脑起搏器治疗特发性震颤

《神经病学》：喝咖啡预防帕金森病，有谱了！喝咖啡好处多，降低帕金森病风险就是其中一个。一直以来，有大量的观察性或前瞻性队列研究发现，喝咖啡与帕金森病风险降低有关。还有研究发现，咖啡的这种保护作用似乎与其中所含的咖啡因有关，而且含咖啡因的茶和巧克力等，也有类似的保护作用。不过，患者确诊帕金森病之前血液中咖啡因及代谢产物的水平，与帕金森病之间的关系，目前还没有相关的前瞻性研究。因此，说含咖啡因的咖啡有预防帕金森病的作用，总感觉还差点儿证据。近日，由荷兰乌得勒支大学RoelVermeulen领衔的研究团队，在著名期刊Neurology上发表一项重要研究成果[1]，终于填补了这一空白。他们分析了超18万人的13年随访数据，发现与不喝咖啡的人相比，喝咖啡最多的人患帕金森病的风险降低了37%；而且诊断前血浆中咖啡因及其代谢产物副黄嘌呤和茶碱的水平与帕金森病的发病风险呈负相关。这一发现有力地证明，咖啡对帕金森病的神经保护作用可归因于咖啡因及其代谢物。论文首页截图众所周知，帕金森病是最常见的运动性神经退行性疾病，迄今尚无有效治疗方法。因此，寻找降低帕金森病的保护因子，开发帕金森病的一级预防方案，对于减轻全球帕金森病负担至关重要。正如前文所言，饮用含咖啡因的咖啡与帕金森病发病风险降低有关，而不含咖啡因的咖啡则没有这种保护效果。这些研究均暗示，咖啡的保护作用与咖啡因及其代谢产物有关。有意思的是，已经有一些探索性病例对照研究结果表明，与健康人相比，帕金森病患者血液中咖啡因及其主要代谢物（如副黄嘌呤和茶碱）的浓度降低。遗憾的是，咖啡因及其代谢产物不能延缓帕金森病的进展。这也提示，它们可能只有预防作用。为了进一步证实咖啡因及其代谢产物的保护作用，Vermeulen团队分析了欧洲癌症与营养前瞻性调查研究队列（EPIC）的数据，前瞻性地调查咖啡因与未来帕金森病风险之间的关系。根据纳入排除标准，他们这项研究共纳入了EPIC队列的184024名参与者，中位随访时间为13.1年。经年龄调整后，65岁及以上男性和女性的帕金森病发病率分别为每10万人年134例和77例。所有患者从入组到确诊帕金森病的中位时间为8.3年。在分析数据之后，他们观察到咖啡摄入量与帕金森病之间存在反向暴露-反应关系（p=0.003），摄入量最高的四分位数人群与不喝咖啡的人群相比，患帕金森病风险下降37%。在亚组分析中，女性获益似乎更大，喝无咖啡因的咖啡无效。值得注意的是，在将研究患者圈定在随访8年后才确诊的281例帕金森病患者之后，Vermeulen团队发现咖啡摄入量与帕金森病之间的关系加强了，与不喝咖啡的人相比，喝咖啡的人患帕金森病风险下降了46%。咖啡与帕金森病之间的关系在研究的最后，他们分析了参与者血浆中咖啡因及其代谢产物的水平，以及它们与帕金森病之间的关系。具体来说，咖啡因及其代谢物副黄嘌呤和茶碱与帕金森病风险呈负相关，这三种物质的水平每增加一个SD，对应的OR值分别为0.80、0.82和0.78，而且这种相关性会随着诊断前时间的增加而略有加强。咖啡因及代谢物与帕金森病之间的关系总的来说，Vermeulen团队的这项研究证明，饮用含咖啡因的咖啡与患帕金森病的风险呈反向关系；而且咖啡的神经保护作用与咖啡因及其代谢产物暴露有关，与不喝咖啡的人相比，喝咖啡最多的一组人患帕金森病的风险降低了近40%。由于这项研究采用的血液样本是在帕金森病确诊之前采集的，因此在很大程度上降低了反向因果关系的可能性，有力地证明了含咖啡因咖啡的保护作用。

一个故事让你搞懂帕金森药物以上就是帕金森病治疗的六大类主要药物，他们相辅相成，相互支持，与帕魔顽强斗争！Reference:MovementDisorderSocietyEvidence-BasedMedicineCommittee.InternationalParkinsonandmovementdisordersocietyevidence-basedmedicinereview:UpdateontreatmentsforthemotorsymptomsofParkinson'sdisease.MovDisord.2018;33(8):1248-1266.doi:10.1002/mds.27372. 

世界帕金森病日|一图读懂帕金森病世界帕金森病日每年4月11日是“世界帕金森病日”。帕金森病，是一种常见于中老年人的神经变性病。作为继心脑血管病和肿瘤之后的“中老年人第三大健康杀手”，这种脑重大疾病会对患者的工作能力和生活质量造成严重影响。预计到2030年，全球的帕金森病患者人数一半在中国！今天，小编就带大家认识下帕金森病。欢迎各位阅读、收藏及转发本文！

专家指南·临床脑电图技术操作指南·专家指南（前言）·临床脑电图技术操作指南·专家指南（一）·临床脑电图基本技术标准·专家指南（二）·脑电图诱发试验技术标准·专家指南（三）·儿童脑电图基本技术标准·专家指南（四）·视频脑电图基本技术标准·专家指南（五）·癫痫监测单元建设标准·专家指南（六）·癫痫外科脑电图和神经电生理技术标准·专家指南（七）·危重症持续脑电图监测技术标准·专家指南（八）·新生儿脑电图技术标准·专家指南（九）·临床脑电图报告规范

NatRevNeurosci全面综述：星形胶质细胞在AD、PD等神经退行性疾病中的作用机制越来越多的人认识到，非神经细胞参与了多种神经退行性疾病的发生、发展和病理。本文综述了星形胶质细胞在阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病和肌萎缩性侧索硬化症等疾病中的作用。阐述了神经退行性疾病进展过程中星形胶质细胞转录组学和蛋白质组学特征如何改变，并且可能与功能改变有关。

来源︱中国医学信息导报责编︱王思珍在过去的2024年，神经外科学领域迎来了多个科学突破和技术革新，极大地推动了该领域的发展。这些进展涉及人工智能的应用、神经导航及手术机器人的发展、脑肿瘤的精准治疗、脑血管病的复合治疗策略、功能疾病的诊治、神经损伤的综合治疗和功能康复的新方法等。本文就2024年度神经外科学领域神经导航、手术机器人、人工智能等方面的九大进展进行了总结回顾。▉ 一、神经导航 神经导航系统需要实时处理和整合多模态成像数据，新的算法和计算平台大幅提升了多模态数据的整合效率，使得不同类型的影像数据可以在手术导航中无缝结合，提供更加丰富的术中信息。ClearPoint导航系统是一个基于磁共振成像的实时导航系统，特别适用于脑深部刺激、药物输送以及激光间质热疗（LITT）等深部靶点的精准导航。增强现实（AR）与虚拟现实（VR）技术被更多地应用在神经外科领域中。医生可以通过AR头戴设备在术中看到病变与脑组织结构的三维叠加图像，实时将虚拟影像投射到患者的解剖结构上。VR则用于术前的手术模拟和规划，让医生能提前在虚拟环境中演练手术入路或进行教学演示。KanduNavigator是一个基于增强现实和人工智能的神经导航系统，其将虚拟手术计划与实际操作无缝融合，适用于复杂的颅底和脑深部手术。▉ 二、手术机器人神经外科手术机器人通过结合人工智能、AR等技术，在精准性、智能化和微创化方面均取得了进展。ROSA机器人广泛应用于癫痫病灶切除、脑深部电刺激、立体定向活检、激光间质热疗等，其可结合人工智能在术前为医生提供更精准的手术路径建议，在术中实时监控患者脑电活动，提升癫痫病灶切除的精准性。除此以外，ModusV、neuromate和MazorX以及国产的华科、睿米、联影等手术机器人和易度血管机器人均在脑深部电极植入、复杂脑肿瘤切除、立体定向活检、脊柱手术和脑血管造影等领域发挥了很大的作用。▉ 三、人工智能人工智能技术通过机器学习、计算机视觉等方法，帮助医生提高手术精准度和安全性，在手术计划、术中导航、肿瘤评估、预后预测等方面均发挥了重要作用。基于深度学习的人工智能算法可以识别相关解剖结构，预测手术潜在风险，推荐手术入路；一些人工智能平台可以创建个性化的虚拟手术系统，让医生在术前熟悉手术步骤。通过人工智能系统，可以自动检测手术过程中的脑组织移位并调整导航信息，确保术中导航的精准性。同时，人工智能通过分析病理数据、基因组信息以及术后影像，能够帮助医生预测脑肿瘤患者的复发风险，尤其是在脑动脉瘤的风险评估以及垂体瘤和胶质瘤患者的术后管理等领域。▉ 四、神经影像影像学技术正向着多技术结合、更高的成像分辨率以及人工智能辅助数据处理的方向不断发展。通过更高分辨率的MRI技术和快速扫描成像算法，可以更快地获取高质量的影像数据，同时结合术中MRI、术中超声、术中CT等多种实时成像方法，医生可以更加精准的定位并实时调整手术方案。▉ 五、神经肿瘤神经系统肿瘤，尤其是胶质瘤、脑转移瘤仍是神经外科中的重大挑战。针对特定基因突变的分子靶向药物，如针对表皮生长因子受体（EGFR）、异柠檬酸脱氢酶1/2（IDH1/2）突变的抑制剂，在胶质瘤中取得了良好的治疗效果。同时，免疫治疗在胶质母细胞瘤的治疗中也展现出了很好的前景。程序性死亡蛋白1（PD-1）/程序性死亡蛋白配体1（PD-L1）和细胞毒性T细胞抗原4（CTLA-4）抑制剂在神经肿瘤治疗中的应用不断扩大；基于突变抗原的个性化肿瘤疫苗（如针对EGFRvⅢ突变的疫苗）在临床试验中显示出增强患者免疫反应的效果；溶瘤病毒的使用可以增强复发胶质母细胞瘤患者病灶的免疫浸润。这些均是潜在有效的神经系统肿瘤治疗方法，然而，因为血脑屏障、肿瘤的异质性、肿瘤的免疫逃逸特征、肿瘤的免疫抑制微环境等影响，部分临床试验的结果并不能达到预期。电场治疗也是具有潜力的治疗方式之一。与单独使用替莫唑胺相比，肿瘤电场治疗联合替莫唑胺维持治疗可提高新诊断的胶质母细胞瘤患者的生存期。LITT可以结合MRI导航，能够更精准地引导激光治疗，减少患者创伤，降低对健康组织的影响，特别适用于难以手术切除的深部或复发性肿瘤。▉ 六、脑血管病针对于脑动脉瘤的血管内栓塞和新型血流导向支架材料和技术的不断完善，提高了手术的安全性和成功率，同时对于复杂动脉瘤的介入治疗也取得了不错的进展。对于高风险动静脉畸形，术前栓塞联合手术切除或放射治疗能有效降低并发症率，人工智能辅助的手术规划工具可以帮助医生个性化设计治疗方案，最大限度地减少术中风险。对于缺血性卒中，尤其是大血管闭塞的患者，机械取栓术表现出了很好的治疗效果。第三代机械取栓装置的出现，提升了抓取血栓的效率、减少了对血管壁的损伤、减少了手术操作的时间。脑血管疾病常常与心血管疾病共存，“脑心同治”逐渐受到国内外神经外科和心血管内外科医师的重视，“泛血管医学”概念的提出也强调了跨学科整合、多学科合作的重要性。第一届协和心脑大会的召开，在这一领域树立了新的行业标志。此外，基于类器官平台的神经元-脑血管混合培养类脑器官的研发，为进一步深入研究脑血管病和退行性神经系统变性疾病机制提供了新的方向。▉ 七、功能性疾病脑深部电刺激、立体定向手术、聚焦超声、脑机接口、神经调控等技术的进步使得功能性疾病（如帕金森病、难治性癫痫、疼痛等）的治疗取得了进一步的发展。个性化刺激参数优化、闭环脑深部电刺激系统的优化使得帕金森病的调控更加精细化；聚焦超声作为一种无创替代技术，结合实时MRI引导，使得对特定脑区的非侵入性损毁更加精确。在癫痫治疗方面，ZeitHalo可穿戴设备能够通过监测脑电活动预测癫痫发作，该设备通过实时监测脑电数据，识别即将发作的癫痫模式，并提前向患者发出警报，帮助他们采取预防措施或服用药物，减少了癫痫发作的不可预见性。在疼痛管理方面，高频脊髓刺激（HF-SCS）、脊髓背根神经节刺激（DRG-S）的应用和优化，使得难治性疼痛患者的治疗有了更多的希望。▉ 八、神经损伤与修复神经调控技术、基因编辑技术、干细胞移植技术、生物活性材料、神经再生支架等的应用进一步推进了神经损伤修复的进展。IpsiHand是一种基于脑机接口的设备，专门用于帮助脑卒中患者恢复上肢的运动功能。这一设备已获得美国FDA的突破性设备认定，在临床研究中显示出显著的康复效果。Vivistim是一种迷走神经刺激系统，通过刺激迷走神经帮助脑卒中患者恢复上肢功能。它结合物理治疗，通过电刺激增强大脑的可塑性，促进运动功能的恢复。▉九、其他一项发表在TheLancet上的由42个卒中中心参与的随机对照临床研究（SWITCH）发现，对涉及基底节区或丘脑的严重自发性脑深部出血患者，去骨瓣减压术联合最佳药物治疗可能优于单纯最佳药物治疗。JAMA发表了一项有31个中心参与的关于血管内取栓术治疗急性大面积缺血性脑卒中的研究（SELECT2），该研究对比了血管内取栓与药物治疗对急性大面积缺血性脑卒中后90d的功能结局的影响，发现在不同的脑缺血损伤范围内，血管内取栓均可以更好地改善临床功能结局。NEJM发表了一项应用Brigatinib治疗神经纤维瘤病2型相关神经鞘瘤病的二期临床试验结果，该研究总共纳入了40例12岁及以上的患者，在中位随访10.4个月后发现该药物在多种肿瘤类型中均可产生影像学变化及临床获益，其中脑膜瘤及非前庭神经鞘瘤获益最大。此外，针对环境污染，特别是纳米塑料颗粒、汞污染、金属污染物在脑组织中的分布及其与一系列神经系统疾病的相关性研究，还有肠道菌群、真菌等微生物与神经损伤的关系，也都有多项重要研究成果陆续发布。

作为由高级研究与发明机构（ARIA）资助的6900万英镑项目的一部分，剑桥大学工程系的乔治·马利亚拉斯教授将共同领导一个项目，该项目将利用称为中脑类器官的小脑细胞群体，开发一种新型脑部植入物，并将在帕金森病动物模型中进行测试。这个由马利亚拉斯教授和临床神经科学系的罗杰·巴克教授领导的项目，还涉及来自牛津大学、隆德大学和BIOSHealth的同事，是ARIA精准神经技术计划资助的18个项目之一。该计划支持学术界、非营利研发组织和初创公司研究团队，致力于推进脑机接口技术。该项目将向这一计划投入6900万英镑，为期四年，旨在解锁新的方法，通过神经回路层面与人脑进行接口，从而治疗许多最复杂的神经和神经精神疾病，包括阿尔茨海默症、癫痫和抑郁症。通过解决资金瓶颈和现有方法缺乏精确性的问题，该计划的成果将为解决比以往更广泛的疾病范围铺平道路，显著减少大脑疾病对英国社会和经济的影响。帕金森病与现有治疗帕金森病是由于产生多巴胺的脑细胞死亡（多巴胺是一种帮助控制运动的化学物质），导致运动问题和其他症状。现有的治疗方法，如基于多巴胺的药物，在疾病早期效果良好，但随着时间的推移可能会引起严重的副作用。随着人口老龄化，帕金森病病例数将会增加，迫切需要新的治疗方法。一种想法是通过将新的多巴胺细胞移植到大脑中，来替代丧失的多巴胺细胞。但这些细胞需要正确地连接到大脑的神经网络才能修复问题，而现有方法并未完全实现这一点。ARIA资助的项目在ARIA资助的项目中，马利亚拉斯和他的同事们正在研究一种新方法，使用称为中脑类器官的小脑细胞群体。这些类器官将被植入到帕金森病动物模型的大脑中正确的位置。他们还将使用先进的材料和电刺激帮助这些新细胞连接并重建受损的通路。ARIA计划主任雅克·卡罗兰（JacquesCarolan）表示：“迄今为止，除了‘蛮力’方法或高度侵入性的植入物，针对人脑的精准接口方法几乎没有得到真正的投资。我们正在展示，开发优雅的方式来理解、识别和治疗许多最复杂和破坏性的大脑疾病是可能的。最终，这可能会对有脑部疾病经历的患者产生变革性的影响。”该研究采用中脑类器官这种小型脑细胞簇来开发新型大脑植入物，是一种全新的尝试。以往的治疗方法多集中在药物补充多巴胺或通过脑深部电刺激等方式来缓解症状，而这种植入物有望从修复受损大脑通路的角度来治疗帕金森病，为疾病治疗提供了全新的思路。

肠外营养定义与适应证：肠外营养（PN）是经静脉途径提供营养的方式，用于无法经胃肠道供给或胃肠道不能满足营养需求的患者，是肠道功能衰竭病人的必要治疗手段。营养制剂：由多种基本营养素构成。葡萄糖作为主要能源，供给量一般为3-3.5g/（kg・d），严重应激时调整为2-3g/（kg・d）；氨基酸是氮源，理想制剂含齐全氨基酸，推荐摄入量1.2-1.5g/（kg・d）；脂肪乳剂提供能量、碳原子和必需脂肪酸，供能占总热量30%-40%；电解质维持内环境稳定；维生素及微量元素制剂不可或缺，防止缺乏症。营养液配制：为促进营养物质代谢利用、减少并发症，通常将各类营养制剂混合配制后输注。我国众多医院借助静脉药物配制中心保障配制的安全性，严禁在肠外营养液中随意添加其他药物。近年来标准化产品出现，多腔分装，使用前混合，节省设备、简化步骤且便于保存。输注途径：中心静脉途径适用于长期肠外营养或输注高渗透压营养液的患者，常用颈内静脉、锁骨下静脉、经外周静脉穿刺中心静脉置管（PICC）途径；周围静脉途径经上肢末梢浅表静脉输注，适用于短期（＜2周）肠外营养者，安全性高、并发症少。输注方式：持续输注法是24小时均匀输入营养液，对机体代谢及内环境影响小，但耗时久，影响患者活动和其他液体、药物输注，适用于初始肠外营养患者；循环输注法在持续输注基础上缩短时间，方便患者活动，但易引发高血糖、体液负荷过大等问题，适用于病情稳定、长期肠外营养且营养量无变化者。并发症及防治：导管相关并发症分非感染性（如气胸、空气栓塞、导管脱出等）和感染性（如静脉导管相关性感染，严重时出现导管性菌血症或败血症），周围静脉还可能出现血栓性静脉炎；代谢性并发症包括高血糖、低血糖、氨基酸代谢紊乱等；脏器功能损害表现为肝损害（脂肪浸润、胆汁淤积）和肠道功能损害（肠黏膜萎缩、免疫功能障碍）；部分长期肠外营养患者会出现代谢性骨病，如骨钙丢失、骨质疏松等。肠内营养定义与优势：经胃肠道提供营养，符合生理特点，能维持肠道功能，具有费用低、使用简便、并发症少等优点，是营养治疗的首选方式，适用于胃肠道有吸收利用能力且能耐受肠内营养制剂的患者。营养制剂：按组成分为非要素型（整蛋白型，适用于胃肠道功能良好者）、要素型（适用于消化吸收功能部分受损者）、组件型（用于补充或强化特定营养素）和疾病专用型（针对不同疾病设计）；形态有粉剂和溶液，临床需根据患者情况选择。方式与途径选择：营养支持方式包括口服营养补充（ONS）和管饲。ONS适用于消化道功能正常或部分正常但普通饮食无法满足热量需求者；管饲适用于口服无法达到营养目标或无法经口进食者。输注途径方面，鼻胃/十二指肠管、鼻空肠管喂养适用于短期（＜2周）肠内营养支持患者，其中鼻胃管易反流，鼻十二指肠管和鼻空肠管可降低反流风险；胃或空肠造口常用于长期肠内喂养患者，经皮内镜辅助胃/空肠造口创伤小、操作简便。输注方式：输注方式有一次性投给（适用于长期家庭肠内营养的胃造口患者，操作简便）、间歇性重力输注（类似正常饮食模式，患者活动时间多）和连续性经泵输注（胃肠道不良反应少，营养效果好，是推荐方式）。输注应遵循循序渐进原则，控制速度和温度，开始时低浓度、低剂量、低速度，逐渐增加。并发症及防治：机械性并发症包括鼻、咽及食管黏膜损伤、喂养管堵塞、拔出困难、造口并发症等；胃肠道并发症有恶心、呕吐、腹泻、腹胀、肠痉挛等；代谢性并发症涉及水、电解质及酸碱代谢异常、糖代谢异常、微量元素和维生素缺乏、脏器功能异常等；感染性并发症主要是营养液误吸（可导致吸入性肺炎、窒息）和营养液污染（引发发热、寒战、腹痛、腹泻等）。

帕金森病是一种进行性神经退行性疾病，临床症状多样，其中震颤是帕金森病最常见的症状之一。多项研究提示，帕金森病震颤与强直迟缓等症状具有不同的病理生理基础和疾病进展方式。作为帕金森病患者最受困扰的症状之一，震颤的规范化治疗具有重大意义。尽管左旋多巴仍是帕金森病治疗的“金标准”，但研究显示，约40%的患者震颤症状对左旋多巴反应不佳，尤其在压力情境下震颤加剧时，传统药物更显无力。如何破解这一难题？近期一项发表于Neurology的研究给出了颠覆性答案。该研究旨在探讨普萘洛尔（一种非选择性β肾上腺素能受体拮抗剂）对帕金森病静息性震颤的影响及其作用机制，特别是其能否仅在应激条件下发挥作用。研究采用交叉、双盲、安慰剂对照的试验设计，纳入27例帕金森病患者，分别在两天内给予普萘洛尔（40mg，单剂量）和安慰剂。通过加速度计评估震颤严重程度，并利用功能性磁共振成像（fMRI）测量震颤相关的大脑活动，同时监测心率和瞳孔直径。 1研究方法研究中，参与者在两种条件下接受测试：静息状态和认知负荷状态（通过数学计算任务诱发应激）。通过加速度计测量震颤强度，并利用fMRI扫描观察大脑活动。研究的主要观察指标包括震颤功率、震颤相关的大脑活动以及应激反应（如心率和瞳孔直径）。 2研究结果震颤强度：认知负荷显著增加了震颤强度（F[1,19]=13.8；p=0.001；η²=0.42），而普萘洛尔显著降低了震颤强度（F[1,19]=6.4；p=0.02；η²=0.25），且这种效果与是否处于应激条件无关。大脑活动：fMRI结果显示，震颤相关活动主要集中在小脑-丘脑-皮质回路中。普萘洛尔显著降低了运动皮层的震颤相关活动（F[1,21]=5.3；p=0.03；η²=0.20），但对小脑和丘脑腹外侧核（VLpv）的活动无显著影响。应激反应：在安慰剂条件下，认知负荷显著增加了心率和瞳孔直径，而普萘洛尔则抑制了这种应激反应。图1 普萘洛尔对帕金森病不同类型震颤的影响图2 普萘洛尔和认知负荷对生理指标的影响图3通过功能性磁共振成像（fMRI）测量的大脑活动模式（A）展示了在认知负荷任务期间认知控制网络的激活情况；（B）展示了在小脑-丘脑-皮质网络中与震颤功率相关的活动；（C）展示了在安慰剂和普萘洛尔会话期间震颤相关活动的比较 3研究结论普萘洛尔对帕金森病震颤具有普遍的、与背景无关的缓解作用，其机制可能通过抑制运动皮层的震颤相关活动实现。这种效果不仅在应激条件下出现，也在静息状态下显著，提示去甲肾上腺素能系统在震颤的调节中起着更广泛的作用。 4讨论1.普萘洛尔在不同情境下（静息和认知负荷）均能显著降低帕金森病患者的震颤功率，表明其对震颤的缓解作用具有普遍性，不仅限于应激条件。这种效应与认知负荷引起的震颤功率增加幅度相当，提示其具有潜在的临床意义。2.对大脑活动的影响：普萘洛尔显著降低了对侧运动皮层的震颤相关活动，但对同侧小脑和丘脑腹外侧核（VLpv）的活动无显著影响。这表明普萘洛尔的作用可能主要通过调节运动皮层实现，而非通过小脑或丘脑。3.作用机制：研究结果支持普萘洛尔通过抑制去甲肾上腺素能活动来减轻震颤，且这种作用不仅在应激条件下出现，也在静息状态下显著。这与近期研究发现静息状态下震颤功率的波动与去甲肾上腺素能活动的波动相关的结果一致。4.外周机制的潜在贡献：尽管普萘洛尔的中枢作用是其主要机制，但不能排除其外周效应在震颤缓解中的作用。帕金森病震颤的外周机制因人而异，这可能解释了为何普萘洛尔对震颤的缓解作用在不同患者中存在差异。5.临床意义：普萘洛尔可能成为帕金森病震颤的有效辅助治疗手段，尤其是对于那些对多巴胺能药物反应不足的患者。其作用不依赖于应激条件，表明其应用范围较广。6.研究局限性：样本量较小且脱落率较高，可能影响结果的普适性。此外，尽管fMRI结果显示普萘洛尔对丘脑活动无显著影响，但贝叶斯分析未能完全排除这种可能性，提示未来研究需要进一步验证。

文章来源：中国脑血管病杂志,2025,22(1):15-22，37.作者：胡东洋 韩晓琛 姚生 刘建国 钱海蓉 张家堂作者单位:100853北京,解放军医学院(胡东洋);解放军总医院第一医学中心神经内科医学部(韩晓琛､姚生､刘建国､钱海蓉､张家堂)通信作者:张家堂,Email:zjt1128@aliyun.com摘要：目的比较格拉斯哥昏迷量表(GCS)､格拉斯哥瞳孔反射量表(GCS-P)､格拉斯哥匹兹堡昏迷量表(GPCS)､全面无反应量表(FOUR)和昏迷恢复量表修订版(CRS-R)对重症卒中患者预后的预测效能｡方法前瞻性连续纳入2021年9月至2024年4月解放军总医院第一医学中心神经内科医学部收治的重症卒中患者,收集入组患者的一般及临床资料,包括年龄､性别､住院天数､诊断(重症脑梗死､重症脑出血､动脉瘤破裂性蛛网膜下腔出血)､既往史(高血压病､糖尿病､冠心病)､吸烟､饮酒､入院时生命体征(体温､脉搏､呼吸､血压)､入院时神经系统体格检查情况(包括言语､脑干反射情况)､入院24h内头部影像学(CT､MRI)结果以评估是否存在脑疝､入院24h内是否气管插管｡患者入院8h内进行GCS､GCS-P､GPCS､FOUR和CRS-R评分｡发病后6个月进行电话随访,以改良Rankin量表(mRS)评分作为评价患者预后的指标,mRS评分0~2分的患者为预后良好组,mRS评分3~6分的患者为预后不良组｡采用受试者工作特征(ROC)曲线分析5种量表对重症卒中患者发病6个月预后不良的预测价值｡计算ROC曲线下面积(AUC),采用Delong检验对各量表AUC差异性进行两两比较｡结果共纳入重症卒中患者179例,男116例,女63例,其中重症脑梗死患者132例,重症脑出血患者30例,动脉瘤破裂性蛛网膜下腔出血17例;发病后6个月预后不良组126例,预后良好组53例｡(1)预后不良组和预后良好组患者年龄､入院时体温､脉搏､冠心病､吸烟､饮酒､入院存在言语障碍和脑干反射异常､入院24h内存在脑疝和气管插管及GCS､GCS-P､GPCS､FOUR､CRS-R评分的差异均有统计学意义(均P<0.05)｡(2)ROC曲线分析结果显示,GCS､GCS-P､GPCS､FOUR和CRS-R预测重症卒中患者发病6个月预后不良的AUC(95%CI)分别为0.808(0.742~0.863)､0.815(0.750~0.869)､0.828(0.765~0.880)､0.841(0.780~0.892)和0.831(0.768~0.883),敏感度分别为76.98%､78.57%､82.54%､84.13%和82.54%,特异度分别为73.58%､73.58%､67.92%､71.70%和73.58%,其中FOUR预测重症卒中患者发病6个月预后不良的AUC最大,其最佳截断值为13分｡(3)各昏迷评估量表预测重症卒中患者发病6个月预后不良的AUC两两比较结果显示,FOUR与GCS的AUC差异有统计学意义(AUC差值:0.034,95%CI:0.004~0.064,Z=2.194,P=0.028),余量表间的AUC差异均无统计学意义(均P>0.05)｡结论相较于GCS､GCS-P､GPCS和CRS-R,FOUR对于重症卒中患者的预后预测或更有价值｡准确评估危重症患者早期的意识状态､病情严重程度,对医务人员作出正确的初步诊断､医疗护理和治疗决策至关重要｡1974年Teasdale和Jennett[1]开发出了格拉斯哥昏迷量表(GCS)用于评估颅脑外伤患者的意识状态和预后,并逐渐成为重症监护病房中应用最广泛的量表之一｡尽管GCS被广泛使用,但其仍存在较多局限性,如不能准确评估气管插管或失语患者的言语反应､缺乏对脑干功能的评估等[2-3]｡重症卒中患者常由于神经系统病变导致失语､构音障碍､脑干功能异常等,因此GCS可能并不适用于重症卒中患者的评估｡鉴于GCS的局限性,不断有新的昏迷评估量表被开发并用于临床实践和研究,如格拉斯哥瞳孔反射量表(GCS-pupilsscore,GCS-P)[4]､格拉斯哥匹兹堡昏迷量表(Glasgow-Pittsburghcomascale,GPCS)[5]､全面无反应量表(full outline ofunresponsiveness scale,FOUR)[6]和昏迷恢复量表修订版(coma recovery scale-revised,CRS-R)[7]等｡经研究证实,上述量表在综合重症监护病房和急诊的危重症患者(如颅脑外伤患者)预后评估方面具有较高的应用价值[8-11],但其在神经重症患者,尤其是重症卒中患者预后评估中的应用价值尚不明确｡本研究拟对重症卒中患者进行GCS､GCS-P､GPCS､FOUR和CRS-R 5种量表评分,比较各量表对重症卒中患者预后的预测价值,以期优化昏迷评估量表在重症卒中患者中的应用,为临床诊疗选择更准确､适用的预后评估工具提供参考｡1对象与方法1.1对象前瞻性连续纳入2021年9月至2024年4月解放军总医院第一医学中心神经内科医学部收治的重症卒中患者｡纳入标准:(1)年龄≥14岁;(2)重症卒中诊断标准参考《中国重症脑血管病管理共识2015》[12],即符合下列条件之一的患者:入院时GCS评分[13]≤12分或美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分[14]≥15分的脑梗死､重症前循环脑梗死(梗死区域超过大脑中动脉供应区域2/3的幕上梗死)､重症小脑梗死(梗死区域至少涉及小脑上动脉､小脑前下动脉或小脑后下动脉,伴或不伴有意识障碍或CT上的占位效应)､重症脑出血(CT显示幕上血肿体积≥30ml､幕下血肿体积≥10ml或脑干出血量≥5ml)及伴发呼吸､循环系统或其他重要器官功能衰竭的卒中､动脉瘤破裂性蛛网膜下腔出血｡排除标准:(1)住院时间<24h的患者;(2)入组时家属明确放弃治疗或拒绝继续治疗的患者;(3)入院前改良Rankin量表(mRS)评分[15]≥3分的患者;(4)未能完成随访的患者｡本研究方案经解放军总医院第一医学中心医学伦理委员会审核批准(伦理审批号:S2021-177-01)｡患者或其家属签署了本研究知情同意书｡1.2方法1.2.1资料收集:收集入组患者的一般及临床资料,包括年龄､性别､住院天数､诊断(重症脑梗死､重症脑出血､动脉瘤破裂性蛛网膜下腔出血)､既往史(高血压病[16]､糖尿病[17]､冠心病[18])､吸烟[19]､饮酒[19]､入院生命体征(体温､脉搏､呼吸､血压)､入院时神经系统体格检查情况(包括言语､脑干反射情况)､入院24h内头部影像学(CT､MRI)结果评估是否存在脑疝[20]､入院24h内是否气管插管｡1.2.2各昏迷评估量表评分:对参与本研究的临床医师进行GCS､GCS-P､GPCS､FOUR和CRS-R5种量表评分项目及其内涵解读､评估方法及注意事项的相关培训及考核｡每例入组患者在入院8h内由同一名临床医师进行上述5种昏迷评估量表评分｡1.2.3随访及分组:在发病后6个月由同一名临床医师对患者进行电话随访,以mRS评分结果作为患者的预后结局指标,mRS评分0~2分的患者为预后良好组,mRS评分3~6分的患者为预后不良组｡1.3统计学分析使用SPSS 24.0和Medclac 19.1统计软件进行统计学分析｡计数资料以例(%)表示,组间比较采用χ2检验｡采用Kolmogorov-Smirnov检验对计量资料进行正态性检验,符合正态分布的计量资料以x-±s表示,组间比较采用t检验;不符合正态分布的计量资料采用中位数和四分位数[M(P25,P75)]表示,组间比较采用Mann-Whitney U检验｡使用Medclac 19.1进行受试者工作特征(receiver operator characteristic,ROC)曲线分析,分析5种量表对重症卒中患者发病后6个月预后不良的预测价值,计算ROC曲线下面积(area under the curve,AUC),采用Delong检验对各量表AUC差异性进行两两比较｡以P<0.05为差异有统计学意义｡2结果共纳入179例重症卒中患者,男116例,女63例,年龄21~95岁,平均年龄(68±15)岁｡其中重症脑梗死患者132例,重症脑出血患者30例,动脉瘤破裂性蛛网膜下腔出血17例｡179例重症卒中患者中入院24h内气管插管61例(34.1%)､脑疝34例(19.0%),入院时脑干反射异常65例(36.3%)､言语障碍93例(52.0%)｡发病后6个月预后不良组126例(70.4%),预后良好组53例(29.6%)｡2.1 一般及临床资料比较预后不良组和预后良好组患者年龄､入院时体温及脉搏､冠心病､吸烟､饮酒､入院时存在言语障碍和脑干反射异常､入院24h内存在脑疝及气管插管､GCS､GCS-P､GPCS､FOUR､CRS-R评分的差异均有统计学意义(均P<0.05)｡见表1｡2.2 5种昏迷评估量表预测重症卒中患者发病后6个月预后不良的ROC曲线分析ROC曲线(图1)显示,GCS､GCS-P､GPCS､FOUR､CRS-R预测重症卒中患者发病后6个月预后不良的AUC分别为0.808(95%CI:0.742~0.863)､0.815(95%CI:0.750~0.869)､0.828(95%CI:0.765~0.880)､0.841(95%CI:0.780~0.892)､0.831(95%CI:0.768~0.883)｡见表2｡2.3 5种昏迷评估量表对重症卒中患者发病后6个月预后不良的预测效能比较5种量表中FOUR预测重症卒中患者发病后6个月预后不良的AUC最大,两两比较结果显示,FOUR与GCS预测重症卒中患者发病6个月预后不良的AUC差异有统计学意义(P<0.05),余量表间的AUC差异均无统计学意义(均P>0.05)｡见表3｡3讨论意识障碍是危重症患者最为常见的临床表现之一[21],客观､准确地评估患者意识及病情严重程度,对判断预后和指导治疗具有重要意义｡昏迷评估量表的设计目的是通过对患者意识状态及病情严重程度进行定量分级以评估患者预后｡1974年Teasdale和Jennett[1]创制了GCS,用于评估颅脑损伤患者的意识状态及预后｡该量表由3个独立部分组成,分别为睁眼反应､言语反应和运动反应,根据权重不同赋予了各部分不同的分值;3部分可以单独评分,也可以合并为1个总分,GCS总分范围为3~15分;分数越低,表示意识障碍程度越深,死亡和预后不良的可能性越大[1]｡GCS凭借其简便性和可靠性在随后的研究和临床应用中不断得到认可,被认为是昏迷时长､创伤后遗忘症[22]､患病6个月时格拉斯哥预后量表评分[23]､住院死亡[24-25]的有效预测因子｡但由于临床因素的复杂性,GCS在临床实践的应用中也存在诸多的局限,包括不能准确评估气管插管或失语患者的言语反应､缺乏对脑干功能的评估等[26]｡为了解决GCS在临床应用中的种种局限性,多种新的评估量表应运而生｡GPCS是一项用于预测心肺复苏后昏迷患者预后的昏迷评估量表,其在GCS的基础上增加了瞳孔对光反应､脑干反射､抽搐和自主呼吸4个项目,分值范围为7~35分[27]｡Edgren等[5]开展的一项关于心脏骤停昏迷幸存者的预后研究中,使用了GPCS和GCS预测262例心脏骤停后昏迷患者的预后,研究结果显示,二者对患者预后不良(格拉斯哥预后量表评分1~3分)的阴性预测值均为69%,提示尽管GPCS在评估内容上进行了扩展,但其实际预测不良结局的能力可能并未优于GCS｡此外,由于GPCS评分结构较为复杂,增加了量表的使用难度和评估时间,可能限制了其在临床实践中的推广和应用｡昏迷恢复量表(coma recovery scale,CRS)是1991年Giacino等[28]设计的一项昏迷评估量表,其在欧美国家应用广泛[29],主要用于指导最小意识状态患者的康复和预后评估｡后鉴于使用者的意见反馈､量表心理测量特征分析结果及最小意识状态概念及诊断标准的推出,2004年提出了现行的CRS-R,其包括听觉､视觉､言语反应､运动､交流和唤醒度6个评估项目,根据患者的反应,每项分为不同等级,总分范围为0~23分[7]｡CRS-R可用于植物状态和最小意识状态的鉴别,监测患者意识恢复情况､判断预后,为重症康复患者的康复规划提供信息,评估治疗反应等[11]｡CRS-R虽然对细微的意识恢复具有良好的敏感性,但包含的项目较多且不易掌握｡研究显示,CRS-R视觉项目的评定者间信度和言语反应项目的重测信度并不高[7],且检查需要15~30min方可完成[30]｡FOUR是2005年Wijdicks等[6]设计的昏迷评估量表,在GCS的基础上保留了睁眼反应､运动反应评估部分,去除了言语反应,增加了脑干反射和呼吸模式2部分,每部分的分值为0~4分,该量表总分范围为0~16分｡FOUR使用简单方便,具有良好的信度和效度｡研究显示,FOUR的内部一致性为0.83,评估者间完全一致率达82%,此外FOUR在预测综合重症监护病房患者28d病死率方面表现出良好的效度,其AUC为0.79[31]｡FOUR被翻译制作成多种语言版本,在重症监护病房及危重患者中被广泛研究与应用[10,32]｡Abdallah等[33]研究纳入了359例意识障碍患者,结果表明,FOUR评分0~11分的患者入组后30d内死亡风险较FOUR评分12~16分的患者显著增加(HR=2.64,95%CI:1.92~3.64,P<0.01)｡此外,Pandey等[34]的研究分析了291例非创伤性意识障碍患者,不良预后(mRS评分≥3分)率达87.97%,进一步比较显示,FOUR与GCS预测不良预后的AUC分别为0.71和0.70,差异无统计学意义(P=0.93)｡GCS-P是2018年Brennan等[4]设计的昏迷评估量表｡考虑到GCS评分和瞳孔对光反射是临床最常应用的预后评价指标,Brennan等[4]将GCS评分与无反应的瞳孔数目进行简单的数学相减得出GCS-P评分,分值范围为1~15分;相较于GCS,该量表将脑损伤严重程度的分值范畴增大,梯度更为平滑,对于创伤性脑损伤(traumatic brain injury,TBI)患者个体评估以及识别不同亚组(轻､中､重度TBI)患者更具价值,可为预测患者预后提供更多､更精确的信息,但其临床应用价值及适用范围还需进一步的评估和验证｡重症卒中是神经重症中最常见的疾病类型之一,包括重症脑梗死､重症脑出血和动脉瘤破裂性蛛网膜下腔出血等,临床上常表现为严重的神经功能障碍,如失语､脑干功能异常等,且常伴随严重的并发症,如脑疝､呼吸循环衰竭､感染等,给患者的生存和长期预后带来极大挑战,因此准确地评估重症卒中患者的病情和预后至关重要[35]｡脑干反射异常在重症卒中患者中较为常见,其常见的病因包括脑干梗死､脑干出血､大面积脑梗死等[36],通常表现为瞳孔对光反射异常､角膜反射异常和头眼反射异常等｡本研究中共有65例(36.3%)患者入院24h内出现脑干反射异常｡研究表明,脑干反射的缺失与TBI后昏迷患者的不良预后密切相关,在一项针对120例TBI后昏迷患者的研究中,脑干反射缺失预测患者不良结局(植物状态或死亡)的AUC为0.853(95%CI:0.753~0.953,P<0.01),提示脑干反射评估对TBI患者的预后具有较高的预测价值[37]｡而目前临床中使用最广泛的GCS缺乏相关脑干反射的评估,这可能导致其不能准确评估重症卒中患者的神经功能及预后｡在重症卒中患者中,严重的意识障碍､脑干功能受损导致其气管插管率较高[38]｡本研究中共有61例(34.1%)患者入院24h内进行了气管插管｡由于气管插管患者的并发症(如医院获得性肺炎)发生率和院内病死率均较高[39],且其言语反应无法评估,导致GCS在气管插管患者中的应用具有明显局限性｡重症卒中患者常常因颅内病变而出现言语障碍(构音障碍､失语),本研究中共有93例(52.0%)患者出现言语障碍,这可能导致GCS中言语反应部分的评分过低,进而影响GCS对重症卒中患者的病情和预后评估｡本研究共纳入重症卒中患者179例,对其进行GCS､GCS-P､GPCS､FOUR和CRS-R 5种量表评分,以发病后6个月mRS评分3~6分作为预后不良结局,结果显示,5种量表对重症卒中患者发病后6个月预后不良均有一定的预测价值,其中FOUR的AUC最大,其最佳截断值为13分｡GCS-P､GPCS作为GCS的改良版本,GCS-P在GCS的基础上增加了瞳孔对光反射评估,GPCS则增加了瞳孔对光反射及其他脑干反射､呼吸､抽搐4个项目｡本研究中二者的AUC较GCS均有所提升,表明GCS､GPCS所增加的脑干反射项目可能提高了量表对重症卒中患者发病后6个月预后不良的预测价值｡本研究中5种量表对重症卒中患者发病后6个月预后不良预测效能两两比较的结果显示,GCS-P､GPCS､CRS-R与GCS的AUC差异无统计学意义(均P>0.05),而FOUR与GCS的AUC差异有统计学意义(P=0.028),考虑可能与以下因素有关:(1)本研究中重症卒中患者中入院24h内存在脑干反射异常的患者比例较高,FOUR增加了脑干反射评估内容,包括瞳孔对光反射､角膜反射和呛咳反射,可提供更多的预后信息;(2)虽然GCS-P､GPCS也在GCS的基础上增加了相应的脑干反射评估内容,但由于重症卒中患者中因颅内病变导致言语障碍和气管插管的比例较高,FOUR在增加脑干反射评估内容的同时去除了言语反应评估内容,避免了上述因素对言语反应评估的影响;(3)FOUR在睁眼反应评估中,增加了患者能否遵指令眼球追踪和眨眼的内容,并优化了分级｡另外,Chattopadhyay等[40]研究也表明,相较于GCS,FOUR具有更高的阳性似然比(3.22比2.42),能够更准确地预测颅脑外伤患者的预后｡Wijdicks等[32]研究显示,在预测重症监护病房患者院内死亡方面,FOUR和GCS的AUC分别为0.742和0.715,二者差异具有统计学意义(P=0.001),这可能是FOUR纳入了脑干反射和呼吸的评估内容所致｡Keerthi等[41]研究结果显示,在急诊重症监护病房的颅脑外伤和气管插管患者中,FOUR评分预测患者预后不良(格拉斯哥预后量表评分1~3分)的AUC为0.989,高于GCS的0.974｡综上所述,重症卒中患者具有特定的临床特点,如因神经系统病变导致的言语障碍､脑干功能障碍､气管插管的患者比例较高等,导致GCS在重症卒中患者中的应用受到限制,而FOUR增加了脑干反射评估的同时去除了言语反应评估以规避神经系统病变对言语评估的影响,因此FOUR对于重症卒中患者的病情和预后评估或更有价值｡本研究存在一定的局限性:(1)动态评估患者病情变化能更准确地判断患者预后,但本研究仅记录了患者入院8h内的各昏迷评估量表评分,不同时段昏迷评估量表评分对患者预后的预测价值差异仍需要进一步研究验证;(2)本研究为单中心研究,纳入患者可能具有一定的区域性偏倚,研究结果的普适性尚需多中心研究进一步验证;(3)本研究最终纳入了179例患者,样本量仍相对较小,后续需通过多中心､大样本的前瞻性研究进一步验证研究结果的可靠性｡