姜毓医生的科普号

胰腺神经内分泌瘤（pNET）会遗传吗？答案是：会！通常来说，我们可以把胰腺神经内分泌肿瘤分为两大类——散发性pNET和遗传相关pNET。这里所说的遗传相关pNET通常是指遗传性综合征相关的。约8-10%的pNET与遗传性综合征相关，比如多发性内分泌肿瘤综合征-1型（MEN-1型）、MEN-4型、VHL综合征（LvonHippel-Lindau综合征，希佩尔-林道综合征）、I型神经纤维瘤病(NF1)和结节性硬化症（TSC）。遗传相关pNET患者往往携带遗传综合征相关的致病基因胚系突变，比如MEN1基因、VHL基因等。该部分患者往往伴有比较明显的遗传综合征特征，多脏器累及，部分患者还有明确的遗传综合征家族史，比如患者同时出现甲状旁腺功能亢进、胰腺NET、垂体瘤等，就要考虑MEN-1型综合征的可能。临床上我们会通过胚系基因检测来进一步明确患者是否携带相关致病基因突变。胚系基因检测仅需要采集患者的外周血，对于高度疑似的患者我们会检测常见pNET相关遗传综合征的基因突变，费用很少，但对于患者及亲属的意义很大。对于既往认为的散发性pNET（绝大多数患者可能属于这一类），他们的胚系基因突变的特征其实还缺乏深入的研究。但是越来越多的证也表明，临床散发的pNETs也可能携带胚系致病突变，而且概率可能显著高于我们的预期。我们在临床中发现部分散发的pNET患者可能携带BRCA2/BRCA1、ATM、RECQL4等基因胚系突变，提示DNA损伤修复通路遗传突变在pNET发生中发挥重要作用。最近一项非常有意义的研究为我们展示了一个最大pNET队列（238例）胚系基因变异的特征，给了我们非常多的启示。首先研究将所有患者分为2类，高危队列和未选择队列。高危队列标准包括早发（年龄＜50岁）、个人或家族癌症病史、伴有遗传综合征特征。这些标准都是在其他癌种中认为与胚系致病变异相关的因素。未选择队列则不对这些高危因素进行筛选。研究发现，高危队列诊断的平均年龄为47.5岁，大多数患者为NETG2（59%）。33%患者具有致病/可能致病胚系变异。在所有携带胚系变异患者中，56%有MEN1突变，18%携带DNA修复通路突变，11%的患者存在VHL基因变异，7%存在MSH2基因突变。携带致病/可能致病患者平均年龄45岁，显著年轻于阴性结果患者（平均年龄50岁）。在未经选择的队列中，未经选择的队列平均诊断年龄为53.5岁，21%的患者检测出致病/可能致病胚系变异，其中有40%的胚系突变发生在DNA修复通路（重要！）。进一步分析发现年龄与是否携带胚系基因变异没有明显相关性。以上研究给了我们几个启示：①致病/可能致病胚系突变在临床散发性pNET患者中普遍存在，且与高危特征无关。结合既往研究，目前认为pNET的胚系变异率可能在16%-21%，显著高于我们的预期，也提示对于所有pNET患者进行遗传筛查的必要性。②胚系突变检测为pNET患者提供了更多的治疗选择，临床上已有许多患者从配对的靶向治疗中获益。在未选择队列中，DNA损伤修复通路胚系突变检出率达40%，提示可能对于含铂化疗方案及PARP抑制剂的潜在敏感性。Lynch综合征相关基因（MSH2）突变可能适合免疫治疗。携带VHL胚系突变的pNET患者对HIF-2α抑制剂贝组替凡治疗有非常神奇的疗效，瑞金医院也在积极参与贝组替凡的引进。③对pNET患者进行常规胚系检测也有助于其他癌症（如乳腺癌或结肠癌）的筛查和降低风险，而这也是导致确诊患者死亡的重要原因。同时也有助于家庭成员，进行降低风险的干预措施。总结一下，pNET患者致病/可能致病胚系突变检出率显著高于预期，而且许多变异是潜在可干预的。有条件的患者，尤其是晚期患者，建议进行遗传变异筛查。

在每周四的神经内分泌肿瘤专病门诊，有许多患者共同关心的话题，我们未来会通过一系列的文章为大家解答。在门诊中被问及最多的问题就是复发风险，这也是作为外科医生的我们非常关心的话题。那我们会从哪些角度来评价胰腺神经内分泌瘤（pNET）的复发风险呢？①肿瘤直径：肿瘤的大小是pNET最直观的评价指标，与治疗决策、手术方式选择、复发风险相关。简单来说，肿瘤越大，复发的风险越高。②影像上的高危表现：通常来说，pNET在增强CT上表现为圆形或类圆形、边界清晰、动脉期显著均匀强化的结节。但是有一些肿瘤却表现得“不规则”，比如形态不规则、不均匀强化、强化程度减低等。这些不规则的影像表现往往于更高的复发风险相关。另外，肿瘤恶性程度越高，往往伴随着侵袭性表现，因此在影像中会出现一些间接征象。胰胆管梗阻是比较重要的间接征象之一，与pNET术后复发相关。目前，pNET术前进行18F-FDG和/或68Ga-DOTATATEPET/CT检查越来越普遍，医生口中常常提起的“双显”或“双扫描”就是指这两项检查，pNET随着病理分级的升高（恶性程度越高），肿瘤糖代谢越来越旺盛（FDGPET代谢增高），而生长抑素受体表达却逐渐降低（68Ga-DOTATATEPET中摄取降低），表现为双显中的此消彼长（临床上使用NETPET评分评价）。NETPET评分越高，肿瘤分级越高，复发风险越高。双显通过一种无创的方法，间接地评价肿瘤分级及生物学行为，对外科医生的治疗决策还是有一定价值的。关于这个内容，可以在未来的文章中与大家分享我们的经验。③病理分级：病理分级应该是pNET最重要的知识点之一，是pNET诊疗的基础。肿瘤级别越高，复发风险越高。但是也要注意，pNETG2的诊断标准为Ki-67阳性指数介于3-20%，这个诊断标准的跨度是很大的，换句话说，pNETG2也是一个异质性很大的群体。包含了Ki-67阳性指数≤5%这一类预后良好的患者，也包括＞10%这一类复发风险较高的群体。因此，当看到病理报告上诊断为pNETG2时，先不要急，还要进一步结合具体的Ki-67指数来评价。④淋巴结转移：淋巴结转移是各类肿瘤复发的危险因素，当然也包括pNET。总体来说，pNET淋巴结转移率并不低。⑤重要的免疫组化结果：以往对于病理报告中的免疫组化结果，更多的是关注生长抑素受体（SSTR）表达、Ki-67指数。实际上，病理免疫组化可以提供非常多有价值的信息。目前我们非常重视免疫组化中DAXX和ATRX染色。ATRX/DAXX表达缺失是胰腺神经内分泌肿瘤术后复发的高危因素。ATRX/DAXX表达缺失的pNET患者5年复发率高达60%。同时，ATRX/DAXX对于鉴别NETG3和NEC及辅助判断原发灶未明NET的来源也有重要意义，ATRX/DAXX表达缺失几乎只存在于胰腺NET中。除了DAXX/ATRX以外，还有很多免疫组化指标被发现可能与pNET复发风险有关，但目前临床上很少应用。另外，病理中我们也会常规去做MGMT染色，有时加做MGMT启动子甲基化水平检测，这个对于替莫唑胺药物治疗反应的预测还是有一定价值的。总之，通过以上指标，就可以对患者的复发风险进行评价。如果存在一些高危因素，规律的随访必不可少！

胰腺手术有其特殊性，出院后的恢复更需要医患双方的共同努力，以下是一些注意事项：少量多餐，每三餐之间加1到2餐，睡前加一餐，少油饮食，流质1到3个月，期间建议增加蛋白粉（流质的形式）补充。慢慢过渡到半流质，半年后慢慢过渡到正常饮食。胰腺术后，特别是胰体尾切除或局部剜除术后，带管出院是常规，因为术后胰瘘率极高，带管能保证引流通畅，避免再次穿刺或手术，所以是更安全可靠的操作，引流管的护理主要是隔天或每3天换药，保持清洁，并记录每日引流量。引流量连续3天小于5ml，或引流液淀粉酶测定正常（门诊可做该项检查，基本外科任意医生挂号开单付费即可，当天出报告）可来病房找床位医生拔管，值得注意的是，有时候引流液淀粉酶上千上万，但是量很少甚至接近0，主管医生也会选择拔管，通常没有问题的。引流液淀粉酶正常可直接拔管而不用太在意量的多少。胰十二指肠切除术患者可能带胆道外引流管（PTCD）出院，通常术后1个月在当地或来我科病房拔除，出院后也应记录每日引流量、色泽，出院后即可将PTCD引流管抬高到肩膀，这样可减少引流量。胰腺手术正常术后10天可拆线，我科开腹手术的通常需要拆线，如行微创腹腔镜或机器人的，切口为可吸收线不需拆线，但是固定引流管的一般是不可吸收线，需要拆除。出院当天医保卡解锁，可至门诊挂基本外科(门诊4楼)任意医生，家属去即可，开如下检查：血常规，肝肾功能电解质，血糖，糖化血红蛋白，C肽和胰岛素测定0小时，DIC，消化道肿瘤指标（AFP，CEA，CA125，CA199，NSE），同时开上腹部增强CT，将这些检查预约到出院后2周做，待报告出来后于线上平台和我们联系，确认没问题可长途回老家，如病情复杂也可携带检查报告来我的专病门诊（每周二下午胰腺神经内分泌肿瘤专病）或周四全天专家门诊就诊。另外，瑞金分院的影像和化验，在总院也都能查到，如在以下分院检查也是可以的，大家就近选择。每3个月重复上述化验和检查，恶性肿瘤需要3个月一次增强CT或磁共振，良性肿瘤可6个月一次。如恶性需要化疗者，化疗期间病房里可安排复查不需要来门诊。化疗一般建议术后6-8周开始，所以术后1个月可以去看我科化疗负责医生詹茜专家门诊预约化疗，个别情况也可直接与我联系安排化疗事宜。出院后如出现发热腹痛恶心呕吐，停止排气排便，严重者有出血等情况，不要心急，首先到就近医院急诊挂号就诊可先处理，如就住在瑞金医院附近可直接挂急诊就诊，胰腺外科值班有三线医生随时待命。如在家不方便者应直接拨打120。胰腺术后出院一般会带药如下:得美通:补充胰腺的外分泌功能不足，餐前餐中一起吃，帮助消化，根据胰腺切除的多少和腹泻程度，可每餐加量，最多可吃6到8片，全胰，近全胰，胰十二指肠切除术后建议终生服用。得美通没有的情况下可用泌特代替。胃粘膜保护剂(耐信，雷贝拉唑，泮托拉唑，奥克等)：减少胃酸分泌，术后口服1到2个月，如有食管反流或吻合口炎，建议继续服用,用法是一天一片。阿司匹林：胰腺联合脾切除的患者，大部分术后出现血小板升高，有血栓风险，血小板超过400就建议吃上(每晚睡前1片100mg即可);阿司匹林副作用是胃出血，所以需同时服用上述胃粘膜保护剂。如手术有血管重建，需要口服抗凝药(利伐沙班，伟素等)，务必和主管医生沟通好。如肝功能不好会带一些保肝退黄的药，肝功能正常了就不用吃了。上海患者如为恶性肿瘤需要放化疗或内分泌治疗（善龙）者，出院后带着出院小结，病理报告，挂基本外科即可办理大病医保。外地患者根据当地政策，部分需要复印病史的可电询02164370045转综合接待办办理。目前，医院官微已经实现绑定即可查询化验检查甚至结账等功能，所以请及时手机微信关注“上海瑞金医院”，化验报告包括病理报告都会推送和查询。

胰腺神经内分泌肿瘤（pNENs）是一类相对少见的胰腺原发性肿瘤，但近年来发病率逐年升高。pNENs依据病理分化程度可以分为分化好的神经内分泌瘤（NET）和分化差的神经内分泌癌（NEC）。pNET依据病理核分裂像及Ki-67指数分为G1\G2\G3三级。通常认为pNET侵袭性明显低于胰腺癌，但在临床工作中发现，局部进展期的胰腺神经内分泌瘤并不少见，因此我们简单分享一下瑞金医院多学科团队在局部进展期pNET外科治疗方面的一些经验。局部进展期胰腺神经内分泌瘤的诊断标准在我们的实际临床工作中，pNET外科可切除性的评估还是参照胰腺癌标准，局部进展期是指肿瘤侵犯重要血管或周围脏器（如胃、结肠等）的情况（如图）。依据肿瘤与主要血管关系也可将肿瘤细分为临界可切除（Borderline resectable）和不可切除（Local advanced）两类。局部进展期胰腺神经内分泌肿瘤的外科治疗尽管局部进展期pNET外科可切除性评估标准还是参照胰腺癌标准，但是pNET也有其自身的特点。pNET的预后要显著优于胰腺癌，SEER数据库显示局部进展期pNET中位总生存期超过5年。pNET对于血管的侵袭性要低于胰腺癌，特别是对于动脉的侵袭性。所以我们经常会看到尽管动脉被肿瘤包绕，但往往动脉管径没有明显狭窄、没有虫蚀样改变。因此，对于局部进展期pNET，外科手术切除仍是首选的治疗方案。特别是合并梗阻、出血等并发症时，往往因合并症难以进行有效的药物治疗或危及患者生命时，积极的外科手术治疗往往能最大程度的改善患者预后（案例分享见下）。局部进展期pNET手术治疗涉及大血管分离、切除重建甚至置换，随着手术技术的发展，血管重建、置换技术已经不再是手术的禁区。案例1：男性，49岁，胰腺钩突巨大NET（G2，ki67 5%）侵犯肠系膜上静脉及肠系膜上动脉（图A）；68Ga-DOTATATE+18F-FDG -PETMRI未见远处转移（图B）；手术治疗（图C）胰十二指肠切除术+肠系膜上静脉重建+肠系膜上动脉节段切除重建。患者恢复良好，分期pT4N0M0，III期，术后予以善龙30mg q4w辅助治疗。案例2：男性，41岁，胰腺钩突NET（G2，ki67 3%）侵犯包绕肠系膜上静脉，侵犯至SMV分支水平（图A）；68Ga-DOTATATE+18F-FDG -PETCT未见远处转移，胰腺周围可见多枚转移淋巴结（图B）；CapTem方案新辅助化疗肿瘤未见明显缩小，手术治疗：胰十二指肠切除术+肠系膜上静脉节段切除重建+扩大淋巴结清扫。患者恢复良好，术后善龙30mg q4w辅助治疗。案例3：女性，37岁，胰头十二指肠区巨大NET（直径20cm，G2，原发灶ki67 10%，肝转移灶ki67 15%）侵犯包绕肠系膜上静脉，侵犯右半结肠（图A）；2013年患者发现胰头NET伴肝转移，予以善龙治疗。2019年开始出现消化道出血，予以介入栓塞治疗效果不明显，2019年底外院予CapTem联合善龙治疗，因消化道出血停药。2020年3月至我科，因突发消化道出血伴失血性休克行急诊手术，手术治疗：胰十二指肠切除术+肠系膜上静脉节段切除重建+右半结肠切除。患者术后恢复良好，目前善龙联合TAE治疗中。局部进展期胰腺神经内分泌肿瘤的新辅助/转化治疗对于这一问题，首先需要明确哪些患者需要新辅助/转化治疗以及新辅助/转化治疗方案的选择。从目前涉及新辅助/转化治疗的研究纳入人群来看，主要包括局部进展期pNET、伴有多发淋巴结转移或潜在可切除肝转移的pNET人群。对于局部进展期pNET如果没有合并梗阻、出血等并发症，建议可以尝试进行新辅助治疗，以期肿瘤退缩、提高手术切除的安全性并最大程度改善患者预后。常用的新辅助/转化治疗的方案包括靶向药物（舒尼替尼、索凡替尼）、化疗（以替莫唑胺为主）、介入治疗，而PRRT目前国内仅有个别中心可以开展。新辅助/转化治疗的方案需结合肿瘤部位、血供、病理分级、标志物状态以及患者一般情况进行选择。通过回顾性的研究发现，TKI类抗血管生成靶向药（如舒尼替尼）及以替莫唑胺为基础的化疗方案（如卡培他滨联合替莫唑胺CapTem方案）总体反应率较高。MGMT启动子甲基化测序或许可以预测CapTem方案化疗的疗效，同时G1及低增值指数G2（ki-67<10%）pNET对于CapTem方案的反应率相对较低。另外要强调的是手术时机！手术时机很重要！局部进展期pNET新辅助/转化治疗的案例分享如下：案例4：中年男性患者，胰腺体尾部巨大NET（G1，ki67 2%），侵犯腹腔干及肝总动脉，68Ga-DOTATATE+18F-FDG -PETMRI（图A）提示NETPET评分P2b，卡培他滨联合替莫唑胺化疗4周期肿瘤未见缩小，改用舒尼替尼新辅助治疗4周期后肿瘤显著缩小（图B），行胰体尾联合脾脏切除+胃部分切除，目前恢复良好，无复发。案例5：女性，70岁，胰腺头颈部NET（G3，ki67 30%），侵犯肠系膜上静脉，胰腺体尾部萎缩，曾予依维莫司治疗因副反应停药，卡培他滨联合替莫唑胺化疗4周期肿瘤未见缩小，回顾性分析治疗前标本提示MGMT启动子平均甲基化水平为5%（＞8%为阳性），2021年4月我院行全胰切除术（保脾）+肠系膜上静脉节段切除重建，目前恢复良好，术后善龙30mg q4w辅助治疗。 案例6：女性，36岁，胰腺颈体部NET（G2，ki67 20%）伴多发肝转移，局部侵犯腹腔干及肝总动脉（图A），68Ga-DOTATATE+18F-FDG -PETMRI（图C）提示胰腺颈体部NET伴多发肝转移。CapTem转化治疗联合肝脏介入治疗（TAE+RFA），肿瘤明显缓解（图B）且术前MRI提示肝内仅余两枚可疑病灶，2021年7月行全胰切除术+肝脏病损切除，术后病理提示pCR，术后恢复良好，目前善龙30mg q4w辅助治疗。 在目前pNET领域缺乏大规模前瞻性研究的背景下，指南已经不能完全满足临床个体化治疗的需求，多学科、多中心协作下的积极探索是大势所趋，外科手术依然是局部进展期pNET的核心，新的药物、联合治疗方案及治疗策略将为局部进展期pNET患者带来更好的获益。上海交通大学医学院附属瑞金医院胰腺神经内分泌肿瘤多学科团队简介：瑞金医院胰腺神经内分泌肿瘤多学科协作组（Pancreatic Neuroendocrine TumorMulti-Disciplinary Team，pNET-MDT），致力于为pNET患者规范化的个体诊疗及全程化管理。胰腺神经内分泌肿瘤专病门诊每年诊治的胰腺神经内分泌肿瘤患者超过800人次，pNET手术量超过100台/年，居全国前列，具有较高的学术影响力。pNET多学科协作组成立于2018年，是专门诊治胰腺神经内分泌肿瘤的专业化团队，由胰腺外科、肿瘤科、病理科、内分泌科、核医学科、放射科、放射介入科及消化科等专家组成，团队拥有外科机器人手术系统、68Ga-DOTATATE PET-CT/MRI、CgA、MGMT启动子甲基化测序、多发性内分泌腺瘤病（MEN）相关基因突变等设备和检测手段，实现pNET患者的规范化个体化治疗及全程化管理。门诊时间：胰腺神经内分泌肿瘤专病门诊：每周二下午金佳斌副主任医师专家门诊：周四全天胰腺神经内分泌肿瘤多学科会诊：每周四下午

胰腺神经内分泌肿瘤是一类相对少见的胰腺原发恶性肿瘤，发病率逐年升高，手术切除是胰腺神经内分泌肿瘤最重要的治疗方式。术后规律的随访是必不可少的，但胰腺神经内分泌肿瘤是一类异质性极强的肿瘤，目前指南推荐采取个体化的随访策略。1. 胰腺神经内分泌肿瘤术后复发的高危因素有哪些？ 文献报道的胰腺神经内分泌肿瘤的5年的复发率约20%-30%，10年的复发率近50%。所以，对于胰腺神经内分泌肿瘤的患者长期且规律的随访时必不可少的。目前认为，胰腺神经内分泌肿瘤术后复发的高危因素包括病理分级高（如G2或G3）、肿瘤直径大、淋巴结转移、增值指数高、脉管侵犯等。我们通过研究利用肿瘤病理分级、淋巴结情况及肿瘤直径建立了一个简单有效的复发风险评估模型对患者的复发风险进行分层，有利于采取个体化的随访策略。2. 如何制定个体化的随访策略？ 目前认为胰腺神经内分泌肿瘤患者术后至少应随访10年。根据每位患者不同的复发风险应建立个体化的随访策略。目前指南认为部分复发风险极低的患者或可免于随访，如无淋巴结转移的胰岛素瘤、肿瘤直径<2cm且没有淋巴结转移的无功能胰腺神经内分泌瘤。其他不具有高危复发因素的患者术后3年内每年复查一次，后每1-2年复查一次。对于具有复发高危因素的患者（如淋巴结转移、Ki67指数>5%等）应采取更加积极的随访，指南建议术后3年内每6-12个月复查一次，后每1-2年复查一次。对于分级为G3的胰腺神经内分泌瘤患者，引起具有极高的复发风险，因此应采取更加积极的随访策略，术后1年内每三个月随访，2-3年每6个月随访，后每年复查一次。 随访复诊内容主要以影像学检查为主，主要是腹部的增强CT或磁共振。胸部的影像学检查不作为常规推荐。对于无功能的胰腺神经内分泌肿瘤患者，不推荐肿瘤标志物（如CgA）作为常规的随访指标，而对于功能性肿瘤，肿瘤相关的激素推荐作为随访的指标之一。3. 术后是否需要辅助治疗？ 胰腺神经内分泌肿瘤根治性切除后是否需要辅助治疗目前仍有争议，尚缺乏前瞻性的循证医学证据支持。指南推荐对于具有复发高危因素的患者可以考虑予以辅助治疗，常用的有生长抑素类似物类药物（SSA）。2020年ENETS年会上国内三家中心进行的一项针对胰腺神经内分泌肿瘤术后SSA辅助治疗的回顾性真实世界研究显示，SSA辅助治疗可以显著延长G2胰腺神经内分泌瘤患者的无复发生存期，SSA辅助治疗患者的5年无病生存率为90.0%，而未治疗的患者为76.0%。 综上，胰腺神经内分泌肿瘤患者具有一定的复发风险且存在个体差异，长期且规律的随访必不可少。应评估每位患者的复发风险并制定个体化的随访策略，高危患者可以考虑术后辅助治疗。

胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）虽然预后良好，但是临床上经常遇到合并肝转移的患者。外科手术依然是pNET肝转移最重要治疗手段之一，选择何种手术方式及手术时机仍然是值得探讨的问题。后面会整理一系列晚期pNET转化治疗的内容与大家交流，今天为大家分享近期我中心的1例pNET合并肝转移转化治疗后手术的案例。患者为62岁女性，2022年8月因为中下腹痛伴腹泻1年伴就诊，外院CT提示胰腺体尾部低强化肿块影，范围9447mm，肝实质内多发环状强化影，大者5550mm。我院胰腺分期CTA提示胰腺弥漫性富血供占位，非常巨大，累及整个胰腺，接触肝总动脉、腹腔干分叉，侵犯门静脉、肠系膜上静脉，肝脏多发转移瘤、左侧肾上腺转移。CT及MRI考虑胰腺神经内分泌肿瘤肝转移可能，遂直接安排患者进行病理活检。肝活检病理提示NETG2，Ki678%。胰腺病理活检提示NETG2，Ki673%。MGMT启动子甲基化水平分别为9%和11%（大于8%为阳性）。但两个部位活检SSTR2A均为阴性。考虑患者肿瘤负荷巨大且区域性门脉高压严重，经MDT讨论后制定了先转化治疗再手术的策略，转化治疗方案为索凡替尼250mg系统性治疗+TAE肝转移局部治疗，以期通过转化降低肿瘤负荷，为后续手术治疗创造更好的条件。经过近9个月的治疗，可以看到肝脏转移瘤治疗效果显著，肝右叶巨大的转移病灶显著缩小（右上图），肝转移瘤均显著缩小甚至消失。胰腺病灶血供略有下降，整体肿瘤大小变化不大。已经达到转化目的！遂经MDT讨论安排手术治疗。因肿瘤及药物因素，患者术前存在比较严重的贫血（不足80g/L）。输血科、麻醉科等多学科协作，于2023年6月19日行全胰切除术+门静脉重建（保留胃左静脉）+横结肠切除+肝转移瘤切除。术中发现胰腺巨大肿瘤侵犯门静脉和肠系膜上静脉、左肾静脉、横结肠系膜及横结肠，手术时间达9.5小时。术后患者恢复相对比较顺利，拔除腹腔引流管后目前已出院。标本类型：全胰腺切除标本肿瘤部位：胰腺组织学类型：神经内分泌瘤（NET）组织学分级：G3肿瘤数目和大小：单灶，大小12.0×5.0×4.5cm胰腺肿瘤累及范围：累及胰周脂肪组织：（+）累及脾脏：（-）神经侵犯：（+）脉管内癌栓：（-）切缘：胆/肝管切缘：另见F2023-008278报告胃切缘：（-）十二指肠远端切缘：（-）淋巴结转移情况(淋巴结阳性数/淋巴结总数)：胰周淋巴结转移情况:2/12枚见肿瘤“NO.12LN”淋巴结1枚，未见肿瘤转移。“NO.16aLN”淋巴结1枚，未见肿瘤转移。“NO.15LN”淋巴结6枚，未见肿瘤转移。“部分PV”未见肿瘤。“海德堡三角”见肿瘤，伴神经侵犯；淋巴结4枚，未见肿瘤转移。“部分SMV”未见肿瘤。“左侧肾门组织”淋巴结1/1枚见肿瘤。“NO.5LN”送检为脂肪组织。“NO.4.6LN”淋巴结9枚，未见肿瘤转移。“NO.7.8.9LN”淋巴结1枚，未见肿瘤转移。“降结肠系膜组织”淋巴结6枚，未见肿瘤转移。“左肝肿物”见肿瘤，结合临床病史，可符合转移。“横结肠”未见肿瘤；肠旁淋巴结7枚，未见肿瘤转移。免疫组化及特殊染色检查：免疫组化及特殊染色检查：（特检编号:A2023-08703）肿瘤细胞AE1/AE3（+）,E-Cadherin（+）,B-Catenin（膜+）,SYN（+）,CgA（+）,CD56（+）,SSTR2A（3+）,P53（野生型）, Ki67（热点区约50%+）,Insm-1（-）,CD99（-）,PR（-）,Trypsin（-）,BCL-10（-）,Insulin（-）,Gastrin（-）,Glucagon（-）,Somatostatin（-）,Serotonin（-）,VIP（-）,PP（-）,ACTH（-）,Menin（-）,C-met（-）。（特检编号:A2023-09188）肝肿物Ki67（热点区约3%+）。手术治疗对于转移性pNET的价值？多项指南明确指出，手术治疗是转移性pNET重要的治疗手段之一，但是需要结合病理分级、肿瘤负荷、转移部位及原发肿瘤可切除性等综合评估。手术治疗一方面可以降低肿瘤负荷，对于合并局部并发症（如出血、梗阻等）还可以解决相关问题，为患者创造后续治疗的条件。特别是对于胰腺体尾部巨大肿瘤，往往合并严重的区域性门脉高压，严重的静脉曲张存在出血风险。是不是所有转移性pNET患者手术前都需要接受转化治疗？除非可以同时切除所有的原发病灶及转移灶，否则建议先行转化治疗，转化治疗的重点在对于转移病灶（特别是肝转移）的转化，肝动脉介入栓塞TAE是行之有效的局部治疗方式！本例患者可以看到经过TAE治疗后肝转移病灶得到了显著的缓解。转化治疗常常选择哪些药物？转化治疗往往会选择客观反应率比较高的药物，增加转化成功率，比如TKI类抗血管生成药、替莫唑胺+卡培他滨。本例患者我们选择了索凡替尼进行转化，从病理中也可以看到MGMT启动子甲基化阳性，也提示本例可能对于替莫唑胺治疗反应良好。另外，PRRT也是未来晚期神经内分泌肿瘤转化治疗的重要手段。

男性，35岁，首诊因腹痛查上腹部CT示：胰腺体部巨大占位，考虑胰腺癌或胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤（IPMN）可能，上级医院就诊行胰腺穿刺示：胰腺神经内分泌肿瘤，G2，SSTR2（+）、Ki-67（+约3%）进一步查腹部MRI增强示：胰颈部及胰体尾部各有一个肿块，最大者54mm92mm47mm.遂来我院诊治。肿瘤确实很大，尤其是体尾部的肿瘤，几乎占据了整个胰腺，看不到健康胰腺，然而患者的内分泌功能（血糖和胰岛功能）几乎正常，外分泌功能（腹泻不明显）也尚可。患者奔波多地，都建议全胰切除，我们仔细读片分析，发现，肿瘤虽大而多，但距离正常的胆总管仍有一丝间隙，患者年轻，钩突部胰腺健康且大，如能保留，也许不至于丧失所有内外分泌功能，这也是患者最大的诉求。完善准备后，行机器人辅助左侧胰腺近全切除，切除平面近胆胰管汇合处，胰管残端精准缝闭，术后复查CT可以看到胰头钩突完好，胰岛功能测定（C肽，胰岛素，血糖均正常）。

男性，40岁，因腹痛于当地医院就诊，腹部CT提示左肾占位性病变大小约3740mm，十二指肠水平部及升部区域、胰头后方多发结节，局部肠系膜增厚。完善内镜+病理+影像检查，诊为左肾肿瘤、胰腺十二指肠NET（G2），外院在全麻下行腹腔镜肾癌根治术+左肾上腺部分切除术，术后病理提示肾透明细胞癌，3月后，为求进一步治疗神经内分泌肿瘤收入我科。完善检查，结合双扫描检查，我们发现，主要的大病灶（极可能是原发病灶）位于胰腺钩突十二指肠水平段处，另有几处转移淋巴结（dota扫描可定位）术中探查，解剖发现，肿瘤于胰腺钩突延伸侵及十二指肠水平段达升段，遂切除该段肠段及部分钩突胰腺，另根据术前双显定位结合增强CT和MR，将肠系膜内和后腹膜的多处转移淋巴结摘除送检。肠段横断平面正好位于十二指肠乳头平面以下（与术前影像评估吻合，患者无胆胰管受压改变）。将远端空肠上提后与十二指肠降段行侧侧吻合。最后病理G1，淋巴结6/12转移，患者术后轻度胃瘫，保守治疗好转，A级胰瘘，顺利拔管出院。复查CT可以看到整个胰腺完整，消化道通畅，可以预见未来的生活质量是不错的，该患者是低分级多转移的神经内分泌肿瘤，仍属于复发高危，嘱予善龙30mg每月肌注。

40岁男性患者，2021年底无明显诱因下开始出现右下腹隐痛，外院就诊，胃镜于球后壁、大弯侧可见一凹陷上覆污苔，大小约1.51.5cm，周边粘膜充血，呈堤状隆起。病理提示：十二指肠球部腺癌，增强CT见肝门、门腔静脉之间、胰十二指肠前后、腹膜后肿大淋巴结，考虑转移。进一步PET检查提示：十二指肠球部肠壁增厚，其周围腹腔、肝门区、肝胃间隙、左侧膈肌脚后及腹膜后（12-5椎体水平）见多发肿大淋巴结影FDG代谢异常增高，考虑为十二指肠癌及其转移所致；入院后MDT讨论，考虑患者目前肿瘤局部进展期伴淋巴结多发转移，直接手术治疗结果可能不理想，拟先行新辅助治疗控制肿瘤，与患者及家属充分沟通交流后行FOLFOX化疗11次，过程中患者无明显不适。2022-09行PET-CT评估病情，提示：1.十二指肠球部腺癌化疗后评估：胃窦部及十二指肠球部肠壁局限性增厚，代谢分布未见明显异常，考虑目前无明显肿瘤活性；2.十二指肠球部旁、胃周、肝门区、辅助动脉旁多发淋巴结显示，代谢不高，考虑转移性淋巴结化疗后改变。经MDT再次评估，化疗效果好，给予手术治疗。完善检查后行胰十二指肠切除术，由于肿瘤原发灶位于十二指肠球部伴周围淋巴结转移，患者只有一次手术机会，如行远端胃无法做到胰头，体前后上下的淋巴结清扫。术后病理提示病理缓解，但清扫45枚淋巴结中仍有一枚转移，可见手术是有必要做的，扩大清扫也是要的。本例患者尽管手术做的很大（胰十二指肠切除术+后腹膜广泛淋巴结清扫），但恢复很好，术后2周出院，未带管，术前积极的新辅助化疗联合精准的手术和清扫，给此类本是晚期的患者带来益处，我们持续关注该患者的预后。

（姜毓，金佳斌，瑞金pNETMDT团队）患者青年男性，2022年5月20日当地医院CT提示胰头部肿大，局部可见团块低密度灶，大小约6551mm，病灶局部包绕、推移邻近腹腔干、脾动脉及肝总动脉，脾动脉局部稍毛糙变窄。穿刺病理报告提示胰腺神经内分泌肿瘤G2（ki6715%）。生长抑素受体显像提示胰腺头颈部团块，生长抑素受体表达不均匀增高。2022年6月至我院胰腺神经内分泌肿瘤专病门诊就诊，诊断无功能胰腺神经内分泌肿瘤（NF-pNET），分级G2（ki6715%），双显像提示NETPET评分P2可能，分期T4N0M0-III期。这是一例典型的局部进展期pNET（可参考我之前写的《局部进展期胰腺神经内分泌肿瘤的外科治疗——瑞金经验》，临床上并不少见，根治性手术切除是最重要的治疗手段。对于这类患者一般有两种处理方式：直接手术or转化治疗后再手术。孰优孰劣并无定论。本例患者如选择直接手术，技术上可行，但因为肿瘤侵犯范围较大，腹腔干、肝动脉、肝十二指肠韧带侵犯，肿瘤浸润胰腺范围也很大，很有可能需行全胰腺切除，手术创伤巨大，对患者生活质量及后续可能需要的治疗（如TAE等介入治疗）影响较大，因此经过MDT讨论后决定先行新辅助治疗后再手术。胰腺神经内分泌肿瘤新辅助治疗目前也有很多探索，比较常用的方案包括抗血管生成靶向药、化疗、PRRT等。综合本例患者的病理、影像等资料，MDT讨论后决定行卡培他滨+替莫唑胺（CapTem）的经典口服化疗方案。经过4个疗程的新辅助化疗，患者的肿瘤显著缩小，达到预期效果，MDT决定手术。2022年10月入院评估，CT提示胰腺肿瘤较前显著缩小（65cm缩小至3.53.5cm）。虽然肿瘤仍然侵犯腹腔干、肝动脉等大血管，但惊喜的是胰腺颈部似乎是正常的，原定的全胰切除方案修正为胰体尾联合脾脏切除+肝动脉及腹腔干外鞘剥离。为何一定要保留腹腔干？如果联合腹腔干切除，其实手术技术上更容易，风险也相对更可控。但切除腹腔干会对患者后续可能需要的治疗（如肝脏局部介入治疗）产生影响，因此在技术可行的前提下我们会尽最大努力保留腹腔干动脉。由于保留了胰头和消化道的连续性，患者术后的生活质量会好非常多！2022年10月20日患者成功进行了胰体尾联合脾脏切除+胆囊切除。术中通过鞘内解剖完整剥离了肝动脉及腹腔干外鞘，因肿瘤侵犯严重，通过部分腹腔干重建成功保留了腹腔干-肝总动脉，为了保护血管，术中我们重建了肝动脉及腹腔干外鞘。术后病理神经内分泌瘤（NET）:G2，肿瘤大小:4.0×3.5×3.0cm；SSTR2A（+），Ki67（约3%+），无淋巴结转移，腹腔干外鞘及肝总动脉外鞘见肿瘤累及（幸好做了剥离）。术后患者恢复顺利，无胰瘘等并发症，术后10天拔除引流管出院。因为本例患者属于局部晚期，可以看到我们的治疗策略和局部晚期的胰腺癌类似，但因为动脉外鞘有肿瘤累及，因此随访策略还是采取比较积极的方案，术后第一年每三个月随访一次。辅助治疗尽管目前仍有争议，我们还是推荐患者进行为期12个月的SSA辅助治疗方案。