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一个故事让你搞懂帕金森药物以上就是帕金森病治疗的六大类主要药物，他们相辅相成，相互支持，与帕魔顽强斗争！Reference:MovementDisorderSocietyEvidence-BasedMedicineCommittee.InternationalParkinsonandmovementdisordersocietyevidence-basedmedicinereview:UpdateontreatmentsforthemotorsymptomsofParkinson'sdisease.MovDisord.2018;33(8):1248-1266.doi:10.1002/mds.27372. 

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世界帕金森病日|一图读懂帕金森病世界帕金森病日每年4月11日是“世界帕金森病日”。帕金森病，是一种常见于中老年人的神经变性病。作为继心脑血管病和肿瘤之后的“中老年人第三大健康杀手”，这种脑重大疾病会对患者的工作能力和生活质量造成严重影响。预计到2030年，全球的帕金森病患者人数一半在中国！今天，小编就带大家认识下帕金森病。欢迎各位阅读、收藏及转发本文！

NatRevNeurosci全面综述：星形胶质细胞在AD、PD等神经退行性疾病中的作用机制越来越多的人认识到，非神经细胞参与了多种神经退行性疾病的发生、发展和病理。本文综述了星形胶质细胞在阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病和肌萎缩性侧索硬化症等疾病中的作用。阐述了神经退行性疾病进展过程中星形胶质细胞转录组学和蛋白质组学特征如何改变，并且可能与功能改变有关。

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综述退行性病与再生提出脑膜淋巴管在神经退行性病变中与大脑免疫细胞存在串扰关系广州中医药大学王奇团队撰文：高铭凰脑膜淋巴管位于硬脑膜内，沿硬脑膜中动脉绕行，最终与颈静脉相伴，经颅底裂孔离开大脑（图1）。目前研究发现，脑膜淋巴管是中枢神经系统与外周淋巴管沟通的关键通道，可将脑脊液中的大分子蛋白、免疫细胞和代谢产物以CCL21/C-C趋化因子受体7型依赖的方式引流至外周淋巴系统[1,2]。大脑免疫系统主要由脑实质驻留的小胶质细胞和边界免疫细胞（包括硬脑膜内的髓系细胞和淋巴细胞）组成，形成中枢神经系统严密的免疫网络[3]。大脑边界免疫细胞涵盖了边界相关巨噬细胞、树突状细胞、T细胞、B细胞、单核细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞和先天类淋巴细胞等多种免疫细胞群体[4-6]，具有独特的地理位置和细胞多样性，从而构成一个动态的免疫生态位（图2）。这些免疫细胞群体分泌多种细胞因子到脑脊液，并扩散到脑实质，从而影响特定的神经元亚群而产生不同的行为反应及疾病应对方式。与此同时，这些免疫细胞群影响与中枢神经系统相关的免疫反应，并随着年龄的增长而改变，导致一系列炎症和神经退行性疾病。因此，探究脑膜淋巴管与中枢神经系统免疫细胞之间的交流对进一步探索脑膜淋巴管在在神经退行性疾病的组织生理学和病理学中的作用具有重要意义。图1脑膜淋巴囊泡及脑脊液和脑间质液引流途径（图源：Gaoetal.,NeuralRegenRes,2025）图2脑膜内的免疫概况和中枢神经系统抗体递送途径（图源：Gaoetal.,NeuralRegenRes,2025）最近来自中国广州中医药大学王奇团队在《中国神经再生研究（英文版）》（NeuralRegenerationResearch）上发表了题为“Meningeallymphaticvesselcrosstalkwithcentralnervoussystemimmunecellsinagingandneurodegenerativediseases”的综述。该文概述了脑膜淋巴管在中枢神经系统免疫网络中的多方面作用，探讨了中枢神经系统稳态和神经退行性疾病病理中脑膜淋巴管与免疫细胞之间的串扰作用。该文提出了在衰老和神经退行性疾病中，脑膜淋巴管结构和功能的调控可能会影响淋巴引流、脑脊液中的免疫神经调节因子和免疫细胞群，从而在塑造脑膜和脑实质免疫中发挥关键作用的观点。最初人们认为脑膜淋巴管只是大脑一条“排泄垃圾”的通道，但现在人们已经清楚，脑膜淋巴管与中枢神经系统免疫细胞共同形成并维持了一个紧密交织的脑膜淋巴-免疫网络，这是中枢神经系统免疫功能充分发挥的一个重要前提。通过脑膜淋巴管提供的通讯途径，脑膜免疫细胞可以在脑脊液和外周免疫系统之间进行迁移，外周免疫系统可以从引流的脑脊液中采集到大脑代谢信号进行免疫反应。与此同时，脑膜来源的细胞因子通过胶质淋巴系统的血管旁内流进入脑实质直接影响神经细胞，调控大脑内稳态和病理反应。因此，当脑膜淋巴管损伤时，经脑膜淋巴管联通的细胞因子也会受到影响，这可能与细胞因子分泌失衡及脑内毒性分子堆积相关[1,7]。髓系细胞作为一类异质性的先天性免疫细胞，在中枢神经系统发育和成年过程中对维持中枢神经系统的平衡发挥着重要作用；这些髓系细胞包括实质小胶质细胞和非实质巨噬细胞，如软脑膜巨噬细胞、血管周围巨噬细胞和脉络丛巨噬细胞，以及树突细胞和单核细胞的各种亚群[8]。脑淋巴内皮细胞和小胶质细胞之间的串扰关系在中枢神经系统定植早期就已初见苗头并在中枢神经系统健康和疾病中发挥着重要作用。脑边界淋巴管是MRC1/Mrc1小胶质细胞前体在胚胎斑马鱼大脑中早期定殖的中心位置，这与传统的pu1阳性卵黄囊来源的小胶质细胞谱系定殖位置并不一致[9]。因此，最早的MRC1/Mrc1小胶质细胞前体可能起源于或依赖于大脑淋巴内皮细胞。但值得注意的是，这些脑淋巴内皮细胞仅来自斑马鱼淋早期淋巴内皮细胞的群体，而不是来自小鼠的淋巴管内皮细胞，这值得进一步研究讨论。此外研究发现，在成熟的中枢神经系统中，小胶质细胞可与淋巴管内皮细胞协同清除脑代谢产物，淋巴管内皮细胞主要对可溶性大分子和较小颗粒具有内吞作用(包括蛋白质、多糖和较小的底物，如人类乳头瘤病毒等)，而小胶质细胞可能专门吸收较大的颗粒和病原体[10]。因此，虽然具体的交换机制和途径尚未明确，但科学家们已经认识到小胶质细胞可通过调节旁分泌信号在中枢神经系统功能和疾病行为中发挥重要作用。脑膜淋巴管作为一个重要的免疫引流途径，可能可以通过改变分泌信号的可及性及及时性，从而调控大脑细胞的反应[11]。与此同时，中枢神经系统中的巨噬细胞、树突细胞等免疫细胞以及星形胶质细胞和血管内皮细胞等神经系统细胞也可通过分泌白细胞介素和血管内皮生长因子等可溶性介质重塑脑膜淋巴管的结构和功能[12,13]。树突细胞和巨噬细胞等中枢神经系统抗原呈递细胞受淋巴管内皮细胞表达的蛋白调控，包括CCL21、CCL27、1-磷酸鞘磷脂、集落刺激因子1、血管细胞粘附分子1和细胞间粘附分子1等[14]，这有助于中枢神经系统抗原的传递以激活外周免疫细胞并进一步迁移到中枢。因此，脑膜淋巴管在呈递中枢抗原到外周颈部淋巴结的过程中发挥了关键作用，这有助于中枢神经系统免疫与外周免疫中建立紧密联系。在稳态条件下，B细胞在中枢神经系统实质和脑脊液白细胞总数占比中不到1%[15]；在硬脑膜内占比约为30%[16]。而病理状态下时，硬脑膜中B细胞会形成淋巴滤泡样结构，从而在中枢神经系统中产生持续的免疫病理反应[17,18]。研究人员利用单细胞RNA测序技术，检测到骨髓来源的不同时期B细胞（包括幼稚B细胞、过渡B细胞、成熟B细胞）同时存在于稳态的硬脑膜[19]。因此推测早期B系祖细胞可能在发育早期就已经迁移到中枢神经系统中定殖，并在局部发育与成熟。但目前关于脑膜B细胞是来源于颅内骨髓薄层中的祖细胞库，还是直接来源于硬脑膜中独立于骨髓的祖细胞的研究尚无定论[20]。这并不妨碍这是一个有趣的发现，因为这些发育中的B细胞在硬脑膜中这一特殊的起源与发育位置可能有助于它们识别并建立针对中枢神经系统抗原的自身性免疫耐受。然而，随着年龄的增长，从外周浸润而来的累积的年龄相关B细胞和浆细胞占据了脑膜中发现的大多数种群[19]，这导致了神经退行性疾病和神经系统自身免疫性疾病的高发病率，这与在老年小鼠发现的脑膜淋巴管出现的功能障碍的时间轴相一致。除了颅骨骨髓内的细胞库外，淋巴细胞的另一个补充来源是外周免疫系统中的颈深淋巴结。颈部淋巴结已被验证在维持T细胞亚群汇集及经脑膜淋巴管为中枢神经系统抗原与淋巴细胞相遇提供激活空间的方面发挥着重要作用[19]。稳态情况下，脑膜淋巴管为脑源性抗原引流至颈深淋巴结提供了一个直接通道，进一步补充了机体对中枢神经系统抗原的自身免疫耐受[21]。因此，脑膜淋巴管为独立于骨髓和胸腺之外的脑源性免疫抗原完善补充了自身免疫耐受途径，这有助于维持中枢神经系统免疫豁免。而当衰老或神经系统疾病导致脑膜淋巴管功能失调时，这种免疫豁免就会被打破，引起中枢神经系统免疫功能失调。除了在完善自身免疫耐受中发挥作用，脑膜淋巴管对促进淋巴T细胞与中枢神经细胞之间的沟通中也发挥着重要作用。研究发现，脑源性抗原经脑膜淋巴管引流至外周颈深淋巴结后会引起T细胞激活，在CCL21趋化因子的作用下经脑膜淋巴管向大脑迁移[22]，在脑实质病灶部位与同源性抗原再次相遇后进一步活化发挥效应作用[23]。因此，脑膜淋巴引流是脑源性T细胞形成与迁移的必要调减。此外，脑膜淋巴管为T细胞与小胶质细胞和神经元等实质胶质细胞连接和沟通的提供了重要途径。一般来说，小胶质细胞和T细胞在中枢神经系统发育和内稳态中各自起着重要作用；而在病理情况下，激活的小胶质细胞和/或巨噬细胞可能与经脑膜淋巴管出入脑实质中的脑源性T细胞的相遇，从而增强了它们加剧损伤的能力，导致神经炎症和神经病理的恶化。因此，靶向调控脑膜淋巴管可能是调节大脑免疫反应的重要途径。在神经退行性疾病中，常常会出现血管炎症、血脑屏障功能受损、蛋白质沉积异常和脑膜淋巴系统引流的病理变化。如研究发现在老龄人群中，胶状淋巴系统和淋巴系统都出现了结构与功能损伤，伴随脑内间质液和代谢产物堆积于扩张的血管旁间隙中，造成脉动的振幅减缓并引起神经毒性蛋白在脑实质中积累，从而引起或加重神经退行性疾病病理改变[24]。此外，在脑膜RNA测序分析中发现老龄化小鼠的淋巴管内皮细胞基因与幼龄小鼠淋巴管内皮细胞基因谱在免疫、炎症、细胞粘附等方面具有明显差异，说明了淋巴管功能随着年龄递增而出现了功能的减退[1]。脑膜淋巴管功能的损伤进一步引起神经递质、趋化因子、抗原等大脑细胞分泌的不同信号的紊乱，导致大脑内白细胞浸润及神经系统功能紊乱[25]。因此，调控脑膜淋巴管在一定程度上可以促进或限制衰老和神经退行性疾病的发病机制，成为神经炎症和神经退行性疾病的关键调节靶点。阿尔茨海默病以淀粉样蛋白β沉淀和神经纤维缠结为主要病理特征，伴随突触功能障碍和神经元死亡[26]。研究发现在衰老与阿尔茨海默病疾病模型中，脑膜淋巴管功能损伤加重了神经毒性蛋白沉积[27]，引起脑脊液灌注损伤[28]，加重学习和记忆障碍[29]。此外，先天性免疫反应中小胶质细胞的激活、补体成分和趋化因子分泌紊乱在阿尔茨海默氏病早期就被发现[30]，适应性免疫反应中T细胞在脑内的浸润对老年斑负荷的加重[31]和加快神经变性[32]等均有研究报道。因此，脑膜淋巴管有助于清除病理性蛋白的沉积和改善免疫系统紊乱，为阿尔茨海默病提供了一种潜在的治疗方法。自身免疫性脑脊髓炎是一种神经脱髓鞘退化性疾病，其特征是来自循环的单核细胞来源的巨噬细胞和T细胞的浸润及小胶质细胞的激活[33]。在疾病进程中，自身抗原反应性T淋巴细胞T细胞迁移到中枢神经系统从而引发炎症级联反应。此外脊髓炎患者硬脑膜中发现卵泡样淋巴结构（含B细胞、浆细胞、T细胞和树突状细胞）[34]，提示了脑膜是疾病进程中一个重要免疫反应区域。考虑到脑膜淋巴管在连接中枢与外周免疫细胞迁移中的通道作用，研究人员在在自身免疫性脑脊髓炎小鼠模型中评估了脑膜淋巴功能障碍和免疫细胞失调之间的关系，发现脑膜淋巴管在疾病进展期间淋巴T细胞在硬脑膜中的聚集和向大脑中的迁移过程中发挥着重要作用[3]，而阻断脑膜淋巴管功能可以降低脑源性T细胞的数量，减轻炎症反应，延缓疾病进程。帕金森病以运动异常和认知障碍为主要临床特征，主要病理表现为细胞内α-突触核蛋白(“路易小体”)聚集。研究发现帕金森患者脑膜淋巴管脑脊液灌注明显减少，颈淋巴结淋巴液灌注出现延迟，这为帕金森患者脑膜淋巴管功能下降提供了临床证据[35]。在转基因小鼠中α-突触核蛋白沉积程度与脑淋巴流量成反比，阻断淋巴引流后病理程度加重[36]，这支持了脑膜淋巴管在帕金森病中的重要引流作用。除了脑内常驻的小胶质细胞激活外，患者脑脊液与脑实质中活化T细胞和B细胞水平也出现了增高[37]。这些激活的T细胞或者免疫球蛋白在多巴胺能神经元和路易小体周围的聚集，提示了免疫细胞的紊乱与神经元功能的丧失密切相关[38,39]。因此大脑神经毒性蛋白沉积伴随免疫细胞紊乱与脑膜淋巴管功能密切相关，脑膜淋巴管为帕金森靶向治疗提供了一个潜在的途径。王奇等提出，脑膜淋巴管可将脑脊液中的代谢物、细胞碎片和大分子蛋白质排入外周淋巴系统，维持中枢神经系统的稳态及功能[40,41]；另一方面，脑膜淋巴管协助中枢神经系统的免疫反应，联通外周免疫细胞和中枢神经系统免疫细胞进而在调控大脑的病理反应。文末作者提出了关于脑膜淋巴管进一步研究的4个具体方向：(1)脑膜淋巴管利用了哪些分子与中枢神经系统免疫细胞进行交流，串扰的具体机制是什么？(2)如何以及在多大程度上调控脑膜淋巴管的可塑性可以达到治疗目的？(3)中枢神经系统通过脑膜淋巴管诱导中枢神经系统边界免疫细胞的迁移以及新鲜免疫细胞（如来自颅骨骨髓或外周淋巴结的免疫细胞）的生成和更新以补充减少的免疫细胞群的具体机制是什么？(4)中枢神经系统免疫如何在稳态或各种神经系统疾病中间调节多核淋巴细胞的功能和形态，及硬脑膜中免疫细胞的动态变化是否会影响脑膜淋巴管的结构与功能？除此之外，遗传、血管、环境和生活方式等因素如何在自然衰老和神经系统疾病中影响脑膜淋巴管的结构功能也是另一个非常值得研究的方向。因此，虽然作者在这篇综述中只讨论了脑膜淋巴管与中枢神经系统免疫系统之间的关系，但考虑到其复杂性和异质性，脑膜淋巴应与其他病理因素结合起来作为治疗靶点，以期预防、阻止并尝试逆转神经退行性疾病的临床过程。作者介绍通讯作者：王奇，二级教授，博士生导师，安徽庐江人，广州中医药大学科技创新中心执行主任。首届“中国百名杰出青年中医提名奖”、第二届“全国中青年医学科技之星”。从事中医药治疗神经退行性疾病研究及中药复方药效物质基础研究等。至今负责国家自然科学基金课题6项以及广东省、广州巿科技项目等。兼任中国阿尔茨海默病防治协会常务理事、中国药理学会中药与天然药物药理专委会常委、老年性痴呆专委会常委、中国中西医结合学会临床药理与毒理专委会常委等。近年以第一或通讯作者发表SCI论文100多篇，论文引用5000次以上，H因子37。第一作者：高铭凰，广州中医药大学科技创新中心2022级博士生，研究方向为中医药防治脑病。基金资助：国家自然科学基金(82274616)，广东省普通高校重点实验室项目(2019KSYS005)，广东省科技计划国际科技合作项目(2020A0505100052)文章在《中国神经再生研究（英文版）》杂志2025年3期发表。扫描二维码或复制链接阅读原文https://www.sjzsyj.com.cn/CN/10.4103/NRR.NRR-D-23-01595引用本文：GaoM,WangX,SuS,FengW,LaiY,HuangK,CaoD,WangQ(2025)Meningeallymphaticvesselcrosstalkwithcentralnervoussystemimmunecellsinagingandneurodegenerativediseases.NeuralRegenRes20(3):763-778.

省流版南方科技大学生物医学工程系刘泉影团队和中国科学院深圳先进技术研究院脑认知与脑疾病研究所蔚鹏飞团队近期在NeuroscienceBulletin接收的论文，题目为TranscranialTemporalInterferenceStimulationPreciselyTargetsDeepBrainRegionstoRegulateEyeMovements。该论文第一作者为南科大-华威大学联培博士生王漠和先进院硕士宋思贤。南科大博士生李丹，空军军医大学西京医院麻醉与围术期医学科赵广超教授，中科华意罗余老师，先进院田一和张佳佳老师为共同作者。中科华意提供时域干涉刺激设备支持。通讯作者为蔚鹏飞教授和刘泉影教授。【方法】经颅时间干涉刺激（tTIS）技术通过两个高频电流的交互形成低频“包络”信号，从而实现深层脑区的精准聚焦神经调控。然而，其有效性和调控能力仍需广泛验证。本文综合运用组织模型、有限元计算模型以及小鼠实验证明了tTIS的有效性。基于有限元模型，对比了tTIS和传统刺激方式的差异，验证了tTIS的电场聚焦特性。通过改变组织模型中电极的位置和大小，观察生成电场的形状和强度，研究了tTIS的可操控性。通过对小鼠SC区域的刺激实验，同时记录眼动和钙离子信号，进一步研究tTIS频率和强度对眼动频率和神经活动的影响。【结论】本研究表明，tTIS能够以更高的精度有效调控深部脑区（如SC）的神经活动和眼动行为。组织模型实验结果表面不同电极位置和电流比例会显著影响电场分布，但电极尺寸的影响较小。实验表明，tTIS可以通过调整电流比例实现目标区域的灵活刺激，而无需改变电极位置。计算建模结果表面tTIS产生的电场在深部脑区(即SC)比tACS更加聚焦。同样2mA的电流强度下，tTIS在目标区域的电场强度分布更为集中，减少了对邻近脑区的非特异性刺激。小鼠在体实验结果表明当tTIS频率差为1Hz、强度为0.8mA及以上时，小鼠SC的钙信号显著增强，同时伴随明显的眼动行为。随着tTIS强度从0.2mA逐步增加至1.2mA，眼动幅度和钙信号逐步增强，显示刺激强度和神经反应之间的强相关性。tTIS的频率差直接影响SC的神经活动节律和眼动频率。在1Hz、2Hz和5Hz频率下，小鼠的眼动表现出相应的周期性，这表明tTIS能够通过频率调节精准控制深部脑区活动。tTIS作为一种非侵入性神经调控工具，具有巨大的研究和应用潜力，尤其在需要高精度和高特异性的场景中表现出显著优势。文章链接：https://doi.org/10.1007/s12264-025-01387-301#研究问题和背景经颅电刺激（tES）是一种通过头皮电极向大脑传递弱电流的非侵入性神经调控技术。尽管tES在改善认知功能和治疗抑郁症、帕金森病等神经疾病方面显示出潜力，但其在深部脑区的靶向能力有限。电流在头部组织中的扩散，导致对深层目标区域的选择性刺激困难。为解决这一问题，NirGrossman团队提出了经颅时间干涉刺激（tTIS）技术，通过两个高频电流形成低频“包络”信号，实现更深层、更聚焦的神经调控。本研究聚焦tTIS对上丘脑（SC）的作用，通过多种技术方法，探讨其对SC神经活动和眼动行为的调节能力。图1：经颅时间干涉刺激原理[1]02#方法图2：实验设计总览组织模型实验 实验过程使用中科华意研发的时域干涉深部电刺激系统。在刚刚结束的2025中关村论坛年会“脑机接口创新发展与应用论坛”上，中科华意“无创闭环时域干涉深部电刺激系统”入选脑机接口产业联盟发布的2025脑机接口十大创新成果。中科华意开发出一套专业完整的脑深部神经调控方案，包括人用型和动物型两大系统，让经颅时域干涉刺激技术发挥最大的科研与临床应用价值。为了评估tTIS的效果，我们使用中科华意开发的一种时间干涉刺激器，该设备能够生成具有特定频率和强度的电流（图2A)。此外，为研究干涉电场包络调制的幅度，我们使用了一个模拟组织模型(图2B）。该模型由一个直径为90mm的培养皿构成，其边缘对称安装了两对铜电极，并连接到tTIS刺激器。培养皿内充满氯化钠溶液，通过调整盐浓度，使电极间阻抗在2kHz频率和1mA交流电下达到3kΩ。我们通过测量不同电极配置和电流比例下的电场包络幅度，评估tTIS的聚焦性。电场测量使用了两根间距为5mm的正交偶极电极，这些电极由医用不锈钢针制成。通过使用立体定位仪将电极精确地安置在模型中，每次移动5mm进行测量。结果信号通过示波器记录包络波形。为了提高测量精度，每个位置的数据重复测量三次以降低噪声影响。电场分布图的生成使用了MATLAB的interp2函数，对测量点进行线性插值，从而得到完整的电场分布图。计算建模实验我们采用有限元方法(FEM)模拟经颅电刺激产生的电场(图2C)。FEM模型基于Digimouse数据集[2]构建，该数据集由Alekseichuk等人提供，分辨率为0.1×0.1×0.1mm。我们使用了一对直径为1mm的铜钉作为头骨电极，每个头骨电极配对一个直径为10mm的电极，附着于同侧面颊(图2E)。需要注意的是，钉状电极未穿透头骨，而面颊电极为5mm厚的皮肤盐水电极。电场计算使用COMSOLMultiphysics4.3(COMSOL公司，美国马萨诸塞州伯灵顿)设置电导率并计算物理方程。电导率的定义如下(单位：S/m)：白质和灰质为0.126；脑脊液(CSF)为1.654；骨骼为0.01；头皮为0.465；眼球为0.5；铜为6E7；硅橡胶为29.4；盐水为1.0。研究类型为稳态电流研究，初始电场设置为零。我们进行了三组模拟实验，应用了2mA的tTIS和tACS电流。在tACS实验中，电场是通过直接将电流注入两个钉状电极或两对头骨-面颊电极得到的。另一方面，为获得tTIS的电场分布，我们分别计算了一对头骨-面颊电极的结果。当两个高频电流在脑内交叉时，会形成由于干涉现象引起的低频包络。单独来看，每个频率都过高，无法有效驱动神经活动，但该低频包络可以调节神经元活动。随后，我们使用如下公式确定了电场分布的包络[3]:小鼠在体实验在6只成年C57BL/6J小鼠中，向SC注射AAV病毒表达GCaMP6s，植入光纤记录钙信号。同时在小鼠头部固定两枚不锈钢颅钉作为电极。使用不同频率(1Hz、2Hz、5Hz)和不同强度(0.2mA至1.2mA)的tTIS。记录刺激前后SC的钙信号变化以及小鼠眼动行为。眼动通过200Hz高速摄像头记录，计算眼球旋转角度(图2D)。所有实验程序均获得中国科学院深圳先进技术研究院动物护理与使用委员会的批准。所有小鼠均在25°C的12小时明/暗循环下饲养，提供自由取食和饮水条件。在光纤荧光记录实验中，使用了AAV-syn-GCaMP6s病毒。C57BL/6J小鼠在1%质量体积比的戊巴比妥钠(10mL/kg)麻醉下固定于立体定位仪(RWD，中国深圳)。手术过程中，小鼠接受1.5%的异氟醚麻醉，并置于加热垫上以将体温维持在35°C。一支带有33号针头的10µL微量注射器连接到微量注射泵(UMP3/Micro4，美国WPI公司)，用于将病毒注射到SC(坐标：AP，-4mm；ML，0.8mm；DV，-1.6mm)。两到三周后，C57BL/6J小鼠SC区域病毒表达完成，实验中在SC区域(坐标：AP，-4mm；ML，0.8mm；DV，-1.4mm)慢性植入一根200µm的光纤(数值孔径NA：0.37；中国NEWDOON公司)。随后，在小鼠头骨上植入尼龙头板以固定头部。术后所有小鼠至少恢复一周。病毒注射和光纤植入后，对3只C57BL/6J小鼠进行了第三次手术。此外，另有3只未接受病毒注射和光纤植入的C57BL/6J小鼠接受了相同的操作。这些小鼠用4%的异氟醚麻醉并维持在1.5%的浓度。实验中在小鼠眼部涂抹红霉素眼膏。随后，剃除并用70%乙醇消毒小鼠的头皮和面部。我们使用两枚不锈钢颅钉(0.8×4mm)作为电极，用牙科丙烯酸固定在小鼠头骨上。颅钉电极定位于相对于前囟(bregma)的立体定位坐标(AP，4mm；ML，2.5mm和-1.7mm)。两天后，清醒状态下的小鼠被固定在顶部为泡沫球的约束系统中，连续三天每天30分钟进行适应训练。在此过程中，小鼠可以静止或尝试推动泡沫球前后移动。根据实验观察，小鼠在整个实验期及电刺激应用过程中大多处于静止状态。为了防止小鼠疲劳，每次实验控制在两小时内完成。03#结果组织模型实验结果图3展示了组织模型实验结果。干涉电场由矩形标记位置的电极生成，灰色和黑色电极分别形成两对，携带频率分别为2kHz和2.001kHz的交流电流。电极附近标注的数字表示电流强度(图3A,C,E,G,I,K)。我们进一步沿模型中的白色虚线量化了电场包络的幅度。包络调制幅度归一化至峰值，并分别用红色和黑色在垂直和水平轴上绘制，距离则归一化至模型半径并参考其中心位置(图3B,D,F,H,J,L)。我们报告了在模型内电场包络幅度的分布，这些分布通过改变电极位置(图3A-D)、tTIS电流比率(图3G-L)以及电极尺寸(图3C-E)进行操控。实验结果表明，电极位置和电流比率的变化会导致电场分布和幅度的变化，这证明了使用一组固定电极可以刺激不同的目标区域。此外，铜电极的尺寸为10×10mm和10×10mm(图3A,C,G,I,K)，以及10×10mm和10×50mm(图3E)。我们发现，当电极位置和电流比率保持不变时，电极尺寸的变化对电场分布没有显著影响。图3：组织模型实验结果计算模型实验结果在计算模拟实验中，图4A显示了基于Digimouse的有限元模型和电极配置。图4B、E和C分别展示了通过头骨电极和布电极施加2mA的tTIS/tACS，以及通过头骨电极施加2mA的tACS所生成的小鼠脑内电场。模拟结果表明，仅将电极放置在头骨顶部会导致电场集中于浅层区域，如图4C和D所示。此外，研究结果进一步强调，与tACS在相同电流强度和电极配置下相比，tTIS在实现更精准的刺激分布方面具有更高的效果。值得注意的是，这种精确性并未以目标区域所需的电场强度为代价，如图4F所示。这些观察结果支持了tTIS可以更有效地精确调控皮层下神经活动的假设.图4：计算建模示意图和结果小鼠在体实验结果通过植入固定小鼠的上丘区域的光纤和朝向眼球的摄像头，同步记录了刺激下的神经活动和眼动情况。我们首先研究了在没有形成包络的情况下，两个相同频率的高频电流是否能够产生刺激效果。结果表明，当tTIS的电流强度为1mA且包络频率为0Hz时(I1:2000Hz,1mA；I2:2000Hz,1mA)，无法引发小鼠的眼动(n=6,30次实验)，也未能激活SC中的神经反应(n=3,15次实验)，与对照组相比无显著差异(图5)。然而，当应用包络频率包络频率为1Hz的tTIS(I1:2001Hz,1mA；I2:2000Hz,1mA)时，小鼠产生了显著的眼动行为，并伴随SC中钙信号水平的增加，与对照组相比具有显著性差异。这些结果表明，高频电流需要形成包络场才能有效刺激。我们进一步研究了tTIS电流强度对SC中眼动和神经活动的调控效果。通过改变tTIS的电流强度，我们测量了眼动幅度和SC中钙信号的变化。结果显示，当包络频率为1Hz时，电流强度范围从0.2mA到1.2mA的tTIS显著增强了眼动幅度。然而，仅当电流强度超过0.8mA时，钙信号才显著增加。图5：不同tTIS参数下的眼球运动和神经活动的结果随后，我们探讨了通过调节tTIS的包络频率是否可以调控小鼠SC中的眼动和神经活动。实验中使用1mA的电流和2kHz的载波频率，分别设置包络频率为1Hz、2Hz和5Hz。tTIS引发了SC区域的周期性眼动和神经活动，结果如图6A-E所示。实验结果表明，tTIS包络频率能够通过同步SC神经活动的频率(图6G)调节周期性眼动(图6F)。这些结果表明，SC中的神经活动频率和眼动行为可以通过tTIS的包络频率进行调控。图6：刺激和眼动、钙信号频率的关系04#总结本研究系统验证了tTIS在调控深层脑区活动中的有效性和精确性。相比传统tACS，tTIS在SC等深部脑区实现了更聚焦的电场分布，并成功调节神经活动和眼动行为。结果表明，tTIS在深层脑区的精准调控上具有显著优势，为非侵入性神经调控技术在基础研究和临床应用中的发展提供了新思路。05#结果NCClab的讨论经颅时间干涉刺激因其卓越的汇聚刺激能力，被广泛认为是深部脑刺激的一种潜在非侵入性替代方法，近年来受到了越来越多的关注和研究。目前已有针对小鼠和人类的研究结果验证了tTIS在调控深部脑区神经活动方面的有效性和可行性。通过其高精度的刺激方式，tTIS展现出在神经调控领域的广阔前景，尤其在需要聚焦性和特异性更高的应用场景中表现出显著优势。尽管如此，tTIS的技术仍有进一步优化的空间。未来的研究可以通过优化刺激参数（如电流强度、包络频率及电极配置）来进一步提升其性能。此外，将tTIS的潜力扩展到更广泛的动物模型和人类群体中，也有助于验证其在不同解剖特征和个体差异中的适用性。这将为其在临床上的实际应用奠定更为坚实的基础。另一方面，目前对tTIS的有效成因尚缺乏深入的讨论。未来的研究可以在建模工作中增加更多的模型设计，例如考虑更复杂的组织电导率分布或神经元动力学特征。这种改进可以通过结合数据驱动的建模方法，利用大规模实验数据来更精准地仿真tTIS的刺激效果。这不仅有助于更好地理解tTIS的作用机制，也可以为开发新的刺激策略提供重要参考。总之，tTIS作为一种新兴的神经调控技术，未来的研究方向应围绕参数优化、机制探索及其在更广泛应用场景中的潜力进行深入挖掘。这些努力将有助于推动tTIS从基础研究向实际应用的转化，进一步推动非侵入性脑刺激技术的发展。06#结果参考文献[1]Violante,I.R.,Alania,K.,Cassarà,A.M.etal.Non-invasivetemporalinterferenceelectricalstimulationofthehumanhippocampus.NatNeurosci26,1994–2004(2023). [2]Alekseichuk,Ivan,etal."Comparativemodelingoftranscranialmagneticandelectricstimulationinmouse,monkey,andhuman."Neuroimage194(2019):136-148.[3]Grossman,Nir,etal."Noninvasivedeepbrainstimulationviatemporallyinterferingelectricfields."cell169.6(2017):1029-1041.推文写作：王漠校对：唐景盛、宋思贤、刘泉影本文引用格式：WangM,SongS,LiD,etal.Transcranialtemporalinterferencestimulationpreciselytargetsdeepbrainregionstoregulateeyemovements[J].NeuroscienceBulletin,2025:1-13.

点击标题下「蓝色微信名」可快速关注文章来源：中华神经科杂志,2024,57(12):1389-1393. 作者：赵宇雯万赢刘振国摘要人工智能技术用于帕金森病的临床诊断研究显著增加，不仅体现了其在医工交叉领域的应用潜力，也彰显了其在提高诊断效率和准确性方面的重要价值。本综述旨在通过综合分析现有文献，系统性地阐述人工智能在帕金森病临床诊断的研究现状，深入探讨其在震颤检测、面部表情识别、语音识别、步态分析以及影像组学分析等方面的最新研究进展和存在的问题，为今后临床实践提供参考和建议。帕金森病（Parkinson′sdisease）是全球第二大常见的神经系统退行性疾病，全球患病总人口达850万人。帕金森病呈慢性致残性，尽早诊断和治疗，有助于延缓疾病进展及提高患者的运动功能和生活质量。然而，简易敏感的诊断标志物缺失是造成帕金森病早期诊断困难的关键问题。人工智能（artificialintelligence）是一门新兴的智能学科，借助机器学习等方法学习样本数据规律，可以实现对目标数据的分类预测。人工智能辅助帕金森病临床诊断的研发，是医工交叉在神经系统疾病应用研究方向的热点。当前，人工智能聚焦帕金森病的运动症状和脑部影像学特征，开发了多种基于运动力学、声音和图像等数据类型的诊断模型，有望为帕金森病的临床诊断提供全新的思路。因此，我们以“Parkinson′sdisease”“artificialintelligence”“machinelearning”“deeplearning”“clinicaldiagnosis”及“帕金森病”“人工智能”作为中英文关键词，检索Pubmed、WebofScience、中国知网及万方数据库中2000—2024年的中英文相关文献，系统性地回顾人工智能在帕金森病临床诊断方面的研究进展，旨在为临床诊疗工作提供新思路。一、人工智能辅助帕金森病临床诊断的必要性当前国内外诊疗实践使用的帕金森病临床诊断标准仍以症状和体征作为核心诊断依据［1］。尽管2015年国际运动障碍协会（MovementDisorderSociety）更新标准中纳入了心脏间碘苄胍（metaiodobenzylguanidine）闪烁显像确认心脏去交感神经支配作为帕金森病的支持条件，单光子发射计算机断层扫描（singlephotonemissioncomputedtomography）、正电子发射体层摄影（positronemissiontomography）确认突触前多巴胺无受损作为排除标准，然而受制于检测仪器贵重、示踪剂合成条件严苛和价格昂贵等因素，这些检测方法仅在较少地区设有高级运动障碍诊疗中心的三级医院开展。有研究证据表明，经验主导的诊断模式并不利于实现帕金森病尽早诊断的临床目标。一项报道指出，伦敦地区帕金森病患者的误诊率达15%，而上海地区帕金森病的误诊率高达23.53%［2］。上海和青岛两地的调查研究发现，帕金森病患者的确诊时程中位数为15个月，较英国伦敦地区更长，短于智利和墨西哥［3］。我国帕金森病患者在确诊时，51.91%的患者运动症状严重程度在Hoehn-Yahr分级2级以上，这意味着仍有较高比例的帕金森病患者错失疾病修饰治疗机会，或始终未接受正确的治疗。这些问题在医疗欠发达地区可能更严重。因此，迫切需要简单实用且敏感的技术、方法或指标，用于帕金森病的诊前筛查或为诊断提供客观依据，降低诊断主观性、缩短诊断时程、降低误诊率。近年来，众多研究团队为寻找有价值的帕金森病客观诊断标志物，开展了大量临床研究，使用穿戴式惯性测量单元、高分辨率视觉计算机以及高分辨率MRI等技术，完成帕金森病运动症状、脑部结构和功能的测量工作，产生了海量、多维度、内在联系复杂的参数。然而，这些参数的复杂性已不再适用简单的拟合方法分析。相比之下，以数据驱动为主要手段的人工智能学习模式在处理高维数据、非线性关系和大型数据级方面展示出卓越性能，即采用机器学习等方法，从海量数据中挖掘数据结构和模式，寻找与复杂现象相对应的数据规律［4］。目前，人工智能在临床医学的应用广泛且深入，在构建诊断模型、制订诊疗方案、预测疾病进展和辅助患者自我管理等方面展现出明显的优势。以深度神经网络为代表的机器学习方法，善于从数据中发现隐藏模式和潜在联系，为帕金森病发病机制的探索提供新的视角。因此，人工智能在帕金森病临床诊断方面的研究应用，将大大加快筛查和诊断工具的开发、新治疗靶点的挖掘等，临床意义重大。二、人工智能开发的帕金森病临床诊断模型运动症状是帕金森病的核心症状，具体包括静止性震颤（resttremor，RT）、运动迟缓、肌强直及姿势步态异常，与脑内黑质纹状体多巴胺能神经元死亡、多巴胺神经递质含量下降密切相关。围绕帕金森病运动症状和脑部结构功能特征性变化的测量，为人工智能实践提供了数据来源。我们从人工智能识别帕金森病震颤、面部表情缺失、构音障碍、步态障碍和脑影像学变化几个方面逐一介绍。（一）人工智能识别帕金森病震颤RT是帕金森病的特征性表现，常为其首发症状。RT表现为在安静放松状态下受累侧出现的频率为4~6Hz的震颤，也可描述为“搓丸样动作”。RT在患者运动时减弱，情绪激动或紧张时加重。部分帕金森病患者还可合并姿势性震颤和（或）再现性震颤。当前，震颤参数的测量主要包括在医院使用表面肌电图采集受累部位的震颤频率、主动肌与拮抗肌的肌电爆发模式［5］，医院或居家场景中穿戴惯性测量单元（inertialmeasurementunit，IMU）来记录震颤受累部位、频率、幅度、持续时间、角速度和加速度等数据信息，或远程场景下利用视觉计算机技术分析震颤数据信息［6］。人工智能利用标记好的帕金森病患者、健康受试者（healthycontrol，HC）及其他伴有震颤疾病患者的数据，使用机器学习等方法识别帕金森病特有的震颤模式，建立帕金森病震颤诊断模型。有学者将内置有惯性测量单元的智能手机固定在一款特制手套上，要求帕金森病患者和HC穿戴手套后完成坐位安静放松和双手平举2个动作，期间采集震颤出现场景、幅度和频率等数据，使用决策树集成学习方法建立识别帕金森病震颤的诊断模型，准确率高达94.35%［7］。有研究利用卷积神经网络技术分析帕金森病患者与HC的手绘正弦图，构建帕金森病震颤的诊断模型，曲线下面积（areaunderthecurve，AUC）高达91%，准确率达83.1%，敏感度为85.4%，特异度为80.8%［8］。考虑到穿戴式惯性测量单元的重量可能影响震颤幅度等数据特征，结合远程诊疗的需求，也有研究使用视觉计算机技术分析震颤数据，如Liu等［9］采用建立全局时差移位深度网络模型的方法，分析帕金森病患者特定动作下震颤的有无并评价其严重程度。在临床实践中，帕金森病震颤需与原发性震颤（essentialtremor，ET）等相鉴别。有学者设计了一款“RT-Ring”的穿戴设备，用于采集患者的手部震颤数据，分别使用极端梯度提升（eXtremeGradientBoosting，XGBoost）和随机森林算法识别患者手部主动肌与拮抗肌的收缩模式，建立区分帕金森病震颤与ET的震颤分类器，经XGBoost算法建立的模型AUC值高达97%，准确率达89%。随机森林算法建立的模型AUC为96%，准确率为92%［10］。另有研究采用基于深度学习的图神经网络方法分析患者的视频数据，建立了区分帕金森病震颤和非帕金森病震颤的分类器，准确率达91.3%［11］。然而，这些研究都存在一些共性问题，包括样本量小、大部分研究未进行内部数据验证、所有研究均未进行外部数据验证等。这些问题导致了模型可靠性的评价缺失。此外，大部分研究缺少对帕金森病病程、帕金森病震颤表现（单一RT还是静止性合并姿势、动作性震颤）、震颤累及部位及程度、检测状态与服药的时间关系等重要临床特征的描述。这些因素的缺失不利于模型的外部验证和临床应用等。因此，规范研究设计方案，提高研究报告质量，进而避免上述问题的出现，有助于提高帕金森病震颤模型的准确性和可靠性，推动模型的临床应用。（二）人工智能识别帕金森病面部表情缺失面部表情缺失在帕金森病病程早期出现，发生率高达92%，可表现为面部自发运动减少和情绪性面部表情丧失、眨眼频率减少、颌骨运动减少等［12］，也被称为“面具脸”，与帕金森病患者面部表情的运动迟缓有关。以深度学习为代表的人工智能较肉眼更能识别面部小肌群的细微变化。有研究使用卷积神经网络方法，分析视频中帕金森病患者与HC的面部表情参数，构建帕金森病面部表情缺失的诊断模型，其AUC为71%［13］，与有经验的帕金森病专家判断的结果相近。另有研究使用长短期记忆网络算法，分析视频数据中帕金森病患者与HC的面部表情变化幅度和小肌肉群抖动等特征，建立帕金森病面部表情缺失的诊断模型，精确度高达86%［14］。Huang等［15］设计了一种基于混合情绪面部表情的帕金森病诊断方法，首先构建含有6种基本表情（愤怒、厌恶、恐惧、快乐、悲伤和惊讶）的虚拟面部图像，以模拟帕金森病患者的典型表情变化。随后利用帕金森病患者的原始面部表情图像、高质量合成面部表情图像以及其他公共面部数据集的正常面部表情图像数据训练模型，建立基于关键表情特征参数的帕金森病面部表情诊断模型，准确率较经典的机器学习方法构建的模型提高了8.32%。目前尚无研究报道机器学习方法建立区分帕金森病与其他神经退行性疾病的分类器。以上研究也存在样本量小、大多未进行验证的共性问题。此外，Abrami等［13］的研究所使用的面部表情视频来自开源网站发布的帕金森病患者与HC的自制视频，其视频录制规范性可能存在不足。这些问题可能影响模型的稳定性。（三）人工智能识别帕金森病构音障碍帕金森病患者的构音障碍以低动力型为主［16］，可表现为音强减弱、流畅度下降、语速紊乱等，与咽喉发声肌群僵硬、协调性差、声带闭合受阻有关［17］。早期帕金森病患者也存在构音障碍，但不易被人耳识别［18］。人工智能将机器学习方法与声学分析软件相结合，分析帕金森病患者与HC在完成特定语言任务时的声学特征，构建帕金森病的诊断模型。有研究结果表明，元音发音的客观声学分析是运动性言语障碍的筛查方法之一［19］。有研究分别使用正则化逻辑回归、随机森林和梯度提升决策树等机器学习方法，分析帕金森病患者与HC在持续发元音“a”时的声学参数特征，建立帕金森病的诊断模型，其中梯度提升决策树构建的模型最优，AUC为0.88［20］。另有研究关注帕金森病患者的辅音声学特征，在实验环境下使用机器学习中的支持向量机算法，分析以意大利为母语的帕金森病患者与HC在完成固定段落朗读时清浊音转化的声学数据特征，建立帕金森病的诊断模型，准确率高达98%［21］。也有研究使用支持向量机算法分析交替辅音发音“/p/、/t/、/k/”任务中帕金森病患者和HC的声音起始时间（voiceonsettime）和频谱特征等参数的差异，建立帕金森病诊断模型，准确率高达94.4%［22］。在帕金森病鉴别诊断方面，有报道指出，使用机器学习方法分析帕金森病患者与进行性核上性麻痹（progressivesupranuclearpalsy，PSP）患者在固定段落朗读任务的声学参数特征，建立帕金森病与PSP的区分模型，其AUC高达0.93［23］。这些研究也存在缺乏外部验证的共性问题。值得注意的是，利用人工分割声频素材来提取感兴趣的声学参数，是当前声学研究的常用方法，可能会造成选择偏倚，进而影响模型的判断能力。（四）人工智能识别帕金森病步态障碍帕金森病早期步态障碍主要体现在走路姿态的变化，如步速下降、步幅变小、手臂摆动幅度降低及肢体摆动幅度不对称等，可通过穿戴式惯性测量单元、压力传感器或视觉计算机等方法测量步态参数来获取这些变化特征。然而，这些变化尚未影响患者的行走能力或导致跌倒，因而不易被察觉。人工智能基于大量帕金森病患者与HC的步态数据，来识别帕金森病的步态特征，建立帕金森病步态障碍的诊断模型。有研究使用人工神经网络算法，分析帕金森病患者与HC在完成短途步行任务时的步态数据，建立帕金森病步态障碍诊断模型，准确率达89.4%［24］。Li与Li［25］分别使用逻辑回归、支持向量机、决策树和k近邻算法，分析公共数据库中214例帕金森病患者与92名HC经压力传感器测量的步态数据，构建了多个帕金森病步态障碍诊断模型，其中以支持向量机方法建立的模型准确率最高（0.85）。Lu等［26］利用深度学习算法分析视频数据中帕金森病患者的步态参数，以完成自动化评估在国际运动障碍学会统一帕金森病评定量表第三部分中患者步态障碍的严重程度。另有研究采用压力敏感装置GAITRite（CIR公司，美国）采集患者在执行特定步行任务时的步态参数，使用随机森林结合信息增益和递归特征消除技术、支持向量机及逻辑回归等多种算法，建立帕金森病诊断模型，不同模型的准确率在73%~97%，敏感度为63%~100%，特异度为79%~94%［27］。在帕金森病鉴别诊断方面，一项研究令帕金森病患者与PSP患者佩戴6个IMU完成2min步行、静态摇摆测试和定时起走3个任务，分别使用随机森林及逻辑回归算法分析3个任务中受试者的步态参数并建立区分帕金森病与PSP的分类器，其准确率为88%［28］。步态研究除样本量小、缺乏外部验证等共性问题外，Li与Li［25］和Rehman等［27］的研究分别存在病例与对照的样本量和临床特征不匹配的问题，可能导致选择偏倚。此外，DeVos等［28］的研究设计了多个步态任务，不同任务之间的参数相同或相近，可能造成数据冗余，导致数据分析可能存在过拟合问题，影响模型判断的准确率。（五）人工智能识别帕金森病脑部结构变化帕金森病的核心病理特征是黑质致密部中多巴胺能神经元丢失以及残存神经元内路易小体的异常聚集。最新研究证实，使用3.0TMRI的磁敏感加权成像（susceptibility-weightedimaging，SWI）可识别到黑质及黑质小体的变化［29］，HC的黑质小体-1在SWI上可表现为“燕尾征”，而帕金森病患者该特征消失。有研究使用3D卷积神经网络算法，分析PPMI数据库中203例帕金森病患者和203名HC在3.0TT1序列MRI的图像特征，建立帕金森病诊断模型，准确率达95.29%［30］。Tupe-Waghmare等［31］纳入来自65例帕金森病患者、61例非典型帕金森综合征和75名HC的MRIT1序列图像，使用随机森林方法结合递归特征消除及交叉验证方法建立帕金森病诊断和鉴别模型，模型诊断帕金森病的准确率为70%，区分帕金森病与非典型帕金森综合征患者的准确率高达92%。另有研究纳入包括HC、帕金森病、PSP和多系统萎缩共322例受试者的脑部影像，使用机器学习方法分析受试者13个脑区的体积和扩散张量成像参数，证实了基于体积测量的机器学习方法能够准确分类帕金森病的能力［32］。Chakraborty等［30］在影像学特征参数分析和模型建立前，预先对来自不同中心的头颅MRI图像进行了图像配准处理，实现图像标准化。该研究采用图片来展示图像配准前后的变化，缺少客观的配准效果评价参数（相关性、互信性），可能影响结果的可信度。高性能MRI图像诊断模型的建立需要来自多中心、大量的图像数据。因此，保证图像配准质量是模型建立的重要环节，在今后临床研究的设计过程中应给予充分的重视。三、问题与展望人工智能应用于帕金森病临床诊断仍处于探索阶段，作为帕金森病筛查或辅助诊断方法在临床诊疗中广泛使用，仍需要解决多个问题，包括数据采集缺乏规范性指导文件、数据来源单一、数据临床特征描述不详细、模型缺少外部验证和稳健性检验、模型可解释性不强等。基于这些问题，我们提出以下建议：（1）针对帕金森病运动症状测量，应制定规范性文件，对采集仪器的使用（如惯性测量单元的重量和安置部位、采样时间等），采样时设定的指令动作和药物使用情况等方面给出推荐性意见，以确保获取更真实、详细的运动特征数据，建立符合帕金森病疾病特点的诊断模型，为实现基于多中心、大数据的模型构建和外部验证提供操作规范。（2）加强运动障碍专家与具有丰富人工智能学习经验的工程师间的交流，共同参与研究设计和执行，以领域知识引导和约束人工智能方法，提高机器学习建模的可靠性。（3）建设开源性数据平台，并合理引入数据隐私保护策略，在保护数据拥有方所有权的同时，打破数据间的壁垒，避免产生数据孤岛，为人工智能临床实践提供丰富、优质的数据资源。科技迅猛发展推动着医学的革新，从经验医学、循证医学，再到精准医学，每一步都昭示着医学实践模式的变革。人工智能作为重要的加速器，将大大推动医学发展的进程。人工智能在帕金森病临床诊断应用中的不断尝试，为实现“尽早诊断、尽早治疗”这一目标提供了更多的可能性。参考文献略

Topography-of-cortical-thinning-in-the-Lewy-body-dis_2020_NeuroImage--Clinic

帕金森病（PD）患者在长期使用左旋多巴治疗后，超过80%的患者最终会出现症状波动（如“关期”延长、“开期”缩短、剂末现象等）1。在另一项国内的研究中，接受左旋多巴治疗的中国患者在近1年内有29.0%出现症状波动，而10年以上人群中症状波动的发生率则高达68.3%2。在一项针对帕金森患者的问卷调查中，高达66.3%的患者认为改善症状波动非常重要3。因此，对帕金森患者的症状波动现象进行更好的管理对改善患者的生活质量有很重要的意义。     为了更好地协助医生们针对患者个体选择合适的治疗方案，MDS（InternationalParkinsonandMovementDisorderSociety，国际帕金森和运动障碍学会）在2002年第一次基于循证医学证据发表了选择治疗方法的建议，而且之后也在定期更新，最近一次的更新是在2018年。截至目前，针对帕金森病运动症状的治疗方案仍然在不断增加，多项临床试验结果也在陆续发表。因此在2025年，MDS基于102项随机对照试验（RCT，randomizedcontrolledtrial），采用了新的评估方法，系统评估了现有治疗手段（包括药物和手术）的有效性与安全性，为临床决策提供了重要参考（图1）4。         图1在文章中，针对每一项干预措施的疗效评价都采用了两个维度：（1）结局的临床相关性（theclinicalrelevanceoftheoutcome）；（2）证据质量（thequalityoftheevidence）。为了确定临床结局的相关性，如果有临床数据，就会使用相应量表上的最小临床重要差异（MCID，minimalclinicallyimportantdifferences）。对于“开期”时长、“关期”时长以及无异动症的时间长度，最小临床重要差异为每天1小时5。而对于PDQ-39（帕金森病问卷-39项，Parkinson'sDiseaseQuestionnaire-39），最小临床重要差异为5分6。在证据质量方面，采用改良的GRADE方法（modifiedversionofGradingofRecommendations,Assessment,Development,andEvaluations)，基于偏倚风险、不精确性、不一致性、间接性以及发表偏倚的可能性，对每一项干预措施有效性的证据质量进行评估（图2）。     图2沙非胺（既往称沙芬酰胺，safinamide）是新一代的MAO-B（B型单胺氧化酶，monoamineoxidaseB）抑制剂，并且是所有药物中唯一的具有双重作用机制抗帕金森的药物。沙非胺除了通过抑制MAO-B对多巴胺递质的分解代谢外，还可以通过阻滞离子通道的途径来抑制过量谷氨酸的释放来改善帕金森患者的症状7。该篇文献经过筛查最终纳入了4项与沙非胺相关的RCT8-11。在4项RCT中，对比评估了沙非胺和安慰剂之间对于改善“开期”和“关期”时间的疗效。全部试验都观察到了具有临床意义的“关期”时间减少（相比安慰剂组减少约1h），并且增加了不伴有令人困扰的运动障碍的“开期”时间（相比安慰剂组增加约1h），显示了沙非胺对于症状波动者的优越疗效。在PDQ-39评分表方面，其中1项研究8显示沙非胺达到了改善日常生活质量的阈值，另一项研究9提示在沙非胺100mg组中，对于安慰剂，PDQ-39评分的改善也超过了5分的阈值均提示了其在改善帕金森病患者日常生活质量的作用。      另一方面，值得注意的是MDS目前基于现有研究认为，沙非胺是唯一具有双重作用机制（MAO-B抑制和通道阻滞）的抗帕金森药物。而且在药物有效性方面，相比于前两代MAO-B阻滞剂司来吉兰和雷沙吉兰，其对于症状波动的改善有更高程度的证据支持（沙非胺为有效，司来吉兰为证据不足，雷沙吉兰为可能有效）。并且唑尼沙胺（zonisamide）不再被认为是双机制治疗药物，其对症状波动的有效性方面，MDS也基于最新证据也将其从有效调整为可能有效（图3）。         图3此外，IPX066,ER（卡比多巴/左旋多巴缓释剂，LevodopaCarbidopaExtended–Release，IPX066为其研究代码）在治疗症状波动上也有令人满意的效果，而且是唯一被MDS认为有效的Levodopa/PDI（左旋多巴/外周脱羧酶抑制剂）类药物。文中参考了1篇发表于2013年的RCT12。该研究发现IPX066相比对照组在减少“关期”时间上有明显优势（约1.2h，P<0.0001），并且在“开期”时间上也有明确改善（不伴令人困扰的运动障碍的“开期”时间为0.9h,P<0.001；不伴任何运动障碍的“开期”时间为0.7h,P<0.05）（图4）。      图4在外科治疗方面，MDS也对各种治疗方式的临床有效性做了较大的调整。当前，BilateralSTNDBS（BilateralSubthalamicNucleusDeepBrainStimulation，双侧丘脑底核脑深部电刺激术）是唯一被MDS认为有效的术式。而在上一版推荐中同样被认为有效的BilateralGPiDBS（BilateralGlobusPallidusInternusDeepBrainStimulation，双侧苍白球内侧部脑深部电刺激术）和Unilateralpallidotomy（单侧苍白球切开术）现已被调整为可能有效（图5）。         图5时隔7年MDS从数据库中15485篇相关文章最终筛选了102项高质量RCT，并且采用了新的方法来对所有纳入的文章进行治疗有效性分析和证据质量分级。随着时间推移、新药的开发和更多临床试验结果的发表，人们对于帕金森运动波动的理解和治疗观念也随之发生改变：IPX066成为唯一达到有效级别的Levodopa/PDI类药物、普拉克索和罗替高汀的治疗地位仍然稳固、恩他卡朋和雷沙吉兰的有效性级别下降、沙非胺成为唯一有效的双机制药物、唑尼沙胺在有效性级别下降的同时也不再被认为具有通道阻滞的作用、BilateralSTNDBS是当前证据最充分的针对运动波动症状的手术方案。未来随着更多新药的开发和临床试验的进行，治疗的选择仍然可能会出现变化。       MDS最新的循证医学建议确认了沙非胺对于帕金森病症状波动治疗的有效性。作为新一代的MAO-B抑制剂，沙非胺可以抑制MAO-B对于多巴胺递质的代谢，同时调节钠离子和钙离子通道抑制过量谷氨酸的释放，通过目前唯一的双重抗帕金森机制，可以明显减少“关期”时间并且增加不伴有令人困扰的运动障碍的“开期”时间，其在改善PDQ-39评分方面也有一定的优势，并且对于非运动症状也有明显的改善作用13-15。在帕金森病的治疗中，尤其是出现运动并发症的患者，沙非胺将会是很有优势的选择。         参考文献1.StocchiF,AntoniniA,BaroneP,etal. EarlyDEtectionofwEaringoffinParkinsondisease:the DEEP study.ParkinsonismRelatDisord.2014Feb;20(2):204-11. 2.WanY,YuanC.HouX,etal.Wearing-offIdentificationinParkinson'sDisease:Theshapd-woqStudy.FrontNeurol.2020Mar13:11:116.3.WüllnerU,FuchsG,ReketatN,etal.RequirementsforParkinson'sdiseasepharmacotherapyfromthepatients'perspective:aquestionnaire-basedsurvey.CurrMedResOpin.2012Jul;28(7):1239-46.study.ParkinsonismRelatDisord.2014Feb;20(2):204-11. 4.deBieRMA,KatzenschlagerR,SwinnenBEKS,PeballM,LimSY,MestreTA,PerezLloretS,CoelhoM,AquinoC,TanAH,BrunoV,DijkJM,HeimB,LinCH,KauppilaLA,LitvanI,SpijkerR,SeppiK,CostaJ,SampaioC,FoxSH,SilverdaleMA.UpdateonTreatmentsforParkinson'sDiseaseMotorFluctuations-AnInternationalParkinsonandMovementDisorderSocietyEvidence-BasedMedicineReview.MovDisord.2025Mar8.doi:10.1002/mds.30162.Epubaheadofprint.PMID:40055961. 5.HauserRA,GordonMF,MizunoY,etal.MinimalclinicallyimportantdifferenceinParkinson’sdiseaseasassessedinpivotaltrialsofpramipexoleextendedrelease.ParkinsonsDis2014;2014:467131. 6.HorvathK,AschermannZ,KovacsM,etal.ChangesinqualityoflifeinParkinson’sdisease:howlargemusttheybetoberelevantNeuroepidemiology2017;48(1–2):1–8. 7.Calabresip,KulisevskyJ.SafinamideasAdd-onTherapy-MovingBeyondDopamineforaMultifacetedApproachinParkinson'sDisease.EuropeanNeurologicalReview,2017:12(Suppl.5):2-6. 8.BorgohainR,SzaszJ,StanzioneP,etal. Randomizedtrialofsafinamideadd-ontolevodopainParkinson’sdiseasewithmotorfluctuations.MovDisord2014;29(2):229–237. 9.HattoriN,TsuboiY,YamamotoA,SasagawaY,NomotoM.Efficacyandsafetyofsafinamideasanadd-ontherapytoL-DOPAforpatientswithParkinson’sdisease:arandomized,double-blind,placebo-controlled,phaseII/IIIstudy.ParkinsonismRelatDisord2020;75:17–23. 10.SchapiraAHV,FoxSH,HauserRA,etal.AssessmentofsafetyandefficacyofsafinamideasalevodopaadjunctinpatientswithParkinsondiseaseandmotorfluctuations:arandomizedclinicaltrial.JAMANeurol2017;74(2):216–224. 11.WeiQ,TanY,XuP,etal.TheXINDIstudy:arandomizedphaseIIIclinicaltrialevaluatingtheefficacyandsafetyofsafinamideasadd-ontherapytolevodopainChinesepatientswithParkinson’sdiseasewithmotorfluctuations.CNSDrugs2022;36:1217–1227. 12.HauserRA,HsuA,KellS,etal.Extended-releasecarbidopa-levodopa(IPX066)comparedwithimmediate-releasecarbidopa-levodopainpatientswithParkinson’sdiseaseandmotorfluctuations:aphase3randomised,double-blindtrial. LancetNeurol2013;12(4):346–356. 13.CattaneoC,M¨ullerT,BonizzoniE,etal. Long-TermEffectsofSafinamideonMoodFluctuationsinParkinson'sDisease. JParkinsonsDis.2017;7(4):629-634. 14.CattaneoC,BaroneP,BonizzoniE,etal. EffectsofSafinamideonPaininFluctuatingParkinson'sDiseasePatients:APost-HocAnalysis.JParkinsonsDis.2017;7(1):95-101.  15.GarcíaDS,LópezIC,GuerraCL,etal. SafinamideimprovessleepanddaytimesleepinessinParkinson'sdisease:resultsfromtheSAFINONMOTORstudy.NeurolSci.2022Apr;43(4):2537-2544. 提示：本材料仅供医疗卫生专业人士进行医学科学交流，不用于推广目的。