脑起搏器治疗特发性震颤

《神经病学》：喝咖啡预防帕金森病，有谱了！喝咖啡好处多，降低帕金森病风险就是其中一个。一直以来，有大量的观察性或前瞻性队列研究发现，喝咖啡与帕金森病风险降低有关。还有研究发现，咖啡的这种保护作用似乎与其中所含的咖啡因有关，而且含咖啡因的茶和巧克力等，也有类似的保护作用。不过，患者确诊帕金森病之前血液中咖啡因及代谢产物的水平，与帕金森病之间的关系，目前还没有相关的前瞻性研究。因此，说含咖啡因的咖啡有预防帕金森病的作用，总感觉还差点儿证据。近日，由荷兰乌得勒支大学RoelVermeulen领衔的研究团队，在著名期刊Neurology上发表一项重要研究成果[1]，终于填补了这一空白。他们分析了超18万人的13年随访数据，发现与不喝咖啡的人相比，喝咖啡最多的人患帕金森病的风险降低了37%；而且诊断前血浆中咖啡因及其代谢产物副黄嘌呤和茶碱的水平与帕金森病的发病风险呈负相关。这一发现有力地证明，咖啡对帕金森病的神经保护作用可归因于咖啡因及其代谢物。论文首页截图众所周知，帕金森病是最常见的运动性神经退行性疾病，迄今尚无有效治疗方法。因此，寻找降低帕金森病的保护因子，开发帕金森病的一级预防方案，对于减轻全球帕金森病负担至关重要。正如前文所言，饮用含咖啡因的咖啡与帕金森病发病风险降低有关，而不含咖啡因的咖啡则没有这种保护效果。这些研究均暗示，咖啡的保护作用与咖啡因及其代谢产物有关。有意思的是，已经有一些探索性病例对照研究结果表明，与健康人相比，帕金森病患者血液中咖啡因及其主要代谢物（如副黄嘌呤和茶碱）的浓度降低。遗憾的是，咖啡因及其代谢产物不能延缓帕金森病的进展。这也提示，它们可能只有预防作用。为了进一步证实咖啡因及其代谢产物的保护作用，Vermeulen团队分析了欧洲癌症与营养前瞻性调查研究队列（EPIC）的数据，前瞻性地调查咖啡因与未来帕金森病风险之间的关系。根据纳入排除标准，他们这项研究共纳入了EPIC队列的184024名参与者，中位随访时间为13.1年。经年龄调整后，65岁及以上男性和女性的帕金森病发病率分别为每10万人年134例和77例。所有患者从入组到确诊帕金森病的中位时间为8.3年。在分析数据之后，他们观察到咖啡摄入量与帕金森病之间存在反向暴露-反应关系（p=0.003），摄入量最高的四分位数人群与不喝咖啡的人群相比，患帕金森病风险下降37%。在亚组分析中，女性获益似乎更大，喝无咖啡因的咖啡无效。值得注意的是，在将研究患者圈定在随访8年后才确诊的281例帕金森病患者之后，Vermeulen团队发现咖啡摄入量与帕金森病之间的关系加强了，与不喝咖啡的人相比，喝咖啡的人患帕金森病风险下降了46%。咖啡与帕金森病之间的关系在研究的最后，他们分析了参与者血浆中咖啡因及其代谢产物的水平，以及它们与帕金森病之间的关系。具体来说，咖啡因及其代谢物副黄嘌呤和茶碱与帕金森病风险呈负相关，这三种物质的水平每增加一个SD，对应的OR值分别为0.80、0.82和0.78，而且这种相关性会随着诊断前时间的增加而略有加强。咖啡因及代谢物与帕金森病之间的关系总的来说，Vermeulen团队的这项研究证明，饮用含咖啡因的咖啡与患帕金森病的风险呈反向关系；而且咖啡的神经保护作用与咖啡因及其代谢产物暴露有关，与不喝咖啡的人相比，喝咖啡最多的一组人患帕金森病的风险降低了近40%。由于这项研究采用的血液样本是在帕金森病确诊之前采集的，因此在很大程度上降低了反向因果关系的可能性，有力地证明了含咖啡因咖啡的保护作用。

一个故事让你搞懂帕金森药物以上就是帕金森病治疗的六大类主要药物，他们相辅相成，相互支持，与帕魔顽强斗争！Reference:MovementDisorderSocietyEvidence-BasedMedicineCommittee.InternationalParkinsonandmovementdisordersocietyevidence-basedmedicinereview:UpdateontreatmentsforthemotorsymptomsofParkinson'sdisease.MovDisord.2018;33(8):1248-1266.doi:10.1002/mds.27372. 

世界帕金森病日|一图读懂帕金森病世界帕金森病日每年4月11日是“世界帕金森病日”。帕金森病，是一种常见于中老年人的神经变性病。作为继心脑血管病和肿瘤之后的“中老年人第三大健康杀手”，这种脑重大疾病会对患者的工作能力和生活质量造成严重影响。预计到2030年，全球的帕金森病患者人数一半在中国！今天，小编就带大家认识下帕金森病。欢迎各位阅读、收藏及转发本文！

专家指南·临床脑电图技术操作指南·专家指南（前言）·临床脑电图技术操作指南·专家指南（一）·临床脑电图基本技术标准·专家指南（二）·脑电图诱发试验技术标准·专家指南（三）·儿童脑电图基本技术标准·专家指南（四）·视频脑电图基本技术标准·专家指南（五）·癫痫监测单元建设标准·专家指南（六）·癫痫外科脑电图和神经电生理技术标准·专家指南（七）·危重症持续脑电图监测技术标准·专家指南（八）·新生儿脑电图技术标准·专家指南（九）·临床脑电图报告规范

NatRevNeurosci全面综述：星形胶质细胞在AD、PD等神经退行性疾病中的作用机制越来越多的人认识到，非神经细胞参与了多种神经退行性疾病的发生、发展和病理。本文综述了星形胶质细胞在阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病和肌萎缩性侧索硬化症等疾病中的作用。阐述了神经退行性疾病进展过程中星形胶质细胞转录组学和蛋白质组学特征如何改变，并且可能与功能改变有关。

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1.神经系统（nervoussystem）主要包括两大类细胞：神经元（neuron）和神经胶质细胞（neuroglialcell,glialcell,neurogliaorglia）。在人脑中大约有1000亿个神经元，而胶质细胞的数量更是神经元的10~50倍。2.神经元的发现——尼式染色法（Nisslstain），高尔基染色法（Golgistain）3.神经元的结构细胞体（cellbody）神经突起（neurite）——树突（dendrite），轴突（axon）4.突触（synapse）化学突触（chemicalsynapse）电突触（electricalsynapse）——本质“缝隙连接（gapjunction）”5.神经元的分类根据细胞位置分类中枢神经元——大脑皮层神经元、海马神经元、小脑神经元...外周神经元根据细胞形态分类单极神经元（unipolarneuron）双极神经元（biopolarneuron）假单极神经元（pseudo-unipolarneuron）多极神经元（multipolarneuron）根据细胞功能分类感觉神经元运动神经元（motorneuron）中间神经元（interneuron）根据有无树突棘分类有棘神经元（spinyneuron）无棘神经元（aspinousneuron）根据轴突长度分类高尔基I型神经元（GolgitypeIneuron）高尔基II型神经元（GolgitypeIIneuron）根据神经递质分类γ-氨基丁酸（γ-aminobutyricacid,GABA）能神经元（GABAergicneurons）谷氨酸能神经元（Glutamaterigicneurons）胆碱能神经元（Cholinergicneurons）肾上腺素能神经元（Adrenergicneurons）多巴胺能神经元（Dopaminergicneurons）肽能神经元（Peptideneurons）6.细胞骨架维持神经元形态——微管（microtubule）、微丝（microfilament）和神经丝（neurofilament）分子马达（molecularmotor）——驱动蛋白（kinesin）、动力蛋白（dynein）在轴突中，神经丝的含量是微管的3~10倍，是轴突中细胞骨架最多的成分，对维持轴突的形态有着重要的作用。7.轴浆运输（axonaltransport/axoplasmictransport）轴突中没有合成蛋白质的细胞器。顺行轴浆运输（anterogradeaxonaltransport）逆行轴浆运输（retrogradeaxonaltransport）8.神经信号的传递“化学-电-化学”传递的模式突触电位在轴丘或轴突起始段（AxonIinitialSegment,AIS）积累，大导阈值引发动作电位；动作电位沿轴突向下传递至轴突末端，引发神经递质的释放，将信息传递给突出后神经元。神经元是神经系统结构和功能的基本单位，是神经系统发挥各种功能的基础。—学习资料—神经生物学Neurobiology北京大学出版社于龙川主编

神经退行性疾病包括一些与年龄相关的疾病，其特征是中枢神经系统（CNS）的结构和功能逐渐下降。最近观察到由表观转录组或RNA修饰蛋白突变引起的RNA修饰对神经退行性疾病有重大影响。N6-甲基腺嘌呤（m6A）、N1-甲基腺嘌呤（m1A）、5-甲基胞嘧啶（m5C）、假尿嘧啶和腺苷-肌苷（A-to-I）等特异性修饰起着关键作用，它们的调节剂是关键的治疗靶点。这些表观转录组学变化复杂地调控基因表达，影响细胞功能并导致疾病病理。影响mRNA加工和非编码RNA生物发生的RNA代谢失调是这些疾病的核心因素。近日，巴基斯坦国立综合研究型大学旁遮普大学MuhammadAbuTalhaSafdarHashmi团队在Ibrain上发表了题为“TheinterplaybetweenepitranscriptomicRNAmodificationsandneurodegenerativedisorders:Mechanisticinsightsandpotentialtherapeuticstrategies”的综述文章。本综述强调了RNA修饰与神经退行性疾病之间的复杂关系，强调了RNA修饰和表观转录组的影响，探索了RNA修饰酶在神经退行性过程中的功能，研究了神经退行性通路中RNA修饰的功能后果，并评价了通过评估表观转录组表现所带来的潜在治疗进展。一、前言神经退行性疾病是一组与年龄相关的疾病，按中枢神经系统（CNS）结构和功能的进行性恶化进行分类。神经退行性疾病最重要的病理类型是血脑屏障（BBB）的破坏和蛋白质的聚集。一些最常见的神经退行性疾病有阿尔茨海默病（AD）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）和帕金森病（PD）。神经退行性疾病是全球第7大死亡原因。未来几年，由于人口老龄化，预计神经退行性疾病患者的数量将会增加。不幸的是，目前并没有有效的治疗方法或潜在的疗法来控制这些疾病。AD是最普遍的神经退行性疾病，影响10-30%的65岁及以上人群，年发病率为1-3%。AD是由神经元细胞退化引起的，这也是导致痴呆的主要原因，会影响人们的日常生活思维和独立性。其他风险因素，如头部受伤、血管疾病、年龄增加因素、遗传因素和环境因素也在疾病发展中发挥作用。PD是第二普遍且逐渐进展的神经退行性疾病，其特征是具有运动迟缓、姿势受损和震颤等突出症状。ALS主要影响上下运动神经元，导致逐渐瘫痪，最终死于呼吸衰竭。神经退行性疾病是全世界的严重问题，多种机制参与了各种神经退行性疾病的进展过程。RNA在转录和翻译中起着重要作用，信使RNA（mRNA）与转录连接，转移RNA（tRNA）协助解码mRNA，核糖体RNA（rRNA）与核糖体相关以合成蛋白质。目前的研究已经表明了RNA的功能异常是如何导致与年龄相关的神经退行性疾病的。RNA代谢改变参与神经发育障碍和神经退行性疾病，而结合蛋白在这两种类型的发病机制中都起着重要作用。正如MODOMICS数据库记录的那样，已经确定了170个RNA改变，其中一些主要改变已被观察到与神经系统疾病直接相关。RNA修饰蛋白的变化和突变也与多种疾病有关，包括肥胖、不孕症、神经退行性和神经发育障碍以及癌症。mRNA的剪接机制在神经元转录复杂性、结构功能、整形和分化过程中起重要作用。最近的研究表明，RNA修饰与神经退行性疾病的发病机制有关。mRNA的选择性多腺苷化（APA）主要用于多个多聚腺苷酸化过程转录和偶联以及选择性剪接。APA发展mRNA亚型以增加细胞多样性。APA是真核生物和哺乳动物的普遍过程，大约70%的mRNA编码基因受到APA的控制。为了维持RNA平衡，mRNA通过受顺式作用元件影响的不同生物学机制与细胞核转录。核酸外切酶和核酸内切酶参与该过程的恶化。在未翻译区（UTR）的5'端添加甲基化帽，在3'UTR处进行多聚腺苷酸化可保护mRNA免受这些核酸酶的影响。基因的表达取决于mRNA的稳定性，而mRNA的稳定性是通过mRNA的半衰期计算得出的。RNA的半衰期会受到多种过程的影响，从而导致其减少或延长。最近的研究调查了轴突远端的核糖体组装，但以前的认识表明，核糖体蛋白在近端被翻译，然后在信使核糖核蛋白（mRMP）复合物内转运到远端部位。目前发现的170多种RNA修饰之一是N1-甲基腺苷修饰（m1A）。m1A首次在tRNA的9、14和58位置被发现，由于其带正电荷，对3D结构和稳定性也很重要，有助于正确折叠。最近的研究结果表明，tRNAm1A甲基转移酶（MTase）对m1A的可逆调控是通过AlkB同源物1（ALKBH1）和AlkB同源物3（ALKBH3）完成的。ALKBH1介导的去甲基化降低了在蛋白质合成中去甲基化tRNA的翻译起始和使用。另一种RNA修饰7-甲基鸟苷（m7G）存在于由tRNAm7G46甲基转移酶作用于tRNA可变环上的46个位置。这一变化产生了含有C13和G22的三级碱基对，有助于稳定tRNA结构。假尿嘧啶是各类RNA中最常见的RNA修饰核苷类型。这种修饰通过增加碱基堆叠、产生更刚性的糖-磷酸骨架和精炼碱基对来诱导二级结构的变化。在tRNA中，N5-甲基胞嘧啶修饰（m5C）位于34、38、40、48、49和50的位置。值得注意的是，第48位和第49位的m5C位于tRNA的T环中，参与tRNA的稳定性以及蛋白质的合成。RNA修饰失调会导致从癌症到神经退行性疾病的广泛疾病。在这篇综述中，我们发现了几项激动人心的研究，报告了RNA修饰的影响，以及更广泛的表观转录组领域。我们的研究探讨了RNA修饰如何导致神经退行性变、神经退行性通路中RNA修饰的功能后果，以及靶向表观转录组进行治疗开发的潜力。图2.RNA修饰及相关酶在调控基因表达中的作用。RNA转录后，“写入酶”（Writers）会在转录所得的RNA上添加并安装各种化学修饰。“擦除酶”（Erasers）则是负责移除和消除RNA上的任何修饰。在最终阶段，经过修饰的RNA由核糖体翻译成蛋白质。这些修饰会被称为“读取酶”（Readers）的酶识别并处理，这些读取酶在翻译过程中会招募相应的机制。关键酶包括METTL3/METTL14（针对m6A），NSUN2（针对m5C），TRMT6/61（针对m1A），PUS1（针对Ψ），ADAR（针对A-to-I编辑），YTHDF1/2/3（针对m6A），HNRNPC（针对m6A），FTO（针对m6A）和ALKBH5（针对m6A）。不同颜色代表相应的RNA修饰。脂肪质量和肥胖相关蛋白（FTO）；m6A，N6-甲基腺嘌呤；m5C，5-甲基胞嘧啶；m1A，N1-甲基腺嘌呤；Ψ，假尿嘧啶；A-to-I，腺苷到肌苷的编辑。九、RNA修饰蛋白及其在神经退行性疾病中的作用最近，已观察到RNA修饰是基因表达程序的重要转录后调节因子，其中许多变化必须正确沉积才能正常发育。除了四种基本的A、U、C和G核苷酸碱基外，RNA分子还可以包含170多种公认的生化修饰残基中的任何一个。几乎所有这些天然存在的RNA修饰都是由称为RNA修饰蛋白的酶诱导的。RNA修饰蛋白是识别、诱导和清除RNA修饰的蛋白质。“书写者”和“擦除者”是以特定位点的方式安装和移除这些修饰的酶，而“解读者”蛋白可以解读这些改变，并为下游活动转导信号。目前，有超过350种公认的RNA修饰蛋白，并且数量还在不断增加。这些酶分为三类：RNA修饰沉积效应子（写入器）、RNA修饰识别效应子（读取器）和RNA修饰去除效应子（擦除器）。这些RNA修饰酶已被证明在包括神经退行性疾病在内的多种疾病中起着非常关键的作用（图3）。已知RNA修饰会影响基因表达，新数据表明它们也可能在DNA损伤反应（DDR）通路中发挥作用，这对基因组完整性至关重要。RNA的变化对DNA损伤位点的DNA-RNA杂交体（R环）有重大影响，这种结构对DNA的修复和基因组的完整性至关重要。当源自活性转录区域的RNA转录本粘附在DNA双链断裂（DSB）上时，就会出现这些RNA-DNA杂交体，从而通过同源重组（HR）和非同源末端连接（NHEJ）途径阻碍修复过程。RNA修饰可以改变RNA的结构，影响其与DNA相互作用的能力，从而促进或抑制R环的形成。RNA修饰还可以吸引识别修饰RNA的蛋白质，通过影响DNA链或支持RNA-DNA杂交来促进R环的形成或稳定。特定的RNA修饰可能会将蛋白质导向特定的基因组区域，从而促进R环的形成。鉴于DDR在抑制突变和神经退行性疾病等人类疾病中的重要性，RNA修饰途径可能不仅通过其在基因表达中的功能，而且通过其改变DNA修复过程和基因组稳定性的能力，在神经退行性疾病中发挥作用。图3.神经退行性疾病中不同RNA修饰蛋白的调控。↑表示每种酶的上调，↓表示下调。AD，阿尔茨海默病；ALS，肌萎缩侧索硬化症；HD，亨廷顿病；PD，帕金森病。MPTP是一种合成药物，已广泛用于生成PD动物模型，尤其是小鼠模型。它选择性地靶向多巴胺能神经元并诱导PD的特征症状，例如肌肉运动缓慢、肌肉僵硬和震颤。鉴于MPTP诱导的PD小鼠模型具有人类疾病的许多特征，对于研究神经退行性疾病的病理生理学具有重要价值。在MPTP诱导的PD小鼠模型中，m6A调节蛋白的表达在黑质（SN）和纹状体区域之间存在差异。在SN中，ALKBH5和IGF2BP2过表达，而YTHN6-甲基腺苷RNA结合蛋白F1（YTHDF1）和脆性X信使核糖核蛋白1（FMR1）低表达。在纹状体中，FMR1和Cbl原癌基因样1（CBLL1）升高，而IGF2BP3、METTL3和RBM15降低。这些基因的mRNA表达部分反映了其相应蛋白质的变化。这些发现表明m6A调节因子可能在PD的发展中起关键作用。一项针对PD患者的研究发现，α-突触核蛋白的m6A修饰水平升高，最终损害了这种与帕金森病密切相关的蛋白质的稳定性。该研究还表明，健康对照组和PD患者大脑中各种m6A调节因子的浓度存在显著差异，其中对照组的METTL14含量明显更低。当METTL14过表达时，α-突触核蛋白的m6A修饰增加，从而降低了蛋白质的聚集和神经毒性。基于这些结果，靶向α-突触核蛋白m6A突变可能是PD的可行治疗策略。异质核核糖核蛋白A1（HnRNPA1）是一种高度保守的蛋白质，作为RNA结合因子起关键作用。其涉及的领域涉及各种关键的生理和代谢功能，包括转录、前体mRNA剪接、mRNA运输、蛋白质翻译、microRNA加工、端粒维持和mRNA稳定性调节。HnRNPA1的失调已被证明对神经退行性疾病的病因有影响，例如ALS、额颞叶变性、多发性硬化症（MS）、脊髓性肌萎缩症、AD和HD。FTO是m6A修饰的擦除剂，它促进多种RNA类型的氧化去甲基化。据说FTO在脂肪组织和脑组织中均显著表达，因为已观察到它与大脑发育和功能有关。FTO也可能与环境相关的神经退行性变有关。在一项相对较新的研究中，研究人员探究了FTO酶在钴暴露导致的人类神经胶质瘤H4细胞神经退行性变中的作用。氯化钴（CoCl2）暴露降低了FTO表达并增加了氧化应激，导致细胞凋亡相关基因的m6A修饰改变和细胞凋亡激活。这些发现表明，FTO表达水平的变化可能参与调节环境毒物诱导的神经变性发病机制中的细胞凋亡。在各种其他体内和体外研究中，还观察到FTO通过促进内皮细胞-小胶质细胞相互作用来诱导神经退行性变以及视网膜神经元的炎症。这些发现再次表明，各种RNA修饰蛋白通过调节RNA修饰的表达，对多种神经退行性疾病的发病机制有着重要的影响。十、RNA修饰在神经退行性通路中的功能后果RNA修饰在细胞内的各种RNA种类中经历动态调节，并在基本生物过程中起关键作用，尤其是细胞衰老和衰老。199RNA代谢失调已成为神经退行性疾病的核心因素，影响mRNA加工和非编码RNA生物发生。200mRNA和RNA稳定性等过程都受RNA修饰的调节。因此，RNA修饰在神经退行性疾病的发生和发展中起着关键作用，如表1所示。表1.表观转录组和重要神经退行性疾病。十一、表观转录组和重要神经退行性疾病11.1表观转录组与帕金森病帕金森病（PD）是一种广泛存在的神经退行性疾病，其特征是大脑布罗德曼9区（BA9）受损和多巴胺能神经元死亡，最终影响多巴胺的合成。帕金森病有两个显著的病理标志：α-突触核蛋白的广泛聚集和黑质纹状体系统的进行性退化。该病主要是由于α-突触核蛋白的聚集引起的，这最终导致受影响的神经元内形成路易小体。然而，α-突触核蛋白聚集的确切原因仍是个谜。帕金森病与多种病理现象有关，如遗传易感性和环境因素，但最近的研究也观察到表观转录组和转录组在帕金森病的病理生理学中发挥着重要作用（见图4）。有迹象表明，m6A修饰也参与了多巴胺能神经元的死亡，这是帕金森病的一个特征。在一项研究中，使用了帕金森病大鼠大脑的纹状体和6-羟基多巴胺（6-OHDA）诱导的PC12细胞。结果发现，帕金森病大鼠大脑的纹状体和6-OHDA诱导的PC12细胞中mRNA的全局m6A修饰水平均较低。接下来，研究通过过表达核酸去甲基化酶FTO或使用m6A抑制剂来降低多巴胺能细胞中m6A的水平。结果表明，m6A减少导致N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体1的表达增加、Ca2+内流增加和氧化应激增加，这些因素最终都导致了多巴胺能神经元的死亡。这一发现为帕金森病的表观遗传控制提供了新的见解，并揭示了m6A修饰在多巴胺能神经元死亡中的重要性。同样，对由MPTP诱导的帕金森病大鼠模型的黑质和纹状体进行的研究也显示全局m6A修饰水平降低，这进一步支持了m6A修饰参与神经退行性疾病的观点。图4.帕金森病的病理生理机制。帕金森病受到多种RNA修饰（尤其是m6A、m5C和A-to-I编辑）表达受损的影响。这些特定修饰的表达受损可能通过激活小胶质细胞引发神经炎症，导致蛋白质错误折叠，进而可能引发氧化应激和路易小体形成，最终损害多巴胺能神经元的健康，并最终导致这些神经元死亡。十二、针对表观转录组进行治疗开发表观转录组学是一个快速发展的领域，它探索RNA中的化学修饰及其对基因表达和疾病发展的影响。针对表观转录组已成为治疗多种人类疾病（特别是神经退行性疾病）的一种有前途的治疗途径。这种方法可以有效地调节关键疾病相关mRNA的稳定性、翻译和定位，从而影响疾病的进展。基于RNA修饰的治疗旨在通过靶向负责RNA修饰的酶或因子、纠正异常的RNA修饰或调节RNA代谢中不可或缺的基因表达来进行干预。特定的RNA修饰酶对表观转录组进行精细调节。这一复杂系统中的失调已被认为与神经退行性疾病的发病机理有关，这促使人们探索表观转录组蛋白作为神经退行性疾病潜在的治疗靶点。这凸显了在RNA修饰水平进行干预以解决神经退行性疾病复杂性的潜力。十三、挑战近年来，科学家利用先进技术，在表观转录组学领域取得了显著进展。许多新方法正在被发现，现有方法也在不断改进以提高性能。然而，尽管许多检测方法取得了更好的发现，但仍存在一个问题：它们无法同时检测生物样本或特定RNA分子中的多种修饰。表观转录组修饰构成了调控大脑生理和病理过程中基因表达的额外调控层。尽管这些修饰的存在有限，但它们仍受到酶促写入器和擦除剂的主动调控，在驱动大脑内活动依赖性基因表达方面发挥着关键作用。此外，上述关于包括m7G、ac4C、m6Am和2′-O-甲基化（Nm）在内的各种不太常见的改变的功能修饰目前正在逐步展开，拓宽了我们对表观转录组调控复杂景观的理解。探索这些修饰的一个主要挑战是抗体和化学试剂有限。在研究表观转录组修饰时，由于抗体交叉反应问题，已报告了不同的有争议的观察结果。例如，m1A抗体和m7G之间的交叉反应就明显存在这一挑战，这为先前记录的m1A在转录组范围内的普遍存在提供了潜在的偏好来源。同样，m6A与m6Am的相互作用也为准确检测表观转录组修饰增加了另一层复杂性。此外，最近的大多数研究仅限于专门对中枢神经系统疾病模型中的这种修饰进行剖析。通常，针对表观转录组酶的小鼠模型和小分子模块的过表达有望增强我们对神经紊乱背景下RNA修饰的理解。近年来，人们一直专注于病毒和非病毒纳米载体，以增强药物递送，改善药物溶解度，防止降解，并延长循环时间，从而提高治疗效果。血脑屏障（BBB）是血液和脑组织之间活跃且高度特异的连接。由于其结构由通过紧密连接蛋白紧密连接在一起的内皮细胞组成，其中内皮细胞还控制星形胶质细胞、神经元和周细胞，因此它是大脑治疗中的主要障碍。然而，在设计纳米颗粒（NPs）时，关于其在大脑中的扩散的挑战被忽视了。一旦纳米颗粒扩散到大脑中，它们就会通过狭窄且带负电荷的细胞外空间到达目标，同时避开清除机制。尽管中枢神经系统疾病的发病率每天都在增加，但由于成本高、临床路径长、失败率高，中枢神经系统药物开发仍然充满挑战。中枢神经系统被生理屏障（特别是血脑屏障和脑脊液屏障）错综复杂地保护着，这限制了大多数药物的进入。可以设计生物材料来促进中枢神经系统中的药物递送控制。在过去几年中，已经开发了各种策略来破坏血脑屏障，包括使用基于生物材料的纳米颗粒和使用其他不同方法来打开血脑屏障。目前，有四种批准用于治疗阿尔茨海默病（AD）的药物。这些药物包含四种靶向乙酰胆碱酯酶的抑制剂和一种名为美金刚的药物，它是NMDA的拮抗剂。除了这些临床试验有限的药物外，40年来对阿尔茨海默病有效治疗方法的探索在临床试验中面临100%的失败率。这包括旨在解决大脑淀粉样蛋白沉积或消除淀粉样蛋白斑块和其他假定疾病相关过程的化合物。Rho激酶（ROCK）信号通路的参与为开发新的治疗策略提供了希望。在研究早期，现在有各种相关且多样的模型可供使用。这有助于研究人员在临床试验前使用不同的模型来测试和验证拟议的治疗方法，从而降低因无效而导致的失败风险。有强有力的证据表明，核受体（NRs）可能有助于治疗这类疾病。核受体配体可激活控制与炎症和代谢相关的多种基因表达的转录激活因子。尽管在使用这些核受体激活剂治疗动物模型中的神经退行性疾病方面已显示出有希望的结果，但在临床实践中，这一策略并未成功。十四、总结总之，RNA修饰的重要性，尤其是在神经退行性疾病领域，已经显著地浮现出来，强调了它们对基因表达的巨大影响，并为治疗应用开辟了潜在途径。RNA修饰与神经退行性疾病之间的复杂关系变得越来越明显，这需要我们进一步探索，以揭示它们对疾病进展的微妙影响。认识到这一复杂网络在神经退行性疾病发病机制中的关键作用，促使我们更深入地探究调控这些复杂相互作用的分子机制。基于RNA的干预手段以及针对特定RNA修饰酶（如METTL3和FTO）的小分子调节剂所展现出的治疗潜力，为寻找有效治疗方法带来了希望之光。然而，关于这些干预手段的特异性、毒性和潜在脱靶效应的持续关注，突显了进一步研究和优化设计与递送方法的迫切需求。随着我们在RNA修饰这一复杂领域的探索不断深入，寻找神经退行性疾病有效治疗方法的努力仍在继续。原文链接：https://doi.org/10.1002/ibra.12183

内体是参与细胞内分选的膜包裹囊泡结构，在转运通路中发挥枢纽作用。具体而言，新合成的蛋白质可由高尔基体或质膜转运至内体；被内吞的分子可经内体送至溶酶体而降解，或者运往高尔基体反面网络结构（Trans-GolgiNetwork，TGN）或质膜再循环利用[1]；内体亦可通过形成外泌体参与分泌作用[1]。因此，以内体为核心的运输途径介导的降解和外排通路的平衡对细胞内蛋白质及代谢物的稳态调控至关重要。同时，内体运输障碍可引发物质转运和代谢产物清除等过程异常，影响突触的结构和功能及炎性因子的分泌等过程，可能与神经退行性疾病（neurodegenerativediseases，NDDs）的发生发展有关。然而，内体运输途径参与调控的生理过程在很大程度上未得到总结，内体运输障碍如何影响NDDs的发生发展尚未形成系统的认知。近日，中国医科大学魏敏杰教授团队在TranslationalNeurodegeneration（中科院一区，IF：10.8）发表了题为“Endosomaltrafficdisorders:adrivingforcebehindneurodegenerativediseases”的综述。董建茹博士、佟威威教授为该文章的共同第一作者，魏敏杰教授、段颖教授及钟欣副教授为共同通讯作者。这篇综述提供了内体运输途径的基本特征及其与糖脂代谢、自噬、免疫等生理过程相关性的概述，重点关注内体运输障碍调控NDDs共性病理学特征的作用，并归纳了可靶向作用于内体运输线路治疗NDDs的潜在药物，为理解内体运输障碍在神经系统疾病中的作用和发现NDDs的治疗新靶点提供依据。一、内体运输途径概述以内体为中心的运输途径包括TGN-(质膜-)内体运输线路、内体-溶酶体线路、内体-质膜的循环线路及内体-TGN的逆行运输线路，可单独或协同调节货物蛋白的转运，是决定蛋白质和脂质降解或循环回收命运的分子事件，对于维持细胞内蛋白质和脂质稳态至关重要。二、内体运输障碍对生理过程的影响毒性蛋白聚集等有害刺激可诱导以内体体积增大、数量增加、内体运输调节因子表达水平改变及功能异常为特征的内体运输障碍，通过打破进出内体货物的运输平衡，导致其滞留在某个细胞区室中，进而在糖脂代谢、自噬和免疫等生理过程中发挥重要的调控作用[3]。图1内体运输途径对糖脂代谢和自噬的调控作用。其中，内体运输障碍可通过影响Toll样受体（Toll-likereceptors，TLRs）、NOD样受体热蛋白结构域蛋白3（NOD-likereceptorthermalproteindomainassociatedprotein3，NLRP3）炎症小体以及干扰素基因刺激因子（stimulatorofinterferongene，STING）通路等方式调节免疫反应。图2内体运输途径对免疫反应的调控作用。三、内体运输障碍与NDDs密切相关NDDs的发病机制复杂，但存在着一些共性病理改变，促进了NDDs的发生和发展，而内体运输途径介导的膜蛋白的定期交换对于维持神经元的突触可塑性至关重要，提示内体运输障碍可能与NDDs的病理表现有关[4-5]。因此，研究者从病理性蛋白质聚集、炎症、突触和神经元网络功能障碍、DNA和RNA缺陷等NDDs特征出发，探讨其与内体运输途径的密切联系，进而揭示内体运输障碍在NDDs发生发展背后的驱动作用和潜在的治疗药物，可为NDDs的新药研发提供新的视角。图3内体运输障碍与NDDs进程中的病理蛋白质聚集和炎症反应相关。 图4内体运输障碍与NDDs中的突触和神经元网络功能障碍、DNA和RNA缺陷相关。四、总结与展望代谢、自噬和免疫反应可在很大程度上调控NDDs的进程，但鲜有证据表明这些环节是内体运输障碍加速其发生发展的可能机制。因此，从内体运输障碍调控上述过程的角度探讨其驱动NDDs的分子机制将进一步弥补认知上的空白。另外，研究者从NDDs的特征病理改变出发探讨内体运输障碍驱动NDDs的作用及相关治疗药物，可作为未来研究的方向。尽管内体运输障碍在NDDs病理中的作用已被关注，但其在细胞骨架异常和能量稳态改变等NDDs病理改变中的作用知之甚少。此外，NDDs往往伴随着血脑屏障的破坏，然而内体运输途径维持血脑屏障完整性的作用尚需进一步探讨。最后，其他可调控内体运输途径的化合物或天然产物对于NDDs的防治作用仍有待探索，这将为神经系统疾病提供新的治疗策略。原文链接：https://translationalneurodegeneration.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40035-024-00460-7基金支持：国家自然科学基金（81901309）、辽宁省科技厅支持中国医科大学高质量发展科技资金项目（2023JH2/20200039）、辽宁省科技计划联合计划（2023-MSLH-369）、辽宁省高等学校基础科学研究项目（LJKZ0775）、中国医科大学科技创新团队项目（CXTD2022007）。