脑起搏器治疗帕金森病

一个故事让你搞懂帕金森药物以上就是帕金森病治疗的六大类主要药物，他们相辅相成，相互支持，与帕魔顽强斗争！Reference:MovementDisorderSocietyEvidence-BasedMedicineCommittee.InternationalParkinsonandmovementdisordersocietyevidence-basedmedicinereview:UpdateontreatmentsforthemotorsymptomsofParkinson'sdisease.MovDisord.2018;33(8):1248-1266.doi:10.1002/mds.27372. 

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世界帕金森病日|一图读懂帕金森病世界帕金森病日每年4月11日是“世界帕金森病日”。帕金森病，是一种常见于中老年人的神经变性病。作为继心脑血管病和肿瘤之后的“中老年人第三大健康杀手”，这种脑重大疾病会对患者的工作能力和生活质量造成严重影响。预计到2030年，全球的帕金森病患者人数一半在中国！今天，小编就带大家认识下帕金森病。欢迎各位阅读、收藏及转发本文！

NatRevNeurosci全面综述：星形胶质细胞在AD、PD等神经退行性疾病中的作用机制越来越多的人认识到，非神经细胞参与了多种神经退行性疾病的发生、发展和病理。本文综述了星形胶质细胞在阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病和肌萎缩性侧索硬化症等疾病中的作用。阐述了神经退行性疾病进展过程中星形胶质细胞转录组学和蛋白质组学特征如何改变，并且可能与功能改变有关。

帕金森病（PD）是一种高度异质性疾病，可按照运动症状将患者分成不同的临床亚型，如震颤为主型PD（TD）、姿势不稳定和步态困难为主型PD（PIGD），以及混合型PD（Mix）。但截至目前，由于我们对不同PD亚型的病理生理机制了解的还不够透彻，因此，也没有开发出针对这些亚型的治疗方案。为了填补这一治疗领域的空白，近期，中国医学科学院杜冠华/方莲花团队、首都医科大学附属北京天坛医院赵志刚团队联合发表了一项研究成果。他们在成功构建了与PD患者临床表现一致的PD亚型大鼠模型后，利用转录组学分析阐明，不同PD亚型的发展与神经递质、中枢神经系统或外周神经系统神经元损伤及脂质代谢相关的基因表达改变有关。基于这些基因表达差异，研究人员进一步筛选出了25种潜在候选药物（包括治疗TD的2种，治疗PIGD的7种，以及治疗Mix的16种），其中Alox15抑制剂黄芩素（baicalein）在治疗Mix大鼠，尤其是在缓解运动和震颤症状方面，效果最好。研究发表在SignalTransductionandTargetedTherapy上[1]。论文首页截图鉴于以前还没有可用的能模拟不同PD亚型的动物模型，研究人员先是通过向大鼠大脑注射6-羟基多巴胺（6-OHDA），构建了PD大鼠模型，随后对大鼠旋转测试和其他行为学测试数据进行聚类分析，并根据大鼠是否出现现运动障碍和震颤，将其分为TD亚型、PIGD亚型，以及同时具有运动障碍和震颤症状的混合型Mix亚型。PD亚型大鼠的建立接下来，为了评估这些不同PD亚型的大鼠能否具备临床实用性，研究人员比较了它们和不同PD亚型患者在临床表现上的差异。结果发现，无论在血清生物标志物（血清神经丝轻链和尿酸水平）、神经活性和代谢物的变化上，这些不同PD亚型的大鼠均与临床PD患者之间存在很高的相似性（其中，不同亚型PD大鼠和临床患者的血清中有超过70%的代谢物呈现一致改变）。这也意味着，研究人员构建的不同PD亚型大鼠确实具备临床实用性。PD亚型大鼠与PD患者临床表现相似进一步，为了探索不同PD亚型的异质性，研究人员对不同PD亚型大鼠的RNA样本进行了基因组测序，并分析了对照组和不同PD亚型之间的差异表达基因（DEGs）。结果发现，与对照组相比，Mix亚型有36个DEGs、TD亚型有10个DEGs、PIGD亚型有7个DEGs与PD有关，这些基因可能是不同PD亚型的关键靶点。对照组和不同PD亚型之间的差异表达基因随后的KEGG通路富集、GO富集等一系列分析也显示，不同PD亚型的DEGs主要集中在神经递质、中枢神经系统或外周神经系统神经元损伤及脂质代谢方面。比如，在神经递质差异上，TD大鼠大脑5-羟色胺浓度显著低于PIGD大鼠，而Mix大鼠则表现出γ-氨基丁酸浓度的降低。在神经递质差异在中枢神经系统或外周神经系统神经元损伤方面，TD亚型主要与外周神经系统（PNS）损伤有关，涉及PNS的髓鞘形成、发育和轴突包裹等过程；PIGD亚型则与中枢神经系统（CNS）的神经元分化和发育异常有关。Mix大鼠的PNS和CNS会同时发生病理改变。在脂质代谢方面，Mix和TD亚型在脂质合成、脂质转运和脂质代谢调节上存在明显异常，而PIGD亚型则不存在任何脂质或脂肪酸代谢异常。PNS和CNS损伤和脂质代谢差异以上结果提示，不同PD亚型的发展与神经递质、中枢神经系统或外周神经系统神经元损伤及脂质代谢相关的基因表达差异有关，而这些差异可能是导致不同PD亚型出现不同运动症状的原因。最后，基于以上DEGs，研究人员与药物基因交互数据库（DGIdb）进行比对，最终筛选出25种治疗PD的潜在候选药物，包括治疗TD的2种（可定位的靶点为SLC18A2），治疗PIGD的7种（可定位的靶点为Kcnj6、Nfkbia和Nr4a1），以及治疗Mix的16种（可定位的靶点有A2m、Alox15、Grm2、Rgs4、Slc7a11和VDR）。不同亚型对应的关键治疗靶点鉴于以往研究发现，Alox15抑制剂黄芩素(baicalein)具有抗炎、抗凋亡等神经保护作用，或可用于改善PD的行为特征。于是本研究要主要观察了Alox15抑制剂baicalein（200mg/kg/天，灌胃，持续4周）对不同PD亚型的治疗效果。结果与预想的一样，虽然不同PD亚型大鼠大脑黑质中均存在Alox15表达升高的现象，但Alox15作为Mix亚型的关键治疗靶点，相比其他亚型，Alox15抑制剂baicalein治疗Mix大鼠效果最好。具体来说，baicalein治疗后，Mix亚型大鼠的运动迟滞时间显著增加，震颤和运动症状也得到了显著缓解。综上，该研究通过构建不同PD亚型大鼠模型，深入探讨了PD亚型的差异，并找到了不同亚型的关键治疗靶点和相关候选药物，其中Alox15抑制剂baicalein在Mix亚型大鼠表现出的显著疗效也为PD的个性化治疗提供了方案。参考文献：[1]Kong,D.,Li,C.,Ma,L. etal. IdentifyinggenetictargetsinclinicalsubtypesofParkinson’sdiseaseforoptimizingpharmacologicaltreatmentstrategies. SigTransductTargetTher 9,320(2024).

2024年1月，中国人民解放军总医院（301医院）赵虎林等医生团队在iScience（IF=4.6，Q1）发表了题为“A pilot study on a patient with refractory headache: Personalized deep brain stimulation through stereoelectroencephalography”的研究，该研究首次报道了使用立体脑电图进行个性化脑深部脑刺激治疗难治性偏头痛患者，并为首次探索DBS治疗难治性偏头痛个性化靶点的研究，确定以左侧背侧前扣带皮层（LdACC）作为最佳刺激靶点。研究背景偏头痛（Migraine）是一种常见的慢性神经血管性疾病，其特征是周期性、剧烈的头痛发作，通常伴有恶心、呕吐、对光/声音或气味敏感等症状。根据2016年全球疾病负担研究，偏头痛是全球第二大致残原因。慢性偏头痛（ChronicMigraine,CM）被定义为每月至少15天出现头痛，其中至少8天为偏头痛，传统治疗方法包括药物治疗和非药物治疗，然而对于难治性慢性偏头痛（RefractoryChronicMigraine,rCM）患者，传统治疗方法疗效有限，研究团队选择探索新的治疗方法，如脑深部电刺激（deepbrainstimulation，DBS）。既往DBS应用于治疗神经病理性疼痛（NeuropathicPain）和丛集性头痛（ClusterHeadache），具有一定的镇痛效果和功能改善，但其在治疗偏头痛的疗效和机制尚不完全清楚。在DBS治疗头痛的研究中，由于电极定位不准确、刺激靶点非个性化、复杂的病理生理状态以及患者个体结构或功能解剖的差异，导致治疗效果的异质性。研究方法研究对象为一位年轻男性患者，具有超过5年的慢性偏头痛病史，确诊为rCM。对多种药物治疗和非药物治疗均无反应。研究者将14根立体定向脑电图（Stereoelectroencephalography，SEEG）电极植入到患者脑内与偏头痛相关的多个区域（图1A），包括脑导水管周围灰质/室旁灰质区（PAG/PVG）、腹后内侧/腹后外侧核（VPM/VPL）、伏隔核（NAc）、背侧前扣带皮层（dACC）、后下丘脑（PH）、杏仁核（AMY）和岛叶（IS）。使用视觉模拟量表（VAS）评估头痛的严重程度，在临床监测阶段，患者被要求在5分钟间隔内记录VAS评分，同时实时记录电生理数据（图1B）。通过系统性的双极刺激方法和盲法假刺激对照研究，测试了不同刺激参数（10、50或100Hz；300ms；1-5mA）对头痛严重程度的影响（图1C）。根据患者对刺激的临床反应和电生理数据的变化（图1D、E、F），研究者首次确定了DBS治疗rCM以左侧背侧前扣带皮层（LdACC）作为最佳DBS刺激靶点。图1研究设计研究结果与术前相比，患者在SEEG电极植入后疼痛得到缓解，VAS评分下降。通过统计分析和机器学习模型发现，右侧伏隔核（RNAc）中的高频振荡（HFO）与头痛的严重程度密切相关，可作为头痛治疗的潜在生物标志物。此外，确定了以左侧背侧前扣带皮层（LdACC）作为DBS治疗的最佳刺激靶点（图2B），与RNAc（P=0.081）相比，刺激前后VAS评分改善效果更佳（P=0.006）（图2C）。在刺激LdACC期间，VAS评分与刺激前相比有显著差异，同时观察到RNAc-HFO功率下降（图2D），进一步验证了RNAc-HFO作为评估疼痛严重程度生物标志物的有效性（图2F）。然而，由于患者认为目前自身疗效改善较好，选择暂时不再进行DBS电极植入，因此推迟了DBS手术。图2确定最佳刺激靶点研究总结本研究基于立体定向脑电图识别与头痛强度相关的生物标志物，并结合临床评估和电生理数据，确定DBS治疗难治性偏头痛的个性化靶点，从而提高治疗效果，为未来偏头痛治疗提供新的策略和方向。参考文献：ZhaoH,ZhangS,WangY,etal.Apilotstudyonapatientwithrefractoryheadache:Personalizeddeepbrainstimulationthroughstereoelectroencephalography.iScience.2024;27(2):108847.Published2024Jan9.doi:10.1016/j.isci.2024.108847

近年来，科学家发现，肠道微生物在帕金森病的发生和发展中扮演着重要角色。帕金森病是一种神经退行性疾病，主要影响大脑中控制运动的多巴胺神经元。最近的一项研究表明，帕金森病的肠道优先型病因假说可能解释了为什么一些患者在运动症状出现前会经历消化系统的症状，比如便秘。这项研究发表在《MolecularNeurodegeneration》期刊上，这是一本专注于神经退行性疾病分子机制研究的同行评审期刊。这项研究由MárioF.Munoz-Pinto等人进行，他们来自葡萄牙科英布拉大学的神经科学与细胞生物学中心。研究团队通过将帕金森病患者和健康捐赠者的粪便微生物群移植到野生型C57BL/6小鼠中，挑战了肠-免疫-脑轴，以确定肠道菌群失调对帕金森病病理发展和进展的影响肠道微生物与帕金森病我们的肠道内寄居着数以万亿计的微生物，它们与我们的健康息息相关。在帕金森病患者中，肠道微生物失衡（即“肠道菌群失调”）可能在临床诊断前几年就已经发生。这种失衡可能导致有害细菌的增殖，产生慢性毒素，这些毒素可能直接影响神经细胞，尤其是那些在肠道内的神经细胞。肠道菌群失调如何影响大脑？最新的研究发现，帕金森病患者的肠道微生物可能通过改变肠道免疫反应来触发与帕金森病相关的神经退行性变化。具体来说，肠道微生物的变化可能导致肠道炎症和肠道屏障的破坏，这不仅影响肠道健康，还可能增加血液-大脑屏障的通透性，从而影响大脑。肠道微生物如何影响神经细胞？在帕金森病中，一种名为α-突触核蛋白（alpha-synuclein）的蛋白质会在神经细胞中异常聚集，导致细胞功能受损甚至死亡。研究发现，肠道微生物失衡可能导致这种蛋白质在肠道神经细胞中聚集，并可能通过迷走神经传播到大脑，最终影响到控制运动的大脑区域。帕金森病的早期信号肠道微生物失衡可能在帕金森病的早期阶段就发出信号。例如，患者可能会出现便秘等消化系统症状。此外，肠道炎症和肠道屏障的破坏也可能导致血液中的炎症标志物水平升高，这些都是帕金森病早期可能的生物标志物。预防和治疗的新策略了解肠道微生物在帕金森病中的作用，为我们提供了新的预防和治疗策略。例如，通过摄入富含膳食纤维的食物（如蔬菜、水果、全谷物）和含益生菌的食物（如酸奶、发酵食品），有助于维持肠道菌群的健康。抗生素可能导致肠道菌群失衡，建议仅在必要时使用并在医生指导下进行。此外，监测肠道微生物的变化也可能有助于早期诊断帕金森病。

综述退行性病与再生提出嗅觉功能障碍是帕金森病临床前期的重要生物学标志南通大学张小玲和刘名轩团队撰文：张小玲，顾莹莹，刘名轩帕金森病是一种常见的老年退行性神经疾病，其主要的神经病理学特征是黑质纹状体中多巴胺神经元的退行性死亡[1]。嗅觉障碍是帕金森病早期最为常见的非运动特征之一。根据α突触核蛋白相关病理学的定义，它最初在大脑内从嗅球、前嗅核、舌咽神经和迷走神经的背侧运动核复合体开始传播，而后才涉及黑质纹状体运动复合体[2]。尽管嗅觉功能障碍的致病因素尚不清楚，但不可否认其与衰老、吸烟、过度饮酒、鼻窦疾病和神经退行性疾病有关。正常的衰老过程伴随着嗅觉功能障碍，而在帕金森病病理发展过程中，嗅觉功能障碍的风险随年龄增长而增加[3]。探索嗅觉功能障碍的机制，揭示其与神经退行性疾病之间的联系至关重要。来自中国南通大学张小玲和刘名轩团队在《中国神经再生研究（英文版）》（NeuralRegenerationResearch）上发表了题为“OlfactorydysfunctionanditsrelatedmolecularmechanismsinParkinson’sdisease”的综述。该文明确解释了嗅觉功能障碍可作为帕金森病早期生物标志物的病因和医学定义。此外，结合临床嗅觉测试、动物模拟实验和神经递质表达水平，进一步评估了两者的相关性。进而探讨了嗅觉功能障碍在帕金森病早期病理过程中的分子机制，并通过改善嗅觉功能障碍的恶化来寻找治疗帕金森病的有效靶点。该文提示，嗅觉功能障碍是帕金森病临床前期的重要生物学标志。因此，在帕金森病的前期，开发针对嗅觉功能障碍等非运动症状的帕金森病治疗药物或可预防或延缓多巴胺能神经变性和运动症状，从而为有效治疗帕金森病提供可能。嗅觉是一种由嗅神经系统和三叉神经系统协调的感觉器官，通过嗅神经（第一脑神经）把周围化学刺激传送到大脑的嗅觉中枢（图1）。随后，嗅觉中枢将信号传递到大脑的边缘系统（limbicsystem），通过整合味觉和嗅觉信号，从而给予个体不同的味觉感受[4,5]。在特发性帕金森病中，评估患者的嗅觉阈值，发现三叉神经通路比嗅觉系统受损更少[6]。由于嗅觉系统和三叉神经之间可能存在信息交换，帕金森病和非帕金森嗅觉障碍患者的2个化学感觉系统之间的相互作用模式存在于鼻粘膜、嗅球和中枢神经系统[7]。在解剖学上，嗅觉神经可将嗅觉冲动传递给嗅球，且嗅觉系统任何部位的病变都可能导致信号传导中断[8]。因此，嗅球可能被确定为帕金森病早期嗅觉损害的区域之一。嗅球结构和周围区域的实验结果显示，帕金森病患者的嗅球体积明显减少[9]，表明嗅球可作为帕金森病早期症状药物递送的靶标。嗅球是一种处理气味信息的结构，并包含许多嗅觉受体，其中从鼻腔延伸的嗅轴突将嗅觉信息传递给神经元，这是嗅觉信息到达大脑皮层之前的最后阶段[10]。嗅觉系统与外部环境相连，一旦对环境中有害因素的反应能力降低，嗅觉系统直接暴露于病原体和有毒物质的可能性增加，这将成为嗅觉病变发展的合适起点。由于整个嗅觉系统中的各种组织不仅相互协调，而且还与其他非嗅觉大脑区域紧密相连，因此它们可能为病原体从嗅球传播到大脑的其他结构提供通路[11]。图1嗅觉分子信号可通过嗅球像脑递送的传递过程及嗅觉神经元的多样性（图源：Guetal.,NeuralRegenRes,2024）在路易囊泡和对照组帕金森病病例的嗅球和相关结构中发现了α突触核蛋白病理学。α突触核蛋白是一种突触前神经末梢蛋白，其最常见和最重要的蛋白质修饰是磷酸化[12]。α突触核蛋白水平升高可能会破坏多巴胺信号传导。此外，α突触核蛋白表达的增加也与多巴胺再摄取减少和多巴胺转运蛋白功能降低有关，表明α突触核蛋白可能通过某种机制破坏多巴胺转运蛋白的正常功能。有研究提出，α突触核蛋白可与黑质纹状体部位的多巴胺能神经元中神经黑色素的脂质成分结合以促进其自我聚集[13]。α突触核蛋白过表达和异常积累可导致帕金森病的持续病变。将α突触核蛋白原纤维显微注射到啮齿动物嗅球中，以嗅觉途径作为病理载体，可传播病理蛋白到黑质以及帕金森病后期涉及的其他脑区[14]。此外，谷氨酸能神经传递可选择性调节改变了细胞外α突触核蛋白水平，表明该特定神经网络参与了α突触核蛋白的活动依赖性释放机制。尽管α突触核蛋白的释放可被神经元活动严格调节，但突触囊泡分泌的增加能够增加α突触核蛋白的释放。寻找靶向α突触核蛋白异常积累的药物有望治疗神经退行性疾病的初始症状。根据蛋白积累的过程，可通过减少合成和积累，增加降解等途径来降低α突触核蛋白的水平等[15]。不同神经递质之间的相对稳定性至关重要。例如，乙酰胆碱和多巴胺系统功能之间的不平衡可导致严重的神经系统疾病[16]。一旦多巴胺水平逐渐降低，其作用会减弱，乙酰胆碱功能系统变得相对兴奋，从而表现出帕金森病症状。研究表明，嗅觉功能障碍是帕金森病早期的生物标志物之一，且乙酰胆碱和多巴胺间存在独特联系。虽然帕金森病嗅觉减退的确切机制尚不清楚，但帕金森病不同脑区中乙酰胆碱、多巴胺、去甲肾上腺素和血清素水平的改变可能与嗅觉功能障碍有关[17]。此外，自噬在生命活动中起重要作用，其可通过吞噬作用和降解受损、退化、衰老和非功能性细胞成分或退化生物分子来维持细胞稳态。为保护神经元和突触的正常功能，以自噬为中心的保护机制可通过去除毒素或不需要的细胞成分来维持神经元的高传递性和功能性蛋白质组的完整性[18]。由于自噬与年龄有关，其功能障碍使神经元更容易被应激影响，从而导致细胞死亡。氧化应激、帕金森病基因突变和过表达均可能会影响α突触核蛋白构象变化及其聚集，从而导致帕金森病的病理发展[19]。总之，根据帕金森病的病理特征，可通过降低α突触核蛋白表达水平或增强自噬作用清除病理蛋白等方法有效延缓帕金森病的持续恶化。因此，开发针对此类过程的靶向药物，有望成为延缓或阻止帕金森病早期病理进展的有效治疗策略。此外，通过进一步探索帕金森病分子水平的病理机制，且串联线粒体自噬、氧化应激和炎症反中各种靶基因和细胞因子之间的反馈关系也将有助于寻找药物递送的合适靶点。然而，尽管文章提及了增强自噬对于帕金森病的治疗显示出较好疗效，但由于血脑屏障对药物递送的阻断作用可能对临床结果产生不容忽视的影响，此外，高龄等现实因素也需要考虑在内。因此，需要探索最佳给药方式对嗅觉功能障碍的影响，以及寻找药物作用靶点和监测体内代谢过程的变化，以缓解帕金森病早期病理过程的持续恶化。作者介绍：南通大学神经药理学张小玲实验室致力于神经退行性疾病的研究，已取得多项基金的支持。张小玲和刘名轩为通讯作者（左起第一张和第二张），顾莹莹为第一作者（左起第三张）。基金资助：国家科学青年基金项目原文链接：https://www.sjzsyj.com.cn/CN/10.4103/1673-5374.380875引用本文：GuY,ZhangJ,ZhaoX,NieW,XuX,LiuM,ZhangX(2024)OlfactorydysfunctionanditsrelatedmolecularmechanismsinParkinson’sdisease.NeuralRegenRes19(3):583-590.

头痛学苑月刊--2024年11月刊