昆明医科大学第一附属医院神经外科科普号

人体拥有多种天然免疫系统，以保证我们能抵抗病原体感染。其中，cGAS（cyclicGMP-AMPsynthase，cGAMPsynthase）-STING（stimulatorofinterferongenes）天然免疫通路主要负责识别在细胞质中暴露的非正常DNA。最近10年，cGAS-STING通路受到了学术界和临床的高度关注，近日还获得了拉斯克基础医学奖。因为越来越多的证据表明，这条通路不仅会在感染时被激活，在包括癌症、细胞衰老和神经退行性病变等诸多其他生理病理条件下，也会被激活。其背后的原因有多种，包括内源DNA的泄漏，STING的激活突变，或者STING的降解途径失调等。活化的STING会强烈上调干扰素驱动的抗病毒反应，以及多种细胞因子驱动的炎症反应。虽然STING在宿主对抗微生物和癌症方面发挥关键作用，但在衰老和退行性疾病中STING的慢性激活反而会促进疾病发生。因此，全面理解cGAS-STING信号通路的分子机制和功能对相关疾病的防治至关重要。值得注意的是，STING在干扰素和炎症方面的功能都来自于它对TBK1激酶的直接招募和激活，而只有脊椎动物的STING才进化出了执行这些功能的模块。然而，cGAS-STING信号通路高度保守。cGAS在细菌中有多种同源基因，而STING在昆虫和软体动物中也已经存在。那么，在STING进化出干扰素和炎症的功能之前，这个通路为什么重要？为什么多种看似毫不相关的细胞功能失调都能激活cGAS-STING？既然原始的cGAS-STING不能激活炎症，那么他们对细胞失调作出何种反应？这些功能在哺乳动物和人类中是否被保留，有什么生理意义？近年来，STING在扰素和炎症以外的功能，有诸多报道。但哪些功能是STING的直接原始功能，一直是天然免疫领域悬而未决的重大问题。最近，麻省理工学院的NirHacohen团队和匹兹堡大学的谭小军（JayXiaojunTan）团队，分别报道了STING的质子通道功能。谭小军团队发现，STING的质子通道功能高度保守，它的出现早于其在扰素和炎症方面的活性。STING的质子通道直接导致其转运小泡的质子丢失，pH升高，进而激活质子泵以及“非经典自噬”。“非经典自噬”是个容易被误解的术语，其实它不是自噬，只是自噬蛋白ATG8被直接脂质化，从而链接在了质子泵所在的单层膜上，与拥有双层膜的自噬体无关。因此，非经典自噬，又名质子泵和ATG16L1介导的LC3脂质化(V-ATPase-ATG16l1-inducedLC3lipidation,VAIL)，或者单层膜上的ATG8脂质化（conjugationofATG8tosinglemembranes,CASM）。既然非经典自噬不是自噬，那么，它的功能是什么，STING激活非经典自噬的生理意义在哪里？2024年9月19日，匹兹堡大学医学院细胞生物学系衰老研究所谭小军团队在MolecularCell期刊上发表了题为ATBK1-independentprimordialfunctionofSTINGinlysosomalbiogenesis 的研究论文。在这篇文章中，作者通过质谱筛选和生物信息学分析，发现了TFEB的激活是STING的一个全新重要功能，确认了这一功能在不同物种中的高度保守性，揭示了STING的质子通道功能在TFEB激活中的核心作用，阐明了非经典自噬中的GABARAP脂质化是STING-TFEB通路中的关键步骤，证明了STING通过TFEB的转录功能激活溶酶体生物合成以增强细胞稳态，并进一步发现了STING-TFEB通路在STING慢性激活状态下对于细胞抗压能力和生存能力的重要作用（图1）。TFEB作为溶酶体生成和自噬的关键转录因子，非常原始且高度保守。在进化上，TFEB等位基因的出现远早于脊椎动物，当然也远早于STING的干扰素和炎症功能的出现。近年来，TFEB和溶酶体在免疫中的作用逐渐被揭示并成为共识。因此，TFEB的激活以及溶酶体的生成，作为STING的重要原始功能，非常合理，其必然在原始天然免疫中发挥重要作用。STING的慢性激活在正常衰老和各种老年病中普遍存在，而STING-TFEB通路在这些情况下对于细胞的生存和抗压至关重要，因此这些发现对于衰老相关疾病的治疗具有重要指导意义。图1.溶酶体生成是STING的一项重要原始功能为了寻找被STING激活的新转录因子，作者首先通过生物素无差别标记所有细胞质蛋白，在激活STING后分离出细胞核，随后进一步纯化出生物素标记的核蛋白（图2）。这一设计是为了找到所有受STING信号驱动后，从细胞质进入细胞核的蛋白。通过质谱分析，作者找到了一些已知会入核的STING下游蛋白，然而其中并没有发现新的转录因子，甚至没有STING下游最知名的干扰素调节因子3（IRF3），说明该筛选方法缺乏足够的灵敏度，未能挖掘出所有从胞质入核的蛋白。但是，研究者注意到，在检测到的入核蛋白中，14-3-3β非常靠前，而且它的入核能够被其他方法验证。14-3-3通常直接结合磷酸化蛋白，并将他们锁定在细胞质中以抑制这些蛋白的活性。此前的研究表明，14-3-3β所结合蛋白的去磷酸化可驱动14-3-3β入核。因此，STING的激活似乎导致了很多14-3-3β结合蛋白的去磷酸化。这与已知的STING下游TBK1激酶介导的经典磷酸化信号恰恰相反。通过一些列生物信息学分析，研究者从1000多个已知的14-3-3β结合蛋白中找到了17个通过去磷酸化而被激活的转录因子。通过检验他们的入核情况，作者发现TFEB等转录因子在STING激活以后会入核，而TFEB的一个抑制蛋白c-Myc则反之。这些结果表明，TFEB可能被STING激活了。鉴于TFEB在溶酶体生成、自噬和天然免疫方面的重要作用，作者决定进一步探究TFEB作为STING效应蛋白的可能性。图2.生物素标记追踪蛋白入核通过多种途径验证，研究者发现，TFEB及其家族另一位成员TFE3是cGAS-STING天然免疫通路的重要且保守的效应蛋白。cGAS、cGAMP和STING是细胞质DNA激活TFEB/TFE3的必要成分。在多种没有内源性STING的细胞系中，稳定表达STING之后，可以重建STING-TFEB通路。值得一提的是，非洲爪蟾STING没有TBK1招募模块，因此其在干扰素和炎症方面的功能并不存在。然而，不仅人类和小鼠的STING可以激活TFEB，非洲爪蟾的STING也同样可以。因此，TFEB/TFE3的激活是cGAS-STING通路的一项原始功能（图3）。进一步研究证实，STING导致的TFEB激活，依赖于STING的胞内转运，但完全独立于TBK1。图3.TFEB的激活是cGAS-STING通路的一项保守功能接下来，研究者进一步探索阐明了STING激活TFEB/TFE3的核心机制（图4）。作者发现，他们先前报道的STING质子通道，介导了TFEB/TFE3激活。STING的质子通道，通过中和STING转运小泡的酸性pH，触发质子泵（V-ATPase）介导的单层膜上ATG8脂质化（CASM）。ATG8家族包括三个LC3基因和三个GABARAP基因；其中GABARAP脂质化为STING激活TFEB/TFE3提供了重要支撑。作者进一步发现，GABARAP的脂质化，通过抑制FLCN-FNIP-RagC/D信号轴从而阻止mTORC1介导的TFEB/TFE3磷酸化。因此，STING-GABARAP信号轴主要作用于mTORC1下游，选择性地抑制其对TFEB/TFE3的磷酸化活性。图4.STING-TFEB通路的关键机制及抑制手段随后，作者分析了STING激活TFEB的潜在生物学意义。通过RNA测序，作者发现STING激活了溶酶体和自噬基因的转录表达。这些结果得到了qRT-PCR实验的验证。同时，细胞生物学实验证明，STING的激活能显著增加溶酶体数量。因此，STING触发了独立于TBK1的转录反应，从而上调溶酶体和自噬小体的生物合成。TFEB和cGAS-STING通路都与细胞衰老紧密相关。在多种衰老模型中，通过cGAS-STING通路引起的无菌性炎症对于诱导衰老，及衰老相关分泌表型（senescenceassociatedsecretionphenotype，SASP）至关重要。TFEB/TFE3的激活和随后的溶酶体生成在维持衰老细胞的生存中起关键作用。由于慢性、无菌的cGAS/STING信号在衰老及老年病中很常见，作者探究了TFEB/TFE3是否维持细胞在此背景下的稳态。在STING被持续慢性激活期间，野生型细胞停止生长，而TFEB/TFE3双敲除细胞则迅速死亡。与TFEB/TFE3双敲除细胞类似，通过各种不同的遗传突变手段破坏STING-TFEB信号轴以后，细胞在STING慢性激活时，也会迅速死亡。这些数据表明，STING-TFEB通路在慢性STING激活病理条件下，对于细胞的应激和存活至关重要。这类似于衰老细胞依赖于TFEB来抵抗细胞应激并维持生存。在未来的研究工作中，作者计划利用小鼠模型来进一步验证STING-TFEB这一通路并评估其对衰老和老年疾病的影响。综上所述，该研究发现TFEB介导的溶酶体生成是STING的重要原始功能（图5）。该功能独立于TBK1激酶介导的干扰素上调和炎症反应。STING质子通道引发的GABARAP脂质化是TFEB激活的核心机制。STING-TFEB通路提高细胞的应激生存能力，对衰老相关疾病具有重要意义。图5. TFEB介导的溶酶体生成是STING的重要原始功能匹兹堡大学医学院细胞生物学系衰老研究所谭小军课题组的吕波博士为本文第一作者。朱伯开课题组的WilliamA.Dion博士对本论文的RNA-seq分析有重大贡献。谭小军博士为该论文的通讯作者。附：谭小军实验室诚邀有志青年加入，一起探索细胞应激的原理，揭示生命健康的真谛。实验室网站https://JayTanLab.org原文链接：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2024.08.026

传统上，葡萄糖被认为是大脑的主要能量来源。在含有乳酸而不是葡萄糖的人工培养基中，人和猴子大脑皮层培养切片中的突触活动保持完整，这表明乳酸是神经元合适且充足的能量来源。近年来，大量研究表明乳酸不仅在中枢神经系统（centralnervoussystem,CNS）中作为能量代谢底物发挥作用，还能参与信号传递和表观遗传修饰。此外，在阿尔茨海默病（Alzheimer'sdisease,AD）、多发性硬化症（multiplesclerosis,MS）、肌萎缩侧索硬化症（amyotrophiclateralsclerosis,ALS）、帕金森病（Parkinson'sdisease,PD）和亨廷顿病（Huntington'sdisease,HD）等神经退行性疾病中，乳酸的产生、清除和运输发生改变，导致乳酸浓度改变，进而减轻或加剧病情进展。本文综述了神经退行性疾病中乳酸代谢改变的机制和影响的最新进展，并重点介绍了蛋白质乳酸化和乳酸作为信号分子在神经退行性疾病中的作用。近日，华中科技大学基础医学院刘丹/朱铃强教授课题组在老年医学国际著名期刊《AgeingResearchReviews》上发表了题为“Friendorfoe:Lactateinneurodegenerativediseases”的综述文章，阐明了乳酸在神经退行性疾病中的双重作用。王铭钰、周杨为该文章的第一作者，刘丹教授、朱铃强教授为通讯作者。作者从乳酸代谢的产生、运输和清除的角度概述了乳酸在神经退行性疾病进展中的作用，并总结了蛋白质乳酸化和乳酸在神经退行性疾病中的信号传导功能。大量动物实验和临床研究表明，乳酸代谢紊乱是神经退行性疾病发生和发展的共同特征，本文深入探讨了乳酸在神经退行性疾病中的双重作用。一、乳酸代谢概述众所周知，乳酸是葡萄糖代谢的典型副产物，其主要生成途径是糖酵解：葡萄糖在胞浆中经过一系列经典的酶促反应生成丙酮酸；在缺氧条件下，丙酮酸被乳酸脱氢酶（LDH）降解；而在有氧条件下，丙酮酸进入线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）生成乳酸。相反，当丙酮酸在丙酮酸脱氢酶（PDH）催化下生成乙酰CoA并进入三羧酸（TCA）循环时，乳酸被不可逆清除。因此，乳酸水平可能受到糖酵解和PDH流量之间总体平衡的显著影响。乳酸跨膜运输需要单羧酸转运蛋白（MCT），它属于溶质载体（SLC）转运蛋白超家族，包含14个成员。SLC通过质子偶联促进单羧酸的被动运输，而只有MCT1-4经实验证实可以运输代谢单羧酸。不同类型的MCT存在于大脑的不同细胞中[1]：MCT1存在于星形胶质细胞和少突胶质细胞中，MCT2存在于神经元中，MCT3存在于视网膜和脉络丛中，MCT4主要定位于星形胶质细胞。不同类型的MCT的定位与细胞的任务相匹配。二、神经退行性疾病中的乳酸代谢低代谢是AD出现的强烈迹象，并与症状严重程度相对应，被认为是AD脑早期的一个显著特征。研究表明，AD患者与AD动物模型的脑乳酸水平发生改变，这可能影响神经退行性疾病的进展。此外，在AD中，LDH以及MCT的表达发生了改变。在AD中，Aβ和乳酸之间存在一定的关系。例如，在AD小鼠模型中，斑块形成前各脑区ISFAβ的水平与随后斑块积聚的程度和乳酸的浓度成正比，乳酸是神经元活动的指标[2]。在神经元中，Aβ诱导的糖酵解增加是由转录因子——缺氧诱导因子-1(HIF-1)的激活介导的[3]。研究表明，乳酸水平的改变具有双重作用。多发性硬化症(MS)主要是一种中枢神经系统炎症性脱髓鞘性神经退行性疾病。研究表明，MS患者的血清乳酸水平高于健康对照组，并且与MS的进展有关：血清乳酸水平与扩展残疾状况量表(EDSS)评分之间存在正相关关系[4]。有研究表明，在MS中，糖酵解转变导致ANLS增强，这可能对脱髓鞘轴突的存活至关重要，这可能揭示出较高乳酸水平的积极影响[5]。然而，乳酸水平升高可能促进MS的疾病进程：首先，它提供允许糖酵解进行的正向信号；其次，在炎症微环境中，乳酸钠促进CD4+Th细胞分化为Th17细胞，而乳酸导致CD8+T细胞失去细胞溶解功能，从而加剧炎症。肌萎缩侧索硬化症(ALS)是一种影响运动神经元的渐进性神经退行性疾病。目前，ALS中乳酸代谢的变化趋势及相关蛋白质的变化仍存在争议。ALS乳酸代谢改变的潜在机制主要有两个方面。ALS中Wingless/Int(WNT)/β-catenin通路的上调增强了有氧糖酵解[6]。HIF-1α水平在ALS进展过程中也发生相应波动，这意味着其对ALS有贡献[7]。帕金森病(PD)是一种神经退行性疾病，其特征是黑质和纹状体中的多巴胺能神经元逐渐和选择性丧失。PD动物模型的纹状体中乳酸水平升高，己糖激酶2(HK2)和LDHA的表达也表现出显著增加。乳酸水平升高可能在PD中起到双重作用。MPP+治疗后，用乳酸孵育SH-SY5Y细胞、原代神经元或星形胶质细胞可诱导线粒体自噬和自噬，从而修复线粒体活性并防止细胞坏死和凋亡[8]。然而，作为一把双刃剑，乳酸可激活AMPK，从而诱导α-syn在神经元中持续积累，并导致PD中随后的α-突触核蛋白病[9]。亨廷顿氏病(HD)是一种伴有痴呆症的进行性运动障碍，主要与纹状体和皮质神经元的退化有关。亨廷顿氏病患者的枕叶皮质乳酸水平升高。此外，乳酸浓度升高与CAG重复长度和疾病进展相关[10]，这表明能量代谢偏差与疾病严重程度有关。三、蛋白质乳酰化乳酸衍生的组蛋白赖氨酸乳酸化是一种促进基因转录的新型表观遗传改变。赖氨酸乳酸化（Kla）源自L-乳酸，并受到Warburg效应等代谢特征的强烈影响。乳酸可能通过组蛋白乙酰转移酶（ p300）输送到赖氨酸残基[11]，而组蛋白脱乙酰酶1和组蛋白脱乙酰酶3（HDAC1和3）在细胞中发挥脱L-乳酸酶活性[12]。非组蛋白中赖氨酸残基的乳酸化也被发现：Gaffney教授鉴定出350种“LactoylLys”修饰蛋白，其中以糖酵解酶为主[13]。四、乳酸：信号分子乳酸信号通过与HCAR1（脱孤儿化前称为GPR81）结合对小鼠神经元具有抑制作用：GPR81的激活会诱导Gi介导的腺苷酸环化酶(AC)下调，随后导致环磷酸腺苷(cAMP)减少，进而调节许多下游过程[14]。与NMDAR激动剂类似，NMDA、乳酸和NADH控制着大部分即早基因[15]。五、乳酸影响线粒体生成乳酸可以调节许多与线粒体相关的基因。向海马体中注入外源性乳酸可增强多种蛋白质的表达[16]，包括sirtuin3(SIRT3)，这是一种调节线粒体活性和体内平衡的蛋白质，可保护细胞免受氧化应激，并与神经退行性疾病相关。剧烈运动可诱导老年小鼠的部分线粒体生物发生，并激活Vegf-a，这是一种被认为在促进神经发生方面发挥重要作用的基因[17]。六、乳酸在神经退行性疾病中的双重作用随着我们对乳酸在神经退行性疾病中的作用的认识不断加深，一个有趣的问题出现了：乳酸是朋友还是敌人？这个问题没有明确的答案，因为它可能取决于乳酸水平的动态变化。乳酸水平改变对神经退行性病变进展的影响是多方面的，有人认为它会导致神经损伤，或是保护大脑免于恶化。通过影响病理蛋白的产生、线粒体呼吸、炎症、细胞死亡等，乳酸对症状的严重程度和疾病的进程产生双重影响。因此，针对乳酸的治疗策略需要了解乳酸代谢改变的潜在机制和乳酸在神经退行性病变过程中的影响。此外，鉴于组蛋白乳酸化可以调节相关基因的表达，乳酸的上述作用可能归因于表观遗传修饰。然而，还需要进一步研究来阐明乳酸在神经退行性疾病中的双重作用。七、结论与讨论本综述从能量代谢、表观遗传修饰和信号传递等方面阐述了乳酸在神经退行性疾病中的功能障碍。一些有趣的科学问题值得进一步研究。许多研究表明，在神经退行性疾病过程中，乳酸水平确实发生了变化，但从时间上看，乳酸水平随疾病进展的动态变化仍然难以捉摸。其次，脑脊液、血浆和不同脑区乳酸水平仍存在争议，未来的研究应关注乳酸的空间分布。此外，目前的知识还没有对不同区域乳酸水平变化的潜在机制提供确凿的解释。未来，新的实验技术和研究方法或模型的发展可能会更好地解释这些问题，并为神经退行性疾病的诊断和治疗提供新的见解。原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1568163724002708

睡眠是日常生活中的重要部分，普通人每天大约有三分之一的时间都在睡觉。优质睡眠，以及在正确的时间获得充足的睡眠，对人类生存来说与食物和水一样重要。没有睡眠，人体就无法形成或维持大脑中学习和创造新记忆的通路，缺乏睡眠会使人更难集中注意力和快速反应。睡眠对大脑的很多功能都很重要，包括神经细胞（神经元）之间的沟通方式。当人体处于睡眠时，大脑和身体会保持高度活跃，最近的研究结果表明，睡眠起着一种“家务”的作用，可以清除人体清醒时大脑中积累的毒素。每个人都需要睡眠，但睡眠的生物学目的仍然是个谜。睡眠影响身体的几乎所有组织和系统，从大脑、心脏和肺到新陈代谢、免疫功能、情绪和抗病能力。研究表明，遗传代谢障碍疾病IEM的患者，长期缺乏睡眠或睡眠质量差等睡眠障碍，会增加患者高血压、心血管疾病、糖尿病、抑郁症和肥胖症等健康问题的风险。关于睡眠障碍的文章可以查看此合集：遗传代谢障碍疾病与睡眠障碍一、睡眠的解剖学大脑内的几个结构与睡眠有关下丘脑：是大脑深处一个花生大小的结构，包含神经细胞群，这些细胞群是影响睡眠和觉醒的控制中心。下丘脑内有视交叉上核(SCN)，它由数千个细胞组成，直接从眼睛接收有关光照的信息并控制您的行为节律。一些SCN受损的人全天睡眠不规律，因为他们无法将睡眠/觉醒周期(昼夜节律)与明暗周期相匹配。大多数盲人都保留了感知光线的能力，以帮助他们调节睡眠/觉醒周期。脑干：由脑桥、延髓和中脑组成，控制着清醒和睡眠之间的转换。下丘脑和脑干内的促睡眠细胞会产生一种名为GABA的脑化学物质，从而降低下丘脑和脑干的活动。脑干（尤其是脑桥和延髓）在REM睡眠中也发挥着特殊作用。它会发出信号来放松对身体姿势和肢体运动至关重要的肌肉，这样我们就不会在梦中做出动作。丘脑：负责将感官信息发送到大脑皮层，并接收这些信息。大脑皮层是大脑的覆盖层，具有多种功能，包括解释和处理短期和长期记忆。在睡眠的大多数阶段，丘脑都会变得安静，让你忽略外部世界。但在快速眼动睡眠期间，丘脑会活跃起来，向大脑皮层发送图像、声音和其他感觉，让我们的梦境更加丰富。 松果体：位于大脑两个半球内的松果体接收来自视交叉上核的信号，增加褪黑激素的产生，这有助于您在灯光熄灭后入睡。科学家认为，褪黑激素随时间变化的高峰和低谷对于使身体的昼夜节律与外部的光明和黑暗循环相匹配非常重要。基底前脑：位于大脑前部和底部附近，也有助于睡眠和清醒，而中脑的一部分则充当帮助我们在白天保持警觉的系统。细胞释放一种叫做腺苷的化学物质有助于让你感到困倦。咖啡因通过阻断腺苷的作用来抵消困倦。杏仁核：是一种杏仁状的结构，负责处理情绪，在快速眼动睡眠期间，杏仁核会变得越来越活跃。 视网膜：含有特殊细胞，当这些细胞感知到光线时，就会向大脑发送唤醒信号。二、睡眠阶段睡眠有两种基本类型快速眼动(REM)睡眠和非快速眼动睡眠。1、非快速眼动睡眠科学家已确定了三个不同的阶段，每个阶段都与特定的脑电波和神经活动有关，在一个典型的夜晚，您会在非快速眼动睡眠和快速眼动睡眠之间循环几次，并且在睡眠后期，REM阶段会变得越来越长、越来越深。 第一阶段：非快速眼动睡眠是从清醒状态过渡到睡眠状态。在这一相对较浅的短暂睡眠期间，您的心跳、呼吸和眼球运动会减慢，肌肉会放松，偶尔会抽搐。您的脑电波会从白天清醒模式开始减慢。此阶段通常持续几分钟。 第二阶段：非快速眼动睡眠是进入深度睡眠之前的一段浅睡眠。您的心跳和呼吸会变慢，肌肉会进一步放松。您的体温会下降，眼球运动会停止。脑电波活动会减慢，但会以短暂的电活动爆发为标志。与其他睡眠阶段相比，您在第二阶段睡眠中度过的重复睡眠周期更多。第三阶段：非快速眼动睡眠是深度睡眠阶段，您需要在早晨感到神清气爽。它发生在前半夜，持续时间较长，睡眠期间，您的心跳和呼吸会减慢到最低水平，您的肌肉会放松，可能很难唤醒您，脑电波会变得更慢。2、快速眼动(REM)REM睡眠首先发生在入睡后约90分钟。闭上眼睑后，眼睛快速左右移动。混合频率脑波活动变得更接近清醒时的活动，呼吸变得更快、更不规律，心率和血压升高到接近清醒水平，大多数梦境发生在REM睡眠期间，但有些梦境也可能发生在非REM睡眠期间，手臂和腿部肌肉会暂时瘫痪，从而阻止您实现梦境，随着年龄的增长，您在REM睡眠中度过的时间会越来越少，记忆巩固很可能需要非REM和REM睡眠。三、睡眠机制1、两种内部生物机制昼夜节律和体内平衡，共同调节您何时清醒何时睡眠， 昼夜节律影响着各种各样的功能，从清醒度的日常变化到体温、新陈代谢和激素的释放，它们会让你在晚上感到困倦，并帮助你在早上不用闹钟就能醒来，你身体的生物钟以24小时为基础，控制着大多数昼夜节律。 图：人体的生物钟以一天24小时为基础，控制着大部分昼夜节律。这些节律会影响各种功能，包括体温（上图中的白线表示），褪黑激素（松果体释放的一种激素）有助于您在天黑时感到困倦，褪黑激素的峰值和谷值（上图中的金线表示）对于使人体的昼夜节律与外部的明暗循环相匹配非常重要。2、睡眠-觉醒稳态会跟踪您的睡眠需求，稳态是指身体各系统之间的平衡，稳态睡眠驱动力会在一定时间后提醒身体入睡并调节睡眠强度，这种睡眠驱动力在您醒来的每个小时都会变得更强，并使您在没有睡眠一段时间后睡得更久、更深。影响睡眠-觉醒需求的因素包括医疗状况、药物、压力、睡眠环境、年龄以及饮食等。也许最大的影响因素是光照，眼睛视网膜中的特殊细胞会处理光线，并告诉大脑现在是白天还是晚上，并且可以提前或推迟我们的睡眠-觉醒周期。如果您在夜间醒来，光照会使您难以入睡和重新入睡。夜班工人入睡时经常会遇到困难，工作时也难以保持清醒，因为他们的自然昼夜节律和睡眠-觉醒周期被打乱了，时差也会干扰一个人的昼夜节律，导致他们的内部时钟与实际时钟不匹配。3、人类需要多少睡眠随着年龄的增长，你的睡眠需求和睡眠模式会发生变化，但同一年龄段的人之间差异很大，没有一个适合所有同龄人的神奇睡眠时间。婴儿：最初每天睡眠时间长达16至18小时，这可能会促进生长发育（尤其是大脑）。学龄儿童和青少年：平均每晚需要约9.5小时的睡眠大多数成年人：每晚需要7-9小时的睡眠，老年人也是如此。然而，老年人可能更难获得充足的睡眠，也更有可能服用会影响睡眠的药物。总体而言，由于工作时间变长以及全天候的娱乐和其他活动，人们的睡眠时间比实际需要的要少。 许多人认为他们可以在周末“弥补”缺少的睡眠，但根据他们睡眠不足的程度，周末睡得更久可能也不足以弥补他们缺少的睡眠。4、做梦和睡眠追踪做梦：每个人都会做梦，你每晚会花大约两个小时做梦，但可能记不住大部分梦境，做梦的确切目的尚不清楚，但做梦可能有助于你处理情绪，白天发生的事情经常在睡眠期间侵入你的思绪，而患有压力或焦虑的人更容易做可怕的梦，在睡眠的所有阶段都可能经历梦境，但通常在快速眼动睡眠中最为生动，有些人的梦境是彩色的，而另一些人只记得黑白的梦境。通过智能技术追踪睡眠：数以百万计的人正在使用智能手机应用程序、床边监视器和可穿戴设备（包括手环、智能手表和头带）非正式地收集和分析有关睡眠的数据。智能技术可以记录睡眠期间的声音和动作、睡眠时间，并监测心跳和呼吸。使用应用程序，某些设备的数据可以同步到智能手机或平板电脑，或上传到计算机。其他应用程序和设备会发出白噪音、产生刺激褪黑激素分泌的光，并使用轻柔的振动来帮助我们入睡和醒来。5、神经递质的作用睡眠的化学信号     当我们准备睡觉时，大脑许多部位的促进睡眠的神经元簇变得更加活跃，被称为神经递质的化学物质可以“关闭”或抑制发出清醒信号的细胞的活动。GABA与睡眠、肌肉放松和镇静有关；去甲肾上腺素和食欲素（也称为下丘脑分泌素）在我们清醒时保持大脑某些部位活跃；影响睡眠和清醒的其他神经递质包括乙酰胆碱、组胺、肾上腺素、皮质醇和血清素。6、睡眠研究医生可能会建议患者进行多导睡眠图（睡眠研究）或其他测试来诊断睡眠障碍，多导睡眠图通常需要在睡眠实验室或睡眠中心过夜，它会记录您整晚的呼吸、氧气水平、眼球和肢体运动、心率和脑电波，患者的睡眠也会被视频记录下来，这些数据可以帮助睡眠医生确定患者是否进入并正常度过各个睡眠阶段，结果可用于制定治疗计划或确定是否需要进一步检查。本文参考：NationalInstituteofNeurologicalDisordersandStroke.(n.d.). Brainbasics:Understandingsleep. RetrievedJune7,2017,from https://www.ninds.nih.gov/Disorders/Patient-Caregiver-Education/Understanding-SleepNationalHeart,Lung,andBloodInstitute.(2011). Inbrief:Yourguidetohealthysleep. RetrievedJanuary16,2018,from https://www.nhlbi.nih.gov/resources/your-guide-healthy-sleepCentersforDiseaseControlandPrevention.(2016).Prevalenceofhealthysleepdurationamongadults—UnitedStates,2014. MorbidityandMortalityWeeklyReport, 65,137–141.RetrievedMarch27,2019,from https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/65/wr/mm6506a1.htmTakahashi,Y.,Kipnis,D.M.,&Daughaday,W.H.(1968).Growthhormonesecretionduringsleep. JournalofClinicalInvestigation,47(9), 2079–2090.Leproult,R.,&VanCauter,E.(2010).Roleofsleepandsleeplossinhormonalreleaseandmetabolism. EndocrineDevelopment, 17,11–21.RetrievedJune19,2017,from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3065172/

神经系统疾病,如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病等,是一类严重影响人类健康的慢性退行性疾病。尽管这些疾病的发病机制各有不同,但它们都与神经元能量代谢紊乱密切相关。神经元是人体中代谢活跃度最高的细胞之一,对能量供给有着极高的依赖性。因此,深入探究神经系统疾病状态下的能量代谢机制,对于理解疾病发生发展过程,并寻找新的治疗靶点具有重要意义。神经元能量代谢概述神经元主要依赖葡萄糖和氧气作为能量来源,通过线粒体的氧化磷酸化过程产生ATP。在正常情况下,神经元能量代谢高度协调,能量供给与需求保持动态平衡。神经元的主要能量代谢过程包括:葡萄糖摄取和利用:神经元通过GLUT3转运体高效摄取葡萄糖,并将其分解为丙酮酸,进入线粒体进行氧化磷酸化。线粒体功能:神经元线粒体数量众多,功能高度活跃。线粒体通过电子传递链和ATP合成酶,高效产生ATP。同时,线粒体还参与钙离子调控、自由基清除等重要过程。能量感知和调控:神经元能感知细胞内能量状态,通过AMPK、SIRT1等能量感知分子调节代谢过程,维持能量稳态。能量代谢与神经功能:神经元的兴奋性、突触传递、神经递质释放等功能都高度依赖于能量供给。神经系统疾病中的能量代谢紊乱在神经系统疾病的发生发展过程中,神经元能量代谢功能会出现严重紊乱,主要表现为以下几个方面:线粒体功能障碍线粒体数量减少,形态异常。电子传递链复合体活性降低,ATP产生能力下降。线粒体DNA损伤,导致编码呼吸链蛋白的基因表达下调。线粒体动力学紊乱,抑制线粒体的生物合成和质量控制。葡萄糖代谢障碍神经元葡萄糖摄取和利用能力降低。糖酵解和三羧酸循环功能受损。乳酸代谢障碍,乳酸积累。氧化应激加重线粒体呼吸链功能障碍,产生大量活性氧自由基。抗氧化防御系统活性降低,无法有效清除自由基。氧化损伤导致蛋白质、脂质和DNA受损。钙稳态紊乱细胞内钙离子浓度升高,引发钙依赖性细胞凋亡。线粒体钙缓冲功能下降,加剧细胞内钙超载。钙信号通路失调,影响神经元兴奋性和突触传递。神经炎症加剧氧化应激和线粒体功能障碍诱发神经炎症反应。炎症因子进一步损害神经元能量代谢。炎症恶性循环加剧神经元退行性变。以上这些能量代谢紊乱的病理过程,最终导致神经元功能障碍和大规模细胞凋亡,从而引发神经系统疾病的临床症状。能量代谢调控在神经系统疾病治疗中的应用针对神经系统疾病中的能量代谢紊乱,科学家提出了多种潜在的治疗策略:改善线粒体功能应用线粒体功能调节剂,如CoQ10、α-硫辛酸等,增强线粒体呼吸链活性。促进线粒体生物合成,上调PGC-1α等调控因子的表达。改善线粒体动力学,增强线粒体质量控制。促进葡萄糖代谢应用葡萄糖转运体激动剂,提高神经元葡萄糖摄取。增强糖酵解和三羧酸循环功能,改善葡萄糖利用效率。调节乳酸代谢,减少乳酸毒性效应。抑制氧化应激应用抗氧化剂,如维生素E、维生素C、谷胱甘肽等清除自由基。增强内源性抗氧化防御系统,如Nrf2、SOD等的活性。改善线粒体功能,降低呼吸链产生的自由基。调节钙稳态应用钙通道阻滞剂或钙离子螯合剂,减少细胞内钙离子过载。促进钙离子外排,维持神经元钙稳态。抑制神经炎症使用抗炎药物如非甾体抗炎药(NSAIDs)、糖皮质激素等,减少炎症因子对神经元的损害。调节免疫系统,抑制神经系统的过度炎症反应。激活能量感知信号通路利用AMPK、SIRT1等能量感知分子的激活,调节细胞能量代谢。促进PGC-1α等下游转录因子的表达,增强线粒体功能。干细胞移植利用干细胞移植技术,修复受损的神经元,恢复能量代谢功能。干细胞可分化为神经元或神经胶质细胞,为受损神经元提供支持。基因治疗通过基因编辑技术,修复导致能量代谢紊乱的基因缺陷。过表达关键调控基因,如PGC-1α、Nrf2等,增强神经元的能量代谢能力。总之,调控神经元的能量代谢是一种有前景的神经系统疾病治疗策略。通过改善线粒体功能、促进葡萄糖代谢、抑制氧化应激、调节钙稳态、抑制神经炎症等措施,可以有效缓解神经元的能量供给不足,从而延缓或逆转神经系统疾病的进展。未来,结合干细胞移植和基因治疗等技术,能量代谢调控在神经系统疾病治疗中的应用前景更加广阔。

什么是帕金森病？   帕金森病是一种影响中枢神经系统的神经退化疾病。   中枢神经系统包括我们的脑和脊髓。帕金森病是大脑中，位于中脑部分一个叫黑质致密部的区域里面的多巴胺神经元大量死亡导致的。多巴胺是中枢神经系统的重要神经递质（也就是传递大脑信号的信使），它们参与了我们的精神活动和运动，包括认知、运动、冲动和愉悦感等等。当产生多巴胺的神经元死了，那么靠多巴胺调节的神经功能也会出现问题。所以在帕金森病人身上会出现运动功能问题，包括静止性震颤、行动迟缓、肌肉僵直、姿势不稳易摔倒等等。在运动症状出现之前，帕金森病患者通常会先出现一些非运动症状，如嗅觉减退、睡眠障碍、便秘、抑郁、焦虑、直立性高血压等。帕金森病的发现   帕金森病是由英国医生詹姆斯·帕金森（JamesParkinson，1755年4月11日-1824年12月21日，他也是一名地质学家，古生物学家和社会活动家）在1817年最早详细记录下来的，当时他把这个疾病的症状称为震颤性麻痹。后来法国的神经学家和解剖病理学家沙尔科（Jean-MartinCharcot,1825年11月29日-1893年8月16日）对这个疾病进行了详细的研究，并在1872年把这个疾病命名为帕金森病，以纪念詹姆斯·帕金森医生。现在，每年的4月11日，也就是帕金森医生的生日被作为世界帕金森病日，用来唤起大家对这个疾病的关注。（因为帕金森医生1824年去世了，而现存最早的照片是1826年拍摄的，所以只能找到帕金森医生的签名看看。）   代表帕金森病的是一朵红白相间的郁金香，被称为帕金森之花。这是荷兰的一位园艺家培养出来的，这位园艺家自己就是帕金森病患者，为了感谢帕金森医生对这个疾病的细心观察从而带动了医学界对帕金森病的研究，他就将这株郁金香命名为詹姆斯·帕金森之花。从此这朵郁金香就被作为帕金森病的象征。帕金森之花    帕金森病通常被认为是一种老年病。全世界范围内，大概每100个65岁以上的老年人中就有2-4个人会得此病，是神经系统疾病患病人数仅次于阿尔兹海默症的疾病。世界卫生组织官网信息显示，据2019年的估计数据，全球的患病人数大概在850万人左右，男性患者多于女性患者。随着人口老龄化的加剧，帕金森病患者也呈现逐年上升的趋势。帕金森病的病因是什么？   虽然帕金森病已经被研究了两百多年，但其病因非常复杂，到现在还没有假说被确证。有三个方面的因素被认为与帕金森病的形成有关：年龄、环境和遗传因素。年龄越大越容易得帕金森病。环境因素包括头部创伤（头部创伤是外部力量造成的，所以也算环境因素），暴露在杀虫剂和除草剂中可能会增加患帕金森病的风险。遗传因素是指一些基因的改变也会导致患病风险增加，现在至少有23个基因和遗传位点被认为与帕金森病有关系。这些基因突变中的某一些会导致携带这种突变的人在比较年轻的时候就患病。遗传因素中被研究的最多的是⍺-突触核蛋白（⍺-synuclein），这个蛋白在病人的神经元中凝聚成团，被称为路易小体（Lewybody），最后神经元死亡，同时还会导致大脑中出现炎症反应。帕金森病的治疗   由于帕金森病是神经细胞死亡导致的，而死亡的细胞没有办法复活，因此帕金森病目前还没有办法治愈，只能通过针对疾病的症状进行缓解治疗。最常用也是最优选的方法是补充多巴胺。因为帕金森病是产生多巴胺的神经细胞死亡了，所以我们可以通过给大脑补充多巴胺来一定程度上维持神经网络的正常工作。   如果补充多巴胺没有办法缓解症状，可以尝试使用脑深部电极刺激（DBS），也就是不通过神经递质这种化学分子，而是直接使用电流对大脑进行刺激产生信号。DBS可以直接测量病理性脑活动，并提供可调节的刺激，可以治疗和电生理功能相关的神经和精神类疾病。DBS是一种神经外科手术，涉及将电极植入大脑中的特定位置，并从植入人体的电池电源中提供电流。   细胞疗法是使用新的细胞去替代大脑中死亡的细胞，是一种具有潜力的治疗策略。最早的尝试是将胚胎的脑组织移植到病人的大脑中，这些来自胚胎的神经组织可以在病人中发挥功能。现在，干细胞可以来自皮肤细胞，这些细胞在培养过程中加入特定的生长因子就可以变成干细胞，然后再加入相关的因子让它们分化成可以产生多巴胺的神经细胞，再移植到病人的大脑中。除了皮肤细胞诱导产生干细胞，干细胞还可以从骨髓、脂肪、以及脐带组织获得。帕金森病的细胞疗法目前还处于研究阶段。

摘要烟雾病是一种较为罕见的慢性闭塞性脑血管疾病，目前病因尚不明确。该疾病表现为双侧颈内动脉(ICA)末端进行性闭塞伴颅底异常血管网形成，由于这种颅底异常血管网在脑血管造影上形似"烟雾"，故称为"烟雾病"。烟雾病在东亚国家高发，且有一定的家族聚集性，遗传因素可能参与发病。近年来，烟雾病在我国的发病率和患病率均有逐渐上升的趋势，但在诊断和治疗上仍存在诸多争议。2017年，由全国20多家临床医学中心的专家共同制定了烟雾病和烟雾综合征诊疗的中国专家共识[1]。本次专家共识结合了近年烟雾病诊治的新进展，对前一版共识内容进行增补及更新。一、流行病学(一)发病率和患病率烟雾病的发病率具有明显的地域性和种族特征，在亚洲的发病率高于欧洲、美洲、非洲和拉丁美洲等。日本是已知的烟雾病发病率最高国家，较为完善的病例信息注册登记系统使得其对于烟雾病的流行病学研究具有较高的可信度。日本进行的2次全国范围内流行病学调查显示，烟雾病确诊患者的人数从1994年的3900例(95%CI：3500～4400)增加至2003年的7700例(95%CI：6300～9300)，患病率和发病率分别从3.16/10万、0.35/10万增加至6.03/10万和0.54/10万[1,2]。韩国的一项全国性以人口为基础的研究估计，2011年烟雾病患者为8154例，发病率从2007年的1.7/10万增加至2011年的2.3/10万[3]。中国台湾地区7家医院的调查显示，12年间烟雾病的平均发病率为0.48/10万[4]。中国大陆最近的一项单中心流行病学研究纳入4128例烟雾病患者，其中在中原及其周边地区的患病率最高，例如河南省为1.050/10万、河北省为0.818/10万、北京市为0.765/10万、山东省为0.660/10万[5]。近期的一项研究[6]分析了中国医院质量监测系统的数据，发现2016—2018年中国大陆烟雾病的发病率逐年增加，从2016年的0.88/10万增加至2018年的1.47/10万。在欧洲，烟雾病的发病率和患病率均相对较低，其中丹麦的年发病率为0.07/10万[7]；爱尔兰高加索人群的烟雾病患病率为0.33/10万，年平均发病率为0.04/10万[8]。在美国，2005—2008年共有7473例患者被诊断为烟雾病[9]；不同地区的年发病率也不尽相同，从爱荷华州的0.05/10万、华盛顿州和加利福尼亚州的0.086/10万至夏威夷的0.17/10万不等 [10,11,12,13]。(二)年龄分布研究表明，烟雾病确诊患者的最小年龄可<4岁 [2,3]。2003年日本全国烟雾病流行病学调查发现男性有3个发病高峰：10～14岁、35～39岁及55～59岁；女性有2个高峰：20～24岁和50～54岁 [2]。在韩国，第1个峰值发生在10～19岁，第2个峰值在50～59岁[3]。中国不同的流行病学研究结果显示，儿童发病年龄峰值分布相似，即5～9岁；成年患者年龄峰值分布存在差异，例如在中国台湾地区为40～44岁，在南京、中原及其周边地区为35～39岁[4,5,14]。欧洲高加索人种烟雾病的患病年龄为(35.8±14.8)岁(1.6～72岁)，呈相对低龄倾向[15]。德国的一项回顾性研究显示，中位发病年龄为32.9岁，最小患儿为1岁。[16](三)性别分布研究显示，女性烟雾病患者占比较大，美国爱荷华州的男女比例为1∶2.8[13]，欧洲的为1∶4.25[17]。1997年和2003年在日本进行的2项烟雾病流行病学研究显示，男女比例均为1∶1.8[1,2]。然而，一些来自中国的研究数据与上述研究不同，在南京和中国台湾地区，男女比例分别为1.15∶1和1.3∶1[4,14]；中国最近的一项单中心流行病学研究显示男女比例为1∶1[5]。这提示中国烟雾病患者的性别特征与欧美国家，甚至是日本、韩国等东亚国家可能存在差异。(四)遗传特征研究显示，12.1%的烟雾病患者有家族史[2]，同卵双胞胎共同患病的概率更高，且烟雾病患者的后代患病风险是一般人群的34倍[18]，提示烟雾病存在一定的遗传倾向。1999年，日本一项纳入16个烟雾病家庭(共77例患者)的研究显示，3p24.2-26是烟雾病相关的基因位点[19]。此外，6q25、8q23、12p12和17q25基因位点也已被证实与家族性烟雾病相关[20,21,22]。值得注意的是，相关的17q25等位基因在亚洲人群(日本、韩国及中国)中更为常见，但在白种人群中未检测到[23]。烟雾病遗传学研究还包括人类白细胞抗原 [24,25,26,27,28]、组织金属蛋白酶抑制剂[29]、血管平滑肌细胞特异性α-actin亚型[30]以及环指蛋白213(RNF213)[31,32]的基因多态性。其中以RNF213突变的研究最为深入，该基因的突变可能影响部分参与血管生成和免疫活动的微小RNA和蛋白的表达，而这些信号传导过程是烟雾病病理学和疾病进展的基础[33]。一项针对日本人群的全基因组连锁和外显子组的研究显示，95%的家族性烟雾病患者、80%的散发性烟雾病患者和1.8%的健康对照个体中存在RNF213基因p.R4859K突变[34]，而且这种变异与发病年龄和后循环受累的临床表型相关[35]。此外，RNF213的其他变体也陆续被发现，即p.N3962D、p.D4013N、p.R4062Q和p.P4608S[36]。近期有研究在患有烟雾病的东亚人群中发现RNF213基因的变体p.R4810K[37,38]。考虑到其低外显率，RNF213p.R4810K变体的携带者在伴有其他遗传或环境驱动因素时可能发展为烟雾病或RNF213相关血管病变。因此，进一步明确这些驱动因素将有助于制定针对烟雾病和RNF213相关血管病变的诊断标准。二、诊断及评估烟雾病的准确诊断及评估对于患者的治疗和预后至关重要。随着医学影像技术的进步和对疾病更深入的理解，烟雾病和烟雾病综合征的评估方案及诊断标准均取得了新的进展和共识。近年来，部分研究开始使用"烟雾血管病(moyamoyavasculo-pathy，MMV)"的概念。这一概念是指存在烟雾病影像学特征的一类疾病，包含了烟雾病和烟雾综合征，往往用于讨论两者的共性问题，如发病机制、生物学标志物、临床干预及预后等[39,40,41]。(一)烟雾病的评估内容临床评估的内容包括病史采集、体格检查和辅助检查。病史采集主要包括性别、年龄、种族、受教育程度、病程、起病方式、症状和严重程度、进展情况等。体格检查应包括肢体肌力、肌张力、震颤、步态异常、共济障碍、吞咽功能、构音障碍、言语功能等体征，明确患者的美国国立研究院卒中量表(NIHSS)评分及改良Rankin量表评分。此外，还应重视患者的认知功能和人格改变等病情。目前，烟雾病影像学诊断的"金标准"是数字减影血管造影(DSA)。头颅CT和MRI可用以评估脑梗死、颅内出血、脑萎缩、脑积水、微出血灶等脑实质损害以及颅底异常血管网。CT血管成像(CTA)或磁共振血管成像(MRA)逐渐成为烟雾病筛查和评估的主要方法。烟雾病的血流动力学评估依赖于多种影像学检查，头颅CT灌注成像(CTP)和MRI灌注成像(包括动态磁敏感对比增强-MRI和动脉自旋标记)是评估脑灌注的常用技术，用于检测脑血流量、血容量和灌注时间以及侧支循环的评估[42,43,44]。脑血流储备(cerebrovascularreserve，CVR)的测量通常采用药物负荷试验和二氧化碳激发试验，近期有研究采用血氧水平依赖的静息态功能磁共振成像来替代CVR激发状态的测量[45,46,47,48,49,50]。正电子发射断层显像(PET)通过不同放射性标记物显像脑血流和代谢状态，如18F-氟代脱氧葡萄糖(FDG)-PET显像反映神经元对葡萄糖的摄取能力[51,52,53]，而且其在不同脑区的显像强弱与烟雾病患者的认知功能相关[54]。单光子发射计算机断层显像(SPECT)对缺血病灶检测的敏感度最高，常用99mTc-HMPAO和99mTc-ECD作为脑血流量的放射性标记物[55,56] 。(二)烟雾病分期目前，使用最广泛的是Suzuki分期，根据脑血管造影表现将烟雾病分为6期，双侧的病变分期可能不同[57]。此分期系统的优势在于结构简明、易于理解，为临床医生提供了一种观察疾病进展的便捷工具。然而该分级无法充分反映症状的严重程度。此外，随着影像学技术的进步，更高分辨率的影像学提供了对疾病更精细的评估手段。因此，虽然Suzuki分期仍被广泛应用于临床实践中，但其在现代医学研究和诊疗中的作用正逐渐被更为全面和详细的评估方法所补充和完善。烟雾病侧支循环分级是近年来提出的烟雾病新分级[58]。该分级以颅内侧支循环为切入点，提出基于颅内侧支循环代偿途径和范围，结合颅底Willis环周围病变进展情况的新分级系统。该分级基于全脑血管造影这一诊治烟雾病的"金标准"，按Suzuki分期Ⅰ～Ⅵ期分别记6～1分，后循环向大脑前动脉(ACA)供血区、大脑中动脉(MCA)顶枕部供血区、MCA颞部供血区不同代偿范围记为后循环血供的1～6分，同时纳入前循环、后循环的血供情况形成1～12分的新型评分系统。其中1～4分代表侧支循环代偿不良(Ⅰ级)，5～8分为侧支循环代偿一般(Ⅱ级)，9～12分为侧支循环代偿良好(Ⅲ级)。该分级系统与患者的临床症状、缺血严重程度及血流动力学状态密切相关。柏林(Berlin)分级系统是一种用于评估烟雾病患者临床严重程度和预测术后并发症的工具[59]。该系统根据MRI、脑血管造影及CVR等检查结果，将脑半球病变进行分级。研究表明，柏林分级系统能够有效地对成年烟雾病患者的临床严重程度进行分层，并预测术后并发症的发生情况，如短暂性脑缺血发作(TIA)、缺血性卒中、症状性高灌注和颅内出血。柏林分级通过计算DSA、MRI、CVR三项评分总和将疾病分为3级( 表1)：轻度(Ⅰ级)，总分为1～2分；中度(Ⅱ级)：总分为3～4分；重度(Ⅲ级)：总分为5～6分。对应不同程度的临床症状及术后并发症发生率[59]。(三)认知功能近年来，烟雾病患者的认知功能障碍受到了广泛关注，逐渐成为临床评估的重要内容[60]。烟雾病所致的认知功能障碍属于血管性认知障碍，是烟雾病导致的临床卒中或亚临床血管性损伤，累及至少一个认知域的临床综合征，涵盖了从轻度认知功能障碍到痴呆。约1/3～2/3的烟雾病患者存在不同程度的认知功能障碍，主要影响的是执行功能、记忆功能、处理速度等认知域[61]。有观察性研究显示，脑血流重建术可能有助于改善患者的认知功能，但尚缺乏高级别证据[62]。术前和随访期进行认知功能评估有助于发现患者潜在的认知功能受损情况并评估手术对认知功能的改善情况。神经心理学评估作为识别认知功能障碍的重要手段，也是观察患者疗效的依据。对烟雾病患者的神经心理学评估内容应包括记忆功能、执行功能、注意力、语言功能、视空间能力等认知域。根据国际血管认知损伤分类共识和临床实践[63]，推荐使用成套神经心理学量表对患者的认知功能进行全面评估。由于我国地域文化因素复杂，各神经心理学评估量表的诊断阈值和测评方案应根据当地实际情况进行调整。此外，神经影像和神经电生理技术近年来也被广泛应用于认知功能的研究中[63,64,65,66,67,68,69]。(四)诊断依据1．DSA的表现：(1)ICA末端和(或)ACA和(或)MCA起始段狭窄或闭塞。(2)动脉相出现颅底异常血管网。(3)上述表现为双侧或单侧性，且双侧的病变分期可能不同。2．MRI和MRA的表现：(1)ICA末端和(或)ACA和(或)MCA起始段狭窄或闭塞。(2)基底核区出现异常血管网(在1个扫描层面上发现基底核区有>2个明显的血管流空影时，提示存在异常血管网)。(3)上述表现为双侧性，但双侧的病变分期可能不同。3．确诊烟雾病需排除的合并疾病：脑动脉粥样硬化、自身免疫性疾病(如系统性红斑狼疮、抗磷脂抗体综合征、结节性周围动脉炎、干燥综合征)、脑膜炎、多发性神经纤维瘤病、颅内肿瘤、Down综合征、颅脑外伤、放射性损伤、特纳综合征、Alagille综合征、Williams综合征、努南综合征、马凡综合征、结节性硬化症、先天性巨结肠、Ⅰ型糖原贮积症、Prader-Willi综合征、肾母细胞瘤、草酸盐沉积症、镰状细胞性贫血、Fanconi贫血、球形细胞增多症、嗜酸细胞肉芽肿、Ⅱ型纤维蛋白原缺乏症、钩端螺旋体病、丙酮酸激酶缺乏症、蛋白质缺乏症、肌纤维发育不良、成骨不全症、多囊肾、口服避孕药以及药物中毒(如可卡因)等。推荐意见：包括，(1)烟雾病的诊断标准：①成人患者具备上述诊断依据中的1＋3或2＋3可做出明确诊断。②儿童患者单侧脑血管病变＋3可做出明确诊断。值得注意的是，全脑DSA是诊断成人烟雾病的"金标准"。由于影像学技术的限制，使用CTA或MRA做出烟雾病的诊断只推荐应用于儿童及其他无法配合进行脑血管造影检查的患者，在评估自发代偿及制定手术方案等方面更应慎重。(2)烟雾综合征的诊断标准：单侧或双侧病变，可同时或单纯累及大脑后动脉(PCA)系统，伴发上述诊断依据中所列的合并疾病者为烟雾综合征，或称之为类烟雾病。(五)鉴别诊断1．单侧烟雾病：定义为成人单侧病变而无上述诊断依据3中所列合并疾病者，可向双侧烟雾病进展。2．疑似烟雾病：定义为单侧或双侧病变而无法确切排除诊断依据3中所列合并疾病者。烟雾病与烟雾综合征的鉴别缺乏分子标志物或其他特征性的客观指标，主要依赖形态学特征以及数十种伴发疾病的排除，这在临床上缺乏可操作性。而大多数情况下二者在治疗原则上并无明显差异。本专家共识对疑似烟雾病的诊治意见参考烟雾病和烟雾综合征。推荐意见：(1)建议在排除检查禁忌的情况下对患者进行全面评估。评估包括T1、T2加权成像，液体衰减反转恢复序列(FLAIR)及弥散加权成像(DWI)，明确近期是否存在新发脑梗死；行头颅磁共振灌注成像、CTP、SPECT检查，评估脑血流灌注情况。(2)认知功能障碍是烟雾病患者重要的潜在临床表现，建议进行神经心理学量表评估。多模态MRI、PET、神经电生理学技术能够客观地反映大脑功能状态，是认知功能评估的补充。(3)条件允许的情况下可以应用PET评估脑代谢水平，行高分辨率MRI管壁成像以排除烟雾综合征的诊断。三、治疗烟雾病的发生、发展机制目前尚不明确，也暂无任何药物可以有效地控制或逆转烟雾病的病理生理学过程。因此，目前烟雾病的药物治疗主要是预防缺血性卒中的发生及对症处理。(一)药物治疗1．抗栓治疗：主要用于预防缺血性卒中，但其有效性存在争议[70,71]。相关研究显示，阿司匹林、氯吡格雷和西洛他唑等抗血小板治疗，已显示出降低缺血性事件和改善患者预后的潜力[72,73,74]。西洛他唑除了可能降低脑缺血的风险外，还有助于提高患者的生存率和改善认知功能[73,75]。由于抗凝治疗可能会增加出血的风险，急性脑梗死患者很少使用华法林，但有应用低分子量肝素的报道[76,77]。2．钙通道阻滞药：钙通道阻滞药可扩张血管，保持血管通畅。国外早期有研究报道，钙通道阻滞药能维持烟雾病患儿的血流动力学稳定，降低脑缺血事件的发生率[78,79]。但应用剂量过大时会引发低血压，降低脑灌注，导致烟雾病患者发生严重的缺血、缺氧，加重患者的脑缺血症状。因此，目前不常规推荐钙通道阻滞药治疗烟雾病。3．他汀类药物：他汀类药物目前常用于缺血性卒中的治疗，其不仅具有降低血脂、稳定斑块的作用，而且能动员骨髓内皮祖细胞，诱导内源性细胞增殖，增强神经可塑性，促进血管生成，增加局部组织供血。国内有研究表明，服用阿托伐他汀可促进烟雾病患者颅内外血管间接血流重建术后血管再生和侧支循环建立，改善患者的预后[80]。4．止痛药物：头痛是烟雾病常见的临床症状，约有1/4～1/2的患者有头痛症状[81,82]。烟雾病患者头痛常表现为血管源性的偏头痛，可能与患者长期处于低灌注状态有关[83]。研究发现，低灌注可降低患者头痛的阈值[84]，而且头痛也可能与新生血管刺激硬脑膜有关[82,85]。非甾体类药物由于其既有抗血小板作用，又有调节血管活性作用，广泛用于烟雾病头痛患者的治疗，缺血性烟雾病患儿伴有头痛服用阿司匹林可明显缓解头痛[86]。5．抗癫痫药物：癫痫是烟雾病患者的常见症状，经常在卒中前后或脑血流重建术后发作[87]。抗癫痫药物选择包括丙戊酸钠、左乙拉西坦和拉莫三嗪等。对于新发的局灶性发作，卡马西平和拉克酰胺为一线用药。选择药物时需考虑耐药性、药物相互作用及患者是否备孕。拉莫三嗪对卒中后癫痫的耐药率较低，而左乙拉西坦因药物交互作用少而被广泛使用[88,89]。拉莫三嗪因其较低的致畸风险，适用于育龄期女性[90]。6．神经保护药物：神经保护药物主要用于促进烟雾病患者卒中后的神经功能康复，目前较常用的神经保护药包括依达拉奉、丁苯酞、脑心通胶囊以及一些改善微循环的中药制剂，如银杏叶提取物(商品：金纳多)、丹参等。依达拉奉的作用机制为清除氧自由基，抑制脂质过氧化，从而抑制血管内皮细胞和神经细胞的氧化损伤。研究表明，围手术期给予依达拉奉能降低成年烟雾病患者血流重建术后再灌注损伤相关的神经功能缺损的发生率[91]。但目前神经保护药物在烟雾病治疗中的应用仍缺乏循证医学证据。推荐意见：(1)有证据表明抗血小板药物可降低烟雾病缺血性卒中的复发率，但需注意继发颅内出血的风险。(2)有研究提示西洛他唑可改善烟雾病患者的认知障碍。(3)不推荐使用钙通道阻滞药治疗烟雾病。(4)他汀类药物可能促进烟雾病术后血管再生和侧支循环形成，烟雾病术后口服他汀类药物可能获益。(5)目前，烟雾病患者头痛的药物治疗缺乏规范化，使用非甾体类药物治疗是目前的选择。(6)烟雾病患者规范化抗癫痫治疗暂无循证医学证据，围手术期建议常规使用规范的抗癫痫药物，并根据癫痫发作类型和患者自身情况选择用药。(二)手术治疗尽管尚缺乏高级别循证医学证据，脑血流重建术仍是目前烟雾病公认有效的治疗方法。在出血型烟雾病中，国内前瞻性的队列研究提示，颅内外血流重建术能够降低再出血的风险[92]。日本的一项多中心前瞻性随机对照研究表明，脑血流重建术后，出血型烟雾病患者的5年再出血发生率由31.6%降至11.9%[93]。对于症状性烟雾病(无论是出血型还是缺血型)，越来越倾向于采取积极的脑血流重建术的治疗策略[94]。脑血流重建术式主要包括3类：直接血流重建术[95]、间接血流重建术及联合血流重建术。(1)直接血流重建术是指颅外动脉与颅内动脉直接进行吻合的术式，主要包括：颞浅动脉-MCA吻合术；颞浅动脉-ACA或颞浅动脉-PCA吻合术可作为补充或替代，当缺血区位于ACA或PCA供血区时选择应用；枕动脉或耳后动脉-MCA吻合术，在颞浅动脉细小时可以选用；枕动脉-PCA吻合术，主要用于改善PCA血流分布区的灌注，较少应用。(2)间接血流重建术基本原理是将颈外动脉系统来源的血管及其周边结缔组织覆盖于缺血的大脑表面，较常采用的术式包括：脑－硬脑膜－动脉血管融合术、脑－肌肉血管融合术、脑－肌肉－动脉血管融合术、脑－硬脑膜－动脉－肌肉血管融合术、脑－硬膜－肌肉－血管融合术、多点钻孔术以及大网膜移植术等。(3)直接血流重建术和间接血流重建术各有利弊，将直接血流重建术与间接血流重建术结合于一体的术式称为联合血流重建术。目前，各种手术方式的疗效仍存在争议，但越来越多的证据支持直接或联合血流重建术在预防脑梗死及脑出血上优于间接血流重建术[96,97]，日本最新的指南同样推荐采用直接或联合血流重建术治疗成人烟雾病[98]。近年来，越来越多的临床中心提出了改良血流重建术[99,100]，然而创新术式的安全性及有效性仍有待于通过高级别的临床研究证实。推荐意见1：建议对于烟雾病患者选择个体化的手术治疗方案，术前根据临床和影像学特性进行综合评估后进行颅内外血流重建术。适应证主要包括：(1)出现过与疾病相关的脑缺血症状，包括TIA、可逆性缺血性神经功能缺损、脑梗死、认知功能下降、肢体不自主运动、头痛和癫痫发作等。(2)有证据提示存在相应区域的脑血流灌注和(或)CRV下降。(3)存在与疾病相关的脑出血(脑组织出血、脑室出血、蛛网膜下腔出血等)，并且排除其他原因。(4)烟雾病可能影响儿童生长发育，建议采取积极的手术策略。(5)排除其他手术禁忌证。推荐意见2：手术时机上建议诊断明确后积极手术治疗。在以下情况下应该推迟手术治疗的时间：对于急、亚急性脑梗死或近期频发TIA的患者，建议先给予药物对症治疗并观察，待状态稳定后可考虑行脑血流重建术．时间间隔一般为1～3个月。在脑出血急性期，可根据颅内血肿大小及位置决定给予保守治疗还是手术清除血肿，在需要手术治疗的情况下，术中应尽量保留颞浅动脉以备行脑血流重建术。建议待病情平稳且血肿彻底吸收后再考虑择期行脑血流重建术，时间间隔一般为1～3个月。推荐意见3：手术策略选择上，(1)不推荐对烟雾病进行血管内干预，包括球囊扩张或支架成形术。(2)联合血流重建术可能同时兼有较好的近期和远期效果。(3)儿童烟雾病建议行间接血流重建术，条件允许下也可考虑行联合血流重建术。(4)对于术前已经形成的颅内外自发吻合血管(如脑膜中动脉或颞浅动脉等)应予妥善保护。(5)伴发动脉瘤的治疗：①Willis环动脉瘤建议采用血管内治疗或显微外科夹闭直接处理。②周围型动脉瘤，如短时间内反复出血，建议直接栓塞或显微外科切除；如无出血迹象也可行颅内外血流重建手术并密切随访，此类动脉瘤有术后自发闭塞的可能。(6)在原有术式的基础上合理改良可能有助于降低围术期并发症的发生率。推荐意见4：需对手术治疗的资质进行认证，年手术量较少(<10例/年)的临床中心可以将患者转诊至经验丰富的大型医疗中心治疗或者在经验丰富的医生指导下开展脑血流重建手术。(三)康复治疗烟雾病的康复治疗总体参考卒中康复的治疗方案，主要包括肢体康复锻炼、缺血预适应[101]等方案。近年来，经颅磁刺激等神经调控技术也逐步应用于卒中的康复治疗[102]。然而目前针对烟雾病的康复治疗尚无高级别临床证据，值得进一步研究。四、围手术期管理烟雾病脑血流重建术围手术期并发症主要包括短暂性神经功能缺损(transientneurologicaldysfunction,TND)、卒中(缺血性和出血性)及癫痫。其中TND最常见，文献报道发生率为16.5%～38.2%[103,104,105]。TND的临床症状主要包括失语、肢体麻木和偏瘫、面瘫、构音障碍、吞咽困难等，其中失语与肢体麻木最常见，可能与相关语言功能区脑血流灌注变化有关[106]。发生TND的中位时间为3～4d，症状常于2周内缓解，平均持续7d[107]。TND的发生机制可能与脑血流重建术后再灌注损伤、分水岭移位导致新的低灌注区域形成相关，其中再灌注损伤的危险因素包括出血起病、CVR功能不足及后循环受累[104,108]。早期头颅CT及MRI检查有助于诊断TND，其中SPECT或PET定量脑血流检测更为准确。目前，TND尚无规范的治疗方法。早期血压控制于适宜水平，给予氧自由基清除剂(依达拉奉)、渗透性利尿剂(甘露醇)、米诺环素等可能有助于缩短TND的持续时间及改善症状[104]。烟雾病脑血流重建术围手术期卒中包括出血性及缺血性卒中，轻者可能导致神经功能缺损，重者甚至可导致植物生存、死亡。一项关于成人烟雾病术后卒中的危险因素荟萃分析结果显示，术前脑缺血事件显著增加术后卒中的风险，PCA累及与术后脑梗死风险相关，合并糖尿病增加了术后卒中的风险[109]。缺血性卒中常发生于术侧半球，少数情况发生于手术对侧半球。近期关于烟雾病术后脑梗死危险因素的研究显示，TIA频发、陈旧性脑梗死及左侧半球手术是发生脑梗死的独立危险因子[110,111]。围手术期维持血流动力学稳定、给予抗血小板药物、积极扩容补液等措施有助于预防缺血性卒中。出血性卒中是烟雾病术后少见的并发症，出血部位常见于吻合口远心端。一项关于烟雾病脑血流重建术后急性期脑出血研究显示，术前高血压、CTP分期大于Ⅲ期及后循环受累是术后脑出血的独立危险因素[112]。严格控制血压、给予氧自由基及外科手术(颞浅动脉结扎、开颅清除血肿)可有效地改善脑出血后的临床预后。烟雾病术后癫痫根据时间分为超早期(<24h)、早期(1～7d)、晚期(8～30d)及迟发型癫痫(≥1个月)，其中术后早期癫痫最常见且可逆[113]。研究表明，癫痫可能与皮质脑组织刺激，再灌注损伤导致脑细胞异常代谢、放电及脑水肿有关，术前陈旧性及新发脑梗死与烟雾病脑血流重建术后癫痫密切相关[113,114]。烟雾病术后一旦发生癫痫应尽早予以药物控制，行头颅CT检查明确有无颅内出血、脑水肿、颞肌肿胀压迫等，同时进行持续脑电监测等处理。推荐意见：(1)对于烟雾病脑血流重建术后新发TND患者，建议及时行头颅CT、MRI等影像学评估明确诊断，并尽早予以控制血压和血容量至适宜水平、氧自由基清除剂、渗透性利尿剂等处理。(2)推荐对烟雾病脑血流重建术后可能发生脑梗死的高危患者，围手术期尽可能保证血流动力学稳定(维持适当血压及水、电解质平衡)。(3)对于烟雾病脑血流重建术后脑出血患者，应严格控制血压、必要时给予镇静及外科处理。(4)推荐对于烟雾病术后发生癫痫的患者尽早给予以药物控制，并行头颅CT检查，明确有无颅内出血、脑水肿、颞肌肿胀压迫等异常，如有条件行持续脑电监测等处理。烟雾病的诊断以及治疗相关研究在不断发展，虽然仍有许多尚未解决的问题，但专家共识的更新有助于指导临床医生选择目前最有效的烟雾病治疗和管理策略。本共识在制订过程中参考了最新研究进展及相关指南，并通过专家组多次讨论审阅而最终成稿，但目前高级别证据的研究还相对较少。随着相关研究的深入及循证医学证据的不断累积，专家共识也将不断完善。执笔倪伟(复旦大学附属华山医院)、苏佳斌(复旦大学附属华山医院)

【文献精选--文献精读】TheBrain–Gut–BoneAxisinNeurodegenerativeDiseases:Insights,Challenges,andFutureProspects神经退行性疾病是全球性的健康挑战，其特征是神经细胞进行变性，导致认知和运动障碍。脑-肠-骨轴是一个调节多种生理系统的复杂网络，因其对神经退行性疾病的发生和发展具有深远的影响而受到越来越多的关注。目前还没有全面的综述来阐明涉及脑-肠-骨轴的三角关系及其在神经退行性疾病创新治疗方面的潜力。鉴于此，一个新的视角旨在提出脑、肠和骨系统之间的相互作用，强调它们在神经退行性疾病中动态交流的潜力，因为它们调节多种生理系统，包括神经、免疫、内分泌和代谢系统。还探讨了维持中轴平衡的治疗策略，包括大脑健康调节、肠道微生物群调节和改善骨骼健康。脑-肠-骨轴内复杂的生理相互作用对开发能够全面靶向该系统的有效治疗方法提出了挑战。此外，这些治疗方法的安全性需要进一步评估。本综述为神经退行性疾病的预防和治疗提供了新的见解和策略，对临床实践和患者健康具有重要意义。脑、微生物群和骨系统之间通过脑-肠-骨轴的分子通讯途径示意图脑-肠-骨轴由神经通路组成;免疫途径;内分泌途径和微生物代谢产物。肠道的中枢神经系统和ENS通过迷走神经(VN)和/或脊髓纤维等中间神经通路连接。大脑主要调节脑源性分子，包括激素、神经肽和神经递质，这些分子依赖于作用于骨骼的感觉神经供应。肠道微生物群通过调节脑源性神经活性分子，包括神经元、神经内分泌因子和神经免疫因子，参与神经功能的调节。肠道微生物群落通过肠道屏障、代谢途径、钙磷营养吸收、免疫系统、激素环境等方面影响骨骼代谢平衡。骨骼主要调节骨源性分子，包括作用于大脑的激素和肽。肠道和骨组织通过一个由肠道菌群调节的复杂网络相互作用。脑-肠-骨轴的神经通路调控大脑和肠道之间的交流是通过脊髓中的VN和ANS进行的，它们通过复杂的神经体液通路相互影响。VN是脑干到肠道和ENS神经的主要神经通路，VN和ENS传入通路可被来自CNS的神经递质刺激，导致肠道微生物群和环境的变化。ENS接收来自中枢交感神经和副交感神经的信号，这些神经调节胃肠运动，并通过神经肽和神经递质与骨细胞交流。ENS功能障碍可导致肠道微生物群的变化、炎症和骨重塑的改变。OB分泌前列腺素E2(PGE2)，激活感觉神经中的PGE2受体4(EP4)，作为上行骨内感受通路参与骨重塑。支配肠道的感觉神经与骨骼神经相连，使ENS和骨细胞之间能够交流。这些感觉神经元将信号发送到脊髓，在那里它们与其他感觉信息整合，并通过运动神经元传回肠道。中枢神经系统介导的神经肽网络在平衡成骨细胞和破骨细胞的活性以促进骨的形成和吸收方面起着至关重要的作用。脑肠骨轴的免疫调节神经退行性疾病的特点是炎症和免疫系统异常，导致神经元死亡和神经炎症反应。这会引发炎症介质如细胞因子和趋化因子的产生。炎症因子导致肠道菌群失衡，而肠道菌群是T细胞、B细胞、巨噬细胞、树突状细胞和先天淋巴样细胞等大量免疫细胞的家园。肠道菌群失调会增加肠道通透性和炎症。此外，肠道细菌刺激效应T细胞的分化，这些效应T细胞迁移到大脑，破坏血脑屏障的完整性，导致神经炎症和神经系统疾病的发展。肠道微生物在调节宿主健康，特别是骨骼发育方面起着至关重要的作用。肠道生态失调抑制Treg的分化，促进Th17细胞分化，导致OC分化和骨破坏。炎症是神经退行性疾病和骨相关疾病的共同特征，它通过促进OC激活和抑制OB来加剧骨质流失和破坏骨形成。T细胞和B细胞可以产生RANKL和OPG，一种抑制RANKL和阻止破骨细胞激活的蛋白质。因此，神经退行性疾病中T细胞和B细胞的失调会影响骨代谢并导致骨质流失。脑肠骨轴的内分泌调节HPA轴的失调与神经退行性疾病中观察到的认知能力下降和神经元损伤有关。大脑通过激活HPA轴释放皮质醇，增加肠道通透性，通过调节内分泌细胞、免疫细胞、细胞因子等因素影响胃肠道微环境，调节肠道细菌组成。谷氨酸、GABA、多巴胺、NPY、BDNF和血清素等神经递质在大脑中由神经递质前体合成，影响肠道微生物群的平衡。几种由肠道菌群合成的激素如GABA和血清素是大脑中至关重要的抑制性神经递质。肠道菌群调节人体激素如生长激素、胰岛素样生长因子和性腺激素的产生，从而影响骨稳态。皮质醇可以刺激NF-𝜅B配体的受体激活剂的产生，NF-𝜅B配体是OC分化和激活所需的蛋白质。血清素水平升高与骨质流失有关。雌激素缺乏可增强肠道屏障通透性，促进CD4+T细胞活化，增加循环LPS水平。提高5-HT水平可预防雌激素缺乏引起的OP。一些激素，如瘦素和脂联素，可以影响肠道微生物群的组成，导致骨量和密度的变化。这些激素的缺乏以依赖于TNF和RANKL的方式促进肠通透性和OC骨吸收。不平衡的微生物群可导致炎症细菌直接进入大脑的LPS水平的变化或引起全身免疫反应的升高。此外，肠道菌群还可以影响胰岛素和胰高血糖素的产生和分泌，从而调节骨代谢。过量的糖皮质激素可抑制骨基质蛋白的合成和OB及其前体的分化。脑-肠-骨轴的代谢对中枢神经系统损伤的反应引起肠道微生物群的变化，并触发炎性免疫细胞的激活，这些细胞迁移到中枢神经系统，使神经炎症恶化。肠道菌群产生的代谢物可影响小胶质细胞的发育。肠道菌群最重要的影响之一是对多巴胺、5-HT、谷氨酸、BDNF、𝛾-aminobutyric酸、SCFA、色氨酸等神经递质的代谢和吸收，以及氨、酚类、胺类、酚酸和d-乳酸等神经毒性代谢物。例如，肠道肠染色质细胞分泌的抑制性神经递质5-HT在神经元发育和突触形成中起着至关重要的作用。SCFA除了调节免疫系统外，还能刺激肠道5-HT的产生和释放，影响OC和OB的形成。研究表明，SCFAs可以通过抑制hdac的活性来抑制骨髓细胞向OC的分化。此外，实验证据表明，肠道微生物群通过调节短链脂肪酸的产生对骨重塑有显著影响。KYN和血清素与骨代谢密切相关。微生物能够影响微生物衍生分子对骨架的作用。AD的脑-肠-骨轴调控机制AD的特征是老年斑的形成，老年斑中含有A-时延沉积和由过度磷酸化的tau蛋白组成的神经原纤维缠结。β-淀粉样蛋白斑块和神经原纤维缠结的积累是AD的特征，受异常Wnt/𝛽-catenin信号的影响。Wnt/𝛽-catenin失活导致水平降低，并通过减少紧密连接蛋白增强血脑屏障的通透性。它还通过促进BACE1和PSEN1突变来促进A-1的产生，通过减少Pgp-1的外排而损害A-1从脑的消除，增加GSK-3介导的tau磷酸化，并引发神经原纤维结和神经炎症的形成。肠道菌群失调可损伤肠上皮细胞，激活TLR4/TNF-a信号通路。当TNF-r和某些促炎因子穿过血脑屏障时，这种激活会诱发神经炎症。在AD患者中，大脑中存在过多的淀粉样蛋白，并可扩散到周围器官，导致骨组织中淀粉样蛋白沉积。这种沉积增强了核因子NF-𝜅B受体激活剂的配体信号，导致破骨细胞活性增加。RANKL与RANK结合启动涉及TRAF-6的级联反应，使NF-𝜅B激酶抑制剂磷酸化，导致I𝜅B降解。NF-𝜅B的释放允许它转移到细胞核并启动破骨细胞特异性基因的转录。此外，RANK信号通路通过MEK1激活ERK，导致ERK的磷酸化和活化，参与破骨细胞的存活、运动和细胞骨架重排。脑-肠-骨轴可能在PD中起重要作用PD以中枢神经系统黑质多巴胺能神经元和基底核胆碱能神经元的永久性丧失为特征。它的另一个特征是𝛼-synuclein在受影响的神经元中积累和聚集，导致路易小体和路易神经突的形成。Wnt信号的负调节因子，如氧化应激、炎症、神经毒性物质、生长因子剥夺或衰老，可拮抗神经元中的Wnt/𝛽-catenin信号。在这种Wnt-OFF状态下，过量的𝛽-catenin在APC/axin/GSK-3/kg破坏复合物中被GSK-3/kg迅速磷酸化，随后发生泛素-蛋白酶体降解。因此，参与神经元存活的Wnt靶基因的转录受到抑制。神经炎症被认为是PD发病机制的一个促成因素，并可能潜在地影响肠道微生物群的生态失调。肠道菌群可通过微生物-肠-脑轴抑制TLR4/TNF-rp信号通路的表达，从而发挥神经保护作用。PD患者表现出较高的𝛼-synuclein循环水平和中脑和肠末梢神经中路易小体的存在。据推测，𝛼-synuclein聚集体可能导致骨细胞𝛼-synuclein的细胞动力学改变，可能导致PD患者的骨损伤。被诊断为PD的个体通常会出现骨密度降低、骨折风险增加、维生素D水平不足和OP等症状。脑肠骨轴对HD的调控机制HTT基因产生全长亨廷顿蛋白和氨基末端HTT外显子1片段，这是由异常剪接引起的。全长亨廷顿蛋白经历蛋白水解裂解，产生额外的蛋白片段。这些片段进入细胞核，并通过自结合、寡聚化和聚集而被保留。同时，亨廷顿蛋白片段也在细胞质中寡聚和聚集。亨廷顿蛋白的聚集会因蛋白质静止网络的疾病相关损伤而恶化，导致广泛的细胞功能障碍。异常形式的亨廷顿蛋白引起各种细胞损伤，包括突触功能障碍、线粒体毒性和轴突运输速率降低。在HD中，Wnt/𝛽-catenin信号通路失调。卷曲受体被上调，而𝛽-catenin破坏复合体的成员，特别是APC和GSK3-1被下调。此外，GSK-3的磷酸化抑制HD的Wnt/𝛽-catenin信号通路。在HD患者中观察到肠道微生物群代谢失衡，导致肠道通透性增加和紧密连接蛋白表达减少。HD与肠道菌群代谢失衡有关，类杆菌增加，厚壁菌门减少。此外，HD小鼠显示出增加的微生物多样性。在HD的晚期，显著的肌肉质量减少，包括肌肉萎缩和肌肉减少，变得明显。此外，骨密度降低可导致OP。ALS脑-肠-骨轴调控机制示意图ALS的发展是由于复杂的分子机制相互作用，包括神经炎症、RNA代谢中断、氧化应激、线粒体功能障碍、细胞骨架完整性紊乱、外显子剪接改变、核胞质和轴突运输受损、有毒蛋白聚集体的积累、自噬破坏和过量谷氨酸引起的兴奋性毒性。在ALS中，Wnt/𝛽-catenin信号通路上调。小胶质细胞、星形胶质细胞和少突胶质细胞有助于运动神经元中神经肌肉连接的脱髓鞘、炎症和功能障碍。簇状AchR的形成对神经肌肉连接处的正常功能至关重要。升高的Wnt/𝛽-catenin信号会损害Agrin-LRP4-MUSK通路，导致神经肌肉连接处AchR聚集受损。受损的肠上皮屏障或肠道细菌产生的毒素和神经活性代谢物可穿过血脑屏障，进入体循环，影响ALS的发病机制。另外，微生物代谢产物可能通过调节免疫系统间接影响中枢神经系统。外周免疫T淋巴细胞在调节小胶质细胞的命运中发挥作用，进而影响神经元的退化或存活。Th1、Th17和产生CD4+T淋巴细胞的GM-CSF促进小胶质细胞中神经毒性m1样表型，而Th2、Treg和某些CD8+T细胞类型可能有助于促进神经支持性m2样表型。肌萎缩侧索硬化症与肌肉骨骼功能恶化有关，其中包括由于骨密度损失而增加的病理性骨折风险。营养不良、能量消耗的变化和其他因素也可能与肌萎缩侧索硬化症有关，并导致肌肉纤维丢失和骨骼异常。MS中脑-肠-骨轴MS是一种影响中枢神经系统的慢性自身免疫性疾病，其特征是炎症和白质病变的形成，涉及星形胶质细胞、小胶质细胞和活化的免疫细胞。血脑屏障的失调增加了其渗透性，使中性粒细胞浸润到中枢神经系统。在缺乏Wnt配体的情况下，CNS中的炎性细胞因子可促进调节内皮细胞吞噬的Caveolin-1和促进免疫细胞与CNS血管相互作用的VCAM-1的高表达。内皮细胞在EAE高峰期激活Wnt/𝛽-catenin信号通路可抑制Caveolin1和VCAM-1的表达，从而减少CD4+T细胞向中枢神经系统的浸润。自身免疫性疾病如多发性硬化症可能与肠道生态失调、肠道通透性增加、微生物易位以及局部和全身炎症有关。炎症介质，如TNF-rp，可以降低紧密连接蛋白的表达，导致肠屏障的通透性增加。实验证据表明，干预旨在将免疫反应转向免疫调节途径，涉及产生抗炎细胞因子如IL-10,TGF-1或IL-35的调节细胞，可以恢复免疫稳态并防止中枢神经系统的炎症性脱髓鞘。肠道微生物群通过调节Th17和Treg细胞之间的平衡来影响骨重塑。Th17细胞促进破骨细胞分化，导致骨吸收增加。另一方面，Treg细胞通过分泌IL-4、IL-10、TGF-0.05等抗炎细胞因子抑制破骨细胞发生，促进骨形成。神经退行性疾病中肠道微生物群调节和重塑的益生菌、益生元和FMT治疗益生菌和益生元可以促进肠道有益菌的生长，减少肠道炎症，改善肠道屏障功能。FMT包括将健康捐赠者的粪便转移到患者的肠道，以恢复健康的肠道微生物群并改善肠道功能，这也可能具有抗炎作用和改善神经功能。这些策略旨在恢复肠道微生物群的健康平衡，这可能具有抗炎作用，并促进大脑中有益神经递质的产生。神经退行性疾病的脑-肠-骨轴平衡神经退行性疾病的脑-肠-骨轴平衡维持，结合肠道微生物群调节和重塑(益生菌，益生元和FMT)，骨骼系统改善(运动)和新兴和有前途的治疗方式。将营养饮食与其他干预措施(如FMT、运动和益生菌)相结合，有可能影响肠道微生物群并减缓神经退行性疾病的进展。这将为脑-肠-骨轴平衡改善和治疗这些疾病提供新的策略。总之，靶向脑-肠-骨轴在治疗神经退行性疾病方面具有巨大的潜力。然而，需要进一步的研究和探索，以找到更好的治疗方法，并确保其安全性和有效性。更好地了解脑-肠-骨轴及其在神经退行性疾病中的作用将继续指导新的治疗和干预措施的发展，为改善患者的预后和生活质量提供希望。毫无疑问，这个有趣的概念将在未来得到进一步的探索。

引言尼古丁成瘾是吸烟和使用其他烟草制品的主要驱动力，涉及多种生物学和心理学机制。尼古丁不仅会导致生理依赖，还会带来心理依赖，阻碍戒烟的尝试，导致严重的健康后果。本文将详细探讨尼古丁成瘾的分子机制，并讨论目前的临床治疗方法。一、尼古丁的生物学特性尼古丁是一种生物碱，在烟草植物中自然存在。它能够迅速被吸入并在几秒钟内进入血液，并通过血脑屏障到达大脑。与神经递质如乙酰胆碱的受体结合后，尼古丁会激活多条神经通路，特别是多巴胺通路，导致愉悦感和强化学习。二、尼古丁成瘾的分子机制1.尼古丁与乙酰胆碱受体尼古丁的成瘾性主要是通过其与烟碱型乙酰胆碱受体（nAChRs）的结合实现的。nAChRs是一类配体门控离子通道，广泛分布于中枢和外周神经系统。尼古丁与nAChRs结合后，导致神经元去极化，进而促进神经递质的释放，尤其是多巴胺（DA）。1.1中央神经系统中的作用当尼古丁与中脑腹侧被盖区（VTA）内的nAChRs结合时，导致多巴胺的释放到边缘系统（特定是核壳和杏仁核），这些区域与奖赏和愉悦感密切相关。此机制是尼古丁成瘾的核心之一，反复刺激这种路径会使大脑对尼古丁产生“奖励”反应，从而增强吸烟的行为。2.神经适应和神经可塑性长期接触尼古丁会导致神经适应和神经可塑性变化。这包括nAChRs的上调和下调，改变突触可塑性。当个体停止吸烟时，体内会产生一系列生理反应，包括戒断症状，这表明大脑对尼古丁的依赖程度上升。2.1相关基因表达变化研究表明，长期使用尼古丁可以改变多巴胺转运体（DAT）和其他与奖赏机制相关的基因的表达。这些变化可能导致神经网络的重新配置，使个体对尼古丁的渴求增强，从而形成恶性循环。3.环境和遗传因素尼古丁成瘾并非完全由生物学机制决定，环境和遗传因素也在其中发挥重要作用。已有研究表明，某些基因与个体的吸烟行为和成瘾风险相关联，包括CHRNA5基因的变异。三、尼古丁成瘾的临床治疗方法治疗尼古丁成瘾的策略多种多样，通常结合行为疗法和药物治疗，这些方法旨在减少戒烟过程中产生的戒断症状和强烈渴求。1.药物治疗1.1尼古丁替代疗法（NRT）尼古丁替代疗法通过提供控制剂量的尼古丁，帮助减少戒断症状和吸烟欲望，包括口香糖、贴片、吸入器和喷雾剂等。这种方法使个体可以在好转的同时逐渐降低尼古丁的摄入量。1.2非尼古丁类药物除了尼古丁替代疗法，其他几种药物也被用来辅助戒烟。例如，安非他酮（Bupropion）和伐尼克兰（Varenicline）被证明能够减少吸烟者的戒断症状和恢复效果：安非他酮：作为一种抗抑郁药，通过对多巴胺和去甲肾上腺素系统的影响，能够减少吸烟者的渴求和持续吸烟的动机。伐尼克兰：通过部分激动nAChRs来缓解戒断症状，同时抑制尼古丁的奖赏效应，从而降低吸烟的欲望。2.行为疗法除了药物干预，行为疗法在帮助戒烟者克服成瘾也起到重要作用。行为疗法包括：认知行为疗法（CBT）：通过改变个体对吸烟的认知和行为模式，减少其对吸烟的渴求。团体治疗：提供社会支持和共享经验，帮助戒烟者相互鼓励和支持，降低复吸率。3.综合干预方法近年来，综合干预方法受到重视，包括联合使用药物疗法和行为疗法，以最大程度地提高戒烟成功率。结论尼古丁成瘾是一种复杂的现象，涉及多种生物学、心理学及社会环境因素。了解其分子机制有助于开发更有效的治疗手段。当前，针对尼古丁成瘾的临床治疗方法已经取得了一定的进展，但由于个体差异，未来仍需进一步的研究以改善治疗效果。其中，结合药物和行为疗法的综合治疗策略，展现出更好的应用前景。参考文献Stead,L.F.,etal.(2012)."Nicotinereplacementtherapyforsmokingcessation." CochraneDatabaseofSystematicReviews,(11).Cahill,K.,etal.(2016)."Pharmacologicalinterventionsforsmokingcessation:anoverviewandmeta-analysis." BMJ.McKenzie,N.H.,etal.(2017)."Cognitivebehavioraltherapyforsmokingcessation:Efficacyandperspective." CurrentHealthSciencesJournal.Westen,D.,etal.(2004)."Anintegrativeapproachtosmokingcessation:theroleofbehavioralinterventions." AddictiveBehaviors.

糖尿病神经病变（DiabeticNeuropathy,DN）是一种由糖尿病引起的常见并发症，主要表现为周围神经和自主神经的损伤。其发生机制复杂，受多种因素的影响，包括高血糖、氧化应激、缺氧、炎症反应等。以下将详细阐述糖尿病神经损伤的各种机制，尤其是缺氧机制。一、高血糖的影响高血糖是糖尿病患者最明显的病理特征，长期的高血糖状态会导致多种代谢紊乱，进而引发神经损伤。糖基化终末产物（AGEs）高血糖会促进糖基化反应，生成AGEs。这些物质能够与细胞表面的受体结合，激活各种信号通路，如NF-κB通路，导致细胞的炎症反应增强，并造成神经细胞的毒性。多元醇途径在高血糖条件下，葡萄糖通过醛糖还原酶转化为甘露醇，从而促使神经细胞内多元醇累积，导致细胞功能障碍，并引发细胞凋亡。氧化应激高血糖状态会增强氧化应激，产生大量的活性氧（ROS），损伤神经细胞，导致细胞膜、蛋白质和DNA的氧化损伤。二、缺氧机制缺氧可以视为糖尿病神经损伤的一个重要间接机制，尤其是在糖尿病导致的微血管病变中。微血管病变糖尿病可导致微血管（如小动脉和小静脉）的损伤，影响血液流动。小血管的损伤会引起氧气和营养物质供应的不足，进而导致神经细胞缺氧。这种缺氧状态在糖尿病患者的周围神经组织中非常常见。缺氧诱导因子（HIF）缺氧时，缺氧诱导因子（HIF）表达上升，导致细胞产生一系列保护机制以应对缺氧。例如，HIF可诱导血管新生和耐缺氧基因的表达，帮助神经细胞适应缺氧环境。但在长期缺氧状态下，HIF的持续激活可能造成细胞的损伤和凋亡。线粒体损伤缺氧还会导致线粒体损伤，使能量产生下降，神经细胞的代谢能力降低。缺乏能量会使神经细胞对损伤的抵抗能力下降，进一步加重神经损伤。三、炎症反应炎症反应在糖尿病神经损伤中起着重要的作用。巨噬细胞活化糖尿病引发的慢性低度炎症可激活神经系统中的巨噬细胞，释放多种促炎细胞因子，如TNF-α和IL-6。这些因子会导致神经细胞的损伤和功能障碍。神经胶质细胞反应神经胶质细胞在炎症反应中起重要作用。糖尿病时，神经胶质细胞的活性增加，但这种活化往往伴随有细胞的凋亡和功能异常，进一步加剧神经损伤。四、氧化应激氧化应激是糖尿病神经损伤中的另一个重要机制。活性氧（ROS）的产生糖尿病患者的体内会产生大量的活性氧，超出机体的抗氧化能力，导致细胞损伤。ROS会通过氧化损伤脂质、蛋白质和DNA，最终导致细胞减弱或死亡。抗氧化防御系统的失衡在糖尿病情况下，抗氧化防御系统的功能下降，这包括抗氧化酶（如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶等）的活性降低，导致细胞对氧化损伤的抵抗能力减弱。五、神经毒性物质高血糖状态下，体内的代谢产物也会增加，对神经细胞造成毒性。甘油三酯和游离脂肪酸糖尿病患者中，甘油三酯和游离脂肪酸水平往往升高，这些物质能够通过多种机制对神经细胞产生毒性作用，包括诱导细胞凋亡和促进炎症反应。代谢产物累积糖尿病引起的代谢紊乱会导致有毒代谢产物的累积，如疏水性氨基酸和胺，有可能对神经组织造成直接的损伤。小结糖尿病神经损伤的机制是多因素的，包括高血糖、缺氧、氧化应激、炎症反应、以及神经毒性物质等。缺氧在微血管病变的背景下，作为一种间接机制，加剧了神经的损伤。有效的干预措施应关注血糖控制、氧化应激的降低、炎症的抑制等，以期帮助糖尿病患者减轻神经损伤的风险。参考文献Ziegler,D.,etal.(2015)."Diabeticneuropathy:pathophysiologyandclinicalmanagement." TheLancetDiabetes&Endocrinology,3(10),827-837.Tesfaye,S.,etal.(2013)."Diabeticneuropathy:updateonthemanagement." TheLancet,383(9923),2127-2137.Sima,A.A.F.,& Calhoun,M.(2010)."Diabeticneuropathy:mechanismsandtherapeutictargets." JournalofDiabetesScienceandTechnology,4(5),1064-1074.Apfel,S.C.,etal.(2003)."Diabeticneuropathy:mechanismsandmanagement." MolecularPain,8(1),10-16.Brownlee,M.(2005)."Thepathobiologyofdiabeticcomplications:aunifyingmechanism." Diabetes,54(6),1615-1625.

脑实质内流体动力学的性质是一个深入研究的焦点。特别重要的是，它参与了与大脑中蛋白质积累和聚集相关的疾病，如阿尔茨海默病(AD)。近年来，人们认识到脑膜淋巴管在脑脊液(CSF)和间质液(ISF)之间的复杂循环和可溶性内容物交换中起着重要作用。例如，在衰老的哺乳动物中，脑膜淋巴管功能受损可导致有毒的β淀粉样蛋白在脑实质中加速积累，从而加重ad相关病理。鉴于脑膜淋巴管在功能上与脑脊液/ISF的血管旁流入/流出相关联，并且根据最近的研究结果，某些细胞因子(通常被认为是免疫分子)发挥神经调节作用，有理由认为脑膜淋巴管的活性可能改变脑脊液携带的免疫神经调节剂进入脑实质的可及性，从而改变其对脑的作用。因此，从这个角度来看，我们提出脑膜淋巴系统可以被视为神经生理学中的一个新参与者。介绍脑脊液(CSF)在中枢神经系统内的再循环通过许多不同的途径发生。最近发现了一个以前未被重视的中枢神经系统的脑膜淋巴系统促使人们重新审视不同脑区之间流体、分子和细胞交换的一些基本观点，并重新评估这些中枢神经系统引流淋巴对中枢神经系统稳态的重要性。在简短的历史总结之后，我们首先介绍一些关于脑膜淋巴系统的发展和功能的新概念和发现，以及它在脑脊液引流中的作用和作为血管旁大分子交换机制的调节剂(通过淋巴途径)。然后，我们讨论了脑膜淋巴系统与衰老相关的脑功能障碍、阿尔茨海默病(AD)中的淀粉样蛋白清除和脑细胞因子信号的相关性。脑膜淋巴管的发现与再发现的历史18世纪末，以其无与伦比的解剖学知识而闻名的意大利医生PaoloMascagni首次提到了脑膜中淋巴管的存在。尽管Mascagni的人体部位和器官的蜡模型(在维也纳的Josephinum医学博物馆展出)具有非凡的解剖精度，但他关于脑膜中存在淋巴管的说法是不可信的，显然被遗忘了。大约两个世纪后，另一位意大利科学家在检查人类硬脑膜样本后报告了Mascagni的淋巴管“发现”，在20世纪60年代，Csanda及其同事描述了中枢神经系统和外周之间存在淋巴管连接，该连接实际上参与了中枢神经系统分子的排泄。这些作品也遭到了同时代人的质疑。上世纪末，李纪成等人利用更为科学的扫描电子显微镜技术，声称发现了脑膜淋巴管，并将其命名为脑膜气孔，认为这是脑前淋巴管毛细血管系统的一部分。然而，根据现有的方法，他们无法确定位于脑膜间皮细胞之间的圆形或椭圆形气孔是否实际上是淋巴管。因此，花了200多年的时间，并最终应用了最先进的技术，Mascagni的初步观察结果才被脑膜淋巴管的足够详细的结构和功能特征所证实。这个奥德赛是当代社会拒绝新范式的一个很好的例子，仅仅因为它们不符合流行的教条——在目前的情况下，这种教条是基于普遍持有的概念，即中枢神经系统是一个“免疫特权”器官，至少在健康的条件下，与免疫系统没有直接的交流或相互作用。顺便说一句，这引出了一个有趣的问题:还有多少被拒绝的发现正在等待“重生”?（奥德赛：odyssey,从字面意思来看，就是漫长而充满风险的历程，强调旅途的艰辛，困难重重。在希腊神话中，经过特洛伊战争之后，在希腊军回家途中，因为英雄奥德修斯（Odysseus ）激怒海神波赛顿，所以波赛顿降临灾祸于他，使他们遇到海难，全军覆没。奥德修斯虽因机智和勇敢逃过一劫，但波赛顿的愤怒未息，故使奥德修斯找不到回家的航线而在大海里漂流，历经了各种奇遇。而另一方面他的妻子不知奥德修斯的生死，面对着蛮横的求婚者就只有苦等着丈夫的回来。最后在诸神的帮忙下，经过十年漂流生活的奥德修斯终于回到家里与他的妻子团聚，并与儿子和忠实的老仆联手杀死了求婚者。在英语中，人们用 odyssey一词来比喻漫长的历险旅程。）存在于中枢神经系统脑膜中的真正淋巴管表达淋巴内皮细胞(LECs)的经典标志物，即血管内皮生长因子受体3(VEGFR3)、prospero同源盒蛋白1(Prox1)、podoplanin、淋巴管内皮透明质酸受体1、C-C基序、趋化因子配体21和CD31，并能有效地将分子和免疫细胞从蛛网膜下腔引流到颈部淋巴结。自从在小鼠中进行表征以来，有关该主题的出版物报道说，脑膜淋巴管在进化上是保守的，并且在鱼类、大鼠、非人类灵长类动物和人类中也发现了脑膜淋巴管。在发育中的胚胎中，外周淋巴管通过Prox1-和vegfr3依赖机制，通过静脉内皮细胞分化为LECs，从静脉脉管系统中萌发。相反，脑膜淋巴管(啮齿类动物)在出生后发育成熟，对血管内皮生长因子C(VEGF-C)有反应，但对VEGF-D没有反应。然而，正如外周淋巴管阻断VEGF-C与其受体之一(特别是VEGFR3)的相互作用会损害脑膜淋巴管的发育。在外周组织中，细胞和分子首先被引导到小口径的初始淋巴管毛细血管(初始淋巴管)，然后进入预收集器和较大的收集器淋巴管，这些淋巴管上装有阀(表达整合素-9的专门结构)，防止淋巴成分回流。由于单层LECs之间存在瓣状开口，初始淋巴管可以渗透到细胞和碎片/分子中，这是由于LECs之间不连续的纽扣状连接而成为可能。与外周淋巴管相比，脑膜淋巴管由一个分枝较少的薄壁初始淋巴管网络(没有表达整合素9的瓣膜)组成，这些血管沿着特定的解剖结构聚集并离开颅骨，即沿着盂后静脉和乙状窦以及翼腭动脉的脑膜部分。在成年小鼠中，将扩散溶质(在本例中为Evans蓝)注射到填充大池的脑脊液中，显示其首先流入颈深淋巴结(dCLNs)，然后流入颈浅淋巴结(sCLNs)。注入小鼠脑实质性的分子示踪剂最初仅在引流的dCLNs中检测到，而在sCLNs中未检测到，这表明小鼠的间质液(ISF)和CSF分子最初排入dCLNs，后来才排入sCLNs。然而，注射到鼻黏膜的Evans蓝在30分钟后无法在dCLNs中检测到，这表明鼻淋巴引流较慢和/或可能有其他引流途径。然而，仍然缺乏对脑膜淋巴系统形成和维持中的细胞参与者的全面描述，以及连接中枢神经系统排水初始淋巴和中枢神经网络的淋巴网络。我们还需要拓宽我们对啮齿动物、非人类灵长类动物和人类脑膜淋巴网络复杂性的认识。在大脑更复杂、皮质神经元密度更高、表现出多方面认知行为的生物体中，评估淋巴网络是否更复杂将是一件有趣的事情。脑脊液内稳态填充脑室和蛛网膜下腔的脑脊液的主要成分是由脉络膜丛产生的。除了调节脑脊液成分外，这种存在于所有四个脑室的高度血管化上皮构成了血-脑脊液屏障，这是中枢神经系统的界面屏障之一。脉络膜丛上皮细胞分泌一些主要的脑脊液蛋白，如转甲状腺素，并在基底外侧膜(血液侧)和顶膜(脑脊液侧)表达不同的离子和水转运蛋白，如水通道蛋白-1，从而严格调节脑脊液的离子和静水特性。由于脑屏障的尺寸限制过滤，脑脊液和ISF的蛋白质含量低于血浆;然而，一些血源性离子和分子(如激素)能够通过存在于脉络膜丛上皮细胞和血脑屏障内皮细胞(BBB)中的选择性运输机制到达CSF和间质液（ISF）。脑脊液的成分也可以由脑实质细胞调节，脑实质细胞分泌的分子可以通过血管旁途径从ISF转运到脑脊液库，也称为类淋巴途径。年轻成年大鼠的脑脊液总容量每天更新约11次，健康人每天更新约4次。脑室内的脑脊液流动是脉动的，受到呼吸和心脏脉动的影响，室性脑脊液流动的方向性受到包裹脑室壁的室管膜细胞的纤毛跳动的影响。根据脑脊液稳态的传统观点，脑脊液的分子内容物通过三种途径被清除:通过蛛网膜颗粒进入脑膜窦，通过鼻黏膜淋巴管进入cln，并通过存在于脉络膜丛上皮顶端的转运蛋白和受体。然而，这种传统的脑脊液稳态概念现在受到了挑战，最近获得的关于脑膜淋巴管的知识，特别是脑脊液可以进入脑膜淋巴管，并且在健康条件下，不断地将其分子和细胞内容物排入cln（颈部淋巴结）。因此，与建议的静脉CSF通过蛛网膜颗粒流出的直接系统相反，最近的研究(使用体内成像技术)表明脑脊液中存在的分子示踪剂主要由脑膜的淋巴管排出，强调了这种清除大脑分子的淋巴通道排CSF的重要性。然而，为了进一步加强在小鼠模型中获得的观察结果，使用大型哺乳动物，如狗或羊(其中脑膜蛛网膜颗粒实际上是可检测到的)来测量脑膜淋巴管和蛛网膜颗粒-静脉窦途径从中枢神经系统流出CSF的差异贡献将是有趣的。脑脊液组成和更新的变化涉及中枢神经系统生理学的几个关键方面，包括颅内压平衡(通过脑脊液形成和引流的平衡)，清除脑细胞活动中的废弃代谢物，如最终进入脑脊液库的β淀粉样蛋白(Ab)和神经炎症。脑脊液成分的变化也会影响神经细胞的发育和功能，例如，通过调节大脑发育过程中神经元祖细胞的增殖，或成人大脑中的神经发生。脑脊液生成和清除的减少被认为是脑积水和缺血等不同神经病理模型的严重加重因素，并在衰老和与衰老相关的神经退行性疾病中导致脑功能衰退。脑膜的细胞结构、脑血管系统和血管旁再循环途径脑膜的示意图，由硬脑膜、蛛网膜和脑膜层组成。存在于脑膜硬脑膜的淋巴管排出充满蛛网膜下腔的脑脊液成分。脑动脉发源于脑表面，延伸至颅底动脉和颅底动脉。大动脉延伸至小动脉(均被平滑肌细胞包裹)，小动脉进入脑实质。清晰定义的约50-100nm的血管旁间隙(Virchow-Robin间隙)充满脑脊液，脑脊液沿小动脉和毛细血管流入脑深部，并通过胶质细胞界限扩散至实质。间质液(ISF)的外排通过静脉间隙回到蛛网膜下腔CSF。如AD。在迟发性AD患者中，ISF/CSF中Ab的错误清除(而不是其产生的增加)与其在大脑中的积累密切相关。脑脊液的蛋白质含量随着年龄的增长而增加，并且在与年龄相关的痴呆患者中甚至更高。无论是啮齿类动物还是人类，脑脊液周转率都随着年龄的增长而下降;老年人的脑脊液总容量是年轻人的两倍，主要是因为与年龄相关的脑实质萎缩。人们普遍认为，脑脊液稳态的改变，无论是急性还是慢性，都与脑功能的变化密切相关。下面，我们讨论血管旁淋巴通路的重要性，以及脑膜淋巴引流对脑脊液/ISF再循环和维持中枢神经系统液体成分的贡献。最后，我们讨论了与年龄相关的脑膜淋巴功能障碍对行为缺陷表现的影响，以及对神经退行性疾病发展的影响，特别关注阿尔茨海默病。淋巴通路和神经生理学中枢神经系统实质呈现出复杂的血管网络，为神经细胞提供氧气和营养，但缺乏淋巴管。相反，所有外周器官都拥有淋巴血管，这对维持组织稳态至关重要。在中枢神经系统实质中，细胞代谢产生的细胞碎片和废物的排泄，在周围通常归因于传统的淋巴血管系统，部分是由血管旁系统完成的（CSF和ISF之间发生交换的途径）。20世纪70年代进行的经典研究表明，注入脑实质的分子示踪剂在间质内循环并最终进入血管旁间隙。另一方面，20世纪80年代进行的一项研究表明，注入蛛网膜下腔脑脊液的分子可以沿着血管旁途径在10分钟内进入大脑，这是脑脊液和ISF之间持续交换的第一个迹象之一。然而，直到最近，通过使用荧光分子示踪剂和体内双光子激光扫描显微镜，人们才对蛛网膜下腔脑脊液和实质ISF之间的这条通信途径有了更多的了解。为了了解脑脊液和ISF之间的交换是如何发生的，我们首先需要检查脑血管的细胞结构(图1)。皮层表面的脑动脉延伸到脑脊液，然后延伸到脑脊液下动脉，所有这些动脉都被平滑肌细胞包裹，并与蛛网膜下腔脑脊液直接接触。然后，高口径的脑动脉分支成低口径的小动脉，穿透脑实质，在动脉基底膜和星形细胞终足组成的胶质细胞界限之间形成明确的充满csf的vircho-robin间隙(约50-100nm)。Virchow-Robin(或血管旁)空间存在于小动脉和毛细血管中，这些小动脉和毛细血管进入更深的大脑区域。然后，动脉毛细血管会聚成扩大的小静脉，小静脉仍然被胶质细胞限制层包裹，并呈现血管旁CSF/isf填充的空间。小静脉会聚成较大的皮质下静脉和皮质静脉，这些静脉会聚成窦网络(如脑膜上矢状窦)，从中枢神经系统流出流入颈静脉。周细胞，对于维持血脑屏障的完整性和功能至关重要，发现与动脉和毛细血管的基底膜细胞外基质(ECM)以及填充血管旁空间的CSF/ISF密切接触。重要的是，脑毛细血管和小静脉的基底层ECM主要由层粘连蛋白、纤维连接蛋白、IV型胶原蛋白和硫酸肝素蛋白聚糖组成，因此对血管旁液体交换和再循环只提供最小的阻力。图1：脑膜的细胞结构、脑血管系统和血管旁再循环途径由硬脑膜、蛛网膜和脑膜层组成的脑膜示意图。存在于脑膜硬脑膜的淋巴管排出充满蛛网膜下腔的脑脊液成分。脑动脉发源于脑表面，延伸至颅底动脉和颅底动脉。大动脉延伸至小动脉(均被平滑肌细胞包裹)，小动脉进入脑实质。清晰定义的约50-100nm的血管旁间隙(Virchow-Robin间隙)充满脑脊液，脑脊液沿小动脉和毛细血管流入脑深部，并通过胶质细胞界限扩散至实质。间质液(ISF)的外排通过静脉间隙回到蛛网膜下腔CSF。（astrocyte星形胶质细胞   microglia小胶质细胞     oligodendrocyte）这种血管旁途径被认为是CSF和ISF之间小分子交换的机制。简单地说，蛛网膜下腔脑脊液沿Virchow-Robin间隙流入脑深部(血管旁内流)，离开动脉周围间隙与实质内的ISF交换，然后沿静脉周围间隙(血管旁外流)流出回到蛛网膜下腔。100kDa或更少的分子(如辣根过氧化物酶或卵清蛋白，均为45kDa)在通过胶质细胞界限的终足间隙进入或离开脑实质时没有遇到主要阻力。同样与这种血管旁通路理论不一致的是，最初的假设是，间质分子如Aβ会完全通过血管周围间隙离开大脑，这在Aβ肽的情况下会导致其在脑动脉壁周围聚集和积累。然而，血管毛细血管(占大脑血管长度的绝大部分)有一个充满CSF/ISF的血管周围空间，或者这个空间在某一点上完全被基层ECM内容物所取代。应该进行额外的研究(使用超微结构成像技术)以充分解决脑血管细胞结构的这方面问题。最终，对大脑血管周围空间范围的进一步了解将使我们能够更好地理解通过淋巴途径进行大分子再循环的现象。尽管关于调节血管旁CSF/ISF再循环的机制仍存在一些争议，该途径的特征之一是水通道蛋白4(aquaporin4,AQP4)的关键作用，它在包裹大脑血管的星形细胞终足中表达。此外，除了对血管旁液体和大分子交换的贡献外，星形细胞AQP4被证明对保护血脑屏障上的胶质细胞的完整性很重要。脑动脉搏动被认为是促进脑脊液血管旁流进入大脑的另一种重要机制，尽管最近的研究有不同的说法。有趣的是，研究表明，在麻醉或睡眠状态下，血管旁溶质流入/流出机制变得更有效，有助于增加脑ISF代谢物(如乳酸和Aβ)的清除。在不同的脑疾病和病理模型中，全脑血管旁溶质流入/流出减少，随后ISF废物的清除受损，与预后不良有关。在创伤性脑损伤的啮齿动物模型中观察到血管旁液体流入/流出减少，皮质扩张性抑制(偏头痛先兆的动物模型)，以及多发性微梗死(与血管性痴呆的发展密切相关)。在创伤性脑损伤模型中，tau蛋白的血管旁外排减少导致病理增强，这可能对额颞叶痴呆和AD产生影响，这两种疾病的神经元内神经原纤维缠结和脑间质细胞外tau水平升高。重要的是，老年小鼠的淋巴功能明显下降，这可能代表了固有或现有病理的加重因素，并有助于衰老相关的脑功能障碍和认知缺陷。在AD中，毒性Aβ肽存在于细胞外ISF中，并可通过受体介导的胞吞作用(通过低密度脂蛋白受体相关蛋白1在血脑屏障处排泄到血液中 （在磷脂酰肌醇结合网格蛋白组装蛋白或PICALM介导的过程中）)被脑吞噬细胞内化和降解，或者通过淋巴途径转运回CSF(图2)。Aβ从ISF排泄到CSF取决于血管旁途径的适应度，当ISF外排被AQP4缺乏 抑制时，Aβ排泄明显减少。与此一致的是，将aqp4缺失背景的小鼠与AD转基因小鼠杂交后，其脑淀粉样蛋白病理显著恶化。此外，血管旁脑脊液流入/ISF流出减少，可能是由于早期Aβ在静脉周围和动脉周围积聚，在AD转基因小鼠的脑实质中沉积淀粉样斑块之前。尽管进行了大量的研究，但对与年龄相关的淋巴功能减弱的细胞和分子元凶仍然知之甚少。此外，将需要进行纵向和机械实验，以便更详细地解决在健康条件下以及在衰老和阿尔茨海默病模型中脑血管旁液体循环减少对脑生理学特定方面的影响。图2。淀粉样蛋白从大脑清除的机制毒性β淀粉样蛋白(Ab)肽存在于细胞外脑ISF中。脑细胞外环境中Ab清除的最重要机制之一是受体介导的跨血脑屏障胞吞作用。单个或聚集的Ab也可以被脑吞噬细胞、常驻小胶质细胞或单核细胞来源的巨噬细胞内化和降解，这些巨噬细胞可能被招募并植入大脑。可溶性Ab从脑ISF回流到蛛网膜下腔脑脊液库也通过血管旁间隙(淋巴途径)发生。衰老过程中脑膜淋巴-淋巴系统的联系根据目前对中枢神经系统间溶质交换的了解，我们可以合理地假设脑脊液中的溶质要么通过血管旁途径到达脑实质，要么通过脑膜淋巴管排入外周。然而，直到最近，人们还不清楚这两个系统，脑膜淋巴系统和血管旁血流系统(淋巴系统)是否协同调节CSF/ISF的稳态。我们实验室最近的工作表明，淋巴系统(血管旁脑脊液流入和大分子ISF外排)的适应性受到脑膜淋巴功能的调节，这表明两个系统通过脑液直接联系，没有任何明显的解剖联系(图3)。使用药理学、外科和遗传模型，我们发现脑膜淋巴管引流减少导致脑脊液分子流入大脑受损。值得注意的是，在对年轻成年小鼠脑膜淋巴管进行药物消入术1个月后，会引起学习和记忆缺陷，而不会对血管系统产生任何可检测到的副作用。图3。衰老减少脑膜淋巴引流和脑脊液大分子的血管旁再循环功能正常的脑膜淋巴管从年轻健康的大脑的脑脊液中排出大分子(如Ab)。脑脊液通过血管旁(淋巴)途径内流导致脑脊液/ISF的脑灌注和大分子从实质ISF的血管旁外排回脑脊液。随着年龄的增长，脑膜淋巴管功能障碍会导致内流/外排机制受损，并导致脑脊液内容物再循环不良。已知衰老会对周围器官淋巴管的功能产生负面影响。同样，在中枢神经系统中，衰老被证明与脑膜淋巴管功能受损有关(图3)。对年轻成年小鼠和老年小鼠脑膜LECs的测序显示，两组之间的基因表达存在显著差异，这表明老年小鼠的免疫相关功能、细胞结构和形态受损(以及ECM的差异)以及对生长因子的反应。老年小鼠脑膜LEC转录组的变化进一步得到了淋巴管形态和复杂性的实质性改变以及脑脊液溶质排入dCLNs的能力下降的支持。在最近发表的一篇论文中，研究人员证实，老年小鼠脑脊液溶质流入scns的量减少。值得注意的是，使用不同的策略递送VEGF-C,VEGF-C是一种可以作用于外周和中枢引流淋巴的生长因子，进入老年小鼠的脑膜环境，我们能够增强进入dcln的淋巴引流和脑血管旁脑脊液的流入;此外，接受VEGF-C治疗的老年小鼠在评估学习和记忆的行为测试中的表现有所改善，即新型位置识别测试和Morris水迷宫。脑膜淋巴-淋巴连接的存在与衰老过程中脑功能的影响提出了其他有趣的问题，这些问题应该在未来的研究中得到解决。例如，尽管这两个系统之间存在联系，但尚不清楚衰老的可怕代价是首先作用于脑膜淋巴功能还是淋巴系统(甚至是与淋巴系统不可分离地联系在一起的神经血管单元的组成部分)，还是两个系统都独立受损。除了更详细的纵向特征，随着年龄的增长，脑膜淋巴和淋巴功能的变化，有必要探索脑脊液/ISF成分的年龄依赖性改变，血脑屏障的分子交换机制(以及随着年龄的增长屏障完整性降低)，最终与神经细胞，特别是小胶质细胞的功能之间的可能联系(图2)。脑膜淋巴管和AD迟发性AD的主要危险因素是年龄。衰老伴随着脑血管功能的进行性恶化，在AD患者中，由于脑淀粉样血管病，脑血管功能进一步恶化。迟发性AD的几个遗传风险因素，如载脂蛋白E4(ApoE4)基因变异，或编码蛋白簇蛋白和PICALM基因的单核苷酸多态性，与血脑屏障功能障碍和Ab经血管清除受损有关。血脑屏障的清除机制负责75%的Ab从大脑中排泄。然而，识别淋巴系统作为Ab从脑ISF再循环到脑脊液库的另一种途径和AD转基因小鼠cln中Ab的检测导致，假设脑脊液的脑膜淋巴引流受损会影响Ab的清除，从而加剧AD患者大脑的淀粉样蛋白负担。除了描述脑膜淋巴引流与淋巴功能之间的密切关系以及脑膜淋巴功能随年龄的下降，我们现在还表明，在年轻成年AD转基因小鼠(J20和5xFAD模型)中，脑膜淋巴引流的切除会导致更严重的脑淀粉样蛋白病理。令人惊讶的是，我们还发现，在切除脑膜淋巴管的AD转基因小鼠脑膜中有大量Ab沉积，而在完整脑膜淋巴管的小鼠脑膜中没有观察到这一特征。我们在脑膜淋巴消融术后的AD转基因小鼠中观察到的脑膜淀粉样蛋白沉积和Ab沉积物周围局部巨噬细胞的募集与阿尔茨海默病患者的人类硬脑膜相似。综上所述，我们最近的观察结果表明，随着年龄的增长，脑膜淋巴功能的下降可能会加剧大脑和脑膜淀粉样蛋白病理(图3)，并最终导致AD患者出现认知缺陷。然而，关于这种与年龄相关的脑膜淋巴引流减少的后果，还有很多需要了解的。脑膜淋巴功能对脑膜免疫和脑脊液中炎症细胞因子水平的调节，以及它们调节脑血管旁脑脊液流入/ISF外排机制的能力，可能代表了一种新的、未被探索的机制，可以为大脑的利益而加以操纵。下面将讨论脑膜淋巴管的这种新的潜在作用。脑膜淋巴-淋巴和细胞因子的神经调节神经元通过电突触和化学突触相互交流，是中枢神经系统的主要功能构建单元，胶质细胞在神经元功能中起着至关重要的支持作用。当一种或多种类型的神经递质响应动作电位从突触前按钮释放并与突触后受体结合(嗜离子性或代谢性)时，化学传递就发生了，从而诱导静息电位的下游变化和/或细胞内信号转导途径的激活，从而影响基因表达。根据其不同的突触后下游作用，神经递质可分为两大类，速效和慢效。最重要的速效神经递质是谷氨酸和γ-氨基丁酸(GABA)。在突触间隙释放后，它们与突触后嗜离子受体结合，分别在几毫秒内诱导兴奋性和抑制性反应。慢效神经递质/神经调节剂的例子有单胺类(如多巴胺、血清素、去甲肾上腺素和组胺)、乙酰胆碱、嘌呤类(如ATP)和气体递质(如一氧化氮和一氧化碳)。“慢效”神经调节剂是指它们在单独或与快速作用的神经递质一起释放时调节神经元对它们的反应的能力。在与代谢性突触后受体结合后，慢效神经调节剂不直接诱导神经元膜去极化，而是通过激活细胞内第二信使信号通路影响突触后神经元功能。在外周神经系统中，神经递质和神经调节剂可以在肝、肺或肠等外周器官水平上调节免疫反应和炎症性疾病结局。例如，迷走神经刺激(通过释放乙酰胆碱[ACh])通过一种依赖于巨噬细胞表达烟碱乙酰胆碱受体α7亚基的机制，抑制肝脏肿瘤坏死因子(TNF)的产生和释放，从而减轻全身炎症。另一方面，激活腹侧被盖区多巴胺能神经元可以增强先天免疫和适应性免疫。值得注意的是，在粘膜表面，周围神经系统产生神经素U，促进2型先天淋巴样细胞的抗菌反应，促进炎症和组织修复细胞因子的产生。除了传递电信号和化学信号和调节炎症反应外，神经元还表达细胞因子受体，介导免疫细胞间的通信，是先天和适应性免疫反应的重要参与者。细胞因子与神经递质一起，在突触可塑性中起着重要作用，突触可塑性与学习和记忆密切相关。在生理条件下，星形胶质细胞释放的TNF调节了发育中的视觉皮层的稳态突触可塑性和经验依赖性可塑性。对外源性病理刺激的反应增加的细胞因子的产生也被证明影响神经元突触的可塑性。例如，双链RNA病毒模拟poly(I:C)水平的增加导致外周单核细胞来源的免疫细胞产生TNF，导致小鼠初级运动皮质树突棘丢失，学习依赖性树突棘形成障碍，以及多种学习任务的缺陷。另一种促炎细胞因子，白细胞介素1β(IL-1b)，也参与记忆的形成和维持。海马体中的长期增强(LTP)伴随着Il1b(编码IL-1b的基因)表达的增加，用IL-1受体拮抗剂孵育脑切片可诱导LTP维持的可逆损伤。在恐惧调节训练和IL-1受体拮抗剂或IL-1b受体表达缺失阻断IL-1b信号后，海马中IL-1b的表达也会增加，从而抑制恐惧记忆以及空间参考学习和记忆。这些行为缺陷与海马成对脉冲抑制增强有关，这是对穿通路径刺激的反应，随后是齿状回LTP受损。其他细胞因子，如IL-4、干扰素γ(IFN-g)和I型ifn，当存在于ISF和CSF中时，可以与神经元上的细胞因子受体结合，诱导神经元传递的变化，从而影响高级脑功能，如社交和学习行为。认知任务的执行会增加脑膜中产生il-4的T细胞的数量，并且在T细胞枯竭和il-4缺失的小鼠中，学习和记忆都会受损。T细胞产生的IL-4可以被神经元(表达IL-4受体)直接识别，从而抑制轴突变性，改善中枢神经系统损伤或自身免疫模型的疾病结。另一种T细胞衍生的细胞因子IFN-g是前额叶皮层gaba能神经元突触传递所必需的，而gaba能神经元支持小鼠正常的社交互动。最近在秀丽隐杆线虫中的发现表明，细胞因子的神经调节可能在物种之间是保守的。在秀丽隐杆线虫中，IL-17直接作用于RMG中间神经元，调节它们对氧传感器输入的反应。有趣的是，在小鼠中，胎儿暴露于高水平的母体IL-17会导致后代出现行为缺陷(自闭症谱系障碍相关行为障碍)和皮质发育异常，支持IL-17在大脑发育和体内平衡中的关键作用。鉴于细胞因子在中枢神经系统内广泛但高度受控的分布及其对大脑发育和功能的影响，在某些情况下通过直接向神经元发出信号，至少一些细胞因子可以被认为是一个新的神经调节剂家族。尽管最近的研究表明，细胞因子在生理和病理条件下都可以作为神经调节剂，但几乎总是很难清楚地确定细胞因子的特定细胞来源以及这些细胞因子是否或如何在大脑内循环。在这里，我们考虑了三种可能的神经调节细胞因子来源(图4)。最典型的来源是脑实质细胞，特别是神经胶质细胞。例如，星形胶质细胞释放TNF对于神经元发育关键期的稳态可塑性至关重要。然而，在大多数情况下，大脑中细胞因子的增加发生在对有害刺激的反应中，例如少突胶质细胞对损伤的反应释放IL-33或感染后招募到大脑的髓样细胞产生TNF,IL-6和IL-1b或在ad相关淀粉样变性模型中通过小胶质细胞(大脑常驻吞噬细胞)。图4。中枢神经系统细胞因子的主要来源细胞因子可以作为神经调节剂在生理和病理条件和他们的主要来源描述。脑细胞因子的主要来源之一是实质细胞，特别是胶质细胞，如小胶质细胞、星形胶质细胞和少突胶质细胞。在血脑屏障(BBB)附近发现的细胞，即血管周围巨噬细胞和周细胞，也会分泌可到达脑细胞外环境的细胞因子。存在于脑膜中的髓系和淋巴系免疫细胞产生并分泌细胞因子进入脑脊液，然后通过淋巴途径转运到脑实质。最后，血源性细胞因子可能直接作用于脑血管内皮细胞(如感染时的I型干扰素)，或在血脑屏障被破坏和渗漏的情况下到达脑实质。中枢神经系统中细胞因子的另一种来源是脑脊膜免疫细胞，包括髓细胞和淋巴细胞。由脑膜免疫细胞产生并释放到脑脊液的细胞因子可能通过淋巴通路扩散到大脑中，从而与承载受体的神经元和神经胶质细胞相互作用(图4)。研究居住在脑膜不同位置的免疫细胞是否产生不同的细胞因子，从而影响特定的神经元亚群并产生不同的行为反应，将是一件有趣的事情。脑膜免疫细胞对来自大脑的不同刺激的反应也可能导致它们表达不同的细胞因子。中枢神经系统中细胞因子的第三个潜在来源是血液。血源性细胞因子可能直接作用于脑内皮细胞，也可能到达脑实质，特别是在脑炎症条件下，血脑屏障通透性急剧增加。在这种情况下，不仅大分子，而且循环免疫细胞也可以很容易地进入血管旁间隙并越过胶质细胞界限到达脑间质(图4)。不同细胞释放的细胞因子，以及它们在中枢神经系统内的再循环，被认为是由昼夜节律调节的。血脑屏障通透性、脑脊液产生和细胞因子释放的昼夜节律控制都提示控制大脑细胞因子水平并影响神经元活动的精确时空机制。关于调节ISF和CSF之间细胞因子再循环和交换的可能机制，以及细胞因子从大脑清除的动力学，我们知之甚少，所有这些都可能因大脑区域和一天中的时间而异。如上所述，自然睡眠或麻醉与间质空间增加60%相关，并导致脑脊液和ISF通过淋巴细胞之间的交换急剧增加。在这种情况下，重要的是要更好地了解脑膜淋巴引流的昼夜变化(及其与淋巴功能的昼夜调节的关系)和脑膜淋巴-淋巴连接的作用，特别是作为控制脑膜免疫细胞分泌的细胞因子血管旁流入的机制。来自实质ISF的细胞因子外排也可能受到衰老或淋巴和脑膜淋巴功能减弱或受损的影响，可能导致细胞因子清除延迟和对神经细胞的作用(保护性或有害的)延长。也有可能脑实质或其液体中细胞因子水平的改变可能调节脑膜淋巴淋巴连接，从而调节脑脊液/ISF交换和脑脊液引流。这可能是主动发生的，通过在每个系统内的细胞成分上的直接信号传导(例如，沿淋巴通道的星形胶质细胞或脑膜淋巴管的内皮细胞)，或被动发生的，通过对睡眠-觉醒周期的间接调节，这可能受到不同促炎的深刻影响细胞因子。结束语及未来发展方向例如，与衰老相关的脑膜淋巴功能障碍与脑内溶质通过淋巴通道流入/ISF外排受损密切相关，也与AD模型中认知缺陷的表现和更严重的淀粉样蛋白病理密切相关。然而，关于脑膜淋巴功能障碍对脑神经血管单位特性的影响的知识几乎不存在。脑膜淋巴管的长期或慢性损伤导致脑脊液内容物交换的减少，导致脑脊液/ISF大分子通过淋巴系统的排除系统受损，可能会诱导星形胶质细胞、周细胞、平滑肌细胞甚至脑内皮细胞的功能改变，这些都可能引发神经变性。同样，也不清楚晚发型AD的遗传风险因素，如ApoE4 对脑膜淋巴功能有任何影响。我们假设，年龄依赖性淋巴引流受损将导致特定脑膜免疫细胞群频率的变化，导致免疫源性细胞因子对脑实质的可及性的改变(通过间接影响通过淋巴通路的分子再循环)，并最终影响神经胶质和神经元活动。最近的数据还表明，年龄诱导的脑膜淋巴引流和免疫的改变可能导致脑淀粉样蛋白病理的积累和AD患者认知能力下降的表现。脑脊液和ISF之间的细胞因子交换通过脑膜淋巴-淋巴系统的变化(可能随睡眠-觉醒周期波动)进行调节，这可能是神经元活动(和整个大脑稳态)微调以及脑部疾病结果的另一个关键机制。具有强烈神经炎症成分的疾病，如多发性硬化症等中枢神经系统自身免疫性疾病，中枢神经系统感染或损伤，疾病行为和炎症，可能受到脑膜淋巴血管的适应度以及脑膜淋巴-淋巴轴的脑大分子和细胞再循环的影响。所有这些方面都应该在未来的研究中加以解决。由于其对全脑大分子交换和清除机制的影响，这与从AD脑中清除有毒Ab和中枢神经系统内的细胞因子信号传导特别相关，我们建议应将脑膜淋巴系统的进行性功能障碍视为衰老相关脑疾病的危险因素。我们也期待更好的成像技术的发展，这将使人类脑膜淋巴引流和淋巴内流/流出测量成为可能，作为神经炎症和神经退行性疾病患者的诊断和/或预后工具。