阎飞医生的科普号

软组织肉瘤在我国发病率约为2.38/10万，每年新发病例约4万，虽然在成人恶性肿瘤中占比约1%，但在恶性程度高和亚型众多是软组织肉瘤的主要特点，其亚型超过50种，而且每一种亚型之间的驱动基因又有不同，导致软组织肉瘤的靶向药物研发进展缓慢。 找到肿瘤的驱动因素，对症下药，一直是靶向治疗的核心，软组织肉瘤也是如此。 在上皮样肉瘤中，EZH2是驱动因素，使用在研药物Tazemetostat（EZH2 抑制剂），在早期临床中显示出一定的疗效。 在未分化脂肪肉瘤中，CDK4扩增突变是驱动因素，使用abemaciclib可取得较好的临床效果。 在ALK融合的炎性肌纤维母细胞瘤中，可使用克唑替尼进行治疗。 上皮样肉瘤、低分化脂肪肉瘤与肌纤维母细胞瘤，都是软组织肉瘤的亚型，此外还有众多其他亚型，如果分别设计针对性的靶向药物难度非常大。因此，在过去的数十年间，软组织肉瘤的药物研发相较其他实体瘤的进展明显缓慢。 软组织肉瘤抗血管治疗所幸，科学家们寻找到一种“广谱”靶向药——血管生成抑制剂，力求一药，一网打尽！ 目前，国内软组织肉瘤二线抗血管药物推荐有培唑帕尼、瑞戈非尼与安罗替尼。 培唑帕尼是第一个被美国FDA批准（2012年4月）用于二线治疗软组织肉瘤的靶向药物，其III期临床PALETTE研究显示，与安慰剂对比，培唑帕尼能显著延长患者的无进展生存期（mPFS：4.6月 vs 1.6月），但是总生存期（OS）没有显著差异。而且培唑帕尼并不是对所有类型的软组织肉瘤均有效，获批适应症中排除了脂肪肉瘤和胃肠道间质瘤。 瑞戈非尼的Ⅱ期临床（REGOSARC研究）数据表明，对既往接受过蒽环类药物治疗的软组织肉瘤患者，瑞戈非尼对多种软组织肉瘤有疗效（对比安慰剂，PFS：4.0月 vs 1.0月，OS：13.4月 vs 9月），但是与培唑帕尼一样，瑞戈非尼对脂肪肉瘤的治疗效果不佳,且其软组织肉瘤适应症并未在美国获批。 但培唑帕尼与瑞戈非尼的软组织肉瘤适应症均未在中国获批。 2019年6月24日，安罗替尼获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于腺泡状软组织肉瘤、透明细胞肉瘤以及既往至少接受过含蒽环类化疗方案治疗后进展或复发的其他晚期软组织肉瘤患者的治疗。这是目前中国首个获批的软组织肉瘤靶向药物，并且安罗替尼的获批适应症中包括了脂肪肉瘤。 安罗替尼获批依据：安罗替尼是一种小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），具有抑制肿瘤血管新生及抑制肿瘤生长的双重靶向作用。安罗替尼此次获批，是因其临床表现优异。 在一项二线治疗晚期软组织肉瘤的II期临床研究中，安罗替尼有效率（ORR）为12.6%，12周无疾病进展生存率达到68.4%，中位无进展生存期（PFS）为5.63个月，中位生存时间（OS）为12个月。 在与安慰剂随机对照的IIB期临床研究中（ALTER0203），安罗替尼可以显著延长患者PFS（6.27月 vs 1.47月），降低疾病进展风险。各亚组分析显示，安罗替尼显著延长滑膜肉瘤（5.73月 vs 1.43月）、平滑肌肉瘤（5.83月vs 1.43月）、腺泡状软组织肉瘤（18.23月vs 3月）等多种亚型的PFS，对其他亚型安罗替尼治疗的PFS都优于对照组。凭借优异的临床数据，该研究结果入选2018年ASCO口头报告。 安罗替尼的未来 基于临床数据，早在今年4月，第一版CSCO《软组织肉瘤诊疗指南》（2019），已将安罗替尼列为晚期或不可切除软组织肉瘤二线治疗的Ⅲ级推荐（2B类证据），腺泡状软组织肉瘤一线治疗的Ⅱ级推荐（2B类证据）。 考虑到安罗替尼现已经获批，相信在随后的指南更新版本中，安罗替尼的推荐等级会有上升。 至此，软组织肉瘤患者有了在中国唯一一个获批的靶向药物，且安全耐受，是该类患者的又一福音。 此外，安罗替尼在软组织肉瘤的主要病理亚型中都进行了探索，并积极探索一线、联合、新辅助、辅助治疗等细分治疗领域，未来可能会陆续拓宽适应症，给患者带来更多的获益，让我们拭目以待！

越来越多的研究表明，肠菌能够影响靶向PD-1通路的癌症免疫治疗，相关的益生菌和粪菌移植研究也在紧锣密鼓地进行中。不过，肠菌究竟有哪些手段来增强免疫治疗的“战力”，仍然有待查清。近日，一篇发表在《自然》期刊上的文章破解了肠菌强化免疫细胞的秘诀，还顺便挖出了个全新的癌症免疫治疗靶点RGMb。美国哈佛医学院的GordonJ.Freeman、DennisL.Kasper、ArleneH.Sharpe团队共同发现，一些肠道菌群可以下调树突状细胞上的PD-L2以及T细胞上的RGMb表达水平，从而解除PD-L2/RGMb通路介导的T细胞抗肿瘤活性抑制。通过补充肠菌，或者使用抗体药物治疗阻断PD-L2与RGMb之间的联系，可以增强小鼠对PD-L1/PD-1免疫疗法的反应[1]。和PD-L1一样，PD-L2属于免疫共抑制分子家族，主要在抗原呈递细胞（如树突状细胞、B细胞和巨噬细胞）及肿瘤细胞表面表达，是PD-1配体之一。当PD-L1或PD-L2与T细胞上的PD-1结合时，可以抑制T细胞的活化，降低免疫应答反应。近年来，针对PD-L1/PD-1相互作用的癌症免疫疗法在治疗各种类型癌症中取得了显著成功，与此同时，靶向PD-L2的治疗潜力也在探索中。在这项研究中，研究者们先是证明，健康人类或小鼠肠道菌群的存在，能够增强抗PD-L1抗体或抗PD-1抗体免疫治疗对结直肠癌小鼠（MC38）的抗肿瘤效果，促进CD8+和CD4+T细胞对肿瘤的靶向攻击，并提高T细胞的效能。为了知道肠菌在免疫细胞与肿瘤激战的过程中起到什么作用，研究者们对免疫检查点的表达状况进行分析。结果发现，肠道菌群可以调节部分细胞上的PD-L2表达水平。与肠菌被抗生素处理干净的小鼠相比，定植有健康人类肠菌的结直肠癌小鼠肠道和肿瘤引流淋巴结中的PD-L2水平降低。他们便推测，肠菌很有可能是通过减少肿瘤细胞表达PD-L2，来与抗PD-L1抗体免疫治疗协同作战的。在给植入肿瘤细胞后，拥有健康人类肠菌（HMB）的小鼠，部分细胞上PD-L2水平降低研究者们在癌症患者的肠菌中也发现了这些猫腻。粪菌移植实验结果显示，抗PD-1抗体治疗无效的黑色素瘤患者，其粪便被移植给结直肠癌小鼠后，与单一的抗PD-L1抗体治疗相比，抗PD-L1抗体和抗PD-L2抗体联合治疗显著改善了小鼠的抗肿瘤免疫反应，其总生存率提高。而定植有完全缓解的患者粪便的小鼠，凭借着不知名好心肠菌的庇护，只需要抗PD-L1抗体的治疗就可以，无需抗PD-L2抗体治疗来帮忙。免疫治疗后完全缓解的患者有某种肠菌在，不需要抗PD-L2治疗所以，这位不知名好心肠菌是何方神圣？经鉴定，研究者们找到了Coprobacilluscateniformis（C.cateniformis）。他们发现，通过抑制树突状细胞上的PD-L2表达，C.cateniformis在促进抗肿瘤免疫中起着关键作用。如果肠菌缺乏的小鼠在服用C.cateniformis的同时接受抗PD-L1抗体治疗，疗效与联合治疗差不多。当然，C.cateniformis的抗肿瘤效果还得依赖于PD-L2的存在。事情本该到此结案，即在PD-1通路调节T细胞活性的过程中，肠菌起到个压制PD-L2的作用，从而协助免疫治疗。但研究者们观察到，同时使用药物阻断PD-1和PD-L2，比单独阻断PD-1具有更好的抗肿瘤反应。这意味着，除了与为人熟知的老搭档PD-1合作，PD-L2还有其它办法来调节肿瘤免疫。RGMb分子引起了研究者们的注意。RGMb主要以其在神经系统发育中的作用而闻名，它也存在于T细胞的表面[2,3]。目前还没有确认RGMb是否参与调节T细胞介导的抗肿瘤免疫反应，不过有研究表明，PD-L2和RGMb分子结合可以调节肺部的免疫耐受性。在这里，研究者们发现，只要阻断PD-L2与RGMb的联系，就可以促进抗PD-1治疗或抗PD-L1抗体治疗的抗肿瘤反应。对于肠菌缺乏的患癌小鼠来说，与单独接受抗PD-L1抗体治疗相比，不管是使用抗PD-L2抗体，还是抗RGMb抗体，与抗PD-L1抗体联合治疗都能够抑制肿瘤生长，延长小鼠生存期。而拥有健康人类肠菌的患癌小鼠，联合治疗与单一的抗PD-L1抗体治疗效果差距不大。抗RGMb治疗可以提高肠菌缺失小鼠的抗PD-L1疗效进一步研究发现，健康肠菌竟然是两头拿捏，不仅会让树突状细胞少表达些PD-L2，同时也会让免疫细胞也少表达RGMb。与拥有肠菌的小鼠相比，肠菌缺失的小鼠肿瘤浸润CD8+T细胞中Rgmb转录水平要高出6.1倍，不过在其他免疫细胞亚群中的表达差异不显著。同样，在小鼠身上做粪菌移植的结果提示，与达到完全缓解的患者相比，在对癌症免疫疗法反应不佳的患者肠道内缺少像C.cateniformis这样的菌群，其打入敌人内部的肿瘤浸润T细胞上RGMb水平更高，从而导致其介导的抗肿瘤反应较弱。肠菌降低T细胞上的RGMb表达如此看来，借肠菌的光，咱似乎发现了个全新的治疗靶点。于是，研究者们对RGMb在抗肿瘤免疫中的作用机制进行了初步探索。利用小鼠实验，他们发现，抗RGMb抗体治疗可以增加肿瘤中CD4+和CD8+T细胞数量，提高CD8+T细胞与Treg细胞的比值，从而促进抗肿瘤免疫效应。此外，敲除T细胞中的RGMb也可以改善抗PD-L1抗体治疗疗效，提高T细胞中的IFNγ、IL-2、TNF表达水平。总体来说，研究者们揭示，靶向PD-L2/RGMb通路可作为潜在的有效策略来治疗对PD-L1/PD-1免疫疗法无反应的患者。而除了使用抗PD-L2抗体、抗RGMb抗体来阻断通路，定植C.cateniformis等肠道菌群也能够通过下调PD-L2和RGMb的表达，来增强小鼠的免疫治疗效果。这项研究结果表明，可以以小分子药物的形式给机体输送特定菌群，以提高免疫系统在对抗癌症中的战斗力。这为开发肿瘤免疫治疗策略提供了新思路，也为改善现有免疫治疗效果提供了可能性。参考文献：[1]https://www.nature.com/articles/s41586-023-06026-3[2]Xiao,Y.etal.RGMbisanovelbindingpartnerforPD-L2anditsengagementwithPD-L2promotesrespiratorytolerance.J.Exp.Med.211,943–959(2014).[3]Yu,S.etal.BlockadeofRGMbinhibitsallergen-inducedairwaysdisease.J.AllergyClin.Immunol.144,94–108.e11(2019).

本文对肺癌的潜力靶点和靶向药物进行了全面梳理，这里面包括了近两年全球范围内首次进入临床试验的“Firstinclass”靶点，和近两年中国开始追逐海外脚步展开临床探索的“Fastfollow”靶点。并结合最新临床试验进展进修梳理。一、ALK靶点机制间变性淋巴瘤激酶（ALK）与众多受体酪氨酸激酶（RTKs）共享信号传导途径，异常激活后引起细胞向恶性转化并无序增殖。2007年，日本肺癌患者中首次报道了ALK基因与棘皮动物微管相关蛋白样-4（EML4）基因融合的现象。该融合基因编码产生的嵌合蛋白，含有EML4氨基端和ALK羧基端，后者包括ALK的整个胞内酪氨酸激酶结构域，该结构域的异常表达通过自身磷酸化活化下游RAS/MAPK、PI3K/AKT和JAK/STAT3等通路。ALK融合基因存在不同变异，对ALK酪氨酸激酶抑制剂（ALKTKI）的敏感性可能因此存在差异。ALK融合与数十种肿瘤的发生、发展密切相关，目前研究进展较快的是非小细胞肺癌领域。ALK融合是NSCLC的重要治疗靶点，有“钻石突变”之称。相比于EGFR经典突变，ALK阳性（多表现为ALK重排）在晚期NSCLC中的发生率相对较低，占3%~5%，属于相对罕见的靶点，但却是研究非常活跃的靶点。随着ALK抑制剂的研究越来越成熟，ALK阳性晚期NSCLC正在逐步实现“慢病化”。第一、二、三代针对ALK的TKI上市，极大地延长了ALK融合晚期NSCLC患者的总生存期。已在中国上市的该类药物有第一代克唑替尼（Crizotinib）、第二代塞瑞替尼（Ceritinib）、阿来替尼（Alectinib）及2022年3月刚刚获批的布格替尼（Brigatinib），适应证为ALK阳性晚期NSCLC的一线及后线治疗。首个国产的恩沙替尼（Ensartinib）已于2020年底获批作为二线治疗药物，近期又获得了一线治疗的适应证。美国TurningPointTherapeuti治疗公司研发的第四代ALK抑制剂洛普替尼（TPX-0005，Repotretinib）和TPX-0131正处于研究开发阶段，初步临床研究结果显示其效力比克唑替尼高许多倍，还对ROS1、NTRK和ALK阳性的实体瘤显示出强大的抗癌活性，能够较好地克服多种ALK耐药突变，包括ALK复合突变，并且具有优越的脑渗透性。二、BRAF靶点机制BRAF基因是一种原癌基因，位于染色体7q34，编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是RAF家族的成员之一。BRAF蛋白与KRAS蛋白同为RAS-RAF-MEK-ERK信号通路中上游调节因子，使MEK、ERK蛋白相继磷酸化，是激活参与细胞增殖和生存的相关基因。突变的BRAF蛋白增强了激酶的活性，其中具有致癌及治疗价值的是BRAFV600突变，主要包括V600E和V600K突变，引起下游信号活化而致癌。BRAF突变一般与EGFR、KRAS等突变相互独立和排斥，并且不同时出现。按照作用靶点的不同，BRAF抑制剂可分为多靶点激酶抑制剂和BRAFV600E（单靶点）特异性抑制剂两类。特异性BRAFV600E（单靶点）抑制剂，达拉非尼（Dabrafenib）对BRAF尤其是BRAFV600E有很高的抑制活性，可联合MEK抑制剂曲美替尼（Trametinib）用于BRAFV600E突变的肺癌患者。三、CD39靶点机制CD39是一种细胞膜蛋白，是由胞外核苷酸三磷酸盐二磷酸水解酶（ENTPD）基因编码的一种胞外核苷酸水解酶，属于ENTPD1家族，具有ATP酶和二磷酸腺苷（ADP）酶活性，可将胞外ATP和ADP水解为单磷酸腺苷（AMP）。CD39其参与催化产生的细胞外腺苷（ADO）在肿瘤微环境中具有重要的免疫抑制作用。ATP-腺苷（ATP–adenosine）途径是TME中先天性和适应性免疫的关键调节剂。应激或死亡细胞释放的ATP可提供炎症信号，这对有效的先天和适应性免疫反应至关重要。相反，细胞外ATP（eATP）水解成胞外腺苷则限制了免疫反应。eATP水解成胞外腺苷的过程主要通过CD39和CD73两种外切酶的级联反应发生，其中CD39是eATP水解中的关键限速酶。CD39可结合eATP并将其转化为细胞外腺苷，抑制免疫反应。研究表明，CD39在各种人类肿瘤中均呈现高表达现象，CD39主要表达于内皮细胞和免疫细胞，其在淋巴瘤、肉瘤、肺癌、胰腺癌、卵巢癌等人类肿对肿瘤微环境（TME）起着至关重要的免疫调节作用。CD39靶向药在肿瘤治疗中扮演着重要的角色，其主要通过以下两方面达到抗肿瘤作用，一方面是阻断CD39ATP酶活性，可提高TME中有促炎和促细胞增殖作用的ATP水平，另一方面是抑制下游产物ADO的累积，进而降低调节性T细胞的免疫抑制功能并长期建立免疫抑制性。四、CD70靶点机制正常组织中CD70是一种Ⅱ型跨膜糖蛋白，仅短暂地表达在活化的T细胞、B细胞及成熟的树突状细胞（DC）中。CD70受体为CD27，CD27作为一种协同刺激的T细胞受体，与0X40、4-1BB的共刺激还促进活化T细胞的存活，是T细胞启动和记忆分化的关键；CD70与CD27的作用可以促进T细胞和B细胞的活化、增殖及分化，调节免疫应答。正常情况下CD70主要在活化的淋巴细胞表达，病理情况下CD70高表达于多种肿瘤组织，肿瘤细胞通过表达CD70结合T细胞受体CD27，慢性的共刺激导致T细胞表达PD-1、TIM-3等免疫检查点，从而导致免疫功能耗竭，可以诱导免疫逃逸。因此，CD70可作为肿瘤治疗的潜在靶点，给肿瘤的免疫治疗带来新的方向。鉴于CD70在肺癌、肾细胞癌、血源性肿瘤、中枢神经系统胶质瘤等多种恶性肿瘤中均异常表达，与肿瘤的发生发展及患者的预后密切相关，可作为恶性肿瘤早期诊断的新型生物标志物、临床诊断治疗及监测疾病预后的新靶点。五、FGFR靶点机制肿瘤微环境重要的组成之一，即肿瘤相关成纤维细胞；其与正常纤维细胞相比，是体积较大的纺锤形间充质细胞；活性受肿瘤细胞分泌的生长因子调控；同时，其自身还可以分泌成纤维细胞生长因子（fibroblastgrowthfactor，FGF）。FGF作为FGFR（fibroblastgrowthfactorreceiptor）的配体家族，由22个功能不同的配体组成，其中18个配体通过4个高度保守的跨膜酪氨酸激酶受体FGFR1-4发挥作用，配体与受体结合可促进受体二聚化，激活下游信号传导通路，如PLC-γ/Ca2+、RAS/MAPK、FRS2/PI3K/AKT及PLC-γ/PKC等通路。这些信号传导途径在多种生理过程如细胞增殖、分化、迁移和凋亡中均起着至关重要的作用。FGFR在多种细胞类型上表达。当FGFR发生突变或过表达时，会引起FGFR信号通路过度激活，并进一步诱发正常细胞癌变。研究发现，多种肿瘤的发生中伴随着肿瘤组织的FGFR过表达和激活，它们可促进肿瘤血管形成和肿瘤细胞分裂增殖等。FGFR作为受体酪氨酸激酶（RTKs）超家族的一员，几乎在各种恶性肿瘤中均存在不同程度的异常，发生率较高的恶性肿瘤有尿路上皮癌、胆管癌、乳腺癌、子宫内膜癌和鳞状上皮癌等；同时，在肺癌、肝癌及乳腺癌等肿瘤中也发现了FGFR的异常激活。因此，FGFR已经成为全球制药公司开发新型抗肿瘤药物的重要靶标之一，引起各国药物学家广泛关注。六、FLI1靶点机制Friend白血病病毒插入位点1（FLI1）是E26转化特异性因子转录因子家族的成员，主要在造血干细胞和血管内皮细胞中表达，作为转录因子，与多种基因启动子或增强子结合，参与多种基因与蛋转录与激活，如激活原癌基因BCL-2，抑制抑癌基因p53活性。此外，FLI1还具有抑制造血细胞向红系分化的作用，降低红系相关转录因子GATA-1/2和TAL-1的表达。FLI1最初是在Friend病毒诱导的小鼠红白血病细胞中发现的，近年来，越来越多研究显示FLI1在许多恶性肿瘤表达，如尤文肉瘤、小细胞肺癌、嗅神经母细胞瘤、恶性血管瘤、膀胱癌、白血病及淋巴瘤等恶性肿瘤，参与其病理生理过程。七、FRA1靶点机制FOS相关抗原1（FRA1）属于FOS蛋白家族，主要与JUN家族蛋白形成AP-1复合物，从而发挥作用。转录因子复合物AP-1是在生物过程中调节基因转录的关键因素，多种肿瘤相关基因表达受AP-1调控；作为转录因子AP-1家族成员之一，原癌基因FRA1在肿瘤的发生和发展方面逐渐受到关注。FRA1的调节发生在转录和翻译后修饰的水平，主要修饰方式是磷酸化。FRA1主要受有丝分裂原激活的蛋白激酶信号转导途径调控，并且由不依赖泛素的蛋白酶体降解。研究表明，FRA1在许多肿瘤中异常表达并发挥相关作用，因靶器官而异；可以影响细胞的多种生物学功能，如肿瘤增殖、分化、侵袭和凋亡。FRA1在乳腺癌、肺癌、大肠癌、前列腺癌、鼻咽癌、甲状腺癌和其他肿瘤中过表达，但其在肿瘤发生、发展等过程中的具体作用，以及与其他信号通路之间的关系仍不清楚。八、KRAS靶点机制RAS基因是最早被发现的一种重要的致癌基因，其突变存在于约30%的人类肿瘤中，是人类肿瘤最常见的致癌基因突变。在RAS家族中，KRAS是RAS的三个亚型之一，且相比于其他两种RAS亚型更易出现突变，在实体瘤中尤为常见，长期以来KRAS一直是精准治疗努力攻克的靶点，包括靶向KRAS蛋白本身、或其翻译后修饰、膜定位、蛋白质-蛋白质相互作用及RAS下游信号通路。但针对RAS基因策略中的大多数化合物研发都失败了，直到KRAS-G12C抑制剂问世。近年来，研究的不断深入为靶向KRAS治疗肿瘤提供了新的可能性，KRAS抑制剂的研发也因此取得了显著的进展。研究发现，KRAS蛋白作为分子开关发挥作用：它响应上游EGFR激活并调节下游MAPK和PI3K/mTOR通路，最终控制细胞增殖、分化和存活。SOS1是KRAS的关键鸟嘌呤交换因子（GEF），它在其催化结合位点结合并激活GDP结合的RAS家族蛋白，从而促进GDP与GTP交换。除催化位点外，SOS1还可以在变构位点与GTP结合的KRAS结合，从而增强其GEF功能，构成正反馈调节机制。SOS1的消耗或其GEF功能的特定遗传失活已被证明会降低携带KRAS突变的肿瘤细胞的存活率。KRAS基因在肿瘤中突变有几种主要的亚型，除G12C外，还有G12V、G13V、G12D、G13D，也就是蛋白的第12个或第13个氨基酸发生了特殊突变，从而产生一个强致癌基因。KRAS-G12C突变指KRAS蛋白序列的第12个氨基酸，从正常的甘氨酸（代号为G）突变成了半胱氨酸（代号为C）。如此一个小小的变化，就让这个基因功能完全失控，导致细胞癌变。G12C突变亚型占RAS总突变比例在非小细胞肺癌为13%，结直肠癌为3%～5%，其他众多实体瘤为1%～2%。KRAS是完美的抗癌靶点，曾被称为“肿瘤靶向药的圣杯”。靶向KRASG12C抑制剂可以通过抑制核苷酸交换的重新激活，将癌蛋白捕获在非活性状态，达到显著抑制肿瘤的效果。基础科研人员和临床医务人员正在共同努力，希望开辟针对其他KRAS突变体的靶向治疗。继G12C之后，G12D有望成为下一个被突破的KRAS突变亚型，其中结直肠癌占12%，胰腺癌占36%，非小细胞肺癌占4%。九、MET靶点机制间质上皮转化因子（MET）编码合成的蛋白c-MET，是一种可以与肝细胞生长因子（HGF）结合的受体酪氨酸激酶。c-MET通路正常表达时可促进组织的分化与修复，当表达或调节异常时则可促进肿瘤细胞的增殖与转移。MET通路异常激活存在于诸多实体瘤中，包括脑瘤、乳腺癌、结直肠癌、胃癌、头颈癌、肺癌、肝癌、皮肤癌、前列腺癌及软组织肉瘤等。MET通路的异常激活可以通过非HGF依赖性机制发生，主要包括MET14外显子跳跃突变、MET扩增、重排和MET蛋白过表达等。目前认为，MET高水平扩增和14外显子跳跃突变是2种可治疗的变异，在非小细胞肺癌患者中发生率约5%。临床上的MET抑制剂分为2大类：小分子激酶抑制剂和单克隆抗体。小分子酪氨酸激酶抑制剂包括卡博替尼、克唑替尼和赛沃替尼等，以及部分多靶点激酶抑制剂。高度选择性的MET激酶抑制剂已经上市的有美国FDA批准默克公司的特泊替尼（Tepotinib）和诺华公司的卡马替尼（Capmatinib），用于治疗MET14外显子跳跃突变的非小细胞肺癌。另外，强生旗下杨森公司开发针对c-MET/HGFR和EGFR的双特异性抗体Amivantamab，被证实在MET扩增亚组患者中比TKI耐药EGFR突变的非小细胞肺癌患者中活性更强；除用于治疗MET扩增，Amivantamab也用于治疗EGFR20外显子插入突变的非小细胞肺癌。十、MIF靶点机制巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）是一种酶活性的炎症性细胞因子，通过作用于抑癌基因p53而促进肿瘤细胞增殖，以及通过肿瘤外泌体促进髓源抑制性细胞（MDSC）形成，抑制了CD8+T细胞的增殖及其抗肿瘤功能，参与先天和适应性免疫反应。MIF发挥其生物学功能，一方面可以通过非受体介导的内吞作用，实现MIF与c-Jun激活结构域结合蛋白-1（JAB1）的相互作用；另一方面，受体依赖型的MIF能够激活包括PI3K/AKT、MAPK和G蛋白偶联受体相关的信号传导途径等。此外，MIF还能够通过直接或间接方式调节肿瘤抑制基因p53的功能。MIF在黑色素瘤、神经母细胞瘤和肺癌等多种肿瘤中过度表达。通过基因敲除或下调MIF表达不仅可以减少肿瘤进展和转移，还可以诱导抗肿瘤免疫反应。MIF抑制剂不仅能直接抑制肿瘤细胞生长，同时还能通过抑制MDSC生成，逆转肿瘤免疫抑制性微环境，具有双重抗肿瘤功能。另外，在自身免疫性疾病发展过程中，MIF通过增强促炎性M1型巨噬细胞活性而加重自身免疫性疾病，MIF抑制剂可促进M1型巨噬细胞（炎症性）向M2型（抗炎性）的转变，重塑免疫平衡。十一、NTRK靶点机制原肌球蛋白受体激酶（TRK）是可调节哺乳动物神经系统突触的强度与可塑性的受体酪氨酸激酶家族，包括TRKA、TRKB和TRKC三个亚型，分别由神经营养因子受体酪氨酸激酶（NTRK）基因中的NTRK1、NTRK2和NTRK3编码。TRK蛋白细胞外域结构类似，但配体不同：TRKA与神经生长因子（NGF）结合；TRKB与脑源性神经营养因子（BDNF）和神经营养因子4（NT-4）结合；而TRKC与神经营养因子3（NT-3）结合。这些蛋白通常在神经系统中表达，但当受到过度诱导激活后，TRK发生磷酸化并激活下游的信号通道，包括SHC、FRS2、PLCγ、MAPK、PI3K和PKC等，最终导致肿瘤的发生。NTRK融合是目前首个被发现并被认可的全癌种共发的可用药突变基因，由NTRK基因家族与其他基因融合所致，是一种罕见的靶点，在高加索人种的非小细胞肺癌患者中检出率仅约0.2%，在所有癌症中的检出率也仅有约0.5%；尚无中国人群的流行病学统计数据，但整体检出率也非常低，是名副其实的“罕见靶点”。常见肿瘤如肺癌、乳腺癌、结直肠癌、类似乳腺分泌性癌（MASC）、甲状腺癌、胰腺癌及各种肉瘤等均可能发生，其发生率<1%；但在部分罕见肿瘤，如婴儿纤维肉瘤和分泌型乳腺癌，NTRK融合发生率高达90%～100%。十二、PD-1/PD-L1靶点机制肿瘤细胞表面表达PD-1的配体，即PD-L1（B7-H1/CD274）或PD-L2（B7-DC/CD273），该配体与PD-1结合后，可抑制T细胞的活化并诱导其凋亡，是肿瘤细胞逃避免疫攻击的重要途径之一。PD-1/PD-L1除抑制效应T细胞的功能外，还可诱导Tregs的免疫抑制功能。目前全球共有超过10个PD-1/PD-L1单抗药物获批上市。自2014年PD-1单抗药物纳武利尤单抗和帕博利珠单抗上市以来，PD-1单抗药物在全球销售额快速增长。其中，帕博利珠单抗已经获批上市21个适应证，几乎囊括了美国所有高发的肿瘤类型。纳武利尤单抗也获批上市13个适应证。在国内，获批的国产PD-1/PD-L1单抗包括卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、恩沃利单抗、赛帕利单抗及舒格利单抗等。其中获批适应证最多的是卡瑞利珠单抗，覆盖了非小细胞肺癌、肝癌和食管鳞癌等高发肿瘤。十三、PRMT5靶点机制蛋白质精氨酸酶甲基转移酶5（PRMT5）是一种具有临床潜力的表观遗传靶点，它作为主要的Ⅱ型精氨酸甲基转移酶，在哺乳动物的细胞核和细胞质中均有表达，可以甲基化组蛋白和多种非组蛋白。PRMT5可与染色质重塑复合体SWI/SNF及核小体重构和组蛋白脱乙酰酶形成染色质重塑复合体，并甲基化修饰多种癌症相关基因和转录因子，进而调控特定靶基因的表达。研究发现，PRMT5在许多类型的癌症中上调，包括淋巴瘤、肺癌、乳腺癌和结直肠癌等。此外，PRMT5也可以抑制一些抑癌基因的转录，包括致瘤性抑制因子、非转移性基109因、视网膜母细胞瘤家族和程序性细胞死亡。因此，PRMT5有可能是一个治疗癌症的潜在靶点。十四、RET靶点机制RET基因位于10号染色体的长臂上，编码RET蛋白。它属于受体酪氨酸激酶，在正常神经元、交感神经和副交感神经节、甲状腺C细胞、肾上腺髓细胞、睾丸生殖细胞都有表达。RET蛋白活化后会激活下游的信号通路（包含RAS、ERK、PI3K、AKT等），导致细胞增殖、迁移和分化。RET基因异常可表现为融合和突变两种重要方式，在多种肿瘤中都有发生，但在不同的肿瘤中，RET突变或融合的发生率不同。1%～2%的非小细胞肺癌患者发生RET基因融合，超过50%的甲状腺髓样癌患者发生RET基因点突变，10%～20%的乳头状甲状腺癌患者发生RET基因融合。此外，在结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌和其他癌症中也观察到RET基因突变，而在发生耐药的EGFR突变非小细胞肺癌患者中也观察到RET融合。目前FDA批准礼来公司的塞普替尼（Selpercatinib，LOXO-292）和基石药业的普拉替尼（BLU-667）两款选择性RET抑制剂用于治疗成人转移性RET融合阳性非小细胞肺癌。2021年3月普拉替尼获得中国NMPA批准，作为国家一类新药用于接受过含铂化疗的RET融合非小细胞肺癌患者的治疗，成为中国第一个获批的高选择性RET抑制剂。TurningPointTherapeutics公司发布了其研发的第二代RET靶向药TPX-0046的初步临床研究数据，数据显示TPX-0046对曾接受过RET靶向治疗的患者有一定疗效。十五、ROR1靶点机制Ⅰ型受体酪氨酸激酶样孤儿受体（ROR1）是ROR受体家族中的跨膜蛋白，参与细胞间信号交流、胞内信号转导等过程，调节细胞增殖、分化和转移。在胚胎发育时，它通过介导Wnt信号通路的信号传递，在多种生理过程中发挥重要作用，包括调节细胞分裂、增殖、迁移和细胞趋化性。ROR1在胚胎和婴儿发育阶段高度表达，在儿童和成人阶段显著下降，但在多种血液肿瘤和实体瘤中却显著提高。高度表达ROR1的血液肿瘤包括B细胞慢性淋巴细胞白血病（CLL）、急性淋巴细胞白血病（ALL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）和髓系血液肿瘤。在实体瘤中，表达ROR1的癌症类型包括结肠癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌等多种癌症。ROR1主要通过两种途径与肿瘤发生发展相关，促进肿瘤干细胞发育和上皮间充质转化（EMT）。肿瘤干细胞是肿瘤中更具有干细胞特征的癌细胞，它们通常对化疗药物具有更高的耐药性。而EMT过程让细胞的形态从上皮细胞的形态转化为间质细胞的形态，让它们更具侵袭性，促进癌症的转移。ROR1被认为是在血液肿瘤和实体瘤治疗领域非常有潜力的靶点，在胚胎发育过程中以高水平表达而在成人组织中被抑制，参与宫内发育过程中的分化、增殖、迁移和存活，在调节胚胎肌肉和骨骼发育中具有重要意义；在多种恶性肿瘤中过表达，它通过激活细胞存活信号通路，特别是Wnt信号通路，在肿瘤发生中发挥重要作用。十六、RSPO靶点机制特异性顶部盘状底板反应蛋白（RSPO）是一组新型分泌型蛋白，该家族由4种典型的人类分泌型蛋白组成，参与激活体内外经典的Wnt-β-连锁蛋白（β-catenin）信号通路。Wnt信号通路是一种古老的、进化保守的通路和复杂的蛋白质作用网络，Wnt途径突变往往与人类胚胎发育、癌症及其他疾病有关。Wnt与细胞膜上Frizzled（FZD）受体结合后使下游基因开始转录，产物包括c-MYC、c-Jun、Fra-1、cycD、WISP1等，与细胞周期相关。多个环节可调节Wnt信号通路，如RSPO蛋白家族的成员通过稳定膜上FZD受体来增强细胞对Wnt配体的反应能力，这一机制依赖于富含亮氨酸、包含重复的G蛋白偶联受体，如脂蛋白受体相关蛋白（LRP）-5/6受体。RSPO基因融合或过表达可见于肺癌、结肠癌、头颈癌、卵巢癌和食管癌中。十七、SHP2靶点机制SHP2是近年新兴的一个明星抗癌药靶点，是由PTPN11基因编码的细胞质非受体蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP），参与细胞增殖、分化和存活，直接作用于受体酪氨酸激酶（RTK）和细胞因子受体的下游，被认为是PTP家族中第一个被证实的原癌蛋白，可以促进多种肿瘤的发生和发展，也因此正在成为治疗肿瘤的重要靶标。SHP2的激活突变与努南综合征等发育性病理学有关，并且已在多种肿瘤如白血病、肺癌、乳腺癌和神经母细胞瘤中被发现。SHP2在生长因子受体信号下游的信号转导中具有重要作用，主要通过激活RAS-ERK信号通路调节细胞存活和增殖；也是PD-1、B淋巴细胞和T淋巴细胞衰减器（BTLA）免疫检查点途径的关键介质。SHP2活性降低可抑制肿瘤细胞生长，是癌症治疗的潜在靶点。十八、TNFR2靶点机制肿瘤坏死因子受体2（TNFR2）是一种Ⅱ型跨膜蛋白，为肿瘤坏死因子受体超家族（TNFR）的成员。TNFR是先天和适应性免疫细胞相互协调的关键，这些蛋白在免疫细胞生命周期中扮演着重要的角色，包括启动、抑制和凋亡等。TNFR2已成为肿瘤免疫逃逸、肿瘤生长及检查点阻断抵抗性的潜在诱因。TNFR2在多类肿瘤中选择性表达为表面癌基因，具有促进肿瘤细胞增殖的功能。TNFR2在肿瘤微环境中也会表达在抑制性免疫细胞中，包括Tregs和髓源抑制性细胞，是免疫逃逸、肿瘤生长及检查点阻断抵抗性的潜在驱动力。在急性髓细胞白血病、肺癌和卵巢癌等肿瘤中，异常升高的TNFR2+Treg亚群能够参与形成免疫抑制性的肿瘤微环境，削弱机体的抗肿瘤免疫反应，协助肿瘤的免疫逃逸，与不良预后有关。

目前，国家已经加速推进创新海外新药的可及性，但国外上市的新药到国内上市，仍旧有一定的时间要等，海外可用药物也一直是广大肺癌患者及家属关注的热点。参考FDA和CFDA官方资料，我们为大家汇总了目前最全面的国内未上市药物系列，给各位肿瘤医生和患者及家属提供参考!1Sotorasib(索托拉西布AMG510)商品名称：Lumakras生产企业：安进上市时间：2020年2月（香港）包装规格：100mg×240片适应症：用于治疗至少经过一次系统治疗的KRASG12c突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。使用方法：960mg，每天1次。KRAS是肿瘤的常见驱动基因，出现在近90%的胰腺癌，30-40%的结肠癌，和超过30%的肺腺癌中。然而，由于KRAS蛋白表面没有适于小分子抑制剂结合的口袋，导致靶向KRAS的小分子药物开发在接近40年里没有重大突破。2019年ASCO大会上，AMG510成功破冰，I期研究结果惊艳全场，为KRAS靶向治疗带来历史性的一刻。2018年8月，该药物在ClinicalTrials注册了临床I期试验（NCT03600883），不到一年时间就获得良好结果，先后在2019年的美国癌症研究协会年会（AACR）及美国临床肿瘤年会（ASCO）上披露了可喜数据；2019年5月1日和2019年5月23日分别获得FDA批准治疗非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC）的孤儿药资格；2020年3月9日，CDE（国家药监局）官网更新，安进公司研发的KRASG12C抑制剂AMG510临床申请获药审中心承办；在2020年12月9号，AMG5102线治疗KRASG12C突变NSCLC获得FDA突破疗法认定，并且在当月16号递交了上市申请。AMG510在2020年ASCO、WCLC和ESMO三大肿瘤会议上亮相。I期研究的结果显示，AMG510治疗KRAS突变的NSCLC（非小细胞肺癌）患者的总ORR（客观缓解率）为48%，DCR（疾病控制率）为96%。在13名接受剂量为960mgAMG510的NSCLC患者中，ORR为54%，DCR为100%。在KRAS突变结直肠癌患者的DCR达到79%。2021年5月29日，Sotorasib（AMG-510，商品名：Lumakras）获得FDA加速批准上市用于治疗至少经过一次系统治疗的KRASG12c突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这是全球首款针对KRAS的靶向药,具有里程碑式的意义！获批是基于CodeBreak100研究数据。CodeBreaK100研究最新数据显示，中位随访12.2个月后，在纳入有效性分析的124例既往接受过化疗和/或免疫疗法疾病进展KRASG12C突变NSCLC患者中，共有46例受试者达到确证的缓解，包括3例完全缓解和43例部分缓解，sotorasib组患者达到了37.1%的客观缓解率（ORR）。客观缓解中位时间为1.4个月，中位缓解持续时间为10个月，43%产生应答的患者接受继续治疗并且疾病未发生进展。疾病控制率为80.6%，中位无进展生存期（PFS）为6.8个月。约3%的肠癌患者伴有KRAS突变，2021ESMOWorldGI会议上公布的数据显示，AMG510(Sotorasib)治疗KRASG12C突变的肠癌患者，无论是继发耐药还是原发耐药，ORR为7.1%，DCR为73.8%，中位PFS为4个月。2Capmatinib(卡马替尼)商品名称：Tabrecta生产企业：Novartis（诺华）上市时间：2020年5月（美国）包装规格：56片/瓶适应症：MET14突变的肺癌，是目前MET14突变疗效最高的药物之一。使用方法：400mg，每天2次。卡马替尼（Capmatinib，INC280）是一种是一种口服的高度选择性的Ia型MET抑制剂，也是FDA批准的首个针对METex14转移性NSCLC的靶向治疗药物（2020.5），获批的适应症为治疗携带MET外显子14跳跃突变的转移性NSCLC患者，包括一线治疗（初治）患者和先前接受过治疗（经治）的患者。此次批准是基于II期的GEOMETRYmono-1研究结果。该研究是一项前瞻性，非随机，开放标签的II期研究，共招募94例携带MET外显子14跳跃突变的晚期或转移性NSCLC成人患者，经双盲独立审查委员会（BIRC）评估卡马替尼一线治疗的总缓解率为68%，先前接受过一种治疗方案的患者ORR为48％，先前经历过两种以上方案的METex14患者ORR为41％。中位反应持续时间分别为12.6个月和9.7个月。结果显示，无论患者既往是否接受过治疗（一线和后线），Capmatinib均能带来显著治疗效果。但是无进展生存（PFS）不是特别长，仅4个月左右，所以我们也期待该药后面更多的数据。2021ASCO大会此次ASCO报道了160例NSCLC患者包括未接受治疗的METex14NSCLC患者（5b和7组）以及先前接受过1L或2L治疗的患者（扩展组6和队列4）。其中扩展队列7的ORR为65.6%，中位PFS为10.8个月，中位OS尚未成熟。队列5b组，ORR为67.9%，OS为20.8个月，中位PFS为12.4个月。卡马替尼治疗经治的MET14跳跃突变的患者，ORR为40.6%，OS为13.6个月。所以卡马替尼一线治疗可以获益更大。此外，卡马替尼还显示出很好的颅内反应。GEOMETRYmono-1试验中，有13位具有神经放射学数据的患者，有92％的患者合并颅内转移，54％的患者显示出很好的颅内反应（31%的患者显示出完全缓解）。在所有接受卡马替尼治疗的患者中，最常见的AE（任何原因；≥20％）为外周水肿，恶心，呕吐，血肌酐增加，呼吸困难，疲劳和食欲不振。3Tepotinib(特泊替尼)商品名称：Takeda生产企业：默克上市时间：2020年2月3（FDA）包装规格：250mg×60适应症：用于治疗不可切除、MET外显子14跳跃突变晚期或复发性非小细胞肺癌患者。使用方法：500mg每天一次，餐后口服Tepotinib（特泊替尼）是一种口服的高度选择性的IB型MET抑制剂，已在美国和日本获批。2021年2月3日，FDA加速批准Tepotinib上市，用于治疗携带MET外显子14（METex14）跳跃突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。NCCNV4版指南也将Tepotinib升级为晚期MET14突变NSCLC的一线优先推荐方案。该药物获批是基于II期VISION试验结果，该试验是一项前瞻性，非随机，开放标签的II期研究，共纳入了152例MET外显子14跳读的晚期或转移性NSCLC患者，每天给予Tepotinib（500mg/d）。独立审查委员会（BIRC）确定的未接受过治疗的METex14NSCLC患者ORR为43％（95％CI，32-56），mDOR为10.8个月（95％CI，6.9个月-NE）；经治的METex14NSCLC患者的ORR为43％（95％CI，33-55），mDOR11.1个月（95％CI，9.5-18.5个月）。最常见的不良反应（任何原因；≥20％）是水肿，疲劳，恶心，腹泻，血肌酐增加，肌肉骨骼疼痛和呼吸困难。2021ELCC大会更新了VISIONII期研究中队列A（MET14外显子跳跃突变人群）的疗效数据。在152例患者中，tepotinib治疗的ORR达到44.7%，其中初治和经治患者的ORR相似（均为44.9%）。总人群的中位DOR为11.1个月，初治和经治人群的数据相似（10.8个月和11.1个月）；中位PFS为8.9个月（初治8.5个月，经治10.9个月）。颅内转移患者的ORR为47.8%，中位DOR为9.5个月，中位PFS为9.5个月。安全性方面，需要注意的是，Tepotinib也报道了约4%的患者发生了间质性肺病。4Rybrevant（amivantamab-vmjw）通用名：amivantamab-vmjw商品名：Rybrevant全部名称：Rybrevant，amivantamab-vmjw生产厂家：JanssenBiotech,Inc.包装规格：350mg/7mL(50mg/mL)/瓶/盒，一种无菌、不含防腐剂、无色至淡黄色的静脉输液溶液。适应症：RYBREVANT是一种直接针对EGF受体和MET受体的双特异性抗体，适用于治疗具有表皮生长因子受体（EGFR）外显子20插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者，经FDA批准测试，其疾病在铂类药物上或之后已发展化学疗法。用法用量：RYBREVANT的推荐剂量基于基线体重，稀释后作为静脉输注给药。根据建议管理处方药。在第1周和第2周通过外围线路进行管理。每周给药RYBREVANT，持续4周，在第1天和第2天的第1周开始初始剂量的大剂量输注，然后每2天给药一次，此后数周。根据输液静脉注射稀释的RYBREVANT。不良反应：最常见的不良反应（≥20％）为皮疹，IRR，甲沟炎，肌肉骨骼疼痛，呼吸困难，恶心，疲劳，水肿，口腔炎，咳嗽，便秘和呕吐。最常见的3级或4级实验室异常（≥2％）是淋巴细胞减少，白蛋白减少，磷酸盐减少，钾减少，碱性磷酸酶增加，葡萄糖增加，γ-谷氨酰转移酶增加和钠减少。禁忌：无。注意事项：输液相关反应（IRR）：在IRR的第一个征兆时中断输液。根据严重程度降低输注速度或永久终止RYBREVANT。间质性肺疾病（ILD）/肺炎：监测指示ILD的新症状或恶化症状。立即停止怀疑患有ILD/肺炎的RYBREVANT住院患者，如果确诊为ILD/肺炎，则永久终止治疗。皮肤不良反应：可能引起皮疹，包括痤疮样皮炎和毒性表皮坏死溶解。停药，减量或根据严重程度永久终止RYBREVANT。眼毒性：将眼部症状恶化的患者及时转诊给眼科医生。根据严重程度停用，减少剂量或永久停用RYBREVANT。胚胎-胎儿毒性：可引起胎儿伤害。建议具有潜在胎儿生殖风险的女性，并使用有效的避孕方法。在特定人群中的使用哺乳期：建议不要以母乳喂养。贮藏：将其放在原始纸箱中的2°C至8°C（36°F至46°F）的冰箱中，以避光保存。作用机制：Amivantamab-vmjw是一种双特异性抗体，可与EGFR和MET的胞外域结合。在体外和体内研究中，amivantamab-vmjw能够通过阻断配体结合并在外显子20插入突变模型中破坏EGFR和MET来破坏EGFR和MET信号传导功能。肿瘤细胞表面上EGFR和MET的存在还使得这些细胞能够分别通过抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和光吞作用机制被免疫效应细胞（例如自然杀伤细胞和巨噬细胞）破坏。安全与疗效：在对81名非小细胞肺癌和EGFR外显子20插入突变患者的研究中，研究人员评估了Rybrevant的疗效，这些患者都是在铂类化疗后进展的晚期患者。研究结果显示：总体缓解率为40％；中位反应时间为11.1个月；其中63％的患者反应时间为6个月或更长时间。临床数据：一、2021年5月21日，FDA加速批准强生公司研发生产的EGFR/c-Met双抗Rybrevant(amivantamab-vmjw，JNJ-6732)上市，用于治疗铂类化疗后进展的EGFR外显子20插入突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这是FDA批准的首个针对该类突变的药物。除了治疗20ins，amivantamab在解决奥希替尼耐药以及全线覆盖EGFR靶点方面也是能力超群！该批准是基于2020年WCLC会议上上更新的I期CHRYSALIS研究中amivantamab单药疗法队列的阳性结果，该研究共纳入81例既往接受过一线铂类化疗的EGFR20ins的肺癌患者，疾病进展后均接受Amivantamab治疗。体重＜80kg的患者接受1050mg剂量，体重≥80kg患者的剂量为1400mg。中位随访9.7个月后，客观缓解率（ORR）为40%，其中完全缓解率CR为4%，部分缓解率PR为36%，中位缓解时间DoR为11.1个月。临床获益率（定义为在至少两次疾病评估中完全或部分缓解或疾病稳定）为74%。二、在中国启动一项EGFR/MET双抗amivantamab(研发代号：JNJ-61186372)的3期临床试验，以评估amivantamab和第三代EGFR-TKI药物lazertinib联合一线治疗EGFR突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效。三、2020年3月，杨森制药公司宣布，美国食品和药物管理局（FDA）授予了JNJ-61186372（JNJ-6372）突破性疗法认定，用于治疗具有表皮生长因子受体（EGFR）外显子20插入突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者（其疾病在铂类化疗中或之后出现进展）。是肺癌治疗领域的里程碑。该突破性疗法认定是基于一项1期、首次人体、非盲、多中心试验（NCT02609776）的数据。该试验评估了JNJ-6372单药治疗和联合lazertinib（一种新型第三代EGFRTKI）治疗成人晚期NSCLC的安全性、药代动力学和初步疗效。5Necitumumab(耐昔妥珠单抗)商品名称：Portrazza商品名称：Portrazza生产企业：礼来上市时间：2015年11月24日（FDA）包装规格：800mg/50ml适应症：与吉西他滨和顺铂联合，用于转移性鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗。不适用于非鳞状非小细胞肺癌的治疗。使用方法：推荐剂量是800mg（绝对剂量）,每3周1个疗程，在第1和8天静脉输注60分钟以上,在吉西他滨及顺铂前用药,持续到疾病进展或出现不可接受的毒性反应。肺癌中最常见的是非小细胞肺癌（NSCLC），其中，鳞状NSCLC约占NSCLC的30%。肺鳞癌目前以放化疗为主，靶向药很少。Portrazza（Necitumumab）是一种重组人源性lgG1单克隆抗体，与人表皮生长因子受体(EGFR)结合，从而阻断EGFR与其配体的结合。体外试验中，Necitumumab可诱导EGFR内化和降解，并引发在EGFR-表达细胞中发生抗体-依赖性细胞细胞毒性(ADCC)作用。在体内研究，使用人类肿瘤异种移植模型，包括非小细胞肺癌模型，发现与单独接受吉西他滨和顺铂处理比较，给予小鼠Necitumumab能增加吉西他滨和顺铂联用的抗肿瘤活性。礼来最初在非小细胞肺癌（NSCLC）中开展了2个III期临床对necitumumab进行了测试，其中一项III期SQUIRE试验在鳞状NSCLC群体中开展，另一项III期INSPIRE试验在非鳞状NSCLC群体中开展。2011年初，Lilly和BMS中止了INSPIRE试验，因为necitumumab治疗组中有一些患者经历了血栓栓塞。在鳞状NSCLC患者中开展的试验被允许继续开展，后来，BMS终止了necitumumab合作，并把全部权利归还给Lilly。2015年11月24日,美国食品药品监督管理局(FDA)批准了Portrazza(necitumumab)联合吉西他滨和顺铂用于治疗晚期鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)。Portrazza的获批，是基于一个专门在转移性鳞状肺癌群体中开展的随机III期研究SQUIRE，患者随机接受吉西他滨+顺铂+NECITU单抗（研究组，n=545）/安慰剂（对照组，n=548）。NECITU给药方案为每3周中第1、8天给予800mg。两组中吉西他滨给药方案为第1、8天给予1250mg/m2，顺铂为第1天给予75mg/m2。研究组中有应答的患者继续接受单药NECITU单抗。两组间患者基本特征是相似的。中位年龄62岁，主要患者为白人（84%），绝大多数患者有吸烟史（91%），最常见转移灶为肺部（83%）。研究主要终点为OS，次要终点为PFS和客观缓解率（ORR）。结果显示，将近25个月的随访之后，中位OS研究组vs.对照组（下同）为11.5个月vs.9.9个月（HR=0.84；95%CI0.74-0.96；P=0.012）。1年OS率：48%vs.43%；2年OS率：20%vs.17%。中位PFS：5.7个月vs.5.5个月（HR=0.85；95%CI0.74-0.98；P=0.02）；6个月PFS率：45%vs.37%。ORR：31%vs.29%（P=0.40）；疾病控制率（ORR+疾病稳定）：82%vs.77%（P=0.043）；中位治疗失败时间：4.3个月vs.3.6个月。3级及以上不良事件（AE）发生率72%vs.62%。研究组3级及以上AE显著增多的为：低镁血症（9%vs.1%）、皮疹（4%vs.＜1%）、静脉血栓（5%vs.3%）。严重AE发生率：48%vs.38%。AE导致治疗中断发生率31%vs.25%。AE发生后死亡率：12%vs.11%。SQUIRE研究分子标记物探索结果显示，有EGFR表达（免疫组化方法检查至少有一个阳性细胞，EGFR＞0）的Ⅳ期肺鳞癌患者可从necitumumab中获益，而无EGFR表达（EGFR＝0）亚组患者并无明显的临床受益。目前针对晚期鳞状细胞癌的治疗方案非常有限，联合应用necitumumab治疗可使鳞状细胞癌患者生存率提高对以后肿瘤的治疗具有重要的意义。

当地时间3月30日~4月2日，2022年欧洲肺癌大会（ELCC）在线上拉开帷幕，多项中国学者牵头开展的研究公布了更新结果。2MO-赛沃替尼在METex14+的NSCLC患者中的最终OS结果和亚组分析背景赛沃替尼（Savolitinib）是一种高度选择性的MET酪氨酸激酶抑制剂，在患有MET外显子14跳跃突变(METex14+)的肺肉瘤样癌(PSC)和其他非小细胞肺癌患者(pts)中显示出有希望的活性和可耐受的安全性。方法在开放标签的2期研究中，符合条件的患者接受口服savolitinib600mg（体重≥50kg）或400mg（＜50kg），QD，21天一个周期。通过先前的全身治疗（是与否）、NSCLC亚型（PSC与其他NSCLC）和脑转移进行亚组分析。结果在入组并分配到治疗(FAS)的70名患者中，25名被诊断为PSC，45名被诊断为其他NSCLC。数据截止日期为2021年6月28日，8名患者仍在接受治疗，14名（20%）患者接受超过18个月的治疗。FAS的中位随访时间为28.4个月（IQR26.2-36.3），中位OS（mOS）为12.5个月（95%CI10.5-21.4）。脑转移患者的mOS为17.7个月（95%CI10.48–NA），18个月OS率为50.0%，24个月OS率为35.7%。32例（45.7%）患者报告了≥3级治疗相关不良事件，最常见的是AST升高（12.9%）、ALT升高（10.0%）和外周水肿（8.6%）。总体而言，AE的发生率与先前报道的数据相似，并且在各亚组之间保持一致。结论更新的结果进一步证实了savolitinib在METex14+NSCLC和每个亚组患者中的有利益处，以及可接受的安全性概况。7MO-奥瑞替尼(SH-1028)第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂用于局部晚期或转移性EGFRT790M阳性NSCLC患者：一项单臂II期试验结果背景SH-1028是第三代EGFR-TKI，选择性靶向敏感的EGFR和EGFRT790M突变。在此，我们报告了来自II期研究(NCT03823807)的奥瑞替尼在EGFRT790M阳性晚期NSCLC患者中的疗效和安全性。方法符合条件的患者是年龄≥18岁的局部晚期或转移性NSCLC患者，具有集中证实的EGFRT790M突变。患者200mg每天口服一次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。主要疗效终点是客观反应率（ORR）。次要疗效终点包括疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、反应持续时间（DoR）和总生存期（OS）。结果数据截止2021年9月17日，227名患者中有137名获得了确认的部分缓解，ORR为60.4%（95%CI：42.4%，68.8%）；DCR为92.5%（88.3%，95.6%）；mPFS为12.6个月（95%CI：9.7，15.3）；mDoR为12.5个月（95%CI：11.2，NA。最常见（≥10%）的治疗相关不良事件（TEAE）包括腹泻（45.4%）、血肌酸磷酸激酶升高（26.0%）、贫血（20.3%）、白细胞计数减少（15.4%）、食欲下降(15.0%)等。结论奥瑞替尼在具有EGFRT790M突变的晚期NSCLC患者中显示出潜在的临床益处和耐受性。8MO-TQ-B3101单药一线治疗ROS1阳性非小细胞肺癌患者的疗效和安全性背景TQ-B3101是一种新型小分子受体酪氨酸激酶抑制剂，靶向ALK、ROS1和MET。临床前研究表明，它具有良好的抑瘤活性和持续时间。本研究旨在评估TQ-B3101单药治疗ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者一线治疗的疗效和安全性。方法这是一项多中心、单臂II期试验（NCT03972189）。ROS1阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者入组，且未接受过ROS1-TKI治疗。TQ-B3101在28天的周期内以300mgBID的剂量口服给药，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。主要终点是独立审查委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）。次要终点包括IRC评估的疾病控制率(DCR)、缓解持续时间(DoR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)、颅内ORR/DoR、颅内进展时间和安全性。结果截至2021年10月15日，111名患者接受了TQ-B3101治疗，中位随访时间为12.1个月。1名患者达到完全缓解，86名患者达到部分缓解，IRC评估的ORR为78.4%（95%CI，69.6%-85.6%）；DCR为87.4%（95%CI，79.7%-92.9%）；中位PFS为15.6个月（95%CI，10.2-27.0）；中位DoR为20.3（95%CI，11.0-26.1）；中位OS尚未达到，12个月和24个月OS率分别为98.1%和88.1%。99.1%的患者发生治疗相关不良事件(TRAE)（≥G3TRAE发生率为45.1%）。3.6%的患者发生与治疗相关的SAE，只有2名(1.8%)患者因TRAE而停止治疗。结论对于ROS1阳性局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗，TQ-B3101显示出良好的疗效和可控的安全性，提供了一种新的一线治疗策略。81MO-奥希替尼作为EGFR突变可切除II-IIIB期肺腺癌(NEOS)患者的新辅助治疗：更新结果背景此前，多中心、单臂、2期NEOS研究(ChiCTR1800016948)的中期分析表明，新辅助奥希替尼在可切除EGFR突变NSCLC患者中具有良好的疗效和可耐受的安全性。在这里，我们展示了新辅助奥希替尼的最终疗效和安全性结果。方法符合条件的18-75岁患有可切除、II-IIIB期（T3-4N2）、EGFR突变肺腺癌的患者被纳入并接受奥希替尼80mg每天一次治疗六周，然后进行手术切除。主要终点是研究者根据RECISTv1.1评估的客观反应率。次要终点包括安全性、R0切除率、生活质量、主要病理缓解(MPR)率、病理完全缓解(pCR)率和N2降期率。结果2018年10月17日至2021年6月8日期间，筛选了88名患者，最终入组了40名患者。完成6周奥希替尼新辅助治疗的38例患者中，客观缓解率为71.1%（27/38）。32名患者接受了手术（50%视频/机器人辅助胸腔镜手术；50%开胸手术），30名（93.8%）切除患者实现了R0切除。28例病理可评价患者中有10.7%达到主要病理缓解，其中1例（3.6%）达到病理完全缓解。13名(46.4%)患者的病理反应≥50%。在新辅助治疗期间，24名(60%)患者观察到与治疗相关的不良事件(TRAE)，其中3名(7.5%)发生了3级事件。未发生导致新辅助治疗中止的不良事件。结论本研究报告了迄今为止最大的前瞻性人群中新辅助奥希替尼的数据。奥希替尼在新辅助治疗中表现出令人满意的疗效和可接受的安全性，并且可能是可切除EGFR突变NSCLC患者的一种有希望的治疗方法。86P-Aumolertinib作为术后EGFR突变非小细胞肺癌的辅助治疗背景：Aumolertinib(HS-10296)是一种新型的、有前景的口服第三代表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，已在具有敏感EGFR突变和T790M耐药突变的肿瘤中显示出疗效。Aumolertinib也已被证明对CNS转移有效。然而，阿美替尼作为术后患者辅助治疗的疗效和安全性仍然未知。方法：入组接受EGFR敏感突变肺癌根治手术的患者，接受奥莫替尼110mg/d，用药时间（6-36个月）取决于病理分期和身体状况。评估了无病生存期（DFS）、安全性和耐受性。结果：该研究回顾性分析了66名经病理证实的腺癌、EGFR突变阳性（外显子19缺失或L858R）、I-III期NSCLC患者。在数据截止时，所有患者均无肿瘤复发症状，25例（37.9%）患者已随访1年以上。12个月时100%患者无病存活，通过胸部CT、PET-CT、腹部超声、头颅MRI等辅助检查评估患者病情。这些患者都没有中枢神经系统疾病。在阿美替尼治疗期间，34.8%的患者出现任何级别的治疗相关不良事件，但未发生≥3级的不良事件，皮疹（15/66，22.7%），口腔溃疡（7/66，10.6%）和腹泻（5/66，7.6%）是常见的不良反应。没有患者因药物不良反应退出治疗。有趣的是，我们发现aumolertinib对多原发性肺癌也有效，在多发恶性病变（磨玻璃影和＜3cm）的患者中（5/66，7.6%），aumolertinib治疗后，2名患者的体积缩小病灶，其他患者大小无变化。结论：这是第一项证明阿美替尼对完全切除的携带EGFR突变的Ⅰ-Ⅲ期NSCLC患者具有初步疗效和可耐受的安全性的研究。这项研究仍在进行中，正在进行进一步的分析以确定长期结果。110P-恩曲替尼在NTRK融合阳性(NTRK-fp)NSCLC患者中的最新疗效和安全性背景神经营养受体酪氨酸激酶(NTRK)基因融合是包括NSCLC在内的许多实体瘤的致癌驱动因素。Entrectinib（一种具有CNS活性的强效TRK抑制剂）在STARTRK-2(NCT02568267)和STARTRK-1(NCT02097810)试验的NTRK-fpNSCLC患者中显示出疗效：客观缓解率(ORR)为69%(n=9/13；2018年10月31日截止）。我们在这个队列中提出了更新的分析。方法局部晚期/转移性NTRK-fp肿瘤伴/不伴基线CNS转移的患者入组。在第4周，然后每8周，根据RECISTv1.1，通过盲法独立中央审查(BICR)评估肿瘤反应。主要终点：ORR和反应持续时间(DoR)。次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、颅内（IC）ORR和安全性（2020年8月31日数据截止）。结果22名NTRK-fpNSCLC（NTRK1，n=13；NTRK2，n=3；NTRK3，n=6）患者被纳入疗效可评估人群（入组截止日期：2019年7月31日）。中位年龄为60.5岁（范围22-88）；18pts(81.8%)患有腺癌；9pts(40.9%)曾接受过≥2次全身治疗；14点(63.6%)是当前/曾经吸烟者；13位患者(59.1%)有研究者评估的基线CNS转移。Entrectinib在NTRK-fpNSCLC患者中显示出疗效，包括基线CNS转移患者。在BICR评估的CNS转移患者中，IC-ORR为55.6%(n=5/9)。在NTRK-fpNSCLC安全性可评估人群（n=39接受≥1剂恩曲替尼的患者）中，大多数(64.1%)治疗相关不良事件(TRAE)为1-2级并且在剂量调整后可控。导致剂量减少的TRAE，剂量中断和停药分别发生在28.2%、25.6%和5.1%的患者中。没有5级TRAE。结论在这项具有更长随访时间和更多患者的更新分析中，恩曲替尼与NTRK-fpNSCLC患者（包括基线CNS转移患者）的深度和持久缓解相关。1O-Furmonertinib与吉非替尼治疗初治EGFR突变非小细胞肺癌：一项随机、双盲、多中心、III期研究(FURLONG)背景Furmonertinib(AST2818)是一种不可逆的、选择性的第三代表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。本研究旨在比较Furmonertinib与吉非替尼在未经治疗的具有EGFR致敏突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者中的疗效和安全性。方法FURLONG是一项在中国大陆55个中心进行的随机、双盲、III期研究。EGFREx19Del或L858R突变阳性的IIIB/IIIC/IV期NSCLC患者被纳入接受Furmonertinib80mg/d或吉非替尼250mg/d作为一线治疗。主要终点是由独立审查中心(IRC)评估的无进展生存期(PFS)。结果2019年5月30日至2019年12月5日期间，358名患者随机接受Furmonertinib（n=178）或吉非替尼（n=180）治疗。在Furmonertinib和吉非替尼组中，基线时分别有35%和32%有中枢神经系统(CNS)转移。截至2021年9月15日，每组的中位随访时间均为21.0个月。Furmonertinib的中位PFS显著长于吉非替尼（20.8个月对11.1个月；HR0.44[95%CI0.34-0.58]；p＜0.0001）。PFS的临床益处在所有预先指定的亚组中都是一致的，包括CNS转移患者（HR0.50[95%CI0.32-0.80]）。Furmonertinib组的中位暴露持续时间为18.3个月，吉非替尼组为11.2个月，结论与吉非替尼作为晚期EGFR突变NSCLC患者的一线治疗相比，Furmonertinib显著延长了PFS并显示出更少的≥3级TRAE。

直播时间：2022年04月17日18:57主讲人：阎飞副主任医师上海市第八人民医院肿瘤科问题及答案：问题：上皮样肉瘤，肺部结节灶，需要治疗方案视频解答：点击这里查看详情>>>问题：小细胞肺癌，2疗后化验谷丙分别是115，111，可以接着化疗吗视频解答：点击这里查看详情>>>问题：感染hpv16阳性两年了怎么治疗视频解答：点击这里查看详情>>>

靶向耐药是所有晚期EGFR突变型NSCLC患者都不得不面临的问题！所有经过TKI一线或二线治疗的患者，NCCN指南推荐：若患者存在T790M突变，推荐三代TKI奥希替尼；若没有T790M突变或奥希耐药的患者，则推荐化疗标准治疗。令人可惜的是，以铂类为基础的化疗，中位PFS仅有4、5个月左右，疗效十分有限！虽然部分奥希替尼耐药后可检测出其他突变基因，但很多患者依然无法获益于靶向治疗。对于这类患者能否获益于免疫治疗呢？近年来，纳武利尤单抗、阿替雷利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗等PD1/PDL1纷纷在EGFR靶向耐药上进行了探索。 1.纳武利尤单抗单药挑战奥希替尼耐药 效果不及化疗？ WJOG8515L研究是一项在日本开展的前瞻性、随机、多中心二期临床试验，入组标准包括：之前未接受过化疗，第一代或第二代 EGFR-TKI 后疾病进展并确认为T790M 阴性的患者，或T790M阳性但在第三代 EGFR-TKI 治疗后进一步进展的患者，或第三代 EGFR-TKI 作为一线治疗后疾病进展的患者。首要研究终点为无进展生存期（PFS）。 研究分为免疫治疗组和化疗组，免疫组患者使用纳武利尤单抗（Nivolumab）3mg/kg每二周一次，直至肿瘤进展或无法耐受不良反应。 化疗组患者采用培美曲塞500mg/m2联合卡铂AUC=6（75岁及以上AUC=5），每三周一次，四个疗程后，培美曲塞单药维持化疗。 2016年4月至2019年6月，102例靶向耐药的期EGFR突变NSCLC纳入研究。 除免疫治疗组患者的中位年龄显著高于化疗组（70.5岁Vs 67岁，P=0.023）之外，其它基线特征无显著性差异。 数据截至2020年6月30日，中位随访时间25.5月（免疫治疗组）和23.4月（化疗组）。 结果显示： 免疫治疗组：客观有效率9.6%，疾病控制率38.4%，中位无进展生存期1.7月，中位缓解持续时间5.3月，中位总生存期20.7月。 化疗组：客观有效率36.0%，疾病控制率76.0%，中位无进展生存期5.6月，中位缓解持续时间5.5月，中位总生存期19.9月。 除免疫治疗组患者的中位年龄显著高于化疗组（70.5岁Vs 67岁，P=0.023）之外，其它基线特征无显著性差异。 数据截至2020年6月30日，中位随访时间25.5月（免疫治疗组）和23.4月（化疗组）。 结果显示： 免疫治疗组：客观有效率9.6%，疾病控制率38.4%，中位无进展生存期1.7月，中位缓解持续时间5.3月，中位总生存期20.7月。 化疗组：客观有效率36.0%，疾病控制率76.0%，中位无进展生存期5.6月，中位缓解持续时间5.5月，中位总生存期19.9月。 既往研究中，EGFR突变NSCLC患者对免疫治疗不敏感，即使是PD-L1高表达患者，也是如此。本研究结果显示，对于靶向耐药的EGFR突变NSCLC，纳武利尤单抗单药不良反应温和，但临床疗效显著弱于培美曲塞联合卡铂。免疫单药不及化疗，那么联合治疗能否有效果呢？ 2.替雷利珠单抗联合化疗? 治疗靶向耐药的EGFR+NSCLC 研究纳入未进行过全身化疗，第一代或第二代 EGFR-TKI 后疾病进展并确认为T790M 阴性的患者，或T790M阳性但在第三代 EGFR-TKI 治疗后进一步进展的患者，或第三代 EGFR-TKI 作为一线治疗后疾病进展的EGFR敏感突变患者40例，del 19突变21例，L858R突变17例，G719X和其它EGFR突变各1例，脑转移8例（20%），92.5%使用过1或2代EGFR-TKI，55%使用过3代EGFR-TKI，47.5%使用过1/2代和3代EGFR-TKI，37.5%之前使用过抗血管生成药物。。给予患者替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂治疗，一年无进展生存率是首要研究终点，次要研究终点包括客观有效率（ORR），疾病控制率(DCR)和安全性等。 结果显示，32例患者的客观有效率59.4%，DCR90.6%，中位至缓解时间80（范围41-93）天，中位无进展生存期和总生存期仍未成熟，截至2021年7月13日，仍有26例患者继续在组内治疗。 17例EGFR del 19突变的ORR为59.4%，DCR率88.2%，而14例L858R突变ORR为42.9%，DCR为92.9%，但无显著性差异。 安全性方面，3级以上治疗相关不良反应比例为32.5%，严重不良反应17.5%，7.5%的患者因不良反应停药。 3.阿替丽珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+化疗治疗驱动基因阳性NSCLC 阿替丽珠单抗+贝伐珠单抗+紫杉醇或培美曲塞治疗晚期NSCLC的一项多中心回顾性研究。 2015年7月至2021年7月间，研究纳入97例晚期NSCLC，中位年龄60岁，95%腺癌，47%脑转移，13%软脑膜转移，36%肝转移。68例EGFR+，4例ALK融合，10例KRAS突变，2例RET融合和2例METex14跳跃突变。68例EGFR突变患者中有31例之前接受过奥希替尼治疗。 53例患者接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇，43例患者接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+培美曲塞。 在可评估的73例患者中，ORR59%，DCR85%，中位PFS5.4月；EGFR突变患者（51例）的ORR57%，DCR82%，中位PFS5.1月；脑转移患者（35例）的ORR60%，DCR83%，中位PFS5.8月；软脑膜转移患者（12例）的ORR42%，DCR84%，中位PFS4.3月；肝转移患者（28例）的ORR64%，DCR85.5%，中位PFS5.1月。 ITT人群，中位OS 8.85个月，脑转移患者中位OS 8.1个月，软脑膜转移患者中位OS 5.7个月，肝转移患者中位OS 8.6个月，EGFR突变患者中位OS为7.6个月。 34%的患者需要化疗药物减量，培美曲塞相对紫杉醇的耐受性更好一些，减量比例更低。5例患者因大肠梗阻，颌骨坏死，蛋白尿，肾功能障碍和咯血终止贝伐珠单抗。1例患者因过敏反应和2例患者因免疫相关不良反应终止。2例患者死于胃肠穿孔。 4.信迪利联合方案治疗 EGFR靶向耐药 2021年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia）中，公布了ORIENT-31研究的最新数据，这是首次公布其中期数据结果！研究中的免疫联合方案表现十分出色，显著延长了中位PFS，与化疗组相比中位PFS：6.9个月vs 4.3个月！ 会议上表明ORIENT-31 的3 期研究，已达到主要终点。这项研究旨在评估比较信迪利单抗联合或不联合IBI305以及化疗用于经EGFR-TKI治疗进展的EGFR阳性局部晚期或转移性非鳞NSCLC患者的有效性和安全性的随机、双盲、多中心研究。 该研究共纳入444例患者，均为EGFR阳性局部晚期或转移性非鳞NSCLC，其中共分为三种情况： （1）一、二代EGFR TKI治疗进展且T790M阴性； （2）一、二代EGFR TKI治疗进展后T790M阳性且接受三代EGFR TKI治疗进展； （3）一线接受三代TKI治疗进展。 研究人员将患者按照1:1:1随机入组，分为3组： A组：信迪利单抗+ IBI305+培美曲塞+顺铂； B组：信迪利单抗+安慰剂+培美曲塞+顺铂； C组：两种安慰剂+培美曲塞+顺铂。 主要研究终点为IRRC根据RECIST v1.1标准评估的无进展生存期（PFS），次要研究终点包括总生存期（OS）、研究者根据RECIST v1.1标准评估的PFS、客观缓解率（ORR）和安全性等。 在意向治疗（ITT）人群中，信迪利单抗联合贝伐珠单抗+化疗vs 化疗中位PFS：6.9个月vs 4.3个月（HR=0.464，95%CI: 0.337-0.639，P＜0.0001）。 信迪利单抗联合贝伐珠单抗+化疗方案的ORR为43.9% ，而化疗组仅为25.2%；中位缓解持续时间（DoR）并没有很明显差异，分别为8.3个月和7个月。 安全性方面，无新的安全性信号。 最常见（≥25%）的治疗期间不良事件（TEAE）包括贫血、中性粒细胞降低、食欲不振、白细胞降低、恶心、虚弱；最常见（≥2%）的免疫治疗相关不良事件（irAE）包括甲状腺功能减退症、甲亢等。 5.帕博利珠单抗：免疫联合化疗进攻驱动基因阳性肿瘤 二期临床研究（NCT03242915）探索了帕博利珠单抗（K药）+培美曲塞+卡铂治疗驱动基因阳性NSCLC患者的疗效。研究纳入33例既往接受过靶向治疗的复发性NSCLC患者，其中EGFR突变26例（中位年龄68岁，74%女性，65%白人，46%脑转移，61%接受过一线治疗，39%接受过2线以上治疗，85%使用过奥希替尼），ALK融合7例（中位年龄66岁，57%女性，86%白人，28%脑转移，71%接受过一线治疗，29%接受过2线以上治疗）。患者接受帕K药（200mg）+培美曲塞（500mg/m2）+卡铂（AUC5）每三周一次，四个疗程之后，K药+培美曲塞维持治疗两年。 结果显示：EGFR亚组客观有效率（ORR）42.3%，中位无进展生存期(PFS)8.3月，中位总生存期(OS)22.2月；ALK亚组ORR28.6%，中位PFS2.9月，中位OS2.9月。 安全性方面，最常见（≥15%）的不良反应为乏力、恶心、呕吐、皮肤毒性、AST/ALT升高、腹泻等。三级以上不良反应发生率较低，包含1例3级肺炎，1例4级肌酐升高和1例I型糖尿病。 总之，在这项研究中，这项研究中可以看到EGFR阳性患者后续使用K药联合方案还是可以取得很好的疗效的，对于后线无药可用的患者，也许是潜在的治疗方案。ALK重排队列仅仅纳入了7例患者，且患者进展迅速，中位PFS和OS仅有2.9个月，但也可能事药患者样本少的缘故。 耐药是靶向治疗难以避免的，对于驱动基因阳性的NSCLC患者，后线使用免疫治疗药选择合适的联合用药方案；我们很高兴看到免疫治疗在驱动基因阳性NSCLC患者中取得的重大进展，同时在临床中也要谨慎应用，期待大样本随机对照研究提供更多的临床证据。

每年的2月4日是世界癌症日，今年的主题是“整合卫生资源，医疗人人共享”。中国是癌症大国。2020年，我国主要的消化系统恶性肿瘤新发病例数位居全球首位，其中包括食管癌、胃癌、结直肠癌和肝癌等。消化系统的癌症与饮食模式密不可分。据统计，我国56.5%的结直肠癌、59.8%的胃癌、48.5%的食管癌和35.2%的肝癌是由不当的饮食习惯所导致的，并处于上升之中。为了阐明中国人的饮食模式与肿瘤发生发展的潜在联系，研究人员对1991年以来的20年间，中国健康与营养调查的数据进行了系统分析，并试图从中发现与肿瘤关系最密切的饮食因素。该研究由北卡罗来纳大学和中国疾病预防控制中心共同发起，20年间共收集了来自我国12个省或直辖市的27000多人的健康数据。相关研究成果在线发表于国际顶级的胃肠病学杂志《Gastroenterology》。由饮食导致的肥胖是公认的肿瘤危险因素。1991年以来，尤其是新世纪以后，中国人群的肥胖率直线上升，其中以年轻人和农村人口最为显著。20年间，50岁以下的人群中规律运动者的比例下降了50%以上。总体来看，饮食模式的变化喜忧参半。一方面，国人水果和蔬菜的摄入量出现了明显增加，在农村这一趋势更加明显。另外，50岁以下的人口中，乳制品的摄入量增长了近一倍。水果和蔬菜的摄入增加可能会降低上消化道肿瘤（胃癌和食管癌）的风险。例如，柑橘类水果摄入量的增多对贲门癌的保护效率可以达到近40%。乳制品富含钙和维生素D，研究也已证实其对消化道肿瘤具有良好的预防效果。但另一方面，我国城镇居民的红肉（烹饪前呈现岀红色的肉，如猪羊鹿兔）消费量增长了约40%，加工肉类消费量也增长了30%，农村居民的消费量更是翻了一番。在酒精消费方面，城镇居民下降了三分之一，但农村居民的酒精摄入却反而增加了三分之一。其实，加工肉类和红肉与胃肠道肿瘤的风险早已明确。加工肉类已经被列为Ⅰ类致癌物（明确对人类致癌），红肉则被列为了ⅡA类（可能对人类致癌）。具体来看，截至研究结束，高BMI与当年16.6%的肝癌有关，红肉消费与19.0%的结直肠癌病例直接相关。其次，吸烟是食管癌的最主要危险因素，直接相关病例占16.5%。高钠摄入则与16.6%的病例相关。据此研究人员提出，高BMI、红肉和加工肉类消费是导致中国消化系统癌症负担越来越重的三大危险因素。通过建模，他们发现这一趋势将至少延续至2031年。与20年前相比，中国人群的平均BMI从21.9kg/m2增加到了23.5kg/m2，直接导致了69861例胃肠道癌症新增病例。研究人员预测，到2031年，BMI的增长将额外导致10万多胃肠道肿瘤病例。同样，模型预测到2031年，红肉和加工肉类消费的增加会导致我国胃肠道肿瘤病例分别增加18万和6万，分别是2011年的5倍和3倍。不过，研究人员也预测了一些乐观结果。例如，我国人均钠摄入量从1997年的7.5g/d下降到了2011年的5.6g/d，并预计到2031年将进一步减少到3.3g/d，这可以使相关的胃癌病例在20年后下降约50%。另外，随着人均蔬菜摄入量从252.6g/d上升到323.8g/d，2011年我国肝癌、食管癌和胃癌的相关发病人数较1997年降低了约40%。水果消费的增加也进一步降低了食管癌和胃癌的增长趋势，预计2031年将减少近1万例相关病例。研究团队最后指出，如果不实施额外的干预措施，到2031年中国将诊断出120万例新发胃肠道肿瘤。如果中国人群都遵循健康饮食模式，届时可以预防52.1%的胃肠道癌症。然而在2014年，中国红肉就占到了肉类总产量的78%，而且进口量还在急剧增加。目前国家膳食指南还没有建议限制红肉或加工肉类的消费，牛肉等红肉还被许多餐饮企业宣传为健康的选择。另一个值得关注的问题是，中国年轻人的BMI（体重（kg）/身高（m）平方）增长更为迅猛，这与近年来胃癌、结直肠癌等肿瘤年轻化趋势相吻合。并且，如果育龄人群肥胖率进一步增长，可能会增加后代肥胖和代谢紊乱的可能，造成中国群体的恶性循环。那么，什么样的饮食模式是适合中国人的呢？国际上备受推崇的是地中海饮食，但国人对这一模式较为陌生。为了更易被中国人接受，我国著名的代谢病学专家宁光院士就提出，中国传统的“江南饮食”更适合国人。“江南饮食模式”在改善循环和代谢，进而预防肿瘤方面甚至优于地中海饮食。江南饮食的特点是植物油低温烹饪，烹饪方式以蒸、煮、涮为主，增加鱼虾、蔬果、粗粮和豆制品的摄入，少盐少油。刚过的春节假期，想必大家也都胡吃海喝好了，平时可要注意饮食哦。

肺癌骨转移的发病率为30-40%。肺癌骨转移患者的生活质量差，骨转移常导致严重的骨疼痛和多种骨并发症，称为骨相关事件（SRE）。SRE不仅严重影响患者自主活动能力和生活质量，而且还威胁患者的生存。延长骨转移患者生存期的同时，延迟SRE的发生，提高生活质量成为了治疗骨转移患者的目标。1.骨转移的基本治疗肺癌骨转移的基本治疗目标为缓解疼痛、恢复功能、改善生活质量、预防或延缓SRE的发生。一旦确诊肺癌骨转移，姑息治疗就要开始。随着晚期NSCLC患者治疗水平的提高，部分骨转移患者的生存时间可能较长，这些患者都将面临严重并发症的威胁。降低SRE的发生，不仅可以改善患者生活质量，同时也可以节约医疗费用。全身的抗肿瘤治疗：有效的抗肿瘤治疗是治疗肺癌骨转移的最重要手段。肺癌出现骨转移已为IV期患者，主要以系统性化疗、生物靶向治疗为主。随着肺部肿瘤驱动基因研究的深入，对EGFR敏感突变患者应用EGFR酪氨酸激酶抑制剂，对有EML4-ALK融合基因的患者应用ALK抑制剂，均可一定程度上延长患者的中位生存期。全身支持治疗：在积极抗肿瘤治疗的同时就要进行姑息治疗。晚期恶性肿瘤姑息治疗的基本原则是针对骨转移及其并发症等病情给予对症处理及最佳的支持治疗；积极缓解肿瘤及骨转移所致躯体症状，提供心理及精神支持治疗，改善患者的功能状态和生活质量；预防和治疗骨转移患者因活动受限而长期卧床或活动减少所引起的各种病变或伴随症状，提高个体活动能力，帮助患者恢复骨骼自主活动功能及生活自理能力；知道恶性肿瘤骨转移患者在日常生活中如何避免对骨骼影响较大的动作和活动，以降低发生病理性骨折的风险。止痛药治疗：骨疼痛是骨转移患者的主要症状。持续有效地缓解骨疼痛是恶性肿瘤骨转移治疗的主要策略。尽管缓解骨疼痛的治疗方法多种多样，但是止痛药治疗在骨疼痛治疗中具有不可取代的作用。止痛药治疗是骨转移疼痛治疗的关键及基础性治疗用药。骨疼痛的止痛药治疗应遵循WHO癌症疼痛治疗基本原则，针对患者的疼痛程度给予不同阶梯的镇痛药物。WHO的癌症三阶梯止痛治疗的五项基本原则为口服及无创途径给药、按阶梯给药、按时给药、个体化给药、注意具体细节。常用止痛药物包裹非甾体抗炎镇痛药、阿片类止痛药及辅助用药。辅助用药适用于与非甾体抗炎镇痛药和（或）阿片类止痛药联合应用，用于进一步缓解神经病理性疼痛等特殊类型的疼痛。2.骨代谢改良药物治疗骨代谢改良药物主要为双膦酸盐和地诺单抗。其中，唑来膦酸可以显著降低骨转移患者发生椎体骨折、非椎体骨折、复合型骨折、高钙血症等骨相关事件的风险。唑来膦酸改善骨骼健康状况及降低SRE风险的疗效可靠，长期用药安全性好，而且适用与化疗、放疗、手术、内分泌治疗等常规抗癌治疗联合应用，也可与阿片类止痛药俩和用药。因此，唑来膦酸虽然不能取代常规抗肿瘤治疗及止痛治疗，但可作为恶性肿瘤骨转移综合治疗的基础用药。肾功能不良是唑来膦酸少见的严重不良反应。建议在双磷酸盐治疗前评估肾功能，对长期接受唑来膦酸治疗的患者定期检查肾功能。下颌骨坏死是罕见的严重不良反应，建议双磷酸盐治疗前，常规口腔检查及预先处理口腔疾病，双磷酸盐治疗期间，保持口腔清洁，定期检查口腔及慎行创伤性口腔科治疗。3.放射治疗NSCLC常见的SRE是骨痛导致的放射治疗（60%）。中国专家组关于骨痛需要放疗的SRE定义如下：①非承重骨的骨转移，伴骨痛（VAS≥4分），经中度止痛药无效而接受放疗的SRE；②承重骨转移，伴骨痛（VAS≥4分）接受放疗的SRE；③承重骨转移无疼痛，但是有明显骨质破坏而接受放疗的SRE。放射治疗是恶性肿瘤骨转移姑息治疗的有效治疗方法。放射治疗缓解骨痛的有效率为59-88%。值得注意的是，放疗缓解骨痛到显效期间及放疗不能完全控制疼痛的患者，仍需要根据患者的疼痛程度使用止痛药。针对骨转移局部病灶的体外照射是骨转移姑息性放疗的首选放疗方法。体外照射的主要作用为让有骨疼痛的骨转移灶缓解疼痛及恢复功能；选择性用于负重部位骨转移防止病理性骨折、脊柱压迫。对于骨转移溶骨性病灶的放射治疗，分次照射治疗显示出更好的再矿化作用。因此，预期生存期较长的骨转移患者，适于选择疗程较长的分次照射。对于放射性核素治疗，其禁用于硬脑脊膜外的病变、骨髓抑制的患者，慎用于脊柱明显破坏或有明显的病理性骨折风险的患者。因此，放射性核素治疗可作为选择性用于伴有严重骨疼痛、预期耐受性良好的全身广泛性骨转移患者的备选放疗方案。4.外科治疗在病理性骨折前进行外科治疗，能极大提高生存质量，预防内固定是较简单、安全的方法。骨转移癌的外科治疗指征为：预计患者可以存活三个月以上；全身状况好，能耐受手术创伤及麻醉；预计外科治疗后较术前有更好的生活质量，能够立即活动，有助于进一步治疗和护理；预计原发肿瘤治疗后有较长的无瘤期；经全身治疗后，溶骨病灶趋于局限、骨密度增高；鼓励的骨转移病灶；病理性骨折风险高者。外科治疗必须与其他治疗相结合，外科治疗本身仍需要进一步建立骨转移癌外科治疗综合评估系统，选择恰当的患者进行恰当的治疗。恶性肿瘤骨转移虽然是肿瘤疾病晚期，但是合理治疗对患者仍有积极意义。止痛药治疗、双膦酸盐类药物治疗、放射治疗、手术治疗等方法在骨转移治疗中起重要作用。控制恶性肿瘤骨转移病变，常常需要接受多种方法综合治疗。因此，综合性治疗骨转移病变，减少或避免SRE，是改善骨转移患者生活质量的重要策略。

恶性肿瘤近年来发病率不断走高，临床上经常会有病人问我这样的问题，那么恶性肿瘤患者饮食有哪些需要注意的呢，下面就由我来为大家科普恶性肿瘤患者饮食要点：1、病人化疗中和化疗后往往出现蛋白质消耗增加，机体呈现负氮，这时应供给充足的蛋白质，维持机体氮平衡。日常饮食中多摄取优质蛋白质的食物，如鸡蛋、牛奶、酸奶、鱼虾、家禽、豆制品等，一日三餐交替食用。鸡蛋、牛奶富含蛋白质，是主要的蛋白质供应来源；酸奶具有补充蛋白质、助消化作用。另外，要适当进食主食如米、面及杂粮，以补充热量。2、多进食含维生素C丰富的新鲜蔬菜和水果。如油菜、小白菜、西红柿、山楂、红枣、柠檬、白萝卜、猕猴桃等。实验证明，多食含维生素C的蔬菜和水果，具有防癌的作用。3、采用含维生素A丰富的食物。如蛋黄、动物肝（猪、羊、鸡等）、胡萝卜、莴笋叶、油菜、白薯等。维生素A的主要功能是维持上皮组织正常结构，刺激机体免疫系统，调动机体抗癌的积极性，抵御致病物质侵入机体。4、多选用增加免疫机能的食物。如薏苡仁、香菇、蘑菇、山药、大枣、桂圆、枸杞子、莲子、黑木耳、银耳等。这些食物能提高淋巴细胞、巨噬细胞的抗癌活力，具有间接抗癌作用。5、选择具有抗肿瘤作用的食物。如夏枯草、红薯、荠菜、玉米、黄花菜、甲鱼、薏苡仁、山慈菇、猕猴桃等，这些食物中含有一定的抗癌成分。6、避免进食不易消化及带刺激性的食物。避免进食如油煎、炸食品以及辛辣食物，宜采用蒸、煮、烩、炖的烹任方法，以利消化吸收。忌酒。总之，恶性肿瘤病人在治疗期间膳食应科学搭配，营养全面、丰富，粗细搭配，以增强机体的免疫力，恢复体质，提高治疗的顺应性，增强抗肿瘤疗效，进一步改善生活质量。