昆明医科大学第一附属医院神经外科科普号

FDA批准Gocovri（金刚烷胺）缓释胶囊用于治疗帕金森运动障碍患者-资讯-药品资讯网https://m.chemdrug.com/index.php?moduleid=21&itemid=60002

原文链接：https://mp.weixin.qq.com/s/4yFoLiIYTIdiLdZ5P-C1yA原创尹顺雄神经时间目前帕金森病的治疗方法和手段很多，包括药物治疗、手术治疗、运动疗法、心理疏导及照料护理等，但最重要且贯穿疾病全过程的手段依然是药物治疗。而且目前应用的治疗手段，只能改善症状，不能阻止病情发展，更无法治愈，需长期管理。因此掌握好帕金森病的药物治疗尤为重要。帕金森病是由于黑质致密区多巴胺能神经元丢失导致纹状体中多巴胺含量降低，造成乙酰胆碱系统功能相对亢进，而引起的一种神经系统变性病。因此，帕金森病的药物治疗主要分两大类 6 小类：1. 补充多巴胺或增强多巴胺受体功能的药物：（1） 复方左旋多巴（多巴丝肼、息宁）；（2）金刚烷胺；（3）非麦角类 DR 激动剂（普拉克索、罗匹尼罗、吡贝地尔、罗替戈汀等）；（4） MAO-B 抑制剂；（5）儿茶酚-氧位-甲基转移酶（COMT）抑制剂；2. 降低乙酰胆碱作用的药物：（6）抗胆碱能药：苯海索。因为帕金森病是由于纹状体中多巴胺的含量降低，因此常规思维首先想到的是补充它，但由于多巴胺碱性较强，在体内 pH 条件下以质子化形式存在，不能透过血脑屏障进入中枢，因此不能直接用作抗帕金森病药物，但其前体左旋多巴具有一定的亲脂性，能通过血脑屏障（因亲脂能力不强，仅有 1%～3% 的原形药物进入颅内），进入中枢转化为多巴胺而发挥作用。在此，我们了解一下口服左旋多巴后在体内的代谢途径，其分两部分：1. 外周代谢：左旋多巴在小肠肠壁内约 90% 被外周 MAO-A 代谢成高香草酸，10% 进入血浆、外周组织里，在血浆可被多巴胺脱羧酶及儿茶酚-O-甲基转移酶分别转化为多巴胺（不能通过血脑屏障，在外周产生副作用）及 3-O-甲基多巴（能通过血脑屏障，与左旋多巴竞争转运载体），最终仅有 1%～3% 的原形药物通过血脑屏障进入中枢；2. 中枢代谢：进入中枢的左旋多巴，在多巴胺能神经元中被多巴胺脱羧酶转化为多巴胺，多巴胺以突触囊泡形式释放至突触间隙，一部分被胶质细胞产生的 MAO-B 降解（左旋多巴在外周肠道被 MAO-A 降解），一部分多巴胺转运体再摄取，一部分激动突触后膜多巴胺受体，产生作用。（见下图）因此我们根据左旋多巴在体内的代谢途径，可将上述抗帕金森病药物按作用靶点，重新分成两类（见下表）：（1）作用靶点在血浆（外周）的药物；（2）作用靶点在颅内（中枢）的药物。左旋多巴在外周血浆可被多巴胺脱羧酶及儿茶酚-O-甲基转移酶分别转化为多巴胺及 3-O-甲基多巴，均降低了左旋多巴在中枢的浓度，因此为了到达有效治疗，可以加用多巴胺脱羧酶抑制剂 [ 苄丝肼或卡比多巴，它们与左旋多巴组成复合制剂分别为多巴丝肼（美多芭）、息宁（卡左双多巴）]及儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂（恩他卡朋、托卡朋等）。了解上面一张图后，我们对帕金森病的药物治疗，基本已掌握。但要得心应手，需要我们进一步了解帕金森病治疗原则和策略。治疗原则：（1）因早期进展速度较后期快，因此，一旦诊断，应尽早治疗；（2）治疗过程中坚持「剂量滴定」以避免产生药物副作用，力求“以最小剂量达到最满意效果”，降低运动并发症的发生率；（3）争取掌握疾病的修饰时机，延缓疾病进展：有疾病修饰作用的药物主要包括：MAO-B 抑制剂：司来吉兰+维生素 E 和雷沙吉兰；多巴胺受体（DR）激动剂：普拉克索、罗匹尼罗。大剂量（1200 mg/d）辅酶 Q10；（4）避免突然停药，以免发生撤药恶性综合征。治疗策略：2018 年香港 MDS 会议推荐小剂量、多靶点联合应用的鸡尾酒疗法。因帕金森病分为早发型和晚发型，因此其首选药物治疗策略有所差异。1）早发型（＜65 岁）患者，在不伴有智能减退的情况下，可有如下选择：① 非麦角类 DR 激动剂；② MAO-B 抑制剂；③金刚烷胺；④复方左旋多巴；⑤复方左旋多巴+儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT)抑制剂。因神经系统变性疾病与年龄有关，年龄越大神经变性越重（为了方便记忆，作者大胆推测，若有错误，敬请谅解、指出）。早发型患者年龄小，在发病早期，黑质致密区多巴胺能神经元虽有丢失，但没有晚发型多，因此通过促进释放、减少降解、激动受体能代偿，故首选药物优先选择作用靶点在中枢的药物：多巴胺释放剂（金刚烷胺，价格便宜，经济困难者可首选）、MAO-B 抑制剂、DR 激动剂，因目前推荐鸡尾酒疗法，也可选择⑤；若需力求改善运动症状，或出现认知功能减退，则可首选方案④或⑤，也可在小剂量应用①、②或③时，同时小剂量联合应用方案④复方左旋多巴。对于震颤明显而其他抗帕金森病药物疗效欠佳的情况下，可选用抗胆碱能药，如苯海索。2）晚发型（65 岁）或有伴智能减退的患者：因年龄大，神经变性重，黑质致密区多巴胺能神经元丢失多，直接首选补充多巴胺的药物：复方左旋多巴。随着症状的加重，疗效减退时可添加 DR 激动剂、MAO-B 抑制剂或 COMT 抑制剂治疗。尽量不应用苯海索，尤其老年男性患者，因有较多副作用，除非有严重震颤，明显影响日常生活。本文是作者参考第 8 版神经病学教材、中国帕金森病治疗指南(第三版)及结合在湘雅医院学习的心得体会所写，由于经验有限，若有错误，敬请谅解、指出，希望这篇文章对大家了解帕金森病的药物治疗有所帮助。在此，感谢湘雅医院郭纪锋教授的耐心指导和帮助。参考文献：1. 中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中国帕金森病治疗指南(第三版)[J].中华神经科杂志,2014,47(6):428-433.2. 贾建平,陈生弟.神经病学[M].第8版.北京:人民卫生出版社,2018:328-337.编辑 | 江十一

胶质瘤是指起源于脑神经胶质细胞的肿瘤，是最常见的原发性颅内肿瘤，世界卫生组织（WHO）中枢神经系统肿瘤分类将脑胶质瘤分为Ⅰ-Ⅳ级，Ⅰ、Ⅱ级为低级别脑胶质瘤，Ⅲ、Ⅳ级为高级别脑胶质瘤。我国脑胶质瘤年发病率为5-8/10万，5年病死率在全身肿瘤中仅次于胰腺癌和肺癌。 一、病因 脑胶质瘤发病机制尚不明了，目前确定的两个危险因素是：暴露于高剂量电离辐射和与罕见综合征相关的高外显率基因遗传突变。此外，亚硝酸盐食品、病毒或细菌感染等致癌因素也可能参与脑胶质瘤的发生。 二、胶质瘤组织学分型 胶质瘤分类： 1.星形细胞肿瘤 2.少突胶质细胞肿瘤 3.室管膜细胞瘤 4.脉络丝肿瘤 5.其他神经上皮性肿瘤 6.神经元及神经胶质混合性细胞瘤 7.松果体肿瘤 8.胚胎性肿瘤 胶质瘤分级： 一级：毛细胞星形细胞瘤、室管膜下巨细胞星形细胞瘤 二级：毛粘液型星形细胞瘤、多形性黄瘤细胞瘤、弥漫性星形细胞瘤 三级：间变型星形细胞瘤、大脑胶质瘤病 四级：胶质母细胞瘤 三、患者需要哪些检查 检查包括术前神经系统体格检查、影像学检查、血液学检查。来确定是不是长了肿瘤、肿瘤的大小和位置，这些检查都是为了手术和后续治疗做准备。 术后需要做病理活检评估肿瘤情况，确定肿瘤的分级和分型，之后还需要根据情况做一些血液学和影像学复查；同时还可以通过基因检测进一步确定肿瘤分型，并根据情况，确定病人对放疗、化疗的敏感性，从而制定最精准的治疗方案。 四、胶质瘤的治疗方式 目前胶质瘤的治疗策略可以概括为：首先通过手术治疗尽可能完整地切除肿瘤组织，结合放化疗方案进一步杀伤剩余的肿瘤组织，并尽可能使其处于不活动、不分裂的“睡眠”和抑制的状态。 手术：手术是胶质瘤治疗的第一步，手术可提供最终的病理诊断，迅速去除大部分的肿瘤细胞，缓解患者症状，为下一步的治疗提供便利。 放疗：在外科手术治疗后，对于高级别胶质瘤患者，需进一步的放疗。对于低级别胶质瘤患者，若存在高危因素，也要考虑放疗。放疗包括局部的放疗和立体定向放疗，需要根据临床进行选择。 化疗：化疗及靶向治疗在胶质瘤的治疗中，逐渐发挥重要作用。对于高级别胶质瘤，替莫唑胺的应用，可以显著延长患者的生存预后，替莫唑胺是治疗胶质瘤唯一有明确疗效的化疗药物。对于初治高级别胶质瘤患者，替莫唑胺在与放疗同时应用后（同步放化疗阶段），还应继续单独服用一段时间（6-12周期）。其他的化疗药物（如尼莫司丁），对于复发胶质瘤的治疗，可能有一定疗效。 靶向及免疫治疗：新的血管靶向药物，贝伐珠单抗，对于复发高级别胶质瘤，有明确疗效，可以显著延长患者的生存期。免疫治疗在治疗胶质瘤里的应用，主要是PD-1、PD-L1抗体，但单用PD-1抗体疗效还没有肺癌、血液型的肿瘤效果显著，胶质瘤里有一些研究方案考虑和放疗联合，或者在病人状态好的时候，放疗联合其他免疫治疗，有助于改善患者预后。 电场治疗：肿瘤治疗电场(TT Fields)作为一种新的治疗方式，已在美国、日本、欧洲一些国家投入临床使用，具体原理就是利用电场直接破坏肿瘤组织的有丝分裂，抑制肿瘤的生长。 通常医生们会根据患者的综合情况来制定符合患者情况的治疗方案；精准医疗作为结合基因检测的更精准的个体化治疗，是新热点。 五、精准医疗的意义 目前国内外专家都在推荐胶质瘤患者做基因检测。基因检测能够参与的部分越来越多。包括风险预测、治疗选择、疗效判断和复发监控等。 在治疗阶段，可以通过基因检测进一步精准判断胶质瘤的类型，预后情况，协助选择治疗方案以及评估可能的疗效。如果现有治疗方案不合适，还可以通过基因检测寻找更多的治疗方式。 六、放化疗副作用，需要注意事项 放化疗可以破坏或消灭癌细胞，但同时也损害正常细胞，导致副作用产生。副作用因人而异，它主要取决于治疗剂量和治疗部位。对化疗患者来说，最常见的是恶心、呕吐、反胃、便秘或腹泻、食欲不振等消化道反应；对放疗患者来说，最常见的是皮肤干燥、发痒、发红、皲裂或气泡等皮肤症状。 放化疗对每个患者来说均可能引起程度不同的副反应。有些人很轻，有些人没有明显症状，有的患者却反应严重。医生会根据患者不良反应的类型作出相应处理。 七、随访的时间及意义 出院后2~3周到医院复查血常规、肝功能、肾功能、凝血功能，如有异常，应该及时在医生的协助下调整。出院1个月后复查MRI平扫+增强，明确颅内病灶是否变化。 肿瘤分级WHO I级：按目前的治疗指南，不需要放化疗，术后3~6个月来医院复查一次即可。 肿瘤分级WHO II级：虽然此类肿瘤被划分为低级别胶质瘤，易演变为高级别胶质瘤，如果存在高危因素，建议术后一个月到放疗科做放疗，放疗结束后每3个月复查一次。 肿瘤分级WHO III级、IV级：属于恶性肿瘤，术后容易复发，对生命健康有很大威胁，建议出院一个月后回院进行进一步规范化治疗，同时需要每个月到医院定期复查。

帕金森病基层诊疗指南（2019年）一、概述（一）定义原发性帕金森病，简称为帕金森病（Parkinson′s disease，PD）是发生于中老年人群的神经系统变性疾病，隐袭起病，进展缓慢，其特征性病理改变为黑质多巴胺能神经元进行性退变减少和路易小体形成，导致纹状体区多巴胺递质减少，从而临床上出现运动迟缓、静止性震颤、肌强直和姿势平衡障碍等特征性症状，同时伴各种非运动症状，如嗅觉障碍、便秘、睡眠障碍等。诊断主要依靠详尽的病史和完整的神经系统体格检查，尚无确诊的特异检查。（二）流行病学我国65岁以上人群帕金森病的患病率为1 700/10万，与西方国家相似。患病率随年龄增长而逐渐增加，男女患病比例接近1∶1或男性略多于女性。中国现已逐步进入老龄化社会，据估计，我国帕金森病患者已达到260万例，约占全球患者的一半，预计每年新增帕金森病患者近20万例，至2030年将有500万例帕金森病患者。（三）分型传统上，根据帕金森病的主要临床表现可分为3型：1．震颤型：主要以肢体震颤为主，而肌肉强直很轻或不明显。2．强直型：主要以肌肉僵硬、强直表现为主，可以没有震颤或伴轻微震颤。3．混合型：同时有肢体震颤和肌肉强直的表现，即震颤-强直型或强直-震颤型，此型占帕金森病的大多数。根据起病年龄又可分出早发型帕金森病（发病年龄≤50岁）和晚发型帕金森病（发病年龄>50岁）。二、病因与发病机制帕金森病的病因迄今尚未完全明确，暂时还没有确切可靠的临床或检测手段来确定其病因。目前多数学者认为本病与年龄因素、环境因素和遗传因素之间的相互作用有关。（一）危险因素1．高龄：主要发生在中老年人，40岁以前发病较为少见，提示高龄与发病有关。2．环境因素：如接触吡啶类衍生物1-甲基-4-苯基1，2，3，6-四氢吡啶（MPTP）分子结构类似的工业或农业毒素可能是病因之一。3．遗传因素：帕金森病在一些家族中呈聚集现象。有报道约10%帕金森病患者有家族史，为不完全外显的常染色体显性遗传。遗传因素可使患病易感性增加，但只有在环境因素及年龄老化的共同作用下，才会导致发病。研究显示，农业环境如杀虫剂和除草剂的使用，以及遗传因素等是帕金森病比较确定的危险因素。居住在农村或橡胶厂附近、饮用井水、从事田间劳动、在工业化学品厂工作等也可能是危险因素。吸烟与帕金森病发病存在负相关，被认为是保护因素，但吸烟有众多危险性，不能因该"保护因素"而提倡吸烟。饮茶和喝咖啡者患病率也较低。总体而言，大多数帕金森病是散发性的（85%~90%），病因不明。（二）发病机制1．线粒体功能障碍：帕金森病患者普遍存在线粒体复合物Ⅰ活性下降，活性氧（ROS）生成增加。线粒体上的质子泵功能下降，膜电压降低和渗透性通道开放，从而触发凋亡过程。线粒体复合物Ⅰ缺失可导致氧化应激和增加神经元对兴奋性毒性损伤的易感性。2．氧化应激：与脑内其他部位相比，黑质致密部暴露于较高水平的氧化应激状态，原因有：多巴胺的代谢过程中产生大量的自由基；多巴胺自身氧化形成的神经黑色素中含大量的铁离子，这种还原型铁离子可与多巴胺代谢中产生的过氧化氢（H2O2）反应生成高度毒性的羟自由基，进而导致脂质过氧化，黑质神经元凋亡。正常情况下，多巴胺毒性产生的H2O2被还原型谷胱甘肽清除，故不会造成危害。但在帕金森病患者残存的多巴胺神经元中，可能因代偿作用，使得多巴胺代谢中产生毒性物质的过程加速，或单胺氧化酶（MAO）-B（降解多巴胺生成H2O2）活性增高，或还原型谷胱甘肽缺乏，导致H2O2不能有效清除，并与还原型铁离子通过芬顿（Fenton）反应，生成高度毒性的羟自由基。氧化应激与线粒体功能障碍互为因果，恶性循环。氧化应激产生的大量自由基可损伤线粒体复合物Ⅰ。另一方面，线粒体复合物Ⅰ的抑制导致更多自由基的生成。这是目前帕金森病发病机制中多数学者认同的学说。3．谷氨酸的毒性作用：在帕金森病中，谷氨酸的神经毒性作用机制如下：（1）亲离子型谷氨酸受体中的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）型受体受谷氨酸激活后，导致大量的细胞外Ca2+内流，胞内Ca2+大量增加，激活Ca2+依赖性蛋白酶，导致神经元坏死和/或凋亡。（2）谷氨酸可激发线粒体自由基的生成，引起线粒体功能障碍，这种毒性作用与NMDA受体无关。谷氨酸的神经毒性作用与帕金森病发生之间的关系渐被重视。目前应用NMDA受体拮抗剂和谷氨酸释放抑制剂治疗帕金森病也是相关研究的热点之一。4．免疫炎性机制：已有多项研究认为免疫炎性机制可能参与了帕金森病神经变性的发病过程。临床发现帕金森病患者血液和脑脊液中淋巴细胞数目增多，其脑脊液可引起体外培养的多巴胺能神经元的死亡，同时患者体内免疫球蛋白复合物、细胞因子和C反应蛋白等多项指标发生改变。因此，目前免疫炎症机制已成为发病机制研究的又一热点。5．细胞凋亡学说：神经递质、自由基、化学毒物、营养缺乏、物理性损害等都能诱发细胞凋亡。导致帕金森病患者黑质细胞凋亡的可能原因：（1）线粒体功能缺陷与氧化应激。（2）细胞色素C：细胞色素C在细胞凋亡的启动中作为凋亡起始因子，起着重要作用。（3）凋亡诱导因子：它是一种双功能黄素蛋白，除具有电子供体/受体功能外，还可独立作用于核染色质，具有促凋亡作用。（4）金属离子：研究显示中脑黑质含色素的神经元具有蓄积金属元素的特性，此部位多种金属元素的蓄积已被证实有促黑质细胞凋亡的作用，有锰离子、钙离子、铁离子、镁离子等。（5）Caspase：它是一种天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶，已经证实Caspase的激活都发生在细胞凋亡之前，属于凋亡起始因子。被活化的Caspase蛋白酶激活后通过级联反应激活下游的Caspase效应分子，最后水解一系列底物，造成DNA降解，进入细胞凋亡的最终通路。（6）细胞内多种基因调节物：主要是Bcl-2家族，该家族共有15个成员，其中Bcl-2蛋白在帕金森病患者基底节的浓度比同年龄人群明显增高，被认为是患者自身抗ROS的一种防御机制。其他相关基因还包括p53、C-myc等。6．转运体失调学说：转运体失调学说能解释多巴胺能神经元选择性缺失的机制。对多巴胺毒性作用机制的研究以及能产生实验性帕金森病的毒物如6-羟基多巴胺（6-OHDA）、MPTP代谢产物1-甲基-4-苯基-吡啶离子（MPP+）的研究已集中在多巴胺能神经元两种表达的转运体上。神经元细胞膜上多巴胺转运体（DAT）可将外源性毒物MPTP等运到细胞质内，并在此合成MPP+，而多巴胺无需DAT就可进入细胞质内，并被氧化产生高活性的苯醌和过氧化基团等有毒物质，提示多巴胺可对神经元产生毒性作用，这一点与MPTP的毒性作用不同。7．遗传因素：近年来遗传因素在帕金森病发病机制中的作用越来越受到人们的关注，尤其是相继发现了α-突触核蛋白（α-synuclein）、Parkin、UCH-L1等致病基因。α-synuclein、UCH-L1基因见于常染色体显性家族性帕金森病；而Parkin基因见于常染色体隐性少年型帕金森综合征。在北欧犹太人及北非人种中，LRRK2（leucine-rich repeat kinase 2 gene）中除了G2019S突变外，3个氨基酸置换物（R1441C，R1441G，R1441 H）基因突变已经被证实是导致帕金森病重要原因。目前，大多数学者认同帕金森病并非单一因素引起，而是上述多种因素通过多种机制共同作用所致。（三）病理及生化病理1．病理：帕金森病主要病理改变为含色素神经元变性、缺失，黑质致密部多巴胺能神经元最显著。镜下可见神经细胞减少，黑质细胞黑色素消失，黑色素颗粒游离散布于组织和巨噬细胞内，伴不同程度神经胶质增生。残留神经元胞浆中出现嗜酸性包涵体-路易小体（Lewy body）是本病重要的病理特征，Lewy小体是细胞质蛋白质组成的玻璃样团块，α-突触核蛋白和泛素是Lewy小体的重要组成成分。2．生化病理：帕金森病最显著的生物化学特征是脑内多巴胺含量减少。多巴胺和乙酰胆碱（Ach）是纹状体内两种重要的神经递质，功能相互拮抗。帕金森病由于黑质多巴胺能神经元变性、丢失，纹状体多巴胺含量显著降低，Ach系统功能相对亢进，产生震颤、肌强直、运动减少等临床症状。此外，中脑-边缘系统和中脑-皮质系统多巴胺含量亦显著减少，可能导致认知功能减退、行为情感异常、言语错乱等高级神经活动障碍。多巴胺递质减少程度与患者症状严重度一致，病变早期通过多巴胺更新率增加（突触前代偿）和多巴胺受体失神经后超敏现象（突触后代偿），临床症状可能不明显（代偿期），随疾病的进展可出现典型帕金森病症状（失代偿期）。基底核其他递质或神经肽如去甲肾上腺素、5-羟色胺、P物质、脑啡肽、生长抑素等也有变化。三、诊断、鉴别诊断与评估（一）诊断帕金森病的诊断主要依靠详尽的病史、完整的神经系统体格检查，辅以治疗初期患者对多巴胺能药物反应。实验室检查无特异性。因此，对于帕金森病的诊断，还需基层医生在临床中不断摸索、积累经验。病史的询问尤其要全面仔细，包括起病时间、症状分布部位及对称性，症状出现的次序，症状类型（运动或非运动，包括启动、运动幅度、速度、运动量、音量、表情、连续动作、精细运动、起立、步态、步距、步基、伴随动作等）；疾病发展速度及症状变化、发病诱因、曾进行的检查及结果、治疗及反应，以及试验性药物治疗的效果等。体格检查需测量不同体位的血压、观察角膜、触诊甲状腺等。神经系统检查除了针对运动障碍以统一帕金森病评定量表（Unified Parkinson′s Disease Rating Scale，UPDRS）为基础外，还需注意不支持帕金森病诊断的症状和体征。辅助检查的目的是寻找支持诊断的条件及排除其他疾病的证据。具体如下：1．临床表现：包括特征性的运动症状及非运动症状。（1）运动症状：①运动迟缓：表现为随意运动减少，主要是动作速度缓慢和幅度减小。手指精细动作障碍，书写字迹弯弯曲曲，越写越小呈"写字过小征"；系鞋带、解纽扣、持筷夹物等精细动作不能顺利进行；面肌强直、运动减少致表情缺乏，眼球凝视，眼球运动不协调，眨眼少，呈"面具脸"。由于口、舌、腭及咽部肌肉运动障碍，自动的吞咽唾液动作消失，使唾液难以咽下，可致大量流涎，而患者的唾液分泌并无增加。病情严重时可有吞咽困难、饮水呛咳，构音含糊不清、音量降低、语言单调、平坦而无韵律，有时有加速倾向，呈暴发性语言。②静止性震颤：早期表现为静止性震额，多从一侧上肢的远端（手指）开始，常为规律性的手指屈曲和拇指对掌动作，呈"搓丸样动作"，逐渐发展到同侧下肢与对侧上、下肢体，呈N字形进展。震颤频率为4~6 Hz，随意运动时减弱或消失，疲劳、紧张及情绪激动时震颤加剧，睡眠时停止。努力控制可暂时抑制震颤，但持续时间较短，过后震颤反而加重。到晚期随意运动时震颤也不减弱或消失，而演变为经常性震颤，影响日常生活。少数患者可不出现震颤，部分患者可合并轻度姿势性震颤。③肌强直：由于协同肌与拮抗肌的肌张力均增高，出现伸、屈肌张力都增高，受累肢体运动缓慢，在关节做被动运动时，有均匀的阻力，呈"铅管样强直"。若合并有震颤时，被动伸屈关节时在均匀阻力上出现断续停顿的"齿轮样强直"。面部、颈部、躯干及四肢肌肉均可受累。肌强直严重者可引起肢体的疼痛，称为痛性痉挛。④姿势平衡障碍：帕金森病患者常出现特殊姿势：全身呈前倾屈曲体态，头颈部前倾，躯干俯屈、肘关节屈曲前臂内收，髋及膝关节略为弯曲。行走时缺乏上肢前后摆动等联合动作及姿势反射减少直至丧失，容易跌倒。步态障碍早期表现为下肢拖曳，逐渐发展为起步困难，想迈步但迈不开，双足似黏在地面上一般，一旦迈开后即可行走，一停步会再次出现起步困难，称为"冻结步态"。或迈开步后，即以极小步伐（小碎步）向前冲去，越走越快，不能及时转弯或停步，称为"慌张步态"。（2）非运动症状：①自主神经功能障碍：包括顽固性便秘，可能与肠系膜神经丛的神经元变性导致胆碱能功能降低，胃肠道蠕动减弱有关；尿频、排尿不畅、尿失禁，阳痿；交感神经功能障碍导致体位性低血压；汗液分泌增多或减少；头面部皮脂分泌增多呈"油脂面容"，伴有脂溢性皮炎倾向。②精神障碍：多数表现出无欲和迟钝的精神状态，近半数患者抑郁，常伴有焦虑、淡漠、疲劳。有15%~30%的患者逐渐发生认知障碍乃至痴呆，以及幻觉、妄想及冲动控制障碍。③睡眠障碍：可有失眠、快速眼动期睡眠行为障碍（RBD）、白天过度嗜睡（EDS）等；有些患者夜间睡眠可伴有不宁腿综合征（RLS）、睡眠呼吸暂停。④感觉障碍：80%~90%的帕金森病患者出现嗅觉减退，常会有肢体麻木、疼痛等。2．体格检查：由于缺乏客观的能明确诊断的辅助检查手段，体格检查就显得尤为重要。应进行详细的神经系统检查，除了确定帕金森病的运动症状特征外，应注意有无提示继发性及帕金森叠加综合征的体征，如共济失调、眼球运动障碍、皮层复合感觉、语言能力、运用能力、卧立位血压及后拉试验等。后拉试验，即令患者睁眼直立，两腿略分开，做好准备，检查者用双手突然向后拉患者双肩，正常人能马上恢复直立位，有平衡障碍的帕金森病患者出现明显的后倾，轻者可自行恢复，后退2步及2步以内视为正常，3步及3步以上及可能摔倒者或站立时不能维持平衡，即为阳性。3．辅助检查：辅助检查主要用于排除其他疾病和鉴别诊断，包括常规、生化、电生理、神经影像等。尚无可用于确诊的特异性检查。（1）常规检查：应检测血、尿、便常规，血生化（肝肾功能、血脂、血糖），甲状腺功能等。上述检查一般无异常。（2）头CT、MRI：排除血管性帕金森病及其他颅内结构异常。多数帕金森病患者的头颅影像学检查结果正常。（3）血铜蓝蛋白：排除肝豆状核变性。（4）分子影像学：正电子发射断层显像（PET）或单光子发射式计算机断层显像（SPECT）检查进行特定的放射性核素检测，可显示脑内多巴胺转运体摄取率降低、多巴胺递质合成减少等，对早期诊断、鉴别诊断及监测病情有一定价值，但非临床诊断所必需和常用。（5）嗅觉测试：嗅棒测试可发现早期患者的嗅觉减退。（6）黑质超声检查：经颅超声可通过耳前的听骨窗探测黑质回声，可以发现大多数帕金森病患者的黑质回声增强。（7）心脏交感神经检查：心脏间碘苯甲胍（MIBG）闪烁照相术可显示心脏交感神经功能，帕金森病患者的MIBG摄取率下降或消失。（8）基因诊断：采用DNA印记技术、聚合酶链反应（PCR）、DNA序列分析、全基因组扫描等可能发现基因突变。（二）诊断标准与诊断流程由于帕金森病表现的复杂性，在国际运动障碍协会（MDS）最新的诊断标准以及《中国帕金森病的诊断标准（2016年版）》中将帕金森病的特征分解为核心症状、支持标准、警示标准和绝对排除标准，满足必要的条件后即可诊断为临床确诊和临床可能的帕金森病。具体诊断标准如下：1．核心症状：即帕金森症（Parknsonism），是诊断帕金森病的第一步，具备（1）加上（2）中两条症状的一条，即可诊断为帕金森症。（1）运动迟缓。（2）静止性震颤（4~6 Hz）和/或肌强直。2．临床确诊的帕金森病：（1）不存在绝对排除标准和警示征象。（2）至少2条支持标准。3．临床很可能的帕金森病：（1）不存在绝对排除标准。（2）支持标准条数多于警示征象条数。（3）警示征象不能多于2条。4．支持标准：（1）对多巴胺能治疗明确且显著有效。在初始治疗期间，患者功能恢复正常或接近正常水平。缺乏初期治疗明确记录时，显著疗效包括：①症状改善与否与药物剂量相关，通过客观评价（UPDRSⅢ评分改善>30%）或主观评估（由患者或照料者提供的可信的显著改变的明确记录）记录以上改变。症状轻微者无参考意义。②明显的"开-关"期症状波动，且在某种程度上包括可预测的剂末现象。"开-关"现象是指症状在突然缓解（开期）与加重（关期）之间波动，与服药的时间、血药浓度无关，不可预知。剂末现象是指每次服药后药效维持时间越来越短，每次到用药后期会出现帕金森病的症状恶化，直到再次服药后症状才能逐渐好转。（2）存在左旋多巴诱发的异动症。（3）既往或本次体格检查存在单个肢体的静止性震颤。（4）存在嗅觉丧失，或头颅超声显示黑质异常高回声（>20 mm2）或MIBG闪烁显像，提示心脏失交感神经支配。5．绝对排除标准：存在以下任何1项即可排除帕金森病：（1）存在明确的小脑异常，如小脑性步态、肢体共济失调或小脑性眼动异常。（2）向下的垂直性核上性凝视麻痹，或向下的垂直性扫视选择性减慢。（3）发病后5年内，诊断为行为变异型额颞叶痴呆或原发性进行性失语。（4）发病3年后仍局限于下肢的双侧帕金森样症状。（5）多巴胺受体阻滞剂或多巴胺耗竭剂治疗诱导的帕金森综合征，其剂量和时程与药物诱导的帕金森综合征一致。（6）尽管病情为中等严重程度，但患者对高剂量左旋多巴治疗缺乏显著的治疗应答。（7）明确的皮质复合感丧失（如在主要感觉器官完整的情况下出现皮肤书写觉和实体辨别觉损害），及明确的肢体观念运动性失用或进行性失语。（8）分子神经影像学检查突触前多巴胺能系统功能正常。（9）存在可能导致帕金森综合征或疑似与患者症状有关的其他疾病的证据，或专业医师基于完整的诊断性评估判断其可能为其他综合征，而非帕金森病。6．警示征象：（1）发病后5年内出现快速进展的步态障碍，以至于需要经常使用轮椅。（2）运动症状或体征在发病5年或5年以上完全无进展，除非这种病情的稳定是与治疗相关的。（3）早期延髓功能障碍，即发病后5年内出现严重发音困难或构音障碍（绝大部分的言语难以被理解）或严重吞咽困难（需进软食，鼻饲或胃造瘘进食）。（4）吸气性呼吸功能障碍，即在白天或夜间出现吸气性喘鸣或者频繁的吸气性叹息。（5）发病后5年内出现严重的自主神经功能障碍，包括：①体位性低血压：站立后3 min内，收缩压下降>30 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或舒张压下降>15 mmHg，并排除脱水、药物或其他可能解释自主神经功能障碍的疾病。②严重的尿潴留或尿失禁：不包括女性长期或低容量压力性尿失禁；不包括简单的功能性尿失禁，如不能及时如厕；男性患者须排除前列腺疾病，且伴发勃起障碍。（6）发病3年内由于平衡障碍导致反复跌倒（>1次/年）。（7）发病10年内出现不成比例的颈部前倾（肌张力障碍）或手足挛缩。（8）尽管病程>5年，不出现以下任何1种常见的非运动症状：①睡眠障碍（维持睡眠障碍，EDS，RBD）。②自主神经功能障碍（便秘，日间尿急，症状性体位性低血压）。③嗅觉减退。④精神障碍（抑郁、焦虑或幻觉）。（9）其他无法解释的锥体束征，表现为锥体束性肌无力或明确的病理反射亢进，排除轻度的反射不对称以及孤立性的跖趾反应（偶发颈椎狭窄等）。（10）双侧对称性帕金森综合征，患者或照料者报告双侧症状起病，无侧别优势，客观检查亦未观察到侧别优势。帕金森病诊断流程见图1。▲图1帕金森病诊断流程图（三）病情评估目前临床上帕金森病病情评估方法较多，其中修订的Hoehn-Yahr分级和UPDRS最为常用。前者用于记录病情轻重，评估方法简便易行；当需要详细评估患者运动功能障碍的程度及对治疗评判时常采用UPDRS，评估者需要进行专业量表的培训。1．修订的Hoehn-Yahr分级：目前临床上常用的帕金森病分级方法是修订的Hoehn-Yahr分级，根据病情严重程度可分为5级，分别为：0级，无症状；1.0级，单侧患病；1.5级，单侧患病，并影响到躯干中轴的肌肉，或另一侧躯体可疑受累；2.0级，双侧患病，未损害平衡；2.5级，轻度双侧患病，姿势反射稍差，但是能自己纠正；3.0级，双侧患病，有姿势平衡障碍，后拉试验阳性；4.0级，严重残疾，仍可独自站立或行走；5.0级，不能起床，或生活在轮椅上。处于1.0~2.5级的患者可以被称为早期，处于3.0级的患者可以被称为中期，4.0~5.0级的患者属于疾病的晚期。有些患者处于相邻两个级别之间，很难确切划分。2．UPDRS：UPDRS是一个较为全面评估帕金森病病情严重程度的工具。它共42项，分为4个部分，可以对帕金森病患者的运动、日常生活能力、病程发展程度、治疗后的状态、治疗的不良反应和并发症等方面作出客观的评价，是目前国际上公认的临床评价帕金森病的标准工具。量表分值越高，表示症状越严重。（四）鉴别诊断主要需要与以下疾病进行鉴别：1．继发性帕金森综合征：帕金森症是由明确的病因引起，如感染、药物、中毒、脑动脉硬化、外伤等，相关的病史结合不同疾病的临床特征是鉴别诊断的关键。老年人基底节区多发性腔隙性梗死可引起血管性帕金森综合征，患者有高血压、动脉硬化及卒中史，症状对称，步态障碍较明显，震颤少见，常伴锥体束征。药物诱导帕金森综合征的高风险药物包括干扰中枢儿茶酚胺储存的丁苯那嗪和利血平，以及干扰儿茶酚胺合成的甲基多巴。另外，钙通道阻滞剂氟桂利嗪和桂利嗪具有多巴胺受体阻断特性，并可能影响多巴胺的储存和释放。大多数典型和非典型抗精神病药物具有药物诱导帕金森综合征的高风险，对于必须服用这类药物的患者，应避免同时使用多种抗精神病药物。将非典型抗精神病药物改为喹硫平和氯氮平是安全的。见表1。表1帕金森病的鉴别诊断2．伴发于其他神经变性疾病的帕金森综合征：许多神经变性疾病具有帕金森症表现。见表1。除程度不一的帕金森症表现外，还有其他征象，如不自主运动、垂直性眼球凝视障碍（见于进行性核上性麻痹）、直立性低血压（如多系统萎缩P型）、小脑性共济失调（如多系统萎缩C型）、早期出现严重的痴呆和视幻觉（路易体痴呆）、角膜色素环（肝豆状核变性）、皮质复合感觉缺失和锥体束征（皮质基底节变性）。这些疾病所伴发的帕金森症状，以强直、少动为主，静止性震颤很少见，以双侧起病（除皮质基底节变性外），对左旋多巴治疗不敏感。3．其他：帕金森病早期患者尚需鉴别下列疾病：①特发性震颤，大多有家族史，各年龄段均可发病，姿势性或动作性震颤为唯一表现，无肌强直和运动迟缓，饮酒或用普萘洛尔后震颤可显著减轻，见表2。表2帕金森病与特发性震颤的鉴别要点注：AD常染色体显性遗传；AR常染色体隐性遗传②抑郁症可伴有表情贫乏、言语单调、随意运动减少，但无肌强直和震颤，抗抑郁剂治疗有效。四、治疗（一）药物治疗药物治疗的原则是以达到有效改善症状、提高工作能力和生命质量为目标。提倡早期诊断、早期治疗。应坚持"剂量滴定"以避免产生药物的急性不良反应，力求实现"尽可能以小剂量达到满意临床效果"的用药原则，避免或降低运动并发症尤其是异动症的发生率。治疗应强调个体化特点。进行抗帕金森病药物治疗时，特别是使用复方左旋多巴制剂及多巴胺受体激动剂时不能突然停药，以免发生撤药恶性综合征，即突然停用抗帕金森病药物引起肌强直、高热、肌酶增高、意识障碍伴自主神经功能障碍等临床症状。1．常用药物及注意事项：（1）抗胆碱能药：目前国内主要应用苯海索，药理作用为选择性阻断纹状体的胆碱能神经通路，剂量为1~2 mg、3次/d。主要适用于伴有震颤的患者。对年龄<60岁的患者，要告知长期应用本类药物可能会导致其认知功能下降，所以要定期复查认知功能；对≥60岁的患者应慎用抗胆碱能药。狭角型青光眼及前列腺肥大患者禁用。（2）金刚烷胺：本药物能够促进纹状体多巴胺的合成和释放，减少神经细胞对多巴胺再摄取，剂量为50~100 mg、2~3次/d，末次应在下午4：00前服用。对少动、强直、震颤均有改善作用，并且对改善异动症有帮助。肾功能不全、癫痫、严重胃溃疡、肝病患者慎用，哺乳期妇女禁用。（3）复方左旋多巴（多巴丝肼、卡左双多巴缓释片）：左旋多巴可以脱羧生成多巴胺，初始用量为62.5~125.0 mg、2~3次/d，根据病情而逐渐增加剂量至疗效满意和不出现不良反应的适宜剂量维持，餐前1 h或餐后1.5 h服药。活动性消化道溃疡者慎用，狭角型青光眼、精神病患者禁用。运动并发症是帕金森病中晚期常见的症状，包括症状波动和异动症，多由长期及高剂量左旋多巴诱发。以往多主张尽可能推迟应用复方左旋多巴；现有证据提示早期应用小剂量（≤400 mg/d）并不增加异动症的发生。建议复方左旋多巴单药治疗时剂量不超过400 mg/d（以左旋多巴含量计）。（4）多巴胺受体（DR）激动剂：药理作用为与DR结合，兴奋DR。目前大多推崇非麦角类DR激动剂为首选药物。激动剂均应从小剂量开始，逐渐增加剂量至获得满意疗效而不出现不良反应为止。DR激动剂的不良反应与复方左旋多巴相似，它的症状波动和异动症发生率低，而体位性低血压、脚踝水肿和精神异常（幻觉、食欲亢进、性欲亢进等）的发生率较高。目前国内上市多年的非麦角类DR激动剂有：①吡贝地尔缓释剂：初始剂量为50 mg、1次/d，易产生不良反应患者可改为25 mg、2次/d，第2周增至50 mg、2次/d；有效剂量为150 mg/d，分3次口服，最大剂量不超过250 mg/d。②普拉克索：有常释剂和缓释剂2种剂型。常释剂的用法：初始剂量为0.125 mg、3次/d（个别易产生不良反应患者则为1~2次/d），每周增加0.125 mg、3次/d，一般有效剂量为0.500~0.750 mg、1次/d，最大剂量不超过4.500 mg/d。缓释剂的用法：每日的剂量与常释剂相同，但为1次/d服用。③罗匹尼罗：包括常释片和缓释片。初始剂量为0.25 mg、3次/d，每服用1周后每日增加0.75 mg至3.00 mg/d，一般有效剂量为3.00~9.00 mg/d，分3次口服，最大剂量为24.00 mg/d。④罗替高汀贴片：为经皮肤吸收的DR激动剂。初始剂量2 mg，贴于皮肤之上，1次/d，每使用1周后每日增加2 mg。一般有效剂量早期患者为4~8 mg/d，中晚期患者为8~16 mg/d。（5）单胺氧化酶B型（MAO-B）抑制剂：抑制多巴胺的重摄取及突触前受体。主要有司来吉兰和雷沙吉兰。司来吉兰的用法为2.5~5.0 mg、1~2次/d，在早晨、中午服用，勿在傍晚或晚上应用，以免引起失眠。雷沙吉兰的用量为1 mg、1次/d，早晨服用，胃溃疡者慎用。MAO-B抑制剂与5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）、三环类和四环类抗抑郁药物联合使用时，有发生严重不良反应的报告，因此与抗抑郁药物联合应用时应谨慎或避免联用。（6）儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）抑制剂：在疾病早期选用COMT抑制剂恩他卡朋与复方左旋多巴合用，可以增强复方左旋多巴疗效但可能增加异动症发生；在疾病中晚期，当复方左旋多巴疗效减退时，添加恩他卡朋可达到进一步改善症状的作用。恩他卡朋用量为每次100~200 mg，服用次数与复方左旋多巴相同，若每日服用复方左旋多巴次数较多，也可少于复方左旋多巴次数。需与复方左旋多巴同服，单用无效。其药物不良反应有腹泻、头痛、多汗、口干、转氨酶升高、腹痛、尿色变黄等。2．针对不同时期的运动症状的药物治疗决策：（1）早期（Hoehn-Yahr 1.0~2.5级）：一旦早期诊断，即应尽早开始治疗。药物治疗包括疾病修饰治疗药物和症状性治疗药物。疾病修饰治疗药物除了可能的疾病修饰作用外，也具有改善症状的作用；症状性治疗药物除了能够明显改善疾病症状外，部分也兼有一定的疾病修饰作用。疾病修饰治疗的目的是延缓疾病的进展。目前，临床上可能有疾病修饰作用的药物主要为MAO-B抑制剂。症状性药物治疗首选药物应遵循以下原则（图2）：▲图2早期帕金森病运动症状的治疗策略①非老年起病患者：在不伴有认知功能减退的情况下，可有如下选择：非麦角类DR激动剂；MAO-B抑制剂；金刚烷胺；复方左旋多巴；复方左旋多巴+COMT抑制剂。首选药物并非按照以上顺序，需根据不同患者的具体情况而选择不同方案。若遵照美国、欧洲的治疗指南，首选方案为非麦角类DR激动剂、MAO-B抑制剂或复方左旋多巴+COMT抑制剂；若患者由于经济原因不能承受高价格的药物，则首选方案为金刚烷胺；若因特殊工作之需，力求显著改善运动症状，或出现认知功能减退，则首选方案为复方左旋多巴或复方左旋多巴+COMT抑制剂；也可在小剂量应用方案非麦角类DR激动剂、MAO-B抑制剂或金刚烷胺时，同时小剂量联合应用复方左旋多巴。对于震颤明显而其他抗帕金森病药物疗效欠佳的情况下，可选用抗胆碱能药，如苯海索。②老年起病或有伴认知功能减退的患者：一般首选复方左旋多巴治疗。随着症状的加重，疗效减退时可添加DR激动剂、MAO-B抑制剂或COMT抑制剂治疗。尽量不应用抗胆碱能药物，尤其针对老年男性患者，因其具有较多的不良反应。（2）中晚期（Hoehn-Yahr 3~5级）：中晚期帕金森病，尤其是晚期帕金森病的临床表现极其复杂，其中有疾病本身的进展，也有药物不良反应或运动并发症的因素参与其中。对中晚期帕金森病患者的治疗，一方面要继续力求改善患者的运动症状；另一方面要妥善处理一些运动并发症。运动并发症（症状波动和异动症）是帕金森病中晚期常见的症状，调整药物种类、剂量及服药次数可以改善症状，手术治疗如脑深部电刺激术（deep brain stimulation，DBS）亦有疗效。①症状波动的治疗：症状波动主要包括剂末恶化、"开-关"现象。处理原则见图3。▲图3帕金森病症状波动的处理原则剂末恶化的处理方法为：不增加服用复方左旋多巴的每日总剂量，而适当增加每日服药次数，减少每次服药剂量（以仍能有效改善运动症状为前提），或适当增加每日总剂量（原有剂量不大的情况下），每次服药剂量不变，而增加服药次数。由常释剂换用控释剂以延长左旋多巴的作用时间，更适宜在早期出现剂末恶化，尤其发生在夜间时为较佳选择，剂量需增加20%~30%。加用长半衰期的DR激动剂，其中普拉克索、罗匹尼罗为B级证据，卡麦角林、阿朴吗啡为C级证据，溴隐亭不能缩短"关"期，为C级证据，若已用DR激动剂而疗效减退可尝试换用另一种DR激动剂。加用对纹状体产生持续性多巴胺能刺激的COMT抑制剂，其中恩托卡朋为A级证据，托卡朋为B级证据。加用MAO-B抑制剂，其中雷沙吉兰为A级证据，司来吉兰为C级证据。避免饮食（含蛋白质）对左旋多巴吸收及通过血脑屏障的影响，宜在餐前1 h或餐后1.5 h服药，调整蛋白饮食可能有效。手术治疗主要为丘脑底核（STN）行DBS可获裨益，为C级证据。对"开-关"现象的处理较为困难，可以选用口服DR激动剂，或可采用微泵持续输注左旋多巴甲酯、乙酯或DR激动剂（如麦角乙脲等）。②异动症的治疗：异动症又称为运动障碍，包括剂峰异动症、双相异动症和肌张力障碍。处理原则见图4。▲图4帕金森病异动症的处理原则对剂峰异动症的处理方法为：减少每次复方左旋多巴的剂量。若患者是单用复方左旋多巴，可适当减少剂量，同时加用DR激动剂，或加用COMT抑制剂。加用金刚烷胺（C级证据）。加用非典型抗精神病药如氯氮平。若使用复方左旋多巴控释剂，则应换用常释剂，避免控释剂的累积效应。对双相异动症（包括剂初异动症和剂末异动症）的处理方法为：若在使用复方左旋多巴控释剂应换用常释剂，最好换用水溶剂，可以有效缓解剂初异动症。加用长半衰期的DR激动剂或延长左旋多巴血浆清除半衰期的COMT抑制剂，可以缓解剂末异动症，也可能有助于改善剂初异动症。微泵持续输注DR激动剂或左旋多巴甲酯或乙酯可以同时改善异动症和症状波动，目前正在试验口服制剂是否能达到同样效果。其他治疗异动症的药物如作用于基底节非多巴胺能的腺苷A2A受体拮抗剂等治疗效果的相关临床试验正在开展。对晨起肌张力障碍的处理方法为：睡前加用复方左旋多巴控释片或长效DR激动剂，或在起床前服用复方左旋多巴常释剂或水溶剂；对"开"期肌张力障碍的处理方法同剂峰异动症。手术治疗方式主要为DBS，可获裨益。3．针对非运动症状的药物治疗决策：帕金森病的非运动症状涉及许多类型，主要包括感觉障碍、精神障碍、自主神经功能障碍和睡眠障碍，需给予积极、相应的治疗。（1）精神障碍的治疗：最常见的精神障碍包括抑郁和/或焦虑、幻觉、认知障碍或痴呆等。首先需要甄别患者的精神障碍是由抗帕金森病药物诱发，还是由疾病本身导致。若为前者则依次按顺序逐减或停用如下抗帕金森病药物：抗胆碱能药、金刚烷胺、MAO-B抑制剂、DR激动剂；若采取以上措施症状仍然存在，在不加重帕金森病运动症状的前提下，可将复方左旋多巴逐步减量。如果药物调整效果不理想，则提示患者的精神障碍可能为疾病本身导致，需对症用药。针对幻觉和妄想的治疗，推荐选用氯氮平或喹硫平，氯氮平会有1%~2%的概率导致粒细胞缺乏症，故需监测血细胞计数。对于抑郁和/或焦虑的治疗，可应用SSRI，也可应用DR激动剂，如普拉克索既可以改善运动症状，同时也可改善抑郁症状。劳拉西泮和地西泮可用于缓解易激惹状态。针对认知障碍和痴呆的治疗，可应用胆碱酯酶抑制剂。（2）自主神经功能障碍的治疗：最常见的自主神经功能障碍包括便秘、泌尿障碍和体位性低血压等。①对于便秘，摄入足够的液体、水果、蔬菜、纤维素和乳果糖（10~20 g/d）或其他温和的导泻药物能改善便秘症状，如乳果糖、龙荟丸、大黄片、番泻叶等；也可加用胃蠕动药，如多潘立酮、莫沙必利等。需要停用抗胆碱能药并增加运动。②对泌尿障碍中的尿频、尿急和急迫性尿失禁的治疗，可采用外周抗胆碱能药，如奥昔布宁、溴丙胺太林、托特罗定和莨菪碱等；而对逼尿肌无反射者则给予胆碱能制剂（但需慎用，因会加重帕金森病的运动症状），若出现尿潴留，应采取间歇性清洁导尿，若由前列腺增生肥大引起，严重者必要时可行手术治疗。③体位性低血压患者应增加盐和水的摄入量；睡眠时抬高头位，不要平躺；可穿弹力裤；不要快速地从卧位或坐位起立；首选α-肾上腺素能激动剂米多君治疗；也可使用选择性外周多巴胺受体拮抗剂多潘立酮。（3）睡眠障碍的治疗：睡眠障碍主要包括失眠、RBD、EDS。如果与夜间的帕金森病症状相关，加用左旋多巴控释剂、DR激动剂或COMT抑制剂则会有效。如果正在服用司来吉兰或金刚烷胺，尤其在傍晚服用者，首先需纠正服药时间，司来吉兰需在早晨、中午服用，金刚烷胺需在下午4：00前服用；若无明显改善，则需减量甚至停药。或选用短效的镇静安眠药。对RBD患者可睡前给予氯硝西泮，一般0.5 mg/晚。EDS可能与帕金森病的严重程度和认知功能减退有关，也可与抗帕金森病药物DR激动剂或左旋多巴应用有关。如果患者在每次服药后出现嗜睡，则提示药物过量，将用药减量会有助于改善EDS；也可予左旋多巴控释剂代替常释剂，可能会有助于避免或减轻服药后嗜睡。（4）感觉障碍的治疗：最常见的感觉障碍主要包括嗅觉减退、疼痛或麻木、RLS。目前尚无明确措施能够改善嗅觉障碍。疼痛或麻木在帕金森病患者中比较常见，可以由帕金森病本身引起，也可以是伴随骨关节病变所致，如果抗帕金森病药物治疗"开期"疼痛或麻木减轻或消失，"关期"复现，则提示由帕金森病所致，则调整抗帕金森病治疗以延长"开期"。反之，则由其他原因引起，选择相应的对症治疗。对伴有RLS的患者，在入睡前2 h内选用DR激动剂如普拉克索，或给予复方左旋多巴。（二）非药物治疗1．手术治疗：早期药物治疗显效明显，而长期治疗的疗效明显减退，或出现严重的运动波动及异动症者可考虑DBS治疗，详见中国帕金森病脑深部电刺激疗法专家共识。需要强调的是手术可以明显改善运动症状，但不能根治疾病，术后仍需应用药物治疗，但可相应减少剂量。手术需严格掌握其适应证，继发性帕金森综合征和帕金森叠加综合征不适合DBS治疗。DBS对肢体震颤和/或肌强直有较好的疗效，但对躯体性中轴症状如姿势平衡障碍则无明显疗效。2．中医、康复与运动疗法：中医或针灸等作为辅助手段对改善运动及非运动症状也可起到一定的作用。康复与运动疗法对帕金森病症状的改善乃至对延缓病程的进展可能都有一定的帮助。帕金森病患者多存在步态障碍、姿势平衡障碍、语言和/或吞咽障碍等，可以根据不同的行动障碍进行相应的康复或运动训练。如健身操、太极拳、慢跑等运动；进行语言障碍训练、步态训练、姿势平衡训练等。特别是姿势平衡障碍，可让患者主动调整身体重心、踏步走、大步走、听口令、听音乐或拍拍子行走或跨越物体（真实的或假想的）等可能有益。必要时使用助行器甚至轮椅，做好防护。若能每日坚持，则有助于提高患者的生活自理能力，改善运动功能，并能延长药物的有效期。关于传统医学多种类型的干预方法与抗帕金森病药物的联合治疗的临床证据与推荐建议，见表3。表3《帕金森病的补充和替代疗法：2018循证临床实践指南》评价内容与推荐建议注：推荐强度等级：A，推荐；B应该考虑；C可以考虑；D不推荐；GPP建议根据临床经验。证据水平等级：高，对疗效估计非常有信心，有确切的疗效；中，对疗效估计有一定的信心，真实疗效可能接近预期结果，但可能存在很大差异；低，对疗效估计的信心有限，真实疗效可能与预期结果存在很大差异；不足，对疗效估计几乎没有信心，真实疗效可能与预期结果存在很大差异3．心理疏导：帕金森病患者多存在抑郁等心理障碍，抑郁可以发生在帕金森病运动症状出现前和出现之后，是影响患者生命质量的主要危险因素之一，同时也会影响抗帕金森病药物治疗的有效性。因此，对帕金森病的治疗不仅需要关注改善患者的运动症状，而且要重视改善患者的抑郁等心理障碍，予以有效的心理疏导和抗抑郁药物治疗，从而达到更满意的治疗效果。五、转诊（一）普通转诊建议1．帕金森病的临床确诊对于基层医疗机构医生来讲有一定的难度，若遇到初诊诊断不清且怀疑是帕金森病的患者，可建议进一步就诊上级医院以明确诊断，并开始治疗。2．应注重帕金森病患者的情绪管理，每3个月进行抑郁量表测评，可采用2个问题的简单量表筛查，问题①过去1个月内，你是否经常受到情绪低落、压抑或无望的困扰，问题②过去1个月内，你是否经常受到做事缺乏兴趣和乐趣的困扰，并询问患者是否有幻觉等精神症状出现。若存在，建议转诊。3．建议患者每6~12个月到上级医院复诊，重新评估有无非典型的临床症状出现，并考虑诊断是否恰当。（二）紧急转诊建议已经确诊的帕金森病患者若出现以下情况，建议紧急转诊：1．出现严重的内科合并疾病如肺炎等。2．严重的嗜睡。3．症状控制不佳及出现运动并发症，如"开-关"现象、冻结步态、异动症等。4．严重的精神症状。5．服用抗帕金森病药物的患者在突然停药后，出现发热、大汗、肌强直及震颤加重等撤药综合征表现。六、疾病管理（一）帕金森病的疾病管理要点帕金森病是一种隐匿起病、缓慢进展的神经变性病，疾病管理首先需要明确以下3点：1．尽早诊断：PD早期症状并不典型，明确诊断困难，当出现典型运动症状时，疾病已进展至中晚期，对患者日常生活和工作均产生明显影响；而且帕金森病进展速度与发病时间并不呈线性关系。2．尽早治疗：早期诊断、及时干预，对提高疗效、改善生命质量和预后极为重要。一旦诊断帕金森病，就应该早期开始治疗，力求实现"尽可能以小剂量达到满意临床效果"的用药原则，避免或降低运动并发症尤其是异动症的发生率。3．个体化治疗模式：帕金森病的治疗没有绝对的固定模式，因为不同患者之间的症状可能会存在区别，对治疗的敏感度也存在一定差异。不同患者对治疗的需求存在不同，同一患者在不同病情阶段对治疗的需求也不尽相同。因此，结合自己的治疗经验，体现个体化原则，以期达到更为理想的治疗效果，提高患者的生命质量。（二）帕金森病的全程管理鉴于帕金森病是一种需要终生接受治疗的慢性疾病，在治疗过程中，要做到以下4点：1．不仅要考虑控制患者的运动症状，也应改善非运动症状。抗帕金森病一线药物单用或与复方左旋多巴联用对运动症状的总体效果评价见表4、表5。表4抗帕金森病一线药物单用对运动症状总体效果评价注：a包括白天睡眠过多、幻觉和冲动控制障碍；如果症状影响日常生活，给予复方左旋多巴，不影响日常生活，可以选择三者任一种；MAO-B单胺氧化酶B型表5各类抗帕金森病药物与复方左旋多巴联合使用时对运动症状总体效果评价注：a包括白天睡眠过多、幻觉和冲动控制障碍；MAO-B单胺氧化酶B型；COMT儿茶酚-O-甲基转移酶PD非运动症状的管理要点如下：（1）白天睡眠过多：减少白天每顿服用的抗帕金森病药量，或换用控释剂型；改善认知。（2）RBD：服用氯硝西泮或褪黑素。（3）EDS：睡前服用多巴胺受体激动剂或复方左旋多巴。（4）直立性低血压：选用米多君或屈普多巴，无禁忌可使用氟氢可的松。（5）幻觉和妄想：喹硫平、氯氮平可用于无认知受损患者。良性幻觉可不干预。（6）痴呆：选用胆碱酯酶剂抑制剂，若有禁忌可使用美金刚。（7）抑郁或焦虑：选用SSRI，也可应用DR激动剂，如普拉克索。2．不仅要关注当前的疗效，还要考虑长远的治疗效益。3．采取包括药物、心理指导、运动等全方位综合的治疗，从而形成连续而全面管理模式。4．药物治疗是帕金森病全程干预管理中的首选方法和主要治疗手段，手术治疗则是药物治疗的补充手段，对于晚期帕金森病患者，当经内科药物治疗症状仍控制不满意，可行DBS术。而贯穿始终的科学护理和定期接受帕金森病专业护理人士提供的护理服务，以及对平衡障碍、步态问题、语言和吞咽的康复训练等是提高患者生命质量的重要手段。科学的照料护理包括：（1）根据患者的功能障碍程度和运动喜好，制定家庭训练计划，使其参加自己喜欢的体育运动。（2）使用辅助器具、适应性工具和改造环境可以弥补患者认知和运动方面的困难，减少跌倒次数，如重新安排房间里的家具，创建畅通无阻的行走和转弯路线；或提高床/椅/沙发的高度，垫高马桶，方便患者转移。（3）对于晚期患者，目标是保护重要脏器功能，预防并发症及废用性肌肉萎缩，仍应积极进行支持性锻炼，以避免体能进一步降低；每天都要有一定时间离开床去坐椅子，在椅子上保持正确的身体姿势。科学的护理对于有效控制病情、改善症状起一定辅助治疗作用；同时也能够有效地防止误吸或跌倒等可能意外事件的发生。对PD患者的管理需要因人而异，没有任何一种治疗方法是普遍适用的。若患者症状稳定，无需定期调药。应注重PD患者的情绪管理，每3个月进行抑郁量表测评，并询问患者是否有幻觉等精神症状出现。要特别注意PD患者的步态和姿势平衡问题，积极锻炼，防止跌倒。对服用左旋多巴有运动波动的患者，建议将一日所需的大部分蛋白质放在晚上进食，不要减少患者每天的蛋白质摄入总量。建议患者每6~12个月到上级医院复诊，重新评估有无非典型的临床症状出现，并考虑诊断是否恰当。《基层医疗卫生机构常见疾病诊疗指南》项目组织委员会：主任委员：饶克勤（中华医学会）副主任委员：于晓松（中国医科大学附属第一医院）；祝墡珠（复旦大学附属中山医院）委员（按姓氏拼音排序）：迟春花（北京大学第一医院）；杜雪平（首都医科大学附属复兴医院月坛社区卫生服务中心）；龚涛（北京医院）；顾湲（首都医科大学）；何仲（北京协和医学院）；胡大一（北京大学人民医院）；江孙芳（复旦大学附属中山医院）；姜永茂（中华医学会）；施榕（上海中医药大学）；王爽（中国医科大学附属第一医院）；魏均民（中华医学会杂志社）；吴浩（北京市丰台区方庄社区卫生服务中心）；曾学军（北京协和医院）；周亚夫（南京医科大学）秘书长：刘岚（中华医学会杂志社）；郝秀原（中华医学会杂志社）神经系统疾病基层诊疗指南编写专家组：组长：王拥军 龚涛神经专家组成员（按姓氏拼音排序）：陈海波（北京医院）；陈立华（陆军总医院）；龚涛（北京医院）；侯世芳（北京医院）；黄旭升（解放军总医院）；鞠奕（首都医科大学附属北京天坛医院）；马宁（北京大学第六医院）；盛爱珍（北京医院）；王佳伟（首都医科大学附属北京同仁医院）；王拥军（首都医科大学附属北京天坛医院）；伍文清（首都医科大学附属北京地坛医院）；武冬冬（北京医院）；薛峥（华中科技大学附属同济医院）；杨欢（中南大学湘雅医院）；于逢春（北京海淀医院）全科专家组成员（按姓氏拼音排序）：姜岳（北京市高碑店社区卫生服务中心）；刘秀梅（北京市丰台区方庄社区卫生服务中心）；沙悦（北京协和医院）；吴浩（北京市丰台区方庄社区卫生服务中心）；易春涛（上海市徐汇区枫林社区卫生服务中心）；张娜（北京市东花社区卫生服务中心）本指南执笔专家：武冬冬 陈海波 审校专家：陈海波本文编辑：赵静姝刘岚

经颅磁刺激在帕金森病病理生理学研究及治疗中的应用原创 王丽娟 等 中华神经科杂志 2019-08-30文章来源：中华神经科杂志,2019,52(8): 601-606作者：王丽娟 邱轶慧 聂坤 高玉元摘要帕金森病是常见的神经系统退行性疾病，发病机制极其复杂，探明其潜在病理生理机制，寻找有效改善症状、修饰疾病及延缓进展的治疗手段，是目前亟待解决的重大问题。研究显示，经颅磁刺激具有广阔临床应用前景，未来可为探明帕金森病病理生理机制、挖掘诊疗新靶点提供新思路。同时其可能通过增强突触可塑性，保护单胺神经元，上调脑内单胺神经递质水平，最终调整功能紊乱的大脑网络而起到治疗帕金森病运动及非运动症状的作用。帕金森病（Parkinson′s disease）是常见的神经系统退行性疾病，发病率持续增长。其病理基础为中脑黑质致密部多巴胺能神经元退行性变，引起纹状体多巴胺能神经支配减少，导致典型的运动迟缓、肌张力增高等运动症状。目前针对帕金森病的主要治疗措施仍是多巴胺能替代疗法，可缓解大多早期帕金森病患者运动症状，显著提高患者生活质量。但伴随疾病进展，多巴胺能药效日益减退，绝大多数帕金森病患者晚期出现严重运动并发症，如"开-关"现象、症状波动等，造成残疾，给家庭及社会带来沉重负担。另外，随着研究不断深入，抑郁、认知障碍、睡眠障碍等帕金森病非运动症状日益受到关注，其发病率高，可早发于帕金森病经典运动症状，且发病机制不明，采取如胆碱酯酶抑制剂、5-羟色胺再摄取抑制剂等药物可能加重帕金森病运动症状[1,2]，为早期识别、精准治疗带来重重困难。因此，更深入探明帕金森病潜在病理生理机制，挖掘诊疗新靶点，寻找改善症状并修饰疾病及延缓进展的治疗手段，是目前神经科学领域亟待解决的问题。近年来，经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）日益受到临床医生关注。TMS是根据法拉第电磁感应原理发展起来的无创、无痛的体外神经调控技术。脉冲电流通过刺激线圈内产生强大的瞬变磁场作用于脑组织，继而产生感应电流刺激神经元产生一系列生理、生化反应。TMS早期仅用于临床研究、辅助疾病诊断及功能区定位，伴随研究不断深入及技术改进，已提升到神经功能的干预、调制和治疗的新高度。TMS主要包括三种刺激模式，即单脉冲TMS（single-pulse transcranial magnetic stimulation，sTMS）、双脉冲TMS（paired transcranial magnetic stimulation，pTMS）及重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）。前两者主要用于神经电生理检测与临床研究，其可使刺激靶点部位区域下神经元去极化或超极化，用以研究运动皮质兴奋性与行为之间的因果关系。rTMS是以固定频率和强度连续作用刺激靶点，用于临床治疗。2008年美国食品与药品管理局批准rTMS用于治疗药物难治性抑郁症。近年来研究发现，rTMS对神经系统疾病，如帕金森病、脑卒中、睡眠障碍等可能有效。一、TMS在探索帕金森病病理生理学中的应用在适当刺激强度下，sTMS作用于初级运动皮质（the primary motor cortex, M1），可诱发运动诱发电位（motor evoked potentials, MEP），用于测量运动阈值（motor threshold）及中枢运动传导时间（central motor conduction time, CMCT）等指标。研究显示PARK2基因突变早发型帕金森病患者CMCT较PARK2（-）帕金森病患者显著延长，认为CMCT可能可作为一种简单的电生理学手段用于鉴别PARK2基因突变及其他早发型帕金森病。pTMS是指在极短的间隔时间内给予两个TMS单脉冲刺激（"条件刺激"和"测试刺激"），通过改变条件刺激的强度或两脉冲刺激间时间间隔，引起"测试刺激"诱发MEP振幅改变，用于探测皮质内环路兴奋性，主要包括短间隔皮质内抑制（short-interval intracortical inhibition, SICI）、长间隔皮质内抑制（long-interval intracortical inhibition, LICI）及短潜伏期传入抑制（short-afferent inhibition, SAI）等。SICI由γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid, GABA)A型（GABAA）受体介导，而GABA B型（GABAB）受体可能介导LICI。LICI可能通过GABAB介导突触前抑制而抑制SICI[3,4]。SAI则是通过外周神经刺激于运动皮质TMS耦合，可无创地评估胆碱能通路功能完整性。pTMS已被研究者运用于帕金森病鉴别诊断及发病机制的研究当中。有研究者采取不同部位sTMS及LICI以探索帕金森病及特发性震颤（essential tremor, ET）震颤相关的发病基础，结果显示M1区TMS对帕金森病震颤的调控作用强于对ET[5]。研究发现，帕金森病普遍存在LICI降低[4]，SAI异常降低常见于合并冻结步态或非运动症状，如嗅觉障碍、快动眼期睡眠行为异常、认知障碍、视幻觉、吞咽困难帕金森病患者中[6,7,8,9]。嗅觉障碍、快动眼期睡眠行为异常已被研究证实为帕金森病前驱期典型临床表现，同时与帕金森病认知障碍、焦虑、抑郁、睡眠障碍等密切相关，若能早期识别高危人群及发现潜在并发症患者，尽早启动疾病修饰治疗，有望达到延缓疾病进展、提高患者生活质量的目标。TMS作为一种新型的研究手段，具有安全、无创、易操作等优点，未来将可能帮助临床医生进一步深入理解帕金森病病理生理机制，指导临床诊治。二、rTMS治疗帕金森病的可能机制Pascual-Leone等[10]首先报道rTMS可显著改善帕金森病运动症状，进一步研究发现rTMS对帕金森病抑郁等非运动症状也有一定治疗作用[11,12,13]。rTMS治疗帕金森病的机制可能包括以下几方面。（一）调节中枢单胺能神经递质水平，改善单胺神经递质紊乱状态根据Braak分期，路易小体先在脑干腹侧被盖区、中缝核、蓝斑等部位沉积，引起单胺神经元退行性变，导致单胺神经递质包括多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素代谢紊乱，引起抑郁、焦虑、睡眠障碍等非运动症状。随着病情进展，病变进一步累及黑质、纹状体甚至大脑皮质，引起单胺神经递质投射脑区功能及结构受损，导致运动障碍、认知障碍等。动物实验及功能影像学研究发现，rTMS可增强前额叶、纹状体、前扣带回、海马等部位内源性多巴胺释放[14,15,16,17]。也有研究显示，rTMS不仅增加大鼠伏核内的多巴胺排出量，同时5-羟色胺亦显著增加[18]。rTMS可改善帕金森病模型大鼠运动症状，改善纹状体中多巴胺神经元存活[19]。（二）增强突触可塑性，保护神经元，促进神经生长大脑通过改变神经元间连接，对外界刺激的反应能力不断重塑，是中枢神经系统的主要适应特征之一，称为突触可塑性。可塑性可发生在不同水平，从超微结构到脑网络水平，伴随N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartic acid receptor, NMDAR）表达（Ca2+动力学）、神经营养因子的激活、神经递质释放等短暂或持久变化，引起神经元电生理特性改变并重新编码兴奋性和抑制性神经递质及其受体表达。rTMS可通过影响上述过程引起突触的长时程增强（long-term potentiation，LTP）和长时程抑制（long-term depression，LTD），导致突触可塑性变化。动物实验发现，阿尔茨海默病（Alzheimer′s disease, AD）模型小鼠兴奋性突触后电位低，高频rTMS可通过增强钙活化型钾离子通道活性，引起兴奋性突触后电位增加诱发LTP，使异常兴奋的锥体细胞恢复正常，显著改善小鼠空间学习功能[20]。脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF）-原肌球蛋白相关激酶B（tropomyosin-related kinase B, TrkB）受体系统是突触可塑性的重要上游调节因子。众所周知，BDNF具有广泛神经修复功能，包括增强中枢神经系统损害后神经元的存活、神经发生、神经元的迁移和分化、树突和轴突的生长及突触的形成[21]。针对rTMS改变突触可塑性的机制研究大多数集中于BDNF功能改变上。研究显示，TMS可增加血清和脑脊液BDNF[22,23]、提高BDNF与TrkB亲和力、引起活化的TrkB和NMDAR亲和力增强，易化BDNF/TrkB信号传导[24]。动物实验发现，通过增强BDNF/TrkB通路激活介导的功能恢复，高频rTMS可显著改善脑缺血大鼠神经功能并减少梗塞体积[25]。在帕金森病大鼠模型研究亦显示，高频rTMS可通过升高颅内BDNF水平，改善纹状体多巴胺能神经元存活，引起运动症状改善[19]。（三）调节皮质兴奋性、改善大脑局部血流、调整神经网络功能异常状态影像学技术日新月异的发展并不断地被应用于神经科学领域研究，为探明帕金森病等神经精神疾病发病及治疗机制提供了强有力的无创手段及技术支持。借助神经影像发现，rTMS可调整皮质兴奋性，通过神经网络远程作用大脑深部神经核团，引起血流、代谢等变化。研究显示，左侧前额叶背外侧区（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）高频rTMS治疗显著增加帕金森病抑郁患者后扣带回局部脑血流（regional cerebral blood flow，rCBF），减少右内侧额叶rCBF，且变化与临床症状改善明显相关[26]。另一项研究显示左侧DLPFC高频rTMS治疗后，帕金森病抑郁患者左侧DLPFC和前扣带回活动增加，而右DLPFC、左梭状回和小脑活动减少[27]。三、rTMS在治疗帕金森病运动及非运动症状中的运用rTMS治疗方案包括线圈类型及靶点，同时涵盖频率、强度、脉冲数等重要参数的选择。治疗线圈主要包括圆形线圈、"8"字形线圈及"H"型线圈。研究显示，"8"字形线圈在兼顾刺激深度及磁场聚焦方面较其他类型线圈更具优势[28]，目前也被广泛用于临床治疗及研究。rTMS在帕金森病临床应用及研究的治疗靶点主要选择M1、辅助运动区（supplementary motor area，SMA）或DLPFC，分为高频（≥5 Hz）及低频（≤1 Hz）两种模式。高频rTMS可增强皮质兴奋性，低频则起抑制作用。（一）rTMS治疗帕金森病运动症状帕金森病运动症状发生发展涉及纹状体-丘脑-皮质环路（striato-thalamo-cortical, STC）及小脑-丘脑-皮质运动环路（cerebello-thalamo-cortical, CTC），M1区及SMA区是其主要皮质投射区。2014年欧洲rTMS治疗指南推荐双侧M1区高频rTMS用于治疗帕金森病运动症状（C级推荐）[29]，其疗效也被2016年一项多中心随机双盲对照研究证实（Ⅰ级证据）[30]。荟萃分析显示，双侧、多次数且总刺激剂量高达18 000~20 000脉冲的M1区高频rTMS治疗方案较单侧、低刺激量疗效更显著[31]。有研究者使用功能磁共振探讨M1区高频rTMS改善帕金森病运动症状的可能机制，发现治疗后SMA区与前额叶皮质功能连接显著增强，M1区、尾状核、上顶叶、背外侧前额叶在执行简单运动时被激活，复杂运动激活小脑及背外侧前额叶。M1、SMA、小脑、尾状核均为CTC及STC环路关键脑区。基于以上研究，我们认为，M1区高频rTMS可能通过调整以上环路异常起到改善帕金森病运动症状的作用。荟萃分析显示除外M1区高频rTMS，其他额区（包括SMA、DLPFC）低频rTMS亦显著改善帕金森病患者统一帕金森病评定量表第三部分（UPDRS-Ⅲ）评分[32]。一项随机双盲多中心随机对照研究将106例帕金森病患者随机分为SMA区高频rTMS治疗组、低频rTMS治疗组及假刺激组，结果显示SMA区低频rTMS显著改善帕金森病运动功能[33]。我们前期研究亦显示，右侧DLPFC低频rTMS显著改善姿势异常步态障碍型及混合型帕金森病运动症状[34]。因低频rTMS引起头痛、癫痫发作等不良反应风险低，因此可能较高频rTMS具更广阔的临床应用前景，但其有效性及最佳方案组合需进一步深入探讨。（二）rTMS治疗帕金森病非运动症状抑郁是帕金森病最常见的非运动症状之一，发生率约40%[35]。精神病理学认为，左、右脑偏侧化变异是精神疾病发病重要环节之一。抑郁症患者左半球尤其左侧前额叶兴奋性较右侧降低[36]。帕金森病抑郁研究中也有类似发现。有研究者采用CT灌注显像发现帕金森病抑郁患者双侧大脑半球血流灌注具不对称性，左侧额、顶叶脑血流量显著低于右侧，使用高频rTMS治疗后，汉密尔顿抑郁量表评分及脑血流灌注偏侧化现象明显改善[37]。国内外多项研究显示，通过高频rTMS刺激DLPFC增强局部神经元活动或低频rTMS刺激右侧DLPFC抑制局部神经元兴奋性可有效缓解帕金森病患者抑郁症状[12,13,38]。左侧DLPFC高频rTMS抗帕金森病抑郁效果与氟西汀疗效相当[27, 39]。欧洲rTMS治疗指南已将左侧DLPFC高频rTMS作为B级推荐用于治疗帕金森病抑郁[29]。荟萃分析显示，强度为90%静息运动阈值的前额叶5 Hz高频rTMS可能比其他参数更具显著抗帕金森病抑郁效果。然而，统计结果显示，前额叶rTMS效果与安慰剂效应相当[40]。但该荟萃分析纳入研究数量少，且缺乏高质量随机双盲对照试验，因此应谨慎对待该结论，未来需开展高质量研究加以验证。除外抑郁，认知障碍、睡眠障碍、言语困难等非运动症状同样严重困扰帕金森病患者，且治疗措施有限，给医生临床诊治带来重重困难。目前国内外针对rTMS治疗抑郁以外帕金森病非运动症状研究较少，且靶点、参数不一，结果不一致。但在帕金森病抑郁、轻度认知功能障碍、AD患者人群研究中得到一致结果：DLPFC高频rTMS可显著改善患者执行功能、情景记忆、句子理解等认知能力[13, 41,42,43]。众所周知，前额叶皮质接受多巴胺能递质调节并在认知控制能力中起至关重要的作用[44]。DLPFC高频rTMS可有效调节前额叶、纹状体等部位多巴胺释放。我们认为，DLPFC高频rTMS有望成为治疗帕金森病认知障碍强有力的方案选择。除此以外，国内外已有数项单中心、小样本研究在rTMS治疗帕金森病睡眠障碍、语言障碍等方面取得可喜成果。在帕金森病不宁腿综合征患者中发现，右侧DLPFC高频rTMS显著降低不宁腿综合征严重程度评分及改善睡眠质量。一项交叉设计研究显示，初级面部感觉区（the primary orofacial sensorimotor area，SM1）高频rTMS较左侧DLPFC显著提高帕金森病患者语言能力，包括复述、阅读、元音发音[45]。尽管近年国内外多项研究及指南已推荐rTMS治疗帕金森病非运动症状，但推荐级别较低，相关研究多为单中心、小样本、非双盲研究，同时不同研究采取的刺激靶点及参数组合不一，证据级别低，亦有阴性结果[30]。未来应开展大样本多中心随机双盲对照试验，通过多靶点及多参数组合，寻找有效改善运动及非运动症状的最佳治疗方案。为此，目前国内也逐步开展相关研究工作。2017年国家重点研发计划"重大慢病"专项"帕金森病治疗新方法和新技术研究"分课题"TMS治疗早、中晚期帕金森病抑郁或认知障碍的方案优选和规范化研究"（NCT03552861）为一项多中心随机双盲对照临床试验，已正式启动并陆续招募受试者。该项目拟通过共同组建全国帕金森病研究协作组，开展全国多中心临床研究，以验证rTMS治疗帕金森病的安全性与有效性。四、总结与展望TMS作为一种新型体外神经调控技术，利用电流与磁场间相互转换原理，为帕金森病治疗打开一个新领域，也为病理生理研究提供了一个新的研究手段。其可能通过促进NMDAR表达、增加脑脊液BDNF、提高BDNF与TrkB亲和力、引起活化的TrkB和NMDAR亲和力增强，易化BDNF/TrkB信号传导，进而增强突触可塑性，保护单胺神经元，上调颅内单胺神经递质水平，最终调整功能紊乱的大脑网络而起到治疗帕金森病运动及非运动症状的作用。但目前国内外研究尚存在诸多不足，未来工作应在既往研究基础上，完善方案设计，进一步证明其有效性并优化治疗方案。另外，目前尚缺乏早期识别并监测帕金森病疾病进展的生物标志物，将TMS与脑电图、神经影像等技术相结合，可能为更深入探明帕金森病病理生理机制、挖掘诊疗新靶点提供新思路。参考文献略

帕金森病患者做了脑起搏器手术后可以接受放射线治疗吗？可以。请提醒医务人员不要将钴60或伽马射线等高放射源直接对准DBS。如果需要在DBS附近进行放疗，需将铅屏蔽罩盖在体内植入部件上方。每次放射线治疗后

来源：中国疼痛医学杂志2020-04-15.detail_txt a { color:red;text-decoration:underline; }作者：盛海燕，张玉秋，复旦大学脑科学研究院慢性痛是临床上的一个重大问题，在世界范围内的发病率为1%～76%。慢性痛不仅患病率高，而且会对病人造成巨大影响，导致免疫功能减退、饮食模式改变、认知功能受损、应激反应不良，引发失眠、焦虑、抑郁、自杀等不良后果。慢性痛发病机制复杂、治疗耗时且治疗效果不尽人意；当疼痛变得持续或严重时，会影响涉及情绪唤起和认知调节相关的大脑网络，这使得慢性痛的治疗变得雪上加霜。因此将研究着眼于慢性痛发生的皮层及亚皮层机制层面，并找到一种方法将这一知识转化为临床实践就显得至关重要。探究慢性痛过程中相关脑区在处理疼痛和认知、情感方面之间的关联性将是未来研究中尤为重要的方面。大量的来自临床和临床前研究发现，慢性痛可以引起认知障碍和情绪紊乱。但以往的研究报道更多地只是关注疼痛的感觉成分，对慢行痛引发认知和情感障碍的研究相对较少，相关的综述性文章更是相当有限。为此，本文系统综述了慢性痛引起的认知变化（疼痛灾难化、注意缺陷、记忆障碍）和情感变化（焦虑、抑郁）及脑结构与功能变化之间的关联，为进一步深入研究慢性痛引起的认知和情感变化的皮层和亚皮层机制提供重要线索。1.慢性痛引起的认知变化许多脑区和脑网络参与疼痛的处理过程，同时也参与其他感觉，特别是认知任务的处理过程。Moriarty认为，认知障碍通常与持续的疼痛经历有关。这种损伤是日常活动和康复的主要障碍，特别是对于慢性痛人群。许多认知领域都会受到疼痛的负面影响，包括注意力、学习和记忆、信息处理的速度和精神运动能力、执行功能。目前关于慢性痛病人认知障碍的机制虽然没有定论，但有研究认为其发生可能与神经解剖学的改变和神经化学物质的相互作用有关。下面将围绕疼痛灾难化的临床研究以及注意缺陷和记忆障碍的临床、临床前研究进行综述。1.1疼痛灾难化慢性痛病人会用更夸张的术语来描述疼痛体验，包括对疼痛的沉思、对疼痛的放大和/或对疼痛的无助感。临床研究主要围绕灰质形态、静息状态脑功能连接、与刺激相关功能脑区的激活这三个方面，考量了其与疼痛灾难化的关系。（1）灰质形态：研究发现，患有肠易激综合征的女孩与健康对照组相比，其丘脑、尾状核、伏隔核、前扣带皮层（anterior cingulate cortex,ACC）、背外侧前额叶皮层（dorsolateral prefrontal cortex,dlPFC）的灰质变薄；疼痛灾难化越严重，其双侧丘脑的灰质越薄。Seminowicz的研究验证了慢性痛与疼痛灾难化之间的关系。研究发现认知行为疗法对改善慢性痛病人疼痛灾难化有重要临床意义。治疗后病人双侧dlPFC、后顶叶皮层、ACC、眶额叶皮层、感觉运动皮层和海马的灰质密度增加，运动辅助区的灰质密度减少；其中，左侧dlPFC和腹外侧前额叶皮层、右后顶叶皮层、躯体感觉皮层[包括部分初级（S1）和次级（S2）躯体感觉皮层]、前扣带回膝部皮层灰质容积的增加与疼痛灾难化的降低伴随发生。通过上述临床研究证明，丘脑和dlPFC的灰质密度与疼痛灾难化有密切联系。尽管有一些证据表明，大脑中涉及躯体感觉、运动和疼痛处理的脑区的灰质密度与疼痛灾难化之间存在负相关，但这种关系尚需进一步的研究来证明。（2）静息状态脑功能连接：Kucyi等通过对慢性颞下颌关节紊乱综合征病人的研究发现，内侧前额叶皮层（medial prefrontal cortex,mPFC）和双侧后扣带回皮层/楔前叶、压后皮层、内侧丘脑、以及导水管周围灰质（periaque ductal gray,PAG）的功能连接与疼痛呈显著正相关；疼痛程度越明显的个体，驱动mPFC与双侧后扣带回皮层/楔前叶的功能连接越紧密。另一方面，Ceko等对纤维肌痛综合征病人的研究发现，在年轻组（29～49岁，平均年龄43岁）和老年组（51～60岁，平均年龄55岁）病人中，大脑结构的改变与实验性疼痛敏感性有关，这种敏感性在老年病人中增加，但在年轻病人中正常。老年病人后扣带皮层灰质的明显减少与实验性疼痛敏感性的增加有关，而年轻病人岛叶皮层灰质的增加与较低的疼痛敏感性有关。年轻病人左前岛叶与背侧ACC的静息状态脑功能连接与疼痛程度呈明显正相关。作者认为该研究结果支持年轻病人的岛叶与重要的疼痛处理区域—背侧ACC功能分离的观点。（3）与刺激相关功能脑区的激活：Loggia等利用MRI，对31名接受视觉提示的纤维肌痛综合征病人进行了大脑扫描检测，这些视觉提示预示着中等强度的深层组织疼痛刺激的开始。研究结果表明，疼痛灾难化和预期疼痛的大脑活动之间存在负相关，包含在右外侧PFC。外侧PFC对疼痛的预期介导了灾难化和疼痛敏感性之间的联系。右外侧PFC，顶叶和楔前叶脑区的激活与疼痛呈负相关。上述临床研究表明，在大脑中与躯体感觉、运动和认知过程有关的区域，疼痛的程度和刺激诱发的脑区激活之间存在一定的关联。1.2注意缺陷既往有大量研究集中于通过注意力来调节疼痛的过程。注意力调节在一定程度上可以减轻疼痛，然而慢性痛的发展也会对注意力产生负面影响。为了研究慢性痛病人是否存在注意力功能的缺陷，Dick等对纤维肌痛综合征、类风湿性关节炎及肌肉骨骼痛病人展开了调查，结果显示三种慢性痛病人均会出现注意力缺陷—认知功能损害，且三组之间无明显差异。在动物实验中，Millecamps等采用2,4,6-三硝基苯磺酸灌肠法诱导大鼠结肠炎，通过认知功能损害评估的疼痛行为测试发现，结肠炎大鼠的注意力下降，但运动活动、对环境的兴趣和记忆编码没有改变。即慢性炎症痛可以引起动物非选择性、非持续性注意力的减少。另一项由Pais-Vieira等关于慢性炎症痛的研究指出，关节内注射完全弗氏佐剂（CompleteFreund's Adjuvant,CFA）引起炎症性关节炎，在持续性疼痛诱导后，动物在任务试验中出现了更多有关准确性的错误和遗漏。即使给予短暂镇痛药物后注意力依然持续受损，表明疼痛刺激引起的注意力分散不是注意力缺失的主要原因，慢性疼痛可能导致了有关注意力的神经生物学机制的永久性改变。同样地，在神经损伤后，大鼠认知功能也受到了长期影响。Low等研究发现，在保留性坐骨神经损伤（spared nerve injury,SNI）6个月后，动物的非选择性、非持续性的视觉注意力受损。以上临床及临床前研究均表明，慢性痛会引起注意缺陷的认知障碍，提示注意缺陷的改变至少部分是由慢性痛造成的。1.3记忆障碍慢性痛对认知的负面影响不仅体现在注意力上，还体现在其他形式的记忆形成上。慢性痛病人中健忘的发病率约为23.4%。正如Glass所描述的，许多以慢性痛为症状的疾病都显示出记忆障碍，在纤维肌痛综合征病人中尤为普遍。动物实验中，慢性炎症痛和慢性神经病理性疼痛的动物模型已经被证明在许多方面影响记忆功能。Johnston等发现当大鼠建立巴甫洛夫恐惧性条件反射后，如果在动物腰背部的皮下注射福尔马林或者CFA引起持续性炎症性疼痛，大鼠的环境记忆减弱。作者认为持续的疼痛会损害海马依赖任务的学习记忆，并可能破坏将经验编码为长期记忆的过程。在不可预测结果的替代选项之间进行强制选择是一项复杂的任务，需要不断更新与每个选项相关的价值。有关慢性痛影响大鼠决策过程的第一份研究，支持慢性痛可能对与战略规划相关的奖赏—厌恶通路功能产生深远影响的观点：患有慢性单关节炎的动物系统地偏爱较大但回报较少的杠杆。慢性痛导致PFC的形态和功能发生变化，这种变化对上述决策功能障碍至关重要。Kodama等通过坐骨神经结扎诱导小鼠慢性神经病理性疼痛，结果发现机械痛敏小鼠对新奇事物的识别记忆能力受损。这一结果的发生可能与细胞外甘氨酸浓度降低有关，阻断甘氨酸转运体1（GlyT1）提高细胞外甘氨酸水平是治疗慢性痛伴记忆障碍的一种潜在的治疗方法。Cardoso-Cruz等通过研究指出当动物最需要记忆的时候，神经损伤使得工作记忆功能受损，这与mPFC成群的放电活动模式的变化有关。上述实验表明，慢性炎症痛和慢性神经病理性疼痛均会导致动物多种形式的记忆障碍。2.慢性痛引起的情感变化目前越来越多的研究认为精神障碍与慢性痛有关。例如：焦虑和抑郁。一方面，慢性痛可以引起焦虑抑郁；另一方面，焦虑情绪可以通过调节疼痛的情绪-动机维度以及认知-评价成分进一步增强疼痛感受，而抑郁则通过对疼痛下行抑制系统的损伤增强疼痛的感觉辨别维度。2.1慢性痛与焦虑就像疼痛促使人们避免进一步的身体伤害而做出有助于愈合的行为一样；焦虑也可以被定义为一种情绪状态，由交感神经的兴奋来维持，交感神经兴奋促使个体在直接的物理空间或相对较短的未来时间内做出减少预期危险的行为。（1）慢性痛引起焦虑：临床研究发现，偏头痛病人出现焦虑的概率是没有疾患个体的2～3倍；致残性疼痛往往伴随更严重的焦虑症状，病人对治疗的反应性更差。啮齿类动物足底注射CFA引起慢性炎症痛伴随出现焦虑样表现，动物在旷场中心区域的运动时间缩短，在高架十字迷宫开臂的探索时间和穿梭次数减少，光照激活前边缘叶皮层的兴奋性神经元对慢性炎症痛小鼠产生抗焦虑作用。Florent等的研究提示损毁小鼠ACC可以反转神经病理性疼痛引起的焦虑抑郁样行为。该作者认为在皮质层面上，慢性痛的感觉成分在功能上与其情感成分（焦虑抑郁）分离，ACC可能是情绪障碍的关键中枢，包括慢性痛导致的焦虑抑郁。该研究为ACC与慢性痛引起的焦虑抑郁的直接联系提供了证据。Mutso等研究了SNI神经性疼痛对小鼠海马依赖性行为及潜在的细胞和分子变化的影响。结果发现神经病理性疼痛时啮齿类动物焦虑水平的增加与海马形态的改变有直接关联。另外，Alba-Delgado等的研究发现长期的坐骨神经压迫损伤（chronic constriction injury,CCI）会导致大鼠无法应对压力环境，引发类似焦虑的行为，比与疼痛感知相关的厌恶更强烈。这些行为的发生与去甲肾上腺素能功能障碍的发生同步，表现为：蓝斑核（locus coeruleus,LC）放电活动增加；酪氨酸羟化酶和去甲肾上腺素转运体的表达增加；LC内α2型肾上腺素能受体的表达增加和敏感性增强。（2）慢性痛合并焦虑时的脑变化：临床研究调查了慢性痛病人焦虑水平和灰质形态之间的关系。研究发现纤维肌痛综合征病人的左前岛叶、三叉神经痛病人的丘脑的灰质容积与焦虑水平呈负相关。与慢性骨盆痛病人相比，肠易激综合征病人的焦虑水平与左侧背内侧PFC的静息态活动呈显著正相关。Jensen等通过对纤维肌痛综合征病人给予认知治疗的调查研究显示，认知治疗可以改善焦虑水平并伴随着病人腹外侧PFC/外侧眶额叶皮层的激活。Elsenbruch等在肠易激综合征病人中研究发现慢性痛引起的焦虑水平与右侧ACC中部和前膝部的激活呈正相关。上述临床研究揭示了慢性痛病人的焦虑水平与特定脑区的灰质形态、静息态活动及刺激引起的脑区激活之间有密切的关系。2.2慢性痛与抑郁抑郁症可以被概念化为一种对一个人所处环境的厌恶感的更全面的概括。在这种情况下，感知或预期的危险反映了一种更为抽象的认知水平，这种认知水平导致了对个人的空间限制（通过社会孤立、减少身体活动和减少动机性行为等方式）。即负面情绪通过抑制行为来减少危险的暴露，促进生存。（1）慢性痛引起抑郁：Bair等在关于疼痛与抑郁共病的综述中提到，疼痛病人中出现重度抑郁症的概率为13%～85%，而疼痛在重度抑郁症病人中的发生率为15%～100%。一项来自538名受试者的调查研究发现，纤维肌痛综合征病人发生抑郁的比率高达65.7%。SNI模型引起慢性坐骨神经损伤后，动物出现抑郁样行为，Gui等认为该抑郁样行为的出现与PFC、海马，伏隔核，杏仁核脑区及脊髓背角、坐骨神经周围血浆中上调的IL-1β有关。Hisaoka-Nakashima等的研究发现部分坐骨神经结扎模型（partial sciatic nerve ligation,PSNL）引起慢性神经性疼痛，小鼠在术后8w出现抑郁样行为，动物在强迫游泳实验中不动时间明显延长。作者认为抑郁样行为的出现可能与高迁移率组box1蛋白（HMGB1）有关，抑制HMGB1依赖的小胶质细胞的活化可能是治疗与神经性疼痛相关抑郁症的一种策略。Li等认为在CCI模型中，外侧僵核（lateral habenular nucleus,LHb）可能通过影响中缝背核（dorsal raphe nucleus,DRN）中5-HT神经元的活性而在慢性痛相关抑郁中发挥作用。此外，作者发现LHb-DRN通路活性的增加是疼痛和抑郁共同的神经生物学机制，这可能是疼痛和抑郁共存的一个原因。基础研究中，除了神经病理性疼痛模型以外，在慢性炎症痛的啮齿类动物中也观察到抑郁样行为与慢性痛伴随发生的现象。足底注射CFA引起慢性炎症痛的动物在强迫游泳测试中的不动时间增加，表现出抑郁样行为。Alexander等观察到安帕金（AMPAkines）可以有效改善由CFA引起的动物在强迫游泳中不动时间增加的抑郁样行为，提示AMPA型谷氨酸受体在慢性痛导致的抑郁样紊乱中有重要作用。（2）慢性痛合并抑郁时的脑变化：我国学者谢晓燕等认为，疼痛和抑郁涉及到许多大脑区域，这些脑区除了拥有相邻的解剖学位置外，还在疼痛和抑郁的发生发展中被共同激活，比如：岛叶、前额叶皮层、前扣带回、伏隔核、杏仁核和海马。Gupta等发现慢性骨盆痛病人的抑郁症状与右侧楔前叶的静息态活动呈显著正相关。而另一项来自于Cifre等的临床研究提示纤维肌痛综合征病人抑郁症状与PAG和丘脑、ACC的静息脑网络连接呈显著负相关。有研究观察了与抑郁症状相关的实验性疼痛诱导反应中，与刺激相关的大脑激活情况：Elsenbruch等通过对肠易激综合征病人的研究发现，抑郁评分与扩张刺激导致的PFC和小脑的激活呈正相关。尽管还没有直接证据支持慢性痛病人的抑郁水平与特定脑区的灰质形态有联系，但上述临床研究已经揭示了慢性痛病人的抑郁水平与特定脑区的静息脑网络连接及刺激引起的脑区激活有密切关系。3.总结和展望综上所述，已经有大量的临床和临床前研究证明慢性痛可以引起认知障碍和情绪紊乱。这些认知和情感因素的变化与慢性痛时特定脑区的变化密切相关，可以由慢性痛的原始病因所导致，也可以由慢性痛的持续经历所造成。慢性痛伴发的认知或情感障碍一方面会对疼痛病人的生活质量产生负面影响，另一方面会进一步加重慢性痛病人的感觉异常。因此，临床治疗不仅要减轻慢性痛的感觉症状，而且要改善伴随疾病出现的认知或情感障碍。揭示和探索慢性痛引起的认知和情感变化的皮层及亚皮层机制，并将其与临床相结合，这条道路依旧任重而道远。来源：盛海燕,张玉秋.慢性痛引起的认知和情感变化[J].中国疼痛医学杂志,2019,25(12):885-889.

帕金森病治疗历经的六个重要阶段19世纪—20世纪40年代  无医可治20世纪40年代起    非精确手术（开颅手术）（有效，并发症严重） 1968年左旋多巴问世    药物治疗时代（短期有效，长期副作

原创 brainnews创作团队 brainnews 今天欧洲帕金森病联合会从1997年开始，将每年的4月11日被确定为“世界帕金森病日”(World Parkinson's Disease Day)。这一天是帕金森病的发现者——英国内科医生詹姆斯·帕金森博士的生日。今天，brainnews团队编译一篇帕金森病的综述，一起了解最新研究进展。在过去的30年中，深部脑刺激(Deep Brain Stimulation, DBS)已经发展为一种高效治疗晚期帕金森疾病的临床治疗标准。硬件设备的进步允许更加集中化、个性化的脑刺激，有助于获得最佳的临床效果。但是目前硬件的进步也增加了DBS软件编程的自由度，因此也更加挑战医护人员的技能。Alfons Schnitzler团队2019年发表Therapeutic Advances in Neurological Disorders杂志上的一篇综述(Hartmann, Fliegen et al. 2019)，回顾了DBS的临床效果，提供了对病患、电极放置目标、设备选择的标准和结构化编程方法的策略。回顾DBS治疗帕金森疾病的历史，早在1963年，就有利用高频刺激丘脑的方式来改善帕金森病人的震颤症状。Irving Cooper最早开始使用慢性深部脑刺激控制持续震颤。最终，Benabid和其同事们为DBS在帕金森疾病临床治疗的领域铺平了道路。近年来，人们更深入的了解了基底神经节(basal ganglia)参与的的帕金森疾病的病理。目前，丘脑底核(subthalamic nucleus, STN)和内侧苍白球(globus pallidus internus, GPi)是推荐且可以成功应用的DBS刺激目标。近年来，临床上已经引入了植入式脉冲发生器(implantable pulse generators, IPG)和DBS电极等最先进的功能，这增加了自定义DBS设置的自由度，从而优化了治疗效果。现今，DBS已经成为晚期帕金森疾病最成功的治疗方案之一。近年来，随着植入式脉冲发生器(the implantable pulse generators, IPGs)和深部脑刺激电极等尖端的科技的引入，显著提升了深部脑刺激的自定义设置的自由度，从而优化了该治疗方案的疗效。这篇综述总结了用于治疗帕金森疾病的DBS的程序标准，以及如何最佳地在临床实践中应用最新的技术。在众多的DBS目标中，丘脑底核STN一直是临床标准的首选，尽管比较分析并没有发现丘脑底核STN作为首选与第二选择内侧苍白球GPI的显著优势。可是目前科研界对于DBS的研究发表论文主要集中于目标为STN的DBS，所以该综述主要针对性讨论了丘脑底核DBS的现状。仔细选择合适的患者(病患选择)是避免发生DBS手术后结果不令人满意的风险的重要标志之一。例如，患者仅患有PD，而非继发性或非典型帕金森氏综合症才是DBS手术的候选人。大部分的帕金森疾病都包含由于多基因或者环境因素造成的不定时发生或者自发的症状，单基因形式的帕金森疾病也大约占<10%的帕金森患者总数。尽管临床上有标准例如病程进展迅猛的GBA基因变异的帕金森病人应考虑DBS，该综述作者认为不应该忽略单基因形式的帕金森患者作为DBS的候选人。对于病人选择，目前德国的指导方案推荐：（a）症状波动（motor fluctuation），包括对左旋多巴敏感关闭的症状和由于治疗引起的运动障碍（b）无法用药物缓解的震颤（c）左旋多巴引起的运动症状减少比帕金森病统一评分量表多33%以上（d）排除有痴呆或者其他相关精神疾病的病人。同时还需要更慎重的考虑60岁以上和3年内未出现过症状波动的病人。当然，作者表示以上对病人选择的推荐仅仅是一个指导方案，并不能作为严格的切断指标。病人和医护人员应该根据个人情况进行讨论DBS治疗的风险率，需要保证把病人融入到做决定的过程中，毕竟他们才最知道通过DBS获得的治疗收益是否超过DBS手术的风险。关于手术时机，传统的DBS都是针对有严重药物反复性的帕金森患者。因此，在DBS应用初期，临床标准治疗的帕金森患者都有病程长的特点。一些研究表明，对晚期帕金森病患，DBS比最好的药物治疗更有优势。然而，最晚期的帕金森病患还通常伴有轴向运动症状或者非运动症状例如认知失调，这些症状都无法从DBS治疗中受益，甚至会阻碍DBS对于其他方面的治疗效果。有一个叫做EARLTSTIM的针对于帕金森疾病的DBS手术时机的研究(Schuepbach, Rau et al. 2013)，该研究的结果提供了在早期运动症状波动时进行STN DBS的优势证据，从而使其获得了美国药监局(FDA)的批准。该项研究招募的患者普遍比较年轻(平均年龄52岁)且拥有较短的病程(平均大约7.3年)。该综述接下去讨论了年龄与疾病病程这两个因素对该研究的优势结果的影响。年龄似乎并不能预示运动功能的结果，年轻和年老的病患在此方面有类似程度的改善。然而年龄确是预测术后生活质量(Quality of Life, QOL)的相关因素，很多研究都表明年轻患者组(小于65岁)的QOL比年老患者组显著提高。以上种种研究都表明，只要有相关的运动症状波动和难治性震颤，DBS应该提供给更年轻的帕金森患者。在花费方面，DBS手术后第一年花销会增加大约32%，然而到了术后第二年花销会减少54%。并且从第二年后，DBS比药物治疗要更加经济实惠。疾病的病程可以认为是疾病发展到哪个阶段的指标，EARLYSTIM研究与其他研究的结果都表明，短病程病患的DBS治疗的有效性相对高并且QOL显著提高。然而，针对早期病患接受DBS治疗也同样有隐患，例如有早期运动症状波动病患被证实有更低的利益风险比：与晚期病患承担相同的风险，然而得到的运动功能改善较低。同时，例如脑出血等手术并发症会更加影响年轻病患的术后生活质量，尤其是当DBS并没有显著改善相关的难治性震颤或者运动波动。EARLYSTIM研究也受到质疑，认为该研究招募的病患都是非常期待DBS治疗的，也许“安慰剂效应”会对研究结果产生影响。目前作者的结论是对丘脑底核DBS效果最好的病人是出现症状波动早期的病人，只要是被证实病患会对DBS有反应且病患的症状对病人生活质量有很大的影响。该综述接下去讨论了DBS手术流程和术中管理。手术最好是在病人停药期进行。对每个病人，手术前都需要进行脑部MRI或者CT扫描来获得大脑解剖结构从而帮助确定电极放置轨迹和目标。在DBS手术中使用精确神经元导航的微电极记录 (microelectrode recording, MER)，可以通过特定的神经元活动模式（神经元的自发背景活动，动作电位放电以及活动改变等）增加DBS电极放置的准确性。MER被证明能够很有效地帮助优化DBS电极放置的位置，但是使用MER也增加了手术成本、时长和脑出血的风险。因此，随着介入性MRI等图像技术的进步，还是否应该使用MER存在不少争议。在DBS手术中，有时也会进行低阈值的测试刺激来减缓DBS的副作用。术后，会对病患再次进行CT或者MRI扫描以确认电极的最终放置位置。目前大部分的DBS手术还是采用让病人保持清醒的模式，这样可以在术中与病人互动从而通过MER和测试刺激得到更准确的电极放置位置。关于DBS的刺激目标，对于缓解抗药物的震颤的主要目标区域是腹内侧中间丘脑核 (ventral intermedius thalamic nucleus ,VIM)。但是针对VIM的DBS对运动迟缓以及行动僵化没有效果。用STN和GPI作为目标区域的DBS主要针对改善和帕金森相关的附属症状（例如运动迟缓、运动不能，行动僵化、震颤等）。除了主要改善帕金森相关的运动症状，STN的DBS也被证实可以改善帕金森疾病的非运动症状与患者的生活质量。以GPI为目标的DBS与STN相差不多，有研究证实GPI DBS更有助于改善例如语言流利度、吞咽困难、步态干扰、精神症状等副作用， 但同时也带来了左旋多巴剂量需求的增加和电池耗电量更高等问题。目前，还有一些报道表明针对网状黑质(substantia nigra pars reticularis)的DBS可以缓解步态和姿势。关于术后管理，目前沿刺激电极纵轴的电流转向和分级电极的等技术的进步和应用可以为DBS刺激提供更准确的神经激活量(the volume of neural activation, VNA)。然而，这些技术增加了DBS复杂程序的自由度，为发现最佳刺激设置的流程在时间管理和潜在风险上带来更大的挑战，因为在病患评估中更加容易疲乏。一个对帕金森相关症状对DBS的临床反应的有效评估是必要的。如果病人在DBS术后不久就要被评估，则需要非常好的照顾，因为MER和DBS电极带来的微损伤效应以及急性异物反应可能会改变神经元活动。同时，病患的精神状态可能会改变， 导致轻躁狂，抑郁或着冷漠。在这种情况下，术后效果测评的结果并不准确。根据作者的经验，为了减轻微损伤的影响，临床测试最好是在植入电极手术一周之后进行。DBS是单极刺激，IPG的外壳是阳极，每个DBS电极环被单独选择作为阴极。作者推荐从最底端的电极开始，逐步评估特定高度的刺激。在存在分段导线的情况下，作者建议首先全方向刺激、同步激活给定高度的所有分段。然后，对所有分段的导线进行有益和副作用的单独测试。通常情况想，在确定最佳刺激结果的电极接触后，130 Hz频率和60μs的脉冲宽度的刺激会被应用于长期刺激。为了平衡临床准确性和时间消耗之间的关系，对于圆柱状的电极接触，作者建议将刺激幅度逐步增加0.5 mA；对于分段式电极，固定的电流会在电极接触处产生更高的电荷密度从而产生更大的VNA，因此作者建议将此种电极的刺激幅度逐步增加0.1-0.2 mA直至观察到显著的临床改善。理想的情况下，长期DBS可以最佳地抑制临床症状而无任何不良影响。然而事实上，这种理想状态很难企及。病患和医护人员需要对未来的治疗方案作出共同的决定。其中一个潜在的解决方案是为病患提供很多种不同的刺激程序，病患可以根据情况随时调整。DBS手术通常被认为是耐受良好的。然而，这个技术的本质也决定了它包含在手术过程中的潜在风险（并发症以及副作用）。大约1-10%的病例被报道出现颅内出血。术后相关的并发症或者相关风险包括中风(0-2%)，感染(0-15%)，无感染的电极腐蚀(1-2.5%)，电极折断(0-15%)，电极迁移(0-19%)，术中或者术后癫痫(1-5%)以及死亡(0-4.4%)。同时，DBS电极放置的不准确性也会影响病患的生活质量（大约15.2-34%的病患都要接受DBS电极的修正或者移除），DBS电极植入大脑还有可能带来的微损伤效应以及异物反应，带来认知功能损伤、降低语言的流利度以及短暂性的精神疾病。目前的理论认为DBS产生的高频刺激，对STN和GPI周围的区域产生了类似于功能损害的抑制。研究表明，DBS更多的是针对轴突而非胞体的刺激，向STN、GPI输入的主要都是抑制性GABA能的神经纤维，因此DBS会对着两个区域产生抑制效果。同时，帕金森病人的感觉动作皮层、基底节、丘脑和小脑等区域都发现有病理性显著的beta段的神经震荡活动(oscillatory activity)。DBS有可能扰乱了beta段的神经震荡活动，从而阻止了自发性的同步动作电位产生。DBS最新进展首先有技术已经可以实现通过多个独立的电流控制单元实现电流导引(current steering)。其次是对于脉冲宽度的选择，目前最新的植入式脉冲发生器 (IPG)可以提供短至60微秒的刺激，被证实可以显著减少帕金森病人对DBS的副作用。同时，目前最先进的技术是使用分段式的DBS电极实现定向DBS，此技术同时可以以更小的电流实现同样体量的刺激从而减少电池的消耗。最后，作者还列举了目前在D临床上使用的不同DBS电极模型的特殊特征。未来方向该综述展望了用DBS治疗帕金森疾病的未来方向。其中首先包括适应性的神经调节，例如一些硬件相关的闭环系统，可以设置阈值让DBS适应性地抑制基底核神经振荡，或者根据震颤的周期在特定相位进行DBS，又或者通过分析多巴胺的释放来调节DBS的强度。其次作者提出了优化电极放置位置和编程的发展方向， 随着高场强MRI技术的发展，DBS目标的解剖结构会更加清晰和准确。最后，作者强调了DBS在新的治疗方案时代中的作用，虽然随着新的帕金森治疗方法（单克隆抗体、小分子、螯合剂等）的出现和成功应用，DBS手术可能会逐渐延迟和减少，但是接受DBS治疗的病人可能可以从新疗法和DBS中获得治疗效果的双重收益。参考文献：Hartmann, C. J., S. Fliegen, S. J. Groiss, L. Wojtecki and A. Schnitzler (2019). "An update on best practice of deep brain stimulation in Parkinson's disease." Therapeutic Advances in Neurological Disorders 12.Jakobs, M., A. Fomenko, A. M. Lozano and K. L. Kiening (2019). "Cellular, molecular, and clinical mechanisms of action of deep brain stimulation-a systematic review on established indications and outlook on future developments." Embo Molecular Medicine 11(4).