上海市第八人民医院科普号

越来越多的研究表明，肠菌能够影响靶向PD-1通路的癌症免疫治疗，相关的益生菌和粪菌移植研究也在紧锣密鼓地进行中。不过，肠菌究竟有哪些手段来增强免疫治疗的“战力”，仍然有待查清。近日，一篇发表在《自然》期刊上的文章破解了肠菌强化免疫细胞的秘诀，还顺便挖出了个全新的癌症免疫治疗靶点RGMb。美国哈佛医学院的GordonJ.Freeman、DennisL.Kasper、ArleneH.Sharpe团队共同发现，一些肠道菌群可以下调树突状细胞上的PD-L2以及T细胞上的RGMb表达水平，从而解除PD-L2/RGMb通路介导的T细胞抗肿瘤活性抑制。通过补充肠菌，或者使用抗体药物治疗阻断PD-L2与RGMb之间的联系，可以增强小鼠对PD-L1/PD-1免疫疗法的反应[1]。和PD-L1一样，PD-L2属于免疫共抑制分子家族，主要在抗原呈递细胞（如树突状细胞、B细胞和巨噬细胞）及肿瘤细胞表面表达，是PD-1配体之一。当PD-L1或PD-L2与T细胞上的PD-1结合时，可以抑制T细胞的活化，降低免疫应答反应。近年来，针对PD-L1/PD-1相互作用的癌症免疫疗法在治疗各种类型癌症中取得了显著成功，与此同时，靶向PD-L2的治疗潜力也在探索中。在这项研究中，研究者们先是证明，健康人类或小鼠肠道菌群的存在，能够增强抗PD-L1抗体或抗PD-1抗体免疫治疗对结直肠癌小鼠（MC38）的抗肿瘤效果，促进CD8+和CD4+T细胞对肿瘤的靶向攻击，并提高T细胞的效能。为了知道肠菌在免疫细胞与肿瘤激战的过程中起到什么作用，研究者们对免疫检查点的表达状况进行分析。结果发现，肠道菌群可以调节部分细胞上的PD-L2表达水平。与肠菌被抗生素处理干净的小鼠相比，定植有健康人类肠菌的结直肠癌小鼠肠道和肿瘤引流淋巴结中的PD-L2水平降低。他们便推测，肠菌很有可能是通过减少肿瘤细胞表达PD-L2，来与抗PD-L1抗体免疫治疗协同作战的。在给植入肿瘤细胞后，拥有健康人类肠菌（HMB）的小鼠，部分细胞上PD-L2水平降低研究者们在癌症患者的肠菌中也发现了这些猫腻。粪菌移植实验结果显示，抗PD-1抗体治疗无效的黑色素瘤患者，其粪便被移植给结直肠癌小鼠后，与单一的抗PD-L1抗体治疗相比，抗PD-L1抗体和抗PD-L2抗体联合治疗显著改善了小鼠的抗肿瘤免疫反应，其总生存率提高。而定植有完全缓解的患者粪便的小鼠，凭借着不知名好心肠菌的庇护，只需要抗PD-L1抗体的治疗就可以，无需抗PD-L2抗体治疗来帮忙。免疫治疗后完全缓解的患者有某种肠菌在，不需要抗PD-L2治疗所以，这位不知名好心肠菌是何方神圣？经鉴定，研究者们找到了Coprobacilluscateniformis（C.cateniformis）。他们发现，通过抑制树突状细胞上的PD-L2表达，C.cateniformis在促进抗肿瘤免疫中起着关键作用。如果肠菌缺乏的小鼠在服用C.cateniformis的同时接受抗PD-L1抗体治疗，疗效与联合治疗差不多。当然，C.cateniformis的抗肿瘤效果还得依赖于PD-L2的存在。事情本该到此结案，即在PD-1通路调节T细胞活性的过程中，肠菌起到个压制PD-L2的作用，从而协助免疫治疗。但研究者们观察到，同时使用药物阻断PD-1和PD-L2，比单独阻断PD-1具有更好的抗肿瘤反应。这意味着，除了与为人熟知的老搭档PD-1合作，PD-L2还有其它办法来调节肿瘤免疫。RGMb分子引起了研究者们的注意。RGMb主要以其在神经系统发育中的作用而闻名，它也存在于T细胞的表面[2,3]。目前还没有确认RGMb是否参与调节T细胞介导的抗肿瘤免疫反应，不过有研究表明，PD-L2和RGMb分子结合可以调节肺部的免疫耐受性。在这里，研究者们发现，只要阻断PD-L2与RGMb的联系，就可以促进抗PD-1治疗或抗PD-L1抗体治疗的抗肿瘤反应。对于肠菌缺乏的患癌小鼠来说，与单独接受抗PD-L1抗体治疗相比，不管是使用抗PD-L2抗体，还是抗RGMb抗体，与抗PD-L1抗体联合治疗都能够抑制肿瘤生长，延长小鼠生存期。而拥有健康人类肠菌的患癌小鼠，联合治疗与单一的抗PD-L1抗体治疗效果差距不大。抗RGMb治疗可以提高肠菌缺失小鼠的抗PD-L1疗效进一步研究发现，健康肠菌竟然是两头拿捏，不仅会让树突状细胞少表达些PD-L2，同时也会让免疫细胞也少表达RGMb。与拥有肠菌的小鼠相比，肠菌缺失的小鼠肿瘤浸润CD8+T细胞中Rgmb转录水平要高出6.1倍，不过在其他免疫细胞亚群中的表达差异不显著。同样，在小鼠身上做粪菌移植的结果提示，与达到完全缓解的患者相比，在对癌症免疫疗法反应不佳的患者肠道内缺少像C.cateniformis这样的菌群，其打入敌人内部的肿瘤浸润T细胞上RGMb水平更高，从而导致其介导的抗肿瘤反应较弱。肠菌降低T细胞上的RGMb表达如此看来，借肠菌的光，咱似乎发现了个全新的治疗靶点。于是，研究者们对RGMb在抗肿瘤免疫中的作用机制进行了初步探索。利用小鼠实验，他们发现，抗RGMb抗体治疗可以增加肿瘤中CD4+和CD8+T细胞数量，提高CD8+T细胞与Treg细胞的比值，从而促进抗肿瘤免疫效应。此外，敲除T细胞中的RGMb也可以改善抗PD-L1抗体治疗疗效，提高T细胞中的IFNγ、IL-2、TNF表达水平。总体来说，研究者们揭示，靶向PD-L2/RGMb通路可作为潜在的有效策略来治疗对PD-L1/PD-1免疫疗法无反应的患者。而除了使用抗PD-L2抗体、抗RGMb抗体来阻断通路，定植C.cateniformis等肠道菌群也能够通过下调PD-L2和RGMb的表达，来增强小鼠的免疫治疗效果。这项研究结果表明，可以以小分子药物的形式给机体输送特定菌群，以提高免疫系统在对抗癌症中的战斗力。这为开发肿瘤免疫治疗策略提供了新思路，也为改善现有免疫治疗效果提供了可能性。参考文献：[1]https://www.nature.com/articles/s41586-023-06026-3[2]Xiao,Y.etal.RGMbisanovelbindingpartnerforPD-L2anditsengagementwithPD-L2promotesrespiratorytolerance.J.Exp.Med.211,943–959(2014).[3]Yu,S.etal.BlockadeofRGMbinhibitsallergen-inducedairwaysdisease.J.AllergyClin.Immunol.144,94–108.e11(2019).

软组织肉瘤在我国发病率约为2.38/10万，每年新发病例约4万，虽然在成人恶性肿瘤中占比约1%，但在恶性程度高和亚型众多是软组织肉瘤的主要特点，其亚型超过50种，而且每一种亚型之间的驱动基因又有不同，导致软组织肉瘤的靶向药物研发进展缓慢。 找到肿瘤的驱动因素，对症下药，一直是靶向治疗的核心，软组织肉瘤也是如此。 在上皮样肉瘤中，EZH2是驱动因素，使用在研药物Tazemetostat（EZH2 抑制剂），在早期临床中显示出一定的疗效。 在未分化脂肪肉瘤中，CDK4扩增突变是驱动因素，使用abemaciclib可取得较好的临床效果。 在ALK融合的炎性肌纤维母细胞瘤中，可使用克唑替尼进行治疗。 上皮样肉瘤、低分化脂肪肉瘤与肌纤维母细胞瘤，都是软组织肉瘤的亚型，此外还有众多其他亚型，如果分别设计针对性的靶向药物难度非常大。因此，在过去的数十年间，软组织肉瘤的药物研发相较其他实体瘤的进展明显缓慢。 软组织肉瘤抗血管治疗所幸，科学家们寻找到一种“广谱”靶向药——血管生成抑制剂，力求一药，一网打尽！ 目前，国内软组织肉瘤二线抗血管药物推荐有培唑帕尼、瑞戈非尼与安罗替尼。 培唑帕尼是第一个被美国FDA批准（2012年4月）用于二线治疗软组织肉瘤的靶向药物，其III期临床PALETTE研究显示，与安慰剂对比，培唑帕尼能显著延长患者的无进展生存期（mPFS：4.6月 vs 1.6月），但是总生存期（OS）没有显著差异。而且培唑帕尼并不是对所有类型的软组织肉瘤均有效，获批适应症中排除了脂肪肉瘤和胃肠道间质瘤。 瑞戈非尼的Ⅱ期临床（REGOSARC研究）数据表明，对既往接受过蒽环类药物治疗的软组织肉瘤患者，瑞戈非尼对多种软组织肉瘤有疗效（对比安慰剂，PFS：4.0月 vs 1.0月，OS：13.4月 vs 9月），但是与培唑帕尼一样，瑞戈非尼对脂肪肉瘤的治疗效果不佳,且其软组织肉瘤适应症并未在美国获批。 但培唑帕尼与瑞戈非尼的软组织肉瘤适应症均未在中国获批。 2019年6月24日，安罗替尼获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于腺泡状软组织肉瘤、透明细胞肉瘤以及既往至少接受过含蒽环类化疗方案治疗后进展或复发的其他晚期软组织肉瘤患者的治疗。这是目前中国首个获批的软组织肉瘤靶向药物，并且安罗替尼的获批适应症中包括了脂肪肉瘤。 安罗替尼获批依据：安罗替尼是一种小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），具有抑制肿瘤血管新生及抑制肿瘤生长的双重靶向作用。安罗替尼此次获批，是因其临床表现优异。 在一项二线治疗晚期软组织肉瘤的II期临床研究中，安罗替尼有效率（ORR）为12.6%，12周无疾病进展生存率达到68.4%，中位无进展生存期（PFS）为5.63个月，中位生存时间（OS）为12个月。 在与安慰剂随机对照的IIB期临床研究中（ALTER0203），安罗替尼可以显著延长患者PFS（6.27月 vs 1.47月），降低疾病进展风险。各亚组分析显示，安罗替尼显著延长滑膜肉瘤（5.73月 vs 1.43月）、平滑肌肉瘤（5.83月vs 1.43月）、腺泡状软组织肉瘤（18.23月vs 3月）等多种亚型的PFS，对其他亚型安罗替尼治疗的PFS都优于对照组。凭借优异的临床数据，该研究结果入选2018年ASCO口头报告。 安罗替尼的未来 基于临床数据，早在今年4月，第一版CSCO《软组织肉瘤诊疗指南》（2019），已将安罗替尼列为晚期或不可切除软组织肉瘤二线治疗的Ⅲ级推荐（2B类证据），腺泡状软组织肉瘤一线治疗的Ⅱ级推荐（2B类证据）。 考虑到安罗替尼现已经获批，相信在随后的指南更新版本中，安罗替尼的推荐等级会有上升。 至此，软组织肉瘤患者有了在中国唯一一个获批的靶向药物，且安全耐受，是该类患者的又一福音。 此外，安罗替尼在软组织肉瘤的主要病理亚型中都进行了探索，并积极探索一线、联合、新辅助、辅助治疗等细分治疗领域，未来可能会陆续拓宽适应症，给患者带来更多的获益，让我们拭目以待！

禁止抽烟，已经是医院不争的规定。骨科病房的楼道里，香烟的味道钻进鼻孔；床位上的病人，正皱着眉头，担心自己的手指能否保住。很多病人一边想尽快恢复健康，一边在违背康复规律，这人为的矛盾如何化解？“遵医嘱”才是王道。为了更好指导院内康复，综述一下如何更好促进骨折愈合，以供参读。 1、忌抽烟。抽烟严重影响骨折和伤口愈合。 2、该吃什么？除了牛奶，纯牛奶会使得胃肠道产气，不利于消化系统功能恢复。（今早一位病人诉喝了纯奶后，连续拉肚子，老板开玩笑说：这样防止术后便秘，倒也是好事。“呵呵”）。其他想吃什么就吃什么。因骨折病人加之卧床，食欲本来就不好，还这不能吃，那个吃了不好，会变成被动营养不良。中医学也辩证过“得胃气则生” 3、是否需喝骨头汤啊？查房时问的人比较多，事实上，骨折病人，血清钙会有所增加，导致肾脏负担增大，所以理论上是不需要补钙的。至于病理性骨折或骨折后期，可以适当补充钙剂。至于骨头汤，只要胃口好，适量吃一点也行，但不要大量，适当把握。骨折后可进食优质蛋白质、钙、脂肪等营养对骨头进行修复。 4、要不要晒太阳？可能条件下多晒太阳，适量活动，可以促进骨的愈合。有的人一心想调到靠窗的窗外，也是高明，但没有靠窗的不要难为医生，毕竟就几天住院时间，回家后可以在家多晒晒。 5、中成药治疗：活血化淤中药可以适量应用；正骨活血膏是不错的中医方法，可以有效促进骨折部位愈合以及骨痂的生长，同时也能起到消肿止痛的作用，但是此贴偶见皮肤过敏致水泡形成，则立刻停用，它适合无开放伤口的情况下使用。

转氨酶是体内氨基酸代谢过程中必不可少的催化酶。肝功能化验单上主要有两种转氨酶, 一种叫谷丙转氨酶（ALT）,另一种叫谷草转氨酶(AST)。ALT广泛存在于人体的肝脏、心肌、骨骼肌、肾脏等组织中, 而以肝细胞内的含量为最高。肝细胞发生炎症病变时, 引起细胞坏死或肝细胞膜通透性增高等, 均可使ALT释放于血液中, 导致血清ALT增高。AST主要分布于心肌，其次为脑、肝、肾等组织。肝脏的AST主要存在于肝细胞线粒体内, 当肝脏发生严重坏死或破坏时, AST就会显著升高。在体检中如果发现转氨酶升高，我们既不要惊慌失措，也不要掉以轻心，应理性对待，分析升高的原因。我们一般认为转氨酶在正常值上限2倍以上为中重度升高。转氨酶中重度升高，提示肝细胞严重受损，多为肝胆疾病所致，如各型病毒性肝炎、肝硬化、酒精性肝病、药物性肝炎、胆管炎、自身免疫性肝炎、寄生虫感染等。需要查肝炎病毒标志物、自身抗体、寄生虫抗体及肝胆B超等相关检查明确病因，对症处理。如果转氨酶在正常值上限2倍以下则认为是轻度增高。轻度增高原因很多，主要有以下几个方面：①酗酒。②营养不良。③高热。④其他脏器疾病。⑤剧烈运动、月经期等生理状态下也可引起转氨酶一过性增高。由于转氨酶检测结果经常受到机体自身状态、检验人员素质、机器等因素的影响，如果仅是一次检测结果发现转氨酶轻度增高，最好重复检查一次，避免实验误差。转氨酶轻度增高者只要去除病因，注意休息，并辅以一些降酶保肝的药物如甘利欣胶囊、垂盆草冲剂等，大多数都能恢复正常水平。