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世界帕金森病日|一图读懂帕金森病世界帕金森病日每年4月11日是“世界帕金森病日”。帕金森病，是一种常见于中老年人的神经变性病。作为继心脑血管病和肿瘤之后的“中老年人第三大健康杀手”，这种脑重大疾病会对患者的工作能力和生活质量造成严重影响。预计到2030年，全球的帕金森病患者人数一半在中国！今天，小编就带大家认识下帕金森病。欢迎各位阅读、收藏及转发本文！

NatRevNeurosci全面综述：星形胶质细胞在AD、PD等神经退行性疾病中的作用机制越来越多的人认识到，非神经细胞参与了多种神经退行性疾病的发生、发展和病理。本文综述了星形胶质细胞在阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病和肌萎缩性侧索硬化症等疾病中的作用。阐述了神经退行性疾病进展过程中星形胶质细胞转录组学和蛋白质组学特征如何改变，并且可能与功能改变有关。

遗传性共济失调（hereditaryataxia，HA）是一大类以共济失调为主要特征的神经遗传性疾病。主要病变部位为小脑、脑干、脊髓及其传导纤维，亦可累及大脑皮质、基底核、丘脑、脑神经、脊神经、自主神经等。HA具有高度的临床异质性，从婴儿期到成年期均可发病，临床表现以共济运动障碍为主，伴有锥体束、锥体外系症状以及周围神经病等神经系统受损表现，也可累及心脏、内分泌、骨骼、皮肤、视网膜等神经系统以外的器官系统。遗传方式包括常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X连锁遗传和线粒体遗传，散发病例亦不少见，提示HA具有高度遗传异质性。核苷酸重复序列异常扩增突变，特别是三核苷酸重复序列异常扩增突变是HA的主要病因之一；基因组错义/无义突变、插入/缺失突变、剪切位点突变等是HA的另一类主要病因，但仍有部分患者未找到致病基因及其变异。目前大部分HA尚无对因治疗方法，临床上多以对症治疗为主，结合康复治疗、护理照料；少部分HA亚型经特殊治疗后症状可显著改善。近10年来，HA的诊疗研究取得了较大进展。为更好地提升临床医师对HA的规范化诊治水平，我们对2015版《遗传性共济失调诊断与治疗专家共识》进行了更新和完善，并基于循证医学证据制订了推荐意见。本专家共识的推荐等级和证据级别标准参考了《中国肝豆状核变性诊治指南2021》。分子分型HA遗传异质性大，根据遗传方式可将HA分为以下4种。一、常染色体显性小脑性共济失调（autosomaldominantcerebellarataxia，ADCA）ADCA患者一般在30-50岁隐袭起病，病情缓慢进展，也有儿童期、青少年期及老年期起病者。1.脊髓小脑性共济失调（spinocerebellarataxia，SCA）：是最常见的ADCA，目前已发现的SCA亚型（基因型）已超过50种，小脑性共济失调和小脑、脑干、脊髓变性萎缩是其共同特征，不同亚型其他临床症状和体征有所差异。脊髓小脑性共济失调3型/马查多⁃约瑟夫病（spinocerebellarataxiatype3/Machado⁃Josephdisease，SCA3/MJD）是最常见的SCA亚型，约占中国SCA患者的2/3，其次为SCA2、SCA1亚型，其他亚型少见。SCA的遗传病因包括：（1）致病基因编码区内CAG三核苷酸重复序列异常扩增突变，如包括SCA1、SCA2、SCA3/MJD、SCA6、SCA7、SCA17、SCA51以及齿状核红核苍白球路易体萎缩（dentatorubral⁃pallidoluysianatrophy，DRPLA）在内的8种多聚谷氨酰胺（polyglutamine，polyQ）病；（2）致病基因非编码区内三/多核苷酸重复序列异常扩增突变，如SCA8、SCA10、SCA27B、SCA31、SCA36、SCA37、伴神经病变和前庭反射消失的小脑性共济失调综合征（cerebellarataxiawithneuropathyandvestibularareflexiasyndrome，CANVAS）等；（3）其他突变（点突变、插入/缺失突变等），如SCA5、SCA13、SCA14、SCA15、SCA19、SCA28等。在部分由于动态突变（dynamicmutation）导致的SCA患者中，异常扩增的重复序列拷贝数在代间传递过程中可能会出现进一步扩增，导致子代SCA患者发病年龄提前且症状加重的现象，称为遗传早现（anticipation）；也有少部分患者的异常扩增重复序列拷贝数在代间传递过程中出现缩减；内含子区动态突变患者的遗传早现不常见。2.发作性共济失调（episodicataxia，EA）：是一类中枢神经系统离子通道病，目前已鉴定了9个亚型（基因型），主要特征为反复发作性的小脑功能障碍。EA在中国较为罕见，仅见零星报道。二、常染色体隐性小脑性共济失调（autosomalrecessivecerebellarataxia，ARCA）ARCA患者多于儿童期、青少年期起病，也可见成年期起病患者。目前已发现的ARCA亚型（基因型）超过百余种，代表性疾病如下。1.常染色体隐性遗传性痉挛性共济失调Charlevoix⁃Saguenay型（autosomalrecessivespasticataxiaofCharlevoix⁃Saguenay，ARSACS）：由SACS基因突变所致，以进行性小脑性共济失调、双下肢痉挛和周围神经病为主要表现，多于儿童期发病。2.共济失调毛细血管扩张症（ataxiatelangiectasia，AT）：由ATM基因突变所致，以进行性小脑共济失调、球结膜与皮肤的毛细血管扩张和反复呼吸道感染等为特征，多于儿童期发病。3.共济失调伴眼动失用症（ataxiawithoculomotorapraxia，AOA）：包括AOA1-AOA4共4种亚型（基因型），分别由APTX、SETX、PIK3R5及PNKP基因突变所致，典型临床表现包括小脑性共济失调、锥体外系症状、眼动失用及周围神经病等，多于儿童期、青少年期发病。4.共济失调伴维生素E缺乏症（ataxiawithvitaminEdeficiency，AVED）：由α-TTP基因突变所致，临床表现包括小脑性共济失调、腱反射减弱或消失、深感觉障碍、锥体束征、周围神经病及骨骼畸形、视网膜色素变性等，通常在20岁之前发病，早期补充维生素E可显著改善共济失调等症状。5.脑腱黄瘤病（cerebrotendinousxanthomatoses，CTX）：由CYP27A1基因突变所致，典型临床表现包括小脑性共济失调、早发性动脉粥样硬化、腱黄瘤、白内障、慢性腹泻、锥体束征、周围神经病等，发病年龄从婴幼儿期到成年期不等。6.弗里德赖希共济失调（Friedreichataxia，FRDA）：主要由致病基因FXN内含子区GAA三核苷酸重复序列异常扩增突变所致，少数由点突变导致。FRDA主要病变部位涉及小脑、脊髓、周围神经等神经系统和心血管、内分泌、骨骼等器官系统，发病年龄常小于25岁。FRDA是欧洲ARCA人群中最常见的亚型，但在中国未见基因确诊的病例报道。三、X连锁遗传性共济失调常见的是脆性X相关性震颤/共济失调综合征（fragileX⁃associatedtremorataxiasyndrome，FXTAS）。FXTAS是一种晚发性神经退行性疾病，由X染色体上FMR1基因5′UTR区的CGG三核苷酸重复序列异常扩增突变所致（CGG重复数目在55-200个），主要临床特征为意向性震颤、小脑性共济失调和认知障碍，发病年龄通常>50岁。四、线粒体遗传性共济失调线粒体遗传性共济失调由线粒体DNA突变所致，呈母系遗传；主要包括线粒体基因突变导致的Leigh综合征、肌阵挛癫痫伴破碎红纤维（myoclonicepilepsywithraggedredfibers，MERRF）综合征、卡恩斯⁃塞尔综合征（Kearns⁃Sayresyndrome，KSS）及神经病、共济失调和视网膜色素变性（neuropathy，ataxia，andretinitispigmentosa）综合征等。临床表现HA临床异质性大，主要表现可分为神经系统受累的症状体征及其他系统如心血管系统、内分泌代谢系统、骨骼系统及皮肤系统受累的症状体征两大类。一、神经系统临床表现（一）运动障碍1.小脑性共济失调：（1）姿势及步态异常：行走不稳是大多数HA患者的首发表现，也是最常见的症状，表现为站立不稳，行走时呈两腿分开呈宽基底或醉酒步态，步态蹒跚易跌倒，随着疾病进展可出现起坐不稳或不能，直至卧床。（2）精细运动障碍：为上肢共济失调的代表症状，表现为写字及持筷等动作不协调。（3）眼球震颤及眼动障碍：眼震可表现为水平性、垂直性、旋转性或混合性等；眼球运动障碍具体可表现为方波急跳（squarewavejerk）、平滑追踪异常（abnormalsmoothpursuit）、慢眼动（slowsaccade）、核上性凝视麻痹（supranucleargazepalsy）、眼动失用（oculomotorapraxia）、眼扑动（ocularflutter）、视性眼阵挛（opsoclonus）等。（4）言语障碍：表现为发音生硬、声音强弱不等，呈爆发性语言；言语缓慢、单调而含糊或时断时续，呈讷吃语言或吟诗样语言。（5）吞咽障碍：表现为饮水呛咳、吞咽困难。（6）震颤：以意向性震颤为主，也可表现为姿势性或静止性震颤。2.锥体束征：表现为躯干及四肢肌张力增高、腱反射亢进、髌/踝阵挛、巴宾斯基征阳性等，可出现痉挛性步态；常见于SCA1、SCA2、SCA3/MJD、SCA7、AVED等亚型患者。3.锥体外系表现：表现为帕金森样症状、手足徐动症、肌张力障碍、肌痉挛、舞蹈样动作等；常见于SCA1、SCA2、SCA3/MJD、SCA8、SCA17、DRPLA、AOA等亚型患者。4.周围神经病：表现为四肢肌萎缩、肌无力、肌束震颤、肌纤维颤搐等；常见于SCA2、SCA12、SCA36等亚型患者等。5.其他运动障碍：如眼外肌麻痹、复视、面肌痉挛、肌阵挛等。（二）非运动障碍1.认知功能障碍：表现为注意力、记忆力受损，任务执行功能下降等；多见于SCA17、DRPLA、CTX等亚型患者。2.精神行为异常：表现为焦虑、抑郁、睡眠障碍、冲动及强迫行为等。3.癫痫：多见于SCA10、DRPLA等亚型患者。4.视神经及视网膜病变：表现为原发性视神经萎缩、视网膜色素变性等；多见于SCA7、FRDA等亚型患者。5.听力障碍及嗅觉异常：多见于SCA36、FRDA、雷夫叙姆病（Refsumdisease，RD）等亚型患者。6.自主神经病：表现为自主神经功能紊乱、排尿、排便障碍等；多见于CANVAS患者。7.感觉障碍：表现为感觉减退、感觉缺失、感觉异常、疼痛等；多见于SCA8、SCA23、SCA25、SCA46等亚型患者。二、其他系统临床表现1.心血管系统病变：表现为心肌肥厚及心律失常如房室传导阻滞等；常见于FRDA患者。2.内分泌代谢系统病变：糖耐量异常、血糖升高或糖尿病等多见于FRDA、AT等患者；脂代谢异常可见于CTX、RD、FRDA及脊髓小脑性共济失调伴轴索性神经病变1型（spinocerebellarataxiawithaxonalneuropathytype1，SCAN1）等患者；维生素E水平异常可见于AVED等患者。3.骨骼畸形：表现为脊柱侧弯或后侧凸、弓形足等，常见于FRDA等患者。4.皮肤病变：球结膜和耳、面、颈部等易暴露于日光的皮肤区域毛细血管扩张等，常见于AT等患者；个别SCAR10患者可见巩膜和球结膜毛细血管扩张和弯曲；鱼鳞病，可见于RD等患者；红斑角皮症，常见于SCA34等患者。辅助检查一、实验室生化检查多无明显异常，某些HA亚型患者可存在特征性生化指标异常，如血白蛋白降低可见于AOA1患者；血甲胎蛋白升高及免疫球蛋白降低可见于AT患者，另外血甲胎蛋白升高还可见于AOA2患者；血维生素E水平降低可见于AVED患者；血植烷酸水平升高可见于RD患者；血胆固烷醇水平升高可见于CTX患者；血胆固醇水平升高可见于AOA1、AOA2及SCAN1患者；肌肉辅酶Q10（coenzymeQ10）水平降低可见于原发性辅酶Q10缺乏症、AOA1、SCAR9、SCAR10等患者；糖耐量异常、血糖升高可见于FRDA患者等。二、神经影像学检查结构磁共振成像（structuralmagneticresonanceimaging，sMRI）是评估HA患者脑萎缩情况的首选检查（Ⅰ级推荐，B级证据），可见小脑、脑干、脊髓等部位萎缩；此外，脑白质病变常见于DRPLA、肾上腺脑白质营养不良等患者。SPECT、PET可发现某些HA患者大脑代谢紊乱。三、神经电生理检查部分HA亚型患者存在神经传导检查（nerveconductionstudies）、视觉诱发电位（visualevokedpotential，VEP）、脑干听觉诱发电位（brainstemauditoryevokedpotential，BAEP）、体感诱发电位（somatosensoryevokedpotential，SSEP）、运动诱发电位（motorevokedpotential）、脑电图（electroencephalogram）的异常，特别是眼震电图可发现亚临床表现；其中VEP、BAEP、SSEP异常多见于SCA1、SCA2和SCA3/MJD（Ⅱ级推荐，B级证据）；SCA17可有BAEP及SSEP异常；EA2、SCA10、DRPLA可存在脑电图异常。四、神经量表评估检查评估SCA患者的共济失调症状严重程度可采用共济失调等级量表（ScalefortheAssessmentandRatingofAtaxia，SARA）及国际合作共济失调评估量表（InternationalCooperativeAtaxiaRatingScale，ICARS）（Ⅰ级推荐，B级证据）。根据SARA评分是否小于3分，可将SCA患者分为共济失调前期（pre⁃ataxicstage）及共济失调期（ataxicstage）。其中，共济失调前期是指携带SCA致病基因但尚未出现步态异常等小脑性共济失调相关症状的疾病阶段，包括无症状期及临床前期，临床前期患者可能有肌肉痉挛等非特异性神经系统症状或轻度肢体协调障碍，但SARA评分小于3分。评估非共济失调症状严重程度可采用非共济失调症状量表（InventoryofNon⁃AtaxiaSigns，INAS）；评估FRDA患者的共济失调症状可采用弗里德赖希共济失调评定量表（Friedreich′sAtaxiaRatingScale，FARS）（Ⅰ级推荐，B级证据）；其他量表，如日常生活量表等。五、生化标志物1.神经丝轻链（neurofilamentlightchain，NfL）：血和脑脊液NfL水平在SCA1、SCA2、SCA3/MJD、AT等多种HA亚型中升高。多项研究发现血NfL水平在SCA3/MJD及AT中与疾病严重程度相关，表明其可作为评估疾病进展的生物标志物（Ⅰ级推荐，B级证据）。2.含polyQ的ataxin⁃3蛋白：SCA3/MJD患者血及尿液中可检测到该蛋白，可作为评估SCA3/MJD患者发病年龄及疾病严重程度的生物标志物（Ⅱ级推荐，B级证据）。六、影像标志物sMRI研究结果显示，小脑、脑桥的体积变化可作为评估SCA3/MJD疾病进展的标志物（Ⅱ级推荐，B级证据）；齿状核体积变化可作为评估FRDA疾病严重程度的标志物（Ⅱ级推荐，B级证据）。弥散张量成像（diffusiontensorimaging，DTI）研究结果显示SCA1、SCA2、SCA3/MJD及FRDA中存在脑白质微结构受损，其中SCA3/MJD患者小脑及脑干的各向异性指数（fractionalanisotropy，FA）降低，且与疾病严重程度相关（Ⅱ级推荐，B级证据）。磁共振波谱（magneticresonancespectroscopy，MRS）研究结果显示N⁃乙酰天冬氨酸（N⁃acetylaspartate，NAA）可作为SCA及FRDA神经退行性变的标志物（Ⅱ级推荐，B级证据）。视网膜成像研究结果显示SCA3/MJD患者视乳头周围视网膜神经纤维层（peripapillaryretinalnervefiberlayer，pRNFL）、神经节细胞层、内丛状层及黄斑变薄，且pRNFL厚度变化与疾病严重程度相关（Ⅱ级推荐，B级证据）。七、基因检测及流程基因检测是确定HA致病基因的“金标准”。基因检测策略的选择主要依据流行病学、患者临床特征及家族史。如有明确的家族致病基因或具有高度提示某种亚型的表型（如SCA7的视力障碍、EA的发作性共济失调、FRDA的脊柱侧弯及肥厚型心肌病等），优先检测目标基因；若不符合上述特点或目标基因检测阴性，则首先通过毛细管电泳、多重引物PCR及Sanger测序等技术检测三/多核苷酸重复序列异常扩增突变相关致病基因（ATXN1、ATXN2、ATXN3、CACNA1A、ATXN7、ATXN8/ATXN8OS、ATXN10、PPP2R2B、TBP、ATN1、RFC1、FMR1、FXN、FGF14、THAP11等）；若仍无阳性发现，再通过全外显子测序（whole⁃exomesequencing，WES）、全基因组测序（wholegenomesequencing，WGS）、长读长测序（long⁃readsequencing，LRS）等技术进行检测。推荐的HA基因检测流程见图1。推荐意见：（1）对于临床考虑为HA的患者，应完善基因检测明确诊断（Ⅰ级推荐，B级证据）；（2）HA患者常规血液生化检验一般正常，但由于部分亚型患者可存在特征性生化指标改变，建议根据临床特点完善相关生化检验；（3）sMRI是HA患者辅助诊断的首选影像学检查（Ⅰ级推荐，B级证据）；（4）神经量表如SARA、ICRAS、INAS等有助于评估患者疾病严重程度（Ⅰ级推荐，B级证据）；（5）血液NfL水平有助于评估部分HA亚型的疾病进展（Ⅰ级推荐，B级证据）。诊断HA的基本诊断策略如下。一、HA相关临床表现确认患者的主要临床特征是缓慢发生（少数为急性发作或间歇性发作）、进行性、对称性的共济失调。二、遗传家族史收集家族史资料，根据有无家族史确定其是家族性还是散发性共济失调；家族性进一步确定遗传方式是AD、AR还是X连锁。对于家族史不详的病例，需要排除AD模式；大部分ARCA可能没有近亲婚配及同胞患病，可结合发病年龄和病程特点判断。三、辅助检查排除非遗传性病因，检查有无特征性生化指标异常，完善HA相关神经影像学及电生理检查。四、基因检测及家系筛查明确HA相关致病基因及致病突变。鉴别诊断一、其他遗传性因素所致的共济失调1.遗传性痉挛性截瘫（hereditaryspasticparaplegia，HSP）复杂型：HSP是一组以皮质脊髓束进行性变性为特征的神经系统遗传病，其特征性临床表现为下肢痉挛和无力；HSP复杂型除上述痉挛性截瘫典型表现外，也可出现共济失调症状；HSP致病基因检测呈阳性，可与HA鉴别；特别是与SCA3/MJD、AR⁃SACS鉴别。2.亨廷顿病（Huntington′sdisease）：亨廷顿病是由HTT基因突变引起的常染色体显性遗传的神经系统遗传病，临床主要表现为舞蹈样不自主运动、精神症状和认知功能障碍“三联征”。亨廷顿病可表现为步态异常，在舞蹈样动作不明显时，需与SCA鉴别，如SCA17和DRPLA也可有肢体不自主动作、认知功能障碍及精神异常，需特别注意与亨廷顿病鉴别。二、非遗传性共济失调1.非遗传性神经退行性共济失调：主要包括多系统萎缩（multiplesystematrophy，MSA）、散发性成年起病型共济失调（sporadicadultonsetataxia，SAOA），其中MSA小脑型（MSA⁃C型）是鉴别的重点。该病以自主神经功能障碍和小脑性共济失调为主要表现，症状进展较为迅速，肛门括约肌肌电图多呈阳性，膀胱残余尿检查多异常，HA致病基因突变检测呈阴性。2.获得性共济失调：获得性共济失调指有明确病因导致的共济失调，多数可以进行治疗，主要包括以下8种类型（表1）。可根据病因、前驱症状、是否存在家族史等因素予以鉴别。治疗一、治疗原则HA迄今尚缺乏有效的治疗方法，临床上仍以经验性对症治疗为主，结合康复治疗、照料护理，主要目标是减轻症状、缓解疾病进展、维持日常生活能力。近年来开展了多项药物临床试验，发现了一些潜在的治疗方法，但多数药物仍缺乏足够的循证医学证据。二、药物治疗尽管缺乏特效治疗方法，但是针对不同的临床表型给予对症治疗，可帮助改善患者症状。（一）运动障碍的治疗1.共济失调症状：目前尚无明确、公认的药物可改善HA患者的共济失调症状。国内外大部分药物均处于临床试验阶段，如曲鲁唑治疗可改善SCA3的f⁃SARA评分；利鲁唑可改善FRDA及部分SCA亚型的SARA或ICARS评分，但对SCA2无效；坦度螺酮可改善SCA1、SCA3及SCA6的ICARS评分；丙戊酸钠可改善SCA3患者的SARA评分。此外，他替瑞林仅在日本上市用于治疗SCA，Omaveloxolone近期已于国外上市用于治疗成人和16岁及以上青少年FRDA。2.锥体外系症状：左旋多巴（Ⅱ级推荐，C级证据）、苯海索（Ⅱ级推荐，C级证据）可改善肌强直、震颤等症状。3.痉挛症状：巴氯芬可改善肌痉挛症状（Ⅱ级推荐，C级证据）；伴神经损伤后疼痛的患者，加巴喷丁、普瑞巴林（Ⅱ级推荐，C级证据）等可缓解症状。4.肌张力障碍：局部注射A型肉毒毒素有效（Ⅱ级推荐，C级证据）。5.癫痫和肌阵挛：抗癫痫发作药物及苯二氮䓬类药物，如左乙拉西坦、托吡酯、卡马西平、丙戊酸和氯硝西泮等可实现有效控制。（二）认知功能及精神障碍的治疗1.认知功能障碍：目前尚无有效的药物治疗。对于中、重度认知功能障碍的患者，可选用多奈哌齐和美金刚等。2.精神障碍：伴发抑郁症状、强迫症状、易激惹等精神障碍的患者，排除器质性原因后建议去精神专科就诊。（三）营养保护治疗1.神经元保护：艾地苯醌、辅酶Q10、丁苯酞等神经营养药物可能在一定程度上起到提高神经元活性、延缓疾病进展的作用，尚缺乏循证医学证据。2.维生素类：补充B族维生素、维生素C、维生素E等，可能通过改善细胞代谢等，在一定程度上维持神经元正常功能，尚缺乏循证医学证据。（四）其他1.EA亚型的治疗：EA1的首选治疗是卡马西平（Ⅱ级推荐，C级证据），还可通过拉莫三嗪等抗癫痫药物或苯二氮䓬类药物予以控制；EA2的首选治疗是乙酰唑胺（Ⅱ级推荐，C级证据），且该药对部分EA1、EA3、EA5、EA6等亚型患者同样有效，但对EA4和EA8无效。对于服用乙酰唑胺无效或乙酰唑胺过敏的EA2患者，可选用4-氨基吡啶（Ⅱ级推荐，B级证据）。此外，避免精神紧张、疲劳、过度运动等诱因和适当锻炼可减少EA患者发作频率。2.某些特殊型ARCA的治疗：补充维生素E可延缓AVED进展、改善共济失调症状（Ⅱ级推荐，B级证据）；辅酶Q10口服治疗对原发性辅酶Q10缺乏症导致的共济失调有效（Ⅱ级推荐，B级证据）；低植烷酸饮食用于RD患者的一般治疗，有助于延缓疾病进程（Ⅱ级推荐，C级证据）；鹅脱氧胆酸对CTX患者治疗有效（Ⅱ级推荐，C级证据）。三、非药物治疗（一）理疗、康复及功能锻炼在疾病早期阶段及时进行物理康复治疗，对延长行走能力、保持平衡、改善上肢精细运动、改善语言和吞咽功能等都有一定作用。可根据患者的年龄和疾病严重程度进行个体化处理，以提升康复效果，如步态不稳者可通过平衡功能锻炼予以改善，构音障碍者可通过言语训练矫正发音。（二）神经调控及手术治疗1.经颅磁刺激和经颅电刺激均为无创性神经调控技术，可部分改善患者的共济失调症状（Ⅱ级推荐，B级证据）。2.FRDA伴骨骼畸形可行矫形手术（Ⅱ级推荐，C级证据）。推荐意见：（1）目前尚无针对HA患者共济失调症状的特效药物，利鲁唑、坦度螺酮、他替瑞林等药物可能有效；（2）HA患者的非共济失调症状根据个体表现不同以对症治疗为主（Ⅱ级推荐，C级证据）；（3）系统规范的物理治疗方案，有助于改善患者的运动及协调能力（Ⅱ级推荐，B级证据）。遗传咨询HA预后差，因此预防重点在于明确诊断、遗传咨询和生殖干预，在遗传咨询过程中强调多学科合作。近亲婚育会增加ARCA的发生风险，应避免近亲婚育。对于有生育需求的患者，胚胎植入前进行遗传学检测或产前诊断是目前有效控制疾病遗传链条的最佳手段，建议咨询生殖与遗传专科医师。对于患者的后代及其他家系成员，应在符合伦理要求的情况下进行基因检测。

适用于帕金森病运动症状的药物尽管没有治愈帕金森病的方法,但是有几类药物可用于在整个疾病治疗过程中成功管理运动症状的治疗。对于特定帕金森病症状,一些药物的疗效可能会优于其它药物。确保向您的医生提供完整的药物清单(包括处方药和非处方药),以及您服用的任何维生素或营养补充剂。只有当您按照医嘱获取和服用药物后,药物才会发挥功效。一些帕金森病药物以通用药物或通过特定项目提供,所以更为负担得起。一些帕金森病药物以缓释剂或其它形式提供,所以使用频率更低或更为容易服用。注意:与您的处方医生或药剂师检查您的全部药物(包括处方药和非处方药)的副作用，以及药物与您服用的其他药物或酒精的有何相互作用,这一点很重要。护士、医生护理和药剂师也是关于您的全部药物信息的极其重要的渠道，包括服药方式、副作用以及与其它药物有何相互作用。卡比多巴-左旋多巴帕金森病最有效的治疗为卡比多巴-左旋多巴组合药物。该药物组合可提高大脑的多巴胺水平，而帕金森病患者通常缺乏多巴胺。左旋多巴会在大脑中转化为多巴胺，从而提高大脑的多巴胺水平。左旋多巴可减少特发性帕金森病患者的震颤、僵硬和动作迟缓症状。卡比多巴可防止左旋多巴在到达大脑之前在血液中被分解。因此,添加卡比多巴可保障左旋多巴更为高效地到达大脑中。卡比多巴-左旋多巴可在各种强度的输注系统中使用,通常刚开始时,会使用较少剂量,以防止恶心和呕吐。如果剂量增加太快就会造成恶心和呕吐。然后在可容忍的范围内不断增加剂量,直至出现理想的治理效果。单独的左旋多巴也可作为吸入剂提供,可在口服卡比多巴-左旋多巴的疗效减退以后根据需要使用。卡比多巴-左旋多巴治疗的副作用包括恶心、直立性低血压、嗜睡(可能会突然发作,称为睡眠发作)、冲动控制行为、幻觉和思维混乱。左旋多巴还会造成异动症。卡比多巴-左旋多巴肠内混悬液该药物是卡比多巴-左旋多巴的不同形式的产品,该药物用于重度疾病患者,其症状对口服卡比多巴-左旋多巴已没有良好反应。多巴胺激动剂:普拉克索、罗匹尼罗、罗替戈汀、阿朴吗啡，多巴胺激动剂与卡比多巴-左旋多巴的轻微差别在于多巴胺激动剂不会提升大脑内的多巴胺水平，而是会模拟多巴胺的活动。多巴胺激动剂可在帕金森病早期阶段单独使用,或者在后期疾病阶段用作卡比多巴-左旋多巴或其它帕金森病的辅助药物。儿茶酚胺氧位甲基转移酶（COMT）抑制剂:恩他卡朋、托卡朋、阿片哌酮，COMT抑制剂有时候会搭配卡比多巴-左旋多巴使用。和卡比多巴类似,COMT抑制剂可防止左旋多巴在到达大脑之前被分解。使用COMT抑制剂可保障向大脑供应更为稳定的左旋多巴,然后左旋多巴可在大脑中转化成多巴胺。COMT抑制剂通常用于频繁出现左旋多巴治疗“关闭”期患者的治疗。有时候,COMT抑制剂会增加与左旋多巴治疗相关的副作用。使用恩他卡朋后,可能会出现腹泻和体液(如尿液)变色。使用托卡朋时,应定期进行血液检测，以检查肝功能状况。选择性B型单胺氧化酶(MAO-B)抑制剂:雷沙吉兰、司来吉兰、沙芬酰胺，选择性MAO-B抑制剂可抑制大脑产生B型单胺氧化酶(MAO-B),因为B型单胺氧化酶会分解多巴胺。这是另一种提升大脑中多巴胺水平的方法。B型单胺氧化酶(MAO-B)抑制剂可单独使用,也可搭配其它帕金森病药物使用。选择性MAO-B抑制剂的副作用包括轻度恶心、口感、头晕、便秘，以及偶尔会出现幻觉和思维混乱。抗胆碱能药物:苯托品、苯海索抗胆碱能药物通常用于帕金森病管理中其它帕金森病疗法的辅助药物。患者可定期服用抗胆碱能药物,以缓解帕金森病的震颤症状或与左旋多巴治疗疗效减退相关的问题。抗胆碱能药物的常见副作用包括思维混乱、幻觉、便秘、口感和泌尿问题。因此,抗胆碱能药物通常仅供较年轻的帕金森病患者(70岁以下)使用。同时,服用抗胆碱能药物期间应避免使用抗组胺剂、某些精神治疗药物和酒精。金刚烷胺药物金刚烷胺药物也可用于预防或治疗流行性感冒,经试验观察，金刚烷胺可缓解帕金森病震颤和肌肉僵硬症状。金刚烷胺通常用作其它帕金森病疗法的辅助药物。此外,金刚烷胺还用于减少由左旋多巴造成的异动症或非自主运动。常见的副作用包括头晕、口感、便秘、多梦、花边状皮疹(常见于腿部)和踝关节肿胀。肾病患者应减少金刚烷胺的剂量。金刚烷胺还会与抗胆碱能药物和左旋多巴治疗的副作用发生相互作用,或加剧其副作用。腺苷抑制剂:伊曲茶碱，腺苷抑制剂可抑制腺苷受体的作用。和多巴胺类似,腺苷也是一种神经传递素,在基底神经节中发挥作用,而基底神经节是大脑中受帕金森病影响的深层结构。然而，腺苷和多巴胺在一定程度上又有着相反的作用,因此抑制腺苷受体可改善运动功能。伊曲茶碱可用作在卡比多巴-左旋多巴治疗中出现“关闭”期时的辅助治疗。

SYNJ1，作为帕金森病（PD）致病基因之一，负责编码Synaptojanin-­1（SJ1）——一种在神经元中富集的PI（4,5）P2 4-和5-磷酸酶，参与内吞过程中内吞因子的脱落。该基因Sac结

一项小型综述回顾：选择性5-羟色胺再摄取抑制剂治疗后强迫症的结构和功能脑成像强迫症（OCD）是一种精神疾病，根据各种神经影像学研究，其发病机制似乎与皮质-纹状体-皮质环路中的特定功能障碍有关。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）是治疗强迫症的一线药物，但其对大脑神经生物学的影响尚不明确。因此，本综述旨在总结探讨SSRIs治疗引起的强迫症患者大脑结构和功能成像的变化。IntroductionOCD是一种致残性精神障碍，其特征是反复出现引起焦虑或痛苦的侵入性想法、图像或冲动（强迫思维），和/或患者通过重复的心理或行为举动（强迫行为）来减轻这种痛苦。OCD的神经生物学发病机制仍不明确，一些研究发现OCD患者存在特定区域的大脑结构和功能改变，是一种源自相互关联的大脑网络内部失衡的疾病。特别是皮质-纹状体-丘脑-皮质（CSTC）环路及其相关区域。标准的CSTC环路模型包括从额叶皮层特定区域投射的信号，然后到达纹状体。在那里，这些信号或通过"直接"途径产生兴奋，或通过"间接"途径产生抑制，并通过基底节到达丘脑。最后，这些信号通过环路连接返回同一皮层区域，从而完成完整循环。　有几项研究提出，与间接通路相比，直接通路的激活水平过高可能会使个体倾向于选择异常和重复的行为模式并努力抑制。在涉及强迫症患者的人类成像研究和模拟强迫症样行为的小鼠模型中，都观察到了眶额叶-皮层下通路的过度激活。Ahmari等人（2013年）对小鼠进行的一项光遗传学调查研究了CSTC环路过度激活对行为的影响，结果发现重复刺激从眶额皮层到腹侧纹状体的投射会导致梳理行为增强，甚至在刺激停止后仍会持续。然而长期服用氟西汀可成功逆转这些异常的梳理行为。 最近的一项荟萃分析汇总了有关白质（WM）微结构和灰质体积（GMV）的研究，发现强迫症患者与健康对照组（HC）之间存在显著差异：OCD患者在右侧尾状核的分数各向异性（fractionalanisotropyFA）较高，而在胼胝体（CC）、左侧岛叶、右侧小脑（半球小叶）、右侧直回和左侧下顶叶的FA则较低。左侧纹状体和左侧前中央回的GMV增加，而右侧额叶下回三角部分、右侧颞上回和右侧海马的GMV减少。必须指出的是，这些研究结果与ENIGMA联盟（EnhancingNeuroImagingGeneticsthroughMetaAnalysis，ENIGMA）进行的另外两项大型元分析所报告的结果不同，后者发现OCD患者和健康人群在大脑结构方面没有差异(Kongetal.,2020;Bruinetal.,2020)。需要进一步研究，以加深对这种疾病的神经生物学特征的了解。5-羟色胺能系统　关于神经递质系统，许多证据表明，5-羟色胺能、多巴胺能和谷氨酸能系统在强迫症的病理生理学中可能发挥作用。临床和临床前证据表明多巴胺能系统参与强迫症的发病机制：强迫症患者体内多巴胺D2受体减少。而谷氨酸能系统在强迫症神经生物学中的作用则因影像学、基因组学和生物化学研究的证据而日益受到重视。最后，关于5-羟色胺能系统，大量随机临床对照试验（RCTs）验证了选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）在治疗强迫症患者方面优于安慰剂，这些药物被视为强迫症药物治疗的首选。SSRIs的高反应率也使研究人员假设大脑5-羟色胺能系统的功能障碍可能是强迫症病理生理学的基础。遗传学研究结果进一步证实了这一假设，研究结果表明，5-HTTLPR（也称为SLC6A4）和HTR2A（5-羟色胺受体2A）这两个5-羟色胺能系统相关基因的遗传变异可能是强迫症的遗传风险因素。此外，在临床前研究中发现，连续服用SSRIs8周会导致终止于眶额叶皮层轴突上的5-HT自受体脱敏，而眶额叶皮层是强迫症发病机制中的一个关键脑区。因此，基于这些证据，SSRIs成为治疗强迫症的首选就不足为奇了，尽管其反应率估计在40%到60%之间。总之，有证据表明强迫症对5-羟色胺能药物有优先反应，但迄今为止，人们对SSRIs产生抗强迫作用的神经机制仍然知之甚少。文献中并没有唯一的答案可以解释5-羟色胺能药物对强迫症患者大脑的影响，也无法解释这些患者的不同反应率。因此，本综述旨在通过结构磁共振成像（sMRI）、静息态和任务相关功能磁共振成像（fMRI）以及弥散张量成像（DTI），收集有关SSRIs对强迫症影响的神经影像学研究的最新发现。方法学文献检索：在PubMed、Scopus和Embase数据库上进行文献检索，搜索字符串包括(OCDOROBSESSIVE-COMPULSIVE)AND(MRIORFMRIORDTI)AND(SSRIORANTIDEPRESSANT)NOT(PEDIATRIC)。研究筛选：检索结果经过两位研究者（ND和LB）独立进行筛选，首次筛选出155篇研究，然后通过全文阅读选择符合标准的相关论文。纳入标准：包括了英文发表的文章，对照或非对照临床试验：患者年龄在17到70岁之间；根据DSMIII/IV/5诊断为强迫症，未接受过治疗或接受过药物清洗；接受SSRIs治疗，并使用sMRI、静息态或任务相关fMRI或DTI分析治疗前后的效果。排除标准：患者年龄小于17岁或大于70岁；病例报告、病例研究和综述；患者接受非SSRIs药物治疗或同时接受心理治疗和药物治疗；滥用或成瘾于精神活性物质；诊断为认知障碍或神经系统疾病；除静息态和任务相关fMRI、sMRI或DTI外的其他神经影像研究。结果本微型综述共收录了7篇文章。纳入的研究评估了SSRIs治疗对强迫症患者脑成像的影响。2篇使用了DTI，2篇仅使用了fMRI（其中1篇基于任务，1篇基于静息状态），2篇使用了sMRI，1篇同时使用了sMRI和静息状态fMRI。1弥散张量成像研究两项扩散张量成像（DTI）研究发现强迫症患者在CSTC回路内的特定脑区白质微结构受损，与健康对照组相比，经过充分的抗抑郁药物治疗后有所改善：-Yoo等人（2007年）进行的研究中，13名未接受药物治疗的强迫症患者和13名健康对照接受了基线DTI检查，其中只有患者组在接受西酞普兰治疗12周后再次进行了检查。基线时，患者在胼胝体、内囊和右侧尾状核上方的白质区域的FA显著高于健康对照组。治疗12周后，与对照组相比，患者大多不再观察到FA增加。-Fan等人（2012年）进行的第二项研究探索了27名强迫症患者（13名未接受药物治疗和14名过去8周内未服药的患者）和23名健康对照的基线结构连接情况，以及在接受SSRIs治疗（氟伏沙明、氟西汀、舍曲林或帕罗西汀）12周后的情况。未观察到未接受药物治疗的患者和之前接受药物治疗的患者之间存在显著差异。分析的扩散参数包括FA、轴向扩散性（AD）、径向扩散性（RD）和平均扩散性（MD）。基线时，患者在多个白质束（包括左侧及内侧额上回、颞顶叶、枕叶、纹状体、岛叶和右侧中脑）中显示RD增加，但AD未发生变化。在接受研究中使用的任何一种SSRIs治疗后，OCD组显示左侧纹状体和右侧中脑白质中RD减少，以及右侧中脑MD减少。2结构磁共振成像（sMRI）研究三项结构磁共振成像（sMRI）研究探讨了SSRIs治疗对OCD患者和健康对照组（HC）灰质体积（GMV）的影响：-Hoexter等人（2012年）的研究中，38名未接受治疗的强迫症患者被随机分配接受氟西汀治疗，剂量逐渐增加至每日80毫克，或认知行为治疗（CBT）12周。治疗前后所有患者接受了sMRI检查。36名匹配的健康对照组也在基线时接受了扫描。治疗前，患者在左侧尾状核、双侧背内侧前额叶和左侧前扣带回的GMV较对照组小。经过12周的SSRI治疗后，患者左侧尾状核的GMV与对照组相比不再减少。-Tang等人（2016年）考虑了18名在过去4周内未服药的强迫症患者和16名健康对照。患者服用舍曲林，剂量逐增加至200毫克/d，持续12周。参与者在基线时接受了sMRI和静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）检查，只有对舍曲林反应良好的患者在治疗后重复了影像检查。基线时，患者在双侧扣带回和双侧纹状体的GMV较健康对照组减少，而在小脑前叶、左侧眶额叶、右侧中额叶、左侧中颞叶、前中回和后中回的GMV增加。经过舍曲林治疗，“良好反应者”在左侧丘脑、左侧尾状核、左侧后扣带回和左侧前扣带回的GMV显著增加。-Atmaca等人（2016年）进行的sMRI研究比较了14名未接受药物治疗的强迫症患者和14名健康对照组在基线时和接受12周SSRI或氯米帕明治疗后的垂体体积。在治疗前，患者的垂体体积低于对照组，而在抗抑郁药物治疗后，垂体体积与基线相比显著增加。3功能磁共振成像研究　　在三项使用fMRI的研究中，一项使用了静息态fMRI，两项使用了基于任务的fMRI，其中包括症状诱导任务：-在Nakao等人的2005年研究中，10名在过去2周内未服用药物的强迫症患者接受了两项任务：Stroop任务，用于评估选择性注意力；以及一项症状激发任务，用以评估特定刺激引发的强迫症状和焦虑反应。这些患者随后接受了8周的氟伏沙明治疗或12周的认知行为疗法（CBT），治疗后再次进行相同的fMRI扫描。研究发现，在接受治疗前，患者在进行Stroop任务时大脑的某些区域活跃性较高，包括左侧前额叶和顶叶以及右侧小脑。治疗后，这些区域的活跃性通常有所增强，涉及到更广泛的大脑区域，如双侧额叶皮质、右侧前扣带回、双侧岛叶、双侧颞叶和顶叶以及双侧小脑。在症状诱发任务中，治疗前患者的左侧眶额叶皮质、颞叶皮质和顶叶皮质表现出活化。治疗后，这些区域的活化程度有所减少，涉及到眶额叶皮质、双侧前扣带回、右侧尾状核、左侧岛叶、双侧颞叶和枕叶以及双侧小脑。-Bhikram等人（2016年）的研究中，参与者包括8名OCD患者和8名健康对照（HC），探究了在交替注射西酞普兰和安慰剂期间的症状诱发任务中大脑激活情况。该程序在基线和2周后进行。参与者采用单盲设计随机分组，在第一次检查时接受静脉注射（iv）西酞普兰或安慰剂，第二次检查时接受另一种药物的注射。在注射前，强迫症患者在左侧中额叶显示活化增加，在右侧颞下沟显示活化减少，相对于对照组。注射后，接受西酞普兰治疗的强迫症患者在眶额叶皮质的活化水平相比基线有所降低。-Tang等人（2016年）进行的研究中，OCD患者在右侧小脑和右侧顶叶显示出过度活化，而在左侧扣带回、壳核和尾状核方面的活化较对照组有所减弱。脑成像结果表明，患者在治疗前后没有显著差异。讨论综述研究表明，SSRIs治疗对强迫症患者的大脑结构和功能有显著影响，主要作用于大脑的CSTC环路。SSRIs治疗后，强迫症患者与健康人之间的大脑差异减小，具体体现在：白质变化：胼胝体、内囊和右侧尾状核的FA值降低，左侧纹状体和右侧中脑的RD值降低，表明白质微结构得到一定程度的正常化。灰质体积增加：左侧核壳、左侧丘脑、左侧后扣带回、左侧前扣带回和垂体的灰质体积（GMV）增加。功能活动变化：顶叶和小脑的活动增加，而额外侧前额叶皮质（OFC）和背外侧前额叶皮质（DLPFC）的活动减少。这些变化暗示SSRI治疗可能通过影响髓鞘化过程和促进神经细胞生长来恢复大脑的结构和功能。此外，特定脑区如OFC、ACC、核壳和垂体在治疗后表现出结构和功能的改善，可能是SSRI治疗效果的神经生物学基础。特别是OFC的活动正常化和ACC活动的减少可能与临床症状的改善密切相关。不足与展望1.研究结果存在一定的异质性，可能受到研究设计、样本大小、年龄、性别、治疗方案和磁场等因素的影响。2.未来的研究需要更大规模、更严谨的方法，以进一步探索药物对CSTC关键区域（如纹状体、丘脑、顶叶、眶额叶、额叶、前扣带回）在大脑结构和功能方面的长期影响。3.神经影像学研究对于阐明药物对大脑的神经生物学影响至关重要，可以帮助确定更有效和个性化的治疗方法。4.建议进行更大样本的研究以进一步证实所报道的结果，并为大型合作组织（如ENIGMA）进行大型或荟萃分析提供数据支持。

抗帕金森病之兵器------金刚烷胺20世纪60年代末的一个偶然发现，将此抗病毒药物金刚烷胺带入了治疗帕金森病的兵器库。对于一些患者来说，它一直是最有效地治疗震颤的方法（即使对于多巴胺能或抗胆碱能药物无效的患者也可能有效）。随后，人们发现金刚烷胺在抑制由左旋多巴引起的异动非常有效。随着美国推出一种缓释金刚烷胺制剂，这一适应症最近变得更加明确。此外，金刚烷胺还可减轻剂末现象。     金刚烷胺的药理学，仍然不完全明了它是如何发挥作用以达到抗帕金森病效果的。对于抑制异动症，有证据支持其在N-甲基-D-天冬氨酸谷氨酸受体上的阻断作用。金刚烷胺还具有抗胆碱能特性，尽管这种特性不太可能解释它抑制震颤的作用。金刚烷胺作为多巴胺能治疗的辅助药物特别有用。它也可以作为单一疗法用于那些不需要额外抗帕金森病效果的震颤患者。     金刚烷胺的普通即释形式通常剂量为每天2到4次，每次100毫克。美国有两种缓释产品，其设计是为了提供与即释制剂相同的剂量。金刚烷胺大部分以原型排泄，因此，在肾功能受损的患者中需要考虑其肾脏清除率。药物的临床观察表明，每4到6小时给药一次是最佳的。        金刚烷胺的不良反应包括口干和眼干，以及便秘倾向增加。它可能会引起嗜睡，并导致生动的梦境和幻觉。一些患者会出现双侧踝部肿胀。一些接受金刚烷胺治疗的患者会出现皮肤外观的特异变化，即网状青斑。这种皮肤上的无症状变化不是过敏反应，也不是停药的理由，除非是基于其美容方面的影响。网状青斑（也可能有其他原因）是由于毛细血管部分的突出而产生的明显的红色和网状图案，特别是在腿部远端的皮肤表面和前臂掌侧皮肤上尤为明显。   

各种震颤的治疗（附一图总结）震颤，多采取对症治疗，部分类型的震颤没有任何有效的药物治疗。甚至已知对某些震颤综合征有益处的药物，通常也只有部分作用。对于复合性震颤综合征，主要是治疗基础疾病。静止性震颤对