上海市第八人民医院肿瘤科科普号

越来越多的研究表明，肠菌能够影响靶向PD-1通路的癌症免疫治疗，相关的益生菌和粪菌移植研究也在紧锣密鼓地进行中。不过，肠菌究竟有哪些手段来增强免疫治疗的“战力”，仍然有待查清。近日，一篇发表在《自然》期刊上的文章破解了肠菌强化免疫细胞的秘诀，还顺便挖出了个全新的癌症免疫治疗靶点RGMb。美国哈佛医学院的GordonJ.Freeman、DennisL.Kasper、ArleneH.Sharpe团队共同发现，一些肠道菌群可以下调树突状细胞上的PD-L2以及T细胞上的RGMb表达水平，从而解除PD-L2/RGMb通路介导的T细胞抗肿瘤活性抑制。通过补充肠菌，或者使用抗体药物治疗阻断PD-L2与RGMb之间的联系，可以增强小鼠对PD-L1/PD-1免疫疗法的反应[1]。和PD-L1一样，PD-L2属于免疫共抑制分子家族，主要在抗原呈递细胞（如树突状细胞、B细胞和巨噬细胞）及肿瘤细胞表面表达，是PD-1配体之一。当PD-L1或PD-L2与T细胞上的PD-1结合时，可以抑制T细胞的活化，降低免疫应答反应。近年来，针对PD-L1/PD-1相互作用的癌症免疫疗法在治疗各种类型癌症中取得了显著成功，与此同时，靶向PD-L2的治疗潜力也在探索中。在这项研究中，研究者们先是证明，健康人类或小鼠肠道菌群的存在，能够增强抗PD-L1抗体或抗PD-1抗体免疫治疗对结直肠癌小鼠（MC38）的抗肿瘤效果，促进CD8+和CD4+T细胞对肿瘤的靶向攻击，并提高T细胞的效能。为了知道肠菌在免疫细胞与肿瘤激战的过程中起到什么作用，研究者们对免疫检查点的表达状况进行分析。结果发现，肠道菌群可以调节部分细胞上的PD-L2表达水平。与肠菌被抗生素处理干净的小鼠相比，定植有健康人类肠菌的结直肠癌小鼠肠道和肿瘤引流淋巴结中的PD-L2水平降低。他们便推测，肠菌很有可能是通过减少肿瘤细胞表达PD-L2，来与抗PD-L1抗体免疫治疗协同作战的。在给植入肿瘤细胞后，拥有健康人类肠菌（HMB）的小鼠，部分细胞上PD-L2水平降低研究者们在癌症患者的肠菌中也发现了这些猫腻。粪菌移植实验结果显示，抗PD-1抗体治疗无效的黑色素瘤患者，其粪便被移植给结直肠癌小鼠后，与单一的抗PD-L1抗体治疗相比，抗PD-L1抗体和抗PD-L2抗体联合治疗显著改善了小鼠的抗肿瘤免疫反应，其总生存率提高。而定植有完全缓解的患者粪便的小鼠，凭借着不知名好心肠菌的庇护，只需要抗PD-L1抗体的治疗就可以，无需抗PD-L2抗体治疗来帮忙。免疫治疗后完全缓解的患者有某种肠菌在，不需要抗PD-L2治疗所以，这位不知名好心肠菌是何方神圣？经鉴定，研究者们找到了Coprobacilluscateniformis（C.cateniformis）。他们发现，通过抑制树突状细胞上的PD-L2表达，C.cateniformis在促进抗肿瘤免疫中起着关键作用。如果肠菌缺乏的小鼠在服用C.cateniformis的同时接受抗PD-L1抗体治疗，疗效与联合治疗差不多。当然，C.cateniformis的抗肿瘤效果还得依赖于PD-L2的存在。事情本该到此结案，即在PD-1通路调节T细胞活性的过程中，肠菌起到个压制PD-L2的作用，从而协助免疫治疗。但研究者们观察到，同时使用药物阻断PD-1和PD-L2，比单独阻断PD-1具有更好的抗肿瘤反应。这意味着，除了与为人熟知的老搭档PD-1合作，PD-L2还有其它办法来调节肿瘤免疫。RGMb分子引起了研究者们的注意。RGMb主要以其在神经系统发育中的作用而闻名，它也存在于T细胞的表面[2,3]。目前还没有确认RGMb是否参与调节T细胞介导的抗肿瘤免疫反应，不过有研究表明，PD-L2和RGMb分子结合可以调节肺部的免疫耐受性。在这里，研究者们发现，只要阻断PD-L2与RGMb的联系，就可以促进抗PD-1治疗或抗PD-L1抗体治疗的抗肿瘤反应。对于肠菌缺乏的患癌小鼠来说，与单独接受抗PD-L1抗体治疗相比，不管是使用抗PD-L2抗体，还是抗RGMb抗体，与抗PD-L1抗体联合治疗都能够抑制肿瘤生长，延长小鼠生存期。而拥有健康人类肠菌的患癌小鼠，联合治疗与单一的抗PD-L1抗体治疗效果差距不大。抗RGMb治疗可以提高肠菌缺失小鼠的抗PD-L1疗效进一步研究发现，健康肠菌竟然是两头拿捏，不仅会让树突状细胞少表达些PD-L2，同时也会让免疫细胞也少表达RGMb。与拥有肠菌的小鼠相比，肠菌缺失的小鼠肿瘤浸润CD8+T细胞中Rgmb转录水平要高出6.1倍，不过在其他免疫细胞亚群中的表达差异不显著。同样，在小鼠身上做粪菌移植的结果提示，与达到完全缓解的患者相比，在对癌症免疫疗法反应不佳的患者肠道内缺少像C.cateniformis这样的菌群，其打入敌人内部的肿瘤浸润T细胞上RGMb水平更高，从而导致其介导的抗肿瘤反应较弱。肠菌降低T细胞上的RGMb表达如此看来，借肠菌的光，咱似乎发现了个全新的治疗靶点。于是，研究者们对RGMb在抗肿瘤免疫中的作用机制进行了初步探索。利用小鼠实验，他们发现，抗RGMb抗体治疗可以增加肿瘤中CD4+和CD8+T细胞数量，提高CD8+T细胞与Treg细胞的比值，从而促进抗肿瘤免疫效应。此外，敲除T细胞中的RGMb也可以改善抗PD-L1抗体治疗疗效，提高T细胞中的IFNγ、IL-2、TNF表达水平。总体来说，研究者们揭示，靶向PD-L2/RGMb通路可作为潜在的有效策略来治疗对PD-L1/PD-1免疫疗法无反应的患者。而除了使用抗PD-L2抗体、抗RGMb抗体来阻断通路，定植C.cateniformis等肠道菌群也能够通过下调PD-L2和RGMb的表达，来增强小鼠的免疫治疗效果。这项研究结果表明，可以以小分子药物的形式给机体输送特定菌群，以提高免疫系统在对抗癌症中的战斗力。这为开发肿瘤免疫治疗策略提供了新思路，也为改善现有免疫治疗效果提供了可能性。参考文献：[1]https://www.nature.com/articles/s41586-023-06026-3[2]Xiao,Y.etal.RGMbisanovelbindingpartnerforPD-L2anditsengagementwithPD-L2promotesrespiratorytolerance.J.Exp.Med.211,943–959(2014).[3]Yu,S.etal.BlockadeofRGMbinhibitsallergen-inducedairwaysdisease.J.AllergyClin.Immunol.144,94–108.e11(2019).

软组织肉瘤在我国发病率约为2.38/10万，每年新发病例约4万，虽然在成人恶性肿瘤中占比约1%，但在恶性程度高和亚型众多是软组织肉瘤的主要特点，其亚型超过50种，而且每一种亚型之间的驱动基因又有不同，导致软组织肉瘤的靶向药物研发进展缓慢。 找到肿瘤的驱动因素，对症下药，一直是靶向治疗的核心，软组织肉瘤也是如此。 在上皮样肉瘤中，EZH2是驱动因素，使用在研药物Tazemetostat（EZH2 抑制剂），在早期临床中显示出一定的疗效。 在未分化脂肪肉瘤中，CDK4扩增突变是驱动因素，使用abemaciclib可取得较好的临床效果。 在ALK融合的炎性肌纤维母细胞瘤中，可使用克唑替尼进行治疗。 上皮样肉瘤、低分化脂肪肉瘤与肌纤维母细胞瘤，都是软组织肉瘤的亚型，此外还有众多其他亚型，如果分别设计针对性的靶向药物难度非常大。因此，在过去的数十年间，软组织肉瘤的药物研发相较其他实体瘤的进展明显缓慢。 软组织肉瘤抗血管治疗所幸，科学家们寻找到一种“广谱”靶向药——血管生成抑制剂，力求一药，一网打尽！ 目前，国内软组织肉瘤二线抗血管药物推荐有培唑帕尼、瑞戈非尼与安罗替尼。 培唑帕尼是第一个被美国FDA批准（2012年4月）用于二线治疗软组织肉瘤的靶向药物，其III期临床PALETTE研究显示，与安慰剂对比，培唑帕尼能显著延长患者的无进展生存期（mPFS：4.6月 vs 1.6月），但是总生存期（OS）没有显著差异。而且培唑帕尼并不是对所有类型的软组织肉瘤均有效，获批适应症中排除了脂肪肉瘤和胃肠道间质瘤。 瑞戈非尼的Ⅱ期临床（REGOSARC研究）数据表明，对既往接受过蒽环类药物治疗的软组织肉瘤患者，瑞戈非尼对多种软组织肉瘤有疗效（对比安慰剂，PFS：4.0月 vs 1.0月，OS：13.4月 vs 9月），但是与培唑帕尼一样，瑞戈非尼对脂肪肉瘤的治疗效果不佳,且其软组织肉瘤适应症并未在美国获批。 但培唑帕尼与瑞戈非尼的软组织肉瘤适应症均未在中国获批。 2019年6月24日，安罗替尼获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于腺泡状软组织肉瘤、透明细胞肉瘤以及既往至少接受过含蒽环类化疗方案治疗后进展或复发的其他晚期软组织肉瘤患者的治疗。这是目前中国首个获批的软组织肉瘤靶向药物，并且安罗替尼的获批适应症中包括了脂肪肉瘤。 安罗替尼获批依据：安罗替尼是一种小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），具有抑制肿瘤血管新生及抑制肿瘤生长的双重靶向作用。安罗替尼此次获批，是因其临床表现优异。 在一项二线治疗晚期软组织肉瘤的II期临床研究中，安罗替尼有效率（ORR）为12.6%，12周无疾病进展生存率达到68.4%，中位无进展生存期（PFS）为5.63个月，中位生存时间（OS）为12个月。 在与安慰剂随机对照的IIB期临床研究中（ALTER0203），安罗替尼可以显著延长患者PFS（6.27月 vs 1.47月），降低疾病进展风险。各亚组分析显示，安罗替尼显著延长滑膜肉瘤（5.73月 vs 1.43月）、平滑肌肉瘤（5.83月vs 1.43月）、腺泡状软组织肉瘤（18.23月vs 3月）等多种亚型的PFS，对其他亚型安罗替尼治疗的PFS都优于对照组。凭借优异的临床数据，该研究结果入选2018年ASCO口头报告。 安罗替尼的未来 基于临床数据，早在今年4月，第一版CSCO《软组织肉瘤诊疗指南》（2019），已将安罗替尼列为晚期或不可切除软组织肉瘤二线治疗的Ⅲ级推荐（2B类证据），腺泡状软组织肉瘤一线治疗的Ⅱ级推荐（2B类证据）。 考虑到安罗替尼现已经获批，相信在随后的指南更新版本中，安罗替尼的推荐等级会有上升。 至此，软组织肉瘤患者有了在中国唯一一个获批的靶向药物，且安全耐受，是该类患者的又一福音。 此外，安罗替尼在软组织肉瘤的主要病理亚型中都进行了探索，并积极探索一线、联合、新辅助、辅助治疗等细分治疗领域，未来可能会陆续拓宽适应症，给患者带来更多的获益，让我们拭目以待！

定义隆突性皮肤纤维肉瘤(DFSP：dermatofibrosarcomaprotuberans）是一种罕见的成纤维细胞来源的低度恶性肉瘤。分型目前从组织病理上一般可将DFSP分为普通型、粘液型、纤维瘤型、黑色素型、巨细胞纤维母细胞瘤样型、萎缩型和混合型等多种类型。流行病学1.约占所有恶性肿瘤发病率的0.1%，约占所有软组织肉瘤5%，约占所有皮肤软组织肉瘤的18%。2.好发于25-45岁的中青年，男性稍多于女性。3.日本人群最多见的皮肤肉瘤，美国人群中位于皮肤肉瘤第2位（仅次于Kaposi肉瘤），美国平均发病率为4.2-4.5例/100万人/年。临床特点1.常见于躯干（40%-50%）、近端肢体（30%-40%）、头颈（10%-15%）等部位。2.该病复发较常见，容易局部浸润生长，罕见转移。临床表现本病的症状开始为硬性斑块，以后在斑块上发生多数结节。结节呈浅红或浅蓝色，性质坚实，缓慢增大，可形成溃疡。病理学特征1.组织学上由轻度异型、但相对均一的梭形细胞构成，排列方式呈显著席纹状、轮辐状结构、侵及周围皮下脂肪组织。2.免疫组化：除极少数情况外，几乎所有病例表达CD34及vimentin强阳性，但不表达CD44、S100、XIIIa因子。3.特征性的染色体易位：大于90%的DFSP有17号染色体COL1A1和22号染色体的PDGFB基因融合[t(17;22)(q22;q13)]，从而导致PDGFRβ通路的过度活化，产生功能性血小板衍生性生长因子，结合并激活肿瘤细胞中血小板衍生性生长因子受体，产生自分泌和(或)旁分泌促有丝分裂刺激因子，引起细胞恶性转化，导致肿瘤发生，这为伊马替尼的治疗提供了理论基础。影像学表现CT平扫：DFSP肿物大多数稍低于肌肉密度，部分呈等密度。MRI平扫：肿块在T1W1多呈稍高信号，小部分呈等信号（与肌肉相比），多接近肌肉信号。但T2W1多呈较高信号，明显高于肌肉但略低于脂肪，压脂T2W1序列为较高信号改变。增强扫描病灶较小时呈均匀性明显强化，但肿物较大时部分病灶内可有相对较弱强化区或无强化区。诊 断根据临床表现、影像学表现及组织病理学可确诊。由于DFSP的表浅部分可能与其他良性病变相似，建议病理活检时行深部皮下穿刺活检或切开活检。当临床医生高度怀疑DFSP，但初始活检不支持诊断时，建议再次活检。不鼓励对皮肤进行广泛破坏，这样可能会导致肿瘤种植。鉴别诊断1.真皮纤维瘤  :发生于真皮组织的纤维瘤的瘤细胞也呈梭形，并可有旋涡状、车辐状或束状排列等与DFSP类似的组织结构。真皮纤维瘤单发或多发均有，多发生于四肢各部位，常有炎细胞、多核巨细胞和含铁血黄素等多种成分，并且表皮组织常增厚；而DFSP多为单发，多见于躯干和四肢的近侧端，成分比较单一，表皮常萎缩变薄。真皮纤维瘤中CD34呈散在或局灶的弱阳性，SMA呈阴性；而DFSP的CD34表达一般较强，SMA的阳性率也比较高。2.神经纤维瘤 :神经纤维瘤也可发生于DFSP的好发部位，其瘤细胞也为梭形，并且可呈CD34阳性。但是神经纤维瘤的瘤细胞呈波浪状、细胞核弯曲，瘤组织可形成触觉小体样结构，一般为S-100蛋白表达阳性，并且在手术后经常会发现其与较大的神经束支有关。3.韧带样纤维瘤 :韧带样纤维瘤的边界不清，常向周围组织浸润，可使其周围的横纹肌组织发生萎缩和变性，镜下胶原纤维成分特别丰富，并可见多核巨细胞。而DFSP的胶原纤维成分相对较少，并且一般不会有多核巨细胞。4.纤维肉瘤 :纤维肉瘤常从深层软组织开始发生，其瘤细胞较肥胖，细胞核大，核仁明显，可见较多的包括病理性核分裂的核分裂像，并且常有人字形结构和出血坏死。5.良性纤维组织细胞瘤 :普通的纤维组织细胞瘤的体积一般较小，不仅细胞类型多样，还含有含铁血黄素等多种成分，并且其好发部位也与DFSP不同。6.恶性纤维组织细胞瘤 : 恶性纤维组织细胞瘤的瘤细胞具有明显的多形性和异型性，核分裂像常见，尤其是病理性核分裂多见，具有多核巨细胞、黄色瘤细胞和炎症细胞等，并且常见出血坏死。7.黏液型脂肪肉瘤 :当DFSP发生黏液变时，需与黏液型脂肪肉瘤鉴别。DFSP位置相对表浅，瘤体结实，血 管增生但不连结成网，缺乏分化程度不同的脂肪母细胞，这些特点都有助于其与脂肪肉瘤鉴别，并且脂肪肉瘤的发病部位常在皮下和深部软组织8.结节性筋膜炎 :结节性筋膜炎的肿块常界限不清，体积较小，有短期内迅速增大史。其纤维母细胞成分排列杂乱、稀疏，胶原纤维少，基质粘液水肿，并可见炎细胞浸润。而DFSP以排列紧密的单一形态纤维母细胞为主构成，体积相对较大，很少见炎细胞。治疗1.手术是DFSP的首要治疗方法，一般采取Mohs或改良Mohs手术以及传统的广泛切除，强调首次切除的彻底性。如果初治切缘阳性尽可能进行二次手术达到切缘阴性。2.复发和/或转移性、不可切除的隆突性皮肤纤维肉瘤，推荐一线使用伊马替尼。  2个来自EORTC和SWOG的II期临床试验结果显示，伊马替尼治疗晚期或转移性隆突性皮   肤纤维肉瘤患者，46%的患者出现部分缓解，中位进展时间为1.7年，1年OS率为87.5%。伊马替尼对缺乏t(17;22)易位的肿瘤可能无效，因此治疗前需进行细胞遗传学方面的分子检测。3.放疗：主要是手术后的辅助治疗，对于切缘阳性无法再次手术的患者，术后放疗是首选方案;如果切缘阴性，则不需要辅助放疗。对于复发的肿瘤，应尽可能切除，手术后可考虑辅助放疗。放疗剂量一般为50-60Gy，一般不超过66Gy。4.化疗：对于罕见的转移性患者可考虑化疗，通常参照肉瘤联合或单药化疗，主要包括多柔比星、异环磷酰胺、表柔比星、吉西他滨、达卡巴嗪、阿霉素脂质体、替莫唑胺、长春瑞滨等。预后研究发现DFSP的5年复发率约为25%，远处转移率约为2%-5%，10年生存期约为99.1%。随访鉴于DFSP局部复发率较高，原发皮损部位每6～12个月进行一次随访。一旦发现任何可疑皮损，应进行再次活检。尽管远处转移少见，仍不能忽视。对于高风险特征的患者，建议行影像学检查。

今天就大家的问题“我要做什么检查？为什么要查这个？”给与解答。局部肿瘤：I级推荐MRI/CT（平扫+增强）（根据患者情况选择）         II级推荐B超、X线平片   （局部肿块包括外科治疗前的原发肿瘤和外科治疗后的复发肿瘤两种情况）区域或全身：I级推荐区域淋巴结MRI或CT（平扫+增强）（根据患者情况选择）           II级推荐PET/CT(FDG)、区域淋巴结B超、全身骨扫描（根据患者情况选择）MRI是软组织肉瘤的重要手段，能精确显示肿瘤与临近肌肉、皮下脂肪、关节、以及主要神经血管束的关系，对术前计划非常有用。通常T1为中等信号，T2为高信号，增强MRI可了解肿瘤的血运情况，对脂肪肉瘤、非典型性脂肪肉瘤和脂肪肉瘤有鉴别诊断意义。此外，MRI可以很好的显示肿瘤在软组织内侵及范围、骨髓腔内侵及范围、发现跳跃病灶。CT可以显示软组织肿块大小、范围、软组织肉瘤邻近有无骨破坏及破坏情况，强化后可显示肿瘤的血运状况、肿瘤及血管的关系。X线用来除外骨肿瘤，确认组织肿块位置，也可用于评估软组织肉瘤受侵时发生病理骨折的风险。X线表现为软组织包块，有无钙化特征，局部有无骨质异常（皮质破坏、骨膜反应、骨髓侵犯）等。具体的病理类型、X线特征性表现各异。例如脂肪肉瘤表现为脂肪样的低密度影，而钙化多见于滑膜肉瘤和软组织间叶软骨肉瘤等。另外还可用于鉴别诊断，如血管瘤可观察到静脉石，骨化肌炎可观察到骨化。B超用于判断肿物是囊性或实性，提供肿物的血流情况及区域淋巴结有无肿大等，对于局部复发肿瘤有较高的敏感性和特异性。B超在淋巴结转移检查时起重要作用，对于血管肉瘤、横纹肌肉瘤、滑膜肉瘤、上皮样肉瘤、腺泡状肉瘤、以及透明细胞肉瘤等可行B超进行区域淋巴结检查。有条件的地区和单位建议性PET/CT对肿瘤进行分期检查，同时可为新辅助化疗或放疗的疗效评估提供基线数据。PET/CT不仅可显示原发肿瘤部位的代谢情况，更重要的是可评估患者的区域和全身情况。但由于费用昂贵，有很多地区不可及，因此将其列为II级推荐。肺是软组织肉瘤最常见的转移部位，肺转移也是影响患者预后的重要因素，因此胸部CT是必需的影像学检查。黏液性脂肪肉瘤需进行腹部CT检查。黏液性/圆细胞脂肪肉瘤和尤文肉瘤可进行全脊髓MRI检查。对腺泡状软组织肉瘤及血管肉瘤可进行中枢神经系统检查。软组织肉瘤可出现区域淋巴结转移，因此区域淋巴结B超和MRI检查时诊断区域淋巴结转移的诊断手段。

日常工作中，最长常听到的问题之一是“杨医生，我们化疗期间吃什么好？吃什么能补一补？”，也有结疗的患者问我“化疗过的人康复中有什么营养或者药品可以补充吗？”这里给大家解答以下关于肿瘤患者膳食的问题。肿瘤患者膳食主要遵循以下的基本原则：1.     合理膳食，适当运动2.     保持适宜的、相对稳定的体重3.     食物的选择应多样化4.     适当多摄入富含蛋白质的食物5.     多吃蔬菜、水果和其他植物性食物6.     多吃富含矿物质和维生素的食物7.     限制精制糖摄入8.     肿瘤患者抗肿瘤治疗期和康复期膳食摄入不足，在经膳食指导仍不能满足目标需要量时，建议给与肠内、肠外营养支持治疗。 详细解释具体该怎么吃？1．对于没有胃肠道反应或反应不重的患者，饮食以加强营养为主，但食物也应易消化，避免油腻，不能吃辛辣刺激性食物。少吃油炸、烧烤、油煎等烹饪方式烹制的食品。饮食多样性，营养均衡，热量充足。2．对于食欲受到影响，但无明显恶心、呕吐的患者，应以刺激患者食欲，选择患者喜爱的食物为主。患者可多喝粥、喝汤，流食中可加入营养较为丰富的食物，比如，将海参、肉、鲍鱼绞碎加入粥中，并加入盐等电解质。少食多餐。清晨往往是患者恶心、呕吐反应最轻的时候，因此在清晨应该为患者准备较为丰富的食物。3．严重呕吐影响进食的患者，可以考虑禁食，静脉补充营养，进食结束后由流质逐步过渡到普通饮食，肠胃需要一个适应的过程。4．化疗致贫血是个慢性的过程，改善贫血也是个慢性的过程，日常饮食可增加猪肝、木耳、菠菜、山药、红枣、桂圆、藕粉等改善贫血的食物。5．进食少容易出现低血钾，可多食含钾高的食物，比如：柑橘、橙子、坚果、土豆等。6．化疗及化疗后患者营养状况多会收影响，建议补充富含蛋白质的物质：海鲜、鱼类、虾类、蛋、肉、奶、豆类等。 下面介绍一些适合化疗患者进食的食物：①   水果：苹果：是营养成分最为全面的水果之一，富含碳水化合物、维生素和微量元素（富含钾、铁），富含膳食纤维、苹果酸、酒石酸、胡萝卜素。苹果也可以安神。如患者进食少，可以榨汁引用。芒果：热量高，营养成分全面，含有糖、蛋白质、粗纤维、维生素、脂肪等。芒果质地柔软，是化疗患者较为理想的食物。能够通便，具有一定的止吐功能。对芒果过敏者禁食。桃子：含有蛋白质、脂肪、碳水化合物、粗纤维、矿物质（钾、铁）、维生素B1、苹果酸、柠檬酸）、葡萄糖、果糖、蔗糖等。柑橘类：富含维生素C、胡萝卜素、钾、钙、铁，具有抗氧化功能，四季可食，可以榨汁引用。②蔬菜：土豆：土豆中所含的营养成分较为全面，包括：淀粉、蛋白质、脂肪、维生素、矿物质。土豆中含有18种氨基酸，其中包括人体不能合成的必需氨基酸。土豆中含钾量几乎是所有蔬菜中最高的。烹饪方式多样，可以作为主食，可以作为菜品。番茄：富含多种维生素和矿物质，还含有蛋白质、糖类、纤维素。不宜生吃。不宜高温长时间烹制，不宜与黄瓜同食。简单而有营养的烹制方式有番茄炒鸡蛋，番茄鸡蛋汤。西兰花：营养全面，富含蛋白质、糖、脂肪、维生素、胡萝卜素和矿物质，本身具有抗癌作用，凉拌和清炒是适合化疗患者的烹制方式。胡萝卜：富含胡萝卜素，并含有蛋白质、脂肪、多种维生素及矿物质等，具有抗衰老、抗癌的作用，能够提高机体免疫力。建议切碎、用油炒熟后吃，有利于营养的全面吸收。花菜：富含多种维生素和粗纤维，但热量较低，也可作为化疗患者的食物之一。③富含蛋白质的食品：海胆：富含17种氨基酸组成，等质量的海胆黄的蛋白质含量是鸡肉、鱼类等的两倍，此外，海胆黄含有不饱和脂肪酸、磷脂、糖、钙、磷、维生素A、维生素D等，其中，钙、磷含量高于牛奶。推荐的做法为海胆蛋花汤，加工简单，清香味美不油腻，比较适合化疗患者。海参：蛋白质含量极高，含有18种氨基酸、牛磺酸、硫酸软骨素，多种矿物质及维生素等。但因养殖方式等问题，食用安全目前具有争议。建议化疗患者短期食用。鲍鱼的营养价值极为丰富，含有20种氨基酸，此外，含有脂肪、维生素、微量元素等。化疗患者可以选择鲍鱼粉碎后煮粥。其它富含蛋白质的食物有鱼、虾、肉、蛋、奶、豆类，可以根据患者喜欢的口味加工。肉类加工时可加压，使肉松软易消化。蒸蛋糕可以作为化疗患者的食品选择。磷虾富含蛋白质、欧米茄-3、DHA、胆碱，也是较好的选择。此外，豆腐富含蛋白质，是化疗患者不错的选择。④其它：花生：含有蛋白质、脂肪、糖类、多种维生素以及多种矿物质，并含有8种人体所需的氨基酸及不饱和脂肪酸、卵磷脂、胆碱、胡萝卜素和粗纤维等。具有防癌的功效。化疗患者可以选择盐水花生。香菇：富含维生素B族、铁、钾、维生素D原等，建议晾晒后，切丁煮汤，可以加入胡萝卜丁、豆腐丁、葱花煮汤。竹笋：含有丰富的蛋白质、氨基酸、维生素、脂肪、糖类、矿物质、胡萝卜素等。也是化疗患者较好的选择之一。南瓜：含有多糖、胡萝卜素、矿物质、氨基酸、淀粉、维生素，具有防癌、通便的作用，可以煲汤熬粥，也是良好的食物之一。也有一些不适合化疗患者的食物，主要是含5-羟色胺的食物，常见食物有香蕉、核桃和茄子。也应少食含有色氨酸的食物，常见食物有小米、腐竹、豆腐皮、虾米、紫菜、黑芝麻等，但并非禁忌，如患者有意愿吃这些食物，可以少量给予。 不同地区、不同患者的胃口喜好不一样，可根据个人喜好适当选择不同食物。希望本文能对还处于“该吃什么？“疑惑中的患者有所帮助，如还有疑问可评论留言。

蒽环类药物是软组织肉瘤化疗方案中的基础用药，很多一线方案中包含蒽环类药物。蒽环类药物引起的心脏毒性不容小觑。蒽环类药物（英语：Anthracyclines）或蒽环类抗生素（英语：Anthracyclineantibiotics）是一类来源于波赛链霉菌青灰变种（Streptomycespeucetiusvar.caesius）的化疗药物。蒽环类药物，包括阿霉素、表阿霉素、柔红霉素和阿克拉霉素等广泛地用于治疗血液系统恶性肿瘤和实体肿瘤，如急性白血病、淋巴瘤、乳腺癌、胃癌、软组织肉瘤和卵巢癌等。蒽环类药物可以与其他化疗药物及分子靶向药物联合应用，以蒽环类药物为基础的联合治疗通常是一线治疗的标准方案。蒽环类药物的抗瘤谱广，抗瘤作用强，疗效确切，不可或缺，但是可以引起脱发、骨髓抑制和心脏毒性等毒副反应。针对骨髓抑制可采用造血刺激因子进行防治，而心脏毒性是蒽环类药物最严重的毒副作用。近年来随着癌症患者的生存率明显延长，美国心脏协会/学会（AHA/ACC）指南认为接受蒽环类药物（ANT）治疗患儿尽管暂时无任何临床症状，也属于远期慢性心力衰竭的高危人群。尽管化疗方案不断改良，心脏毒性发病率依然高，尤其是亚临床心毒性（12-24%），其发病率是临床心毒性的3倍（3-9%），更应得到临床医生的关注。蒽环类药物所致心脏毒性的潜在机制尚未阐明，目前基本观点认为主要与产生有损伤作用的氧自由基直接相关，但是一些研究使用活性氧清除剂治疗未能防止蒽环类药物相关的心脏毒性，因此考虑考虑存在其他发病机制，包括自由基导致膜的过氧化、抑制线粒体呼吸、药物毒性代谢物的形成、干扰钙离子稳定、自噬相关凋亡、破坏正常肌小节结构。近些年来也有新发现一些致病机制，如有研究提示与拓扑异构酶-II（Top2）有关，心肌细胞表达Top2-β，蒽环类药物可与Top2-β相互作用进而诱导DNA双链断裂，导致细胞死亡。还可能与抑制Erbb2信号通路，破坏心机细胞正常的纤维结构相关。蒽环类药物可引起心脏毒性分为早期和晚期，前者包括急性、亚急性和慢性。1.急性或亚急性心脏毒性：急性或亚急性心脏毒性在蒽环类药物治疗中或治疗后几天至数周发生，具有以下几种特征性表现：(1)QRS波低电压、QT间期延长、非特异性ST-T段改变等；(2)一过性心律失常：以窦性心动过速最常见,也可出现发生各种室上性、交界性、室性心律失常；(3)各型房室和束支传导阻滞。这些电生理学改变很少导致临床症状,而亚急性心脏毒性导致急性左心衰竭、心包炎或致命的心包炎-心肌炎综合征等情况也较少出现。2.慢性心脏毒性：慢性心脏毒性通常是指发生在化疗结束后1年以内出现的心脏损伤，此类型在临床上最为常见。其发生率与总剂量、峰值水平及是否同时合用其他具有心脏毒性的抗肿瘤药物有关。以充血性心力衰竭和（或）心肌病为特征，临床症状发作多隐匿，多为不可逆改变。相关检查可见心脏增大、左心室射血分数(LVEF)降低、ST-T段改变等，可迅速进展为双室心衰，多在8周内死亡，死亡率高达30%~60%。3.晚期心脏毒性：晚期心脏毒性见于化疗结束1年以后，主要包括隐匿性心室功能障碍、充血性心力衰竭及心律失常。晚期发作心脏毒性与药物累积量及用药次数呈正相关。患者日常生活无心功能损害的症状，但感染、手术、妊娠等应激情况可使心脏负担加重，诱发症状出现。临床研究和实践观察都显示蒽环类药物导致的心脏毒性往往呈进展行和不可逆性，特别是初次使用蒽环类药物就可能造成心脏损伤，随着蒽环类药物剂量累积，出现心脏毒性的风险也初步增高。蒽环类药物所致心脏毒性呈剂量依赖性。但是不同患者对蒽环类药物所致心脏毒性的表现有差异性。有些患者当第一次应用多柔比星时就可能出现心脏毒性表现。常见的蒽环类药物导致心功能异常的危险因素有多种。蒽环类化疗患者的心脏毒性预防策略。（1）   既往有心血管疾病，接受过蒽环类药物化疗或放射治疗，年龄＞65岁等具有心脏损伤高危因素患者使用药物前应充分评估心脏毒性风险，调整用药方案和用药剂量。风险高的患者避免蒽环类使用，对于需要使用蒽环类的患者，在应用过程中早期监测和预防心脏毒性，对于LVEF降低超过10%的患者，建议选择更灵敏的方法监测，如动态监测肌钙蛋白等。对于接受心脏毒性药物治疗的患者，应该提高可能引起新功能不全的警惕性，可考虑心脏病学专家会诊。（2）   目前指南推荐，对于以下两种情况应强化控制危险因素并考虑预防性应用心脏保护药物：a   高危患者，如患有心血管病、曾用蒽环类药物治疗或难以控制的危险因素。b   低危患者计划应用多柔比星的累积剂量大于250-300mg/m2(或等量的结构类似物)，心脏保护药物主要有ACEI/ARB、β受体阻滞剂（仅有卡维地洛和奈必洛尔被证实有效）、他汀类药物和右雷佐生（唯一经过循证医学表明可以有效预防蒽环类心脏毒性的药物）。其他心脏保护剂，包括辅酶Q10、左卡尼汀、乙酰半胱氨酸、抗氧化剂（维生素C和维生素E等），以及其他铁螯合剂等，理论上讲也可能具有一定的心脏保护效果，但其防止心脏病的机制尚需要进一步研究。（3）   蒽环类药物的慢性和迟发性心脏毒性与其累积量相关，因为限制蒽环类药物的累积剂量可以降低其心脏毒性发生率；多柔比星推荐最大累积剂量应＜550mg/m2,如有纵隔放疗史或合用其他心脏毒性化疗药物，最大累积剂量建议＜350-400mg/m2。脂质体蒽环类药物也有可能减少蒽环类药物心脏毒性的发生率。（4）   出现心脏症状时需要请心内科专科医师协同治疗，给与对症处理。盐酸多柔比星脂质体可降低传统蒽环类药物的不良反应（尤其心脏毒性），已在乳腺癌及血液系统肿瘤中获得疗效证据，但在软组织肉瘤中疗效循证医学证据尚未十分成分，因此咱仅推荐对于下述患者，可用多柔比星脂质体替代传统化疗方案中的多柔比星：①体力状态评分较差患者（ECOG≥2）；②器官功能低下，纽约心脏协会（NYHA）评分认定II级以下（尤其是伴有左心室功能不全的患者或具有心脏毒性高危因素）的患者；③≥60岁的老年患者；④要注意远期毒性反反应级需要保护心脏功能的儿童青少年患者；⑤根据患者意愿，对生活质量要求高者。超声心动图、心电图、生物标记物、心脏MRI、心内膜活检等均是监测心脏毒性的方法。但是各种监测方法均有优缺点，国内目前较公认的监测心脏毒性方法是监测左室射血分数（LVEF）和肌钙蛋白。

软组织肉瘤综合治疗所致骨髓抑制的预防和治疗1.药物引起的骨髓抑制具有以下特点：①剂量限制性；②对粒细胞影响最大，其次未血小板，而红细胞系由于半衰期长，所受影响有时不易察觉；③随着累积剂量增加，骨髓抑制也逐渐加重，多数患者在化疗过程中骨髓毒性逐渐加重，恢复时间逐渐延长，甚至无法恢复到正常。大多数联合化疗在用药后1-2周出现白细胞数下降，10-14天内达到最低点，3-4周时恢复正常。为保证化疗的正常进行和减少化疗的血液学毒性，通常需要给予对症支持。2.软组织肉瘤化疗方案有多种，根据出现粒细胞缺乏性发热（feverofneutropenia,FN）发生率的高低分为高风险化疗方案者，推荐预防性应用粒细胞集落刺激因子（granulocytecolonystimulatingfator,G-CSF），其他风险化疗方案者如果既往化疗出现III-IV度粒细胞减少，则下周期化疗时建议预防性应用G-CSF。3.预防性应用G-CSF的用法和用量：G-CSF主要包括重组人粒细胞刺激因子（HumanGranulocyteColonyStimulatingFactor,rhG-CSF）和聚乙二醇重组人粒细胞刺激因子（PegylatedRecombinantHumanGranulocyteColonyStimulatingFactor,PEG-rhG-CSF）。（1）RhG-CSF:化疗后2-4d内开始使用，以3-5ug/kg皮下或静脉注射，1次/天，持续用药至中性粒细胞（ANC）恢复至正常或者接近正常水平（ANC≥2.0109/l）；（2）PEG-rhG-CSF：化疗给药结束后24小时给予PEG-rhG-CSF6mg(＜45kg者推荐剂量为3mg)。对于第一周期应用后粒细胞数升高过于明显的患者，可以考虑在后续治疗过程中减量至3mg.。PEG-rhG-CSF与rhG-CSF疗效相当。且我国临床实践中rhG-CSF基本存在延迟用药和提前停药的情况，患者依从性差，因此在非特殊情况下，建议预防用药时使用PEG-rhG-CSF。注：FN通常被定义为中性粒细胞绝对值（ANC）＜0.5109/l，或者ANC＜1.0109/l且预计在48小时内＜0.5109/l，同时患者单次口腔体温＞38.3℃（腋温＞38.1℃）或2h内连续2次测量口腔温度＞38.0℃（腋温＞37.8℃）4.化疗所致血小板减少症（chemotherapyinducedthrombocytopenia,CIT）的诊治：（1）CIT发生的主要原因是化疗药物对巨核系细胞的抑制作用所致的血小板生成不足和血小板过度破坏。许多化疗药物和联合化疗方案均可出现不同程度的血小板减少，通常在化疗后3-4天出现。血小板计数最低点出现的时间和降低的幅度视所用的化疗药物、剂量、是否联合用药。以及患者的个体差异和化疗次数不同。即使是同一化疗方案，随着疗程的累加，对于同一个患者引起的CIT会越来约严重，这主要是由于化疗药物剂量的累及而造成持续抑制所致。（2）CIT的治疗主要包括血小板输注、促血小板生长因子，目前原国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准的用于肿瘤相关血小板减少的药物为重组人血小板生成素（recombinanthumanthrombopoietin,rhTPO）及重组人白细胞介素11（recombinanthumaninterleukin11,rhIL-11）。对于出血风险较高的患者，为预防下一个化疗周期再次出现严重的血小板减少，可预防性使用血小板生长因子，从而保证化疗顺利进行。1)血小板输注是对严重血小板减少症患者最快、最有效的治疗方法之一，然而血小板输注会潜在带来感染艾滋及丙型肝炎等获得性传染性病毒疾病的风险，以及可能出现一些与血小板输注相关的并发症，患者还可能因产生血小板抗体造成无效血小板输注或者输注后免疫反应。针对CIT的治疗，在规范输注血小板的前提下，有必要使用促血小板生长细胞因子来减少血小板输注带来的相关问题。2)RhTPO:可以减轻肿瘤患者接受化疗后血小板计数下降的程度和缩短血小板减少的持续时间，减少血小板输注次数，有利于下一步治疗计划的顺利完成。rhTPO用药注意事项：在用药前、用药中和用药后的随访中，应定期监测血小板计数和血常规，当血小板≥100109/l或血小板较用药前升高50109/l时，应及时停药。rhIL-11:可以降低CIT的严重程度，缩短CIT的病程，减少血小板的输注，有利于按计划需要进行的下一步化疗的顺利完成。rhIL-11的用药方法：推荐剂量为25-50ug/kg，皮下注射，1次/天，至少连用7-10天，至化疗抑制作用小时且血小板计数≥100109/l或至血小板较用药前升高50109/l以上时停药。rhIL-11用药注意事项：rhIL-11会引起过敏或超敏反应，包括全身性过敏反应；应用时密切关注患者体重和心、肺、肾功能；肾功能受损患者须减量使用，对于既往有体液潴留、充血性新功能衰竭、房性心律不齐或冠状动脉疾病的患者，尤其是老年患者，rhIL-11不推荐使用。5.化疗所致贫血（chemotherapyrelatedanemia,CRA）的诊治（1）细胞毒性药物尤其铂类药物的广泛使用是化疗所致贫血的一个重要因素，新的化疗药物的开发及其之间的联合应用使贫血问题在临床上日渐突出。这些药物能促进红细胞凋亡，同时还能造成肾脏损害，损伤肾小管细胞导致内源性EPO减少而引起贫血。（2）输血、促红细胞生成素（EPO）及补充铁剂均为贫血的主要治疗手段。一般仅在重度及以上的贫血或伴有严重症状下考虑输血治疗。1)多年来，输注全血或红细胞使治疗CRA的主要方式，其主要优点是可以迅速升高Hb浓度，可用于EPO治疗无效的患者。需要注意：首先，反复多次输血时更易引起过敏反应、急性溶血性反应、同种异体免疫反应、输血后心源性肺水肿；其次，警惕输血性病毒感染；第三，尽管输血后Hb浓度迅速升高，但恶性肿瘤的持续存在或具有细胞毒性的化疗药物引起患者的红细胞生成反应依然钝化，Hb很快降至输血前水平，因此治疗过程中Hb的波动较大，维持时间短。2)EPO治疗贫血能改善生活治疗，使输血需求下降。促红细胞生成素（EPO）150IU/kg或10000IU每周3次，或36000IU每周1次，皮下注射，1个疗程4-6周；如无反应，EPO可调整至300IU/kg或20000IU每周3次，或36000IU每周2次皮下注射。在使用EPO同时，建议根据情况对患者进行补铁治疗，推荐采用静脉注射蔗糖铁。当Hb≤100g/l时可考虑起始EPO治疗，使Hb平稳上升（没4周上升10-20g/L），目标值为110-120g/L。

软组织肉瘤的内科治疗一、化学治疗（AJCC分期）术前化疗1、术前化疗，又称新辅助化疗，主要用于肿瘤巨大、累及重要脏器、与周围重要血管神经关系密切、预计手术切除无法达到安全外科边界或切除后会造成重大机体功能残障甚至危及生命的高级别软组织肿瘤患者。2、化疗敏感性是软组织肉瘤是否化疗的重要依据。常见软组织肉瘤的化疗敏感性大致分为：①高度敏感：未分化小圆细胞肉瘤，胚胎型/腺泡型横纹肌肉瘤；②中高度敏感：滑膜肉瘤、黏液性/圆细胞肉路，胚胎型/腺泡型横纹肌肉瘤；③中度敏感：多形性脂肪肉瘤，黏液性纤维肉瘤，上皮样肉瘤，多形性横纹肌肉瘤，平滑肌肉瘤，恶性外周神经鞘膜瘤，血管肉瘤，促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤，头皮和面部的血管肉瘤；④不敏感：去分化脂肪肉瘤，透明细胞肉瘤；⑤极不敏感：腺泡状软组织肉瘤，骨外黏液性软骨肉肉瘤。术后化疗术后化疗旨在消灭亚临床病灶，减少远处转移和复发的风险，提高患者的生存率。转移或复发的不可切除肿瘤化疗姑息性化疗是指对于转移或复发不能完整切除肿瘤患者采取的化疗，其目的是为了使肿瘤缩小、稳定，以减轻症状，延长生存期，提高生活治疗。但考虑到软组织肉瘤的多样性和化疗较重的毒副反应，姑息化疗方案的制定因人而异。注：二、靶向/免疫治疗晚期或不可切除软组织肉瘤的二线靶向治疗抗肿瘤靶向治疗药物作为新的治疗手段，已成功应用于多种类型肿瘤的治疗。靶向药物相对于化疗，具有副作用小和耐受性好的特点。近些年来一些靶向治疗药物对特定组织学类型的晚期软组织肉瘤（STS）显示出了较有前景，已有多种靶向药物应用于晚期或不可切除STS的治疗。特殊病理亚型晚期或不可切除软组织肉瘤的靶向治疗特殊病理亚型晚期或不可切除软组织肉瘤的免疫治疗本文仅供参考，如有错误，请以CSCO软组织肉瘤诊疗指南为准。I级推荐II级推

患者常问的关于骨肉瘤的十个问题问题一骨肉瘤是什么？答：骨肉瘤（osteosarcoma）又称成骨肉瘤，是一种恶性骨肿瘤，特点是肿瘤细胞可直接产生骨样组织。骨肉瘤好发于青少年，好发部位为股骨远端、胫骨近端和肱骨的干骺端。常形成梭形的瘤体，可累及骨膜、骨皮质及髓腔，病灶切面呈鱼肉状，棕红或灰红色。问题二骨肉瘤有哪些症状？答：骨肉瘤主要症状为局部疼痛，多表现为持续性的疼痛，并逐渐加重，在夜间尤重。可伴有局部肿块，附件的关节活动受限，局部表面皮肤温度升高，静脉怒张等。部分患者可出现骨质强度改变而导致的病理性骨折。问题三什么人容易得骨肉瘤？答：这是一个关于流行病学的问题，骨肿瘤本身发病率低，但在原发恶性骨肿瘤中，骨肉瘤相对常见，每年每百万人中约有4-5人发病。原发性骨肉瘤在青少年中发病率较高，最常发生在10-20岁，约60%的骨肉瘤患者年龄在25岁以下。欧美国家约有30%患者的发病年龄在40岁以上，多为继发于Paget病的继发性骨肉瘤。男性发病率高于女性，男性与女性的发病率的比值约为3:2。问题四骨肉瘤的病因是什么？答：骨肉瘤的病因目前尚不明确。目前认为病毒感染、化学物质、电离辐射、基因突变等可能与骨肉瘤发病有关。问题五对于骨肉瘤，如何做到早发现、早治疗？答:当有一下情况时，建议及时就诊确诊：1.青少年，无明显诱因出现关节、四肢疼痛症状或可触及肿块；2.发生不明原因的骨折；3.既往患者良性骨肿瘤的患者，需要定期随访，根据情况及时治疗。问题六骨肉瘤需要与哪些疾病鉴别？答：骨肉瘤主要与慢性骨髓炎、骨巨细胞瘤、尤文肉瘤、疲劳性骨折等相鉴别。问题七骨肉瘤如何治疗?答：目前骨肉瘤治疗方案主要由术前化疗、手术切除病灶和术后化疗三部分组成。对于骨肿瘤患者，手术治疗（截肢或保肢手术）仍是骨肉瘤治疗的主要方式。手术的目的在于尽可能的将病灶完整切除，同时最大限度的保留功能。目前靶向治疗在骨肉瘤的治疗中也有运用，骨肉瘤的靶向治疗是以肿瘤细胞表面的特异性抗原、受体为治疗靶点，骨肉瘤血管靶向治疗是以肿瘤区域新生毛细血管内皮细胞表面的特异性抗原、受体为治疗靶点。问题八骨肉瘤需要做放疗吗？答：骨肉瘤是一种放疗不敏感的肿瘤。在高量照射后局部控制率低，大多数患者仍有明显肿瘤残留。因此，不能能用单纯放疗来治愈骨肉瘤。放疗的作用主要是辅助性治疗或者姑息治疗。局部放疗对一下情况有一定作用：1.对于骨盆、颅底、头颈部等部位不能手术切除的病变、切除时边缘有肿瘤残留；2.肿瘤对化疗反应差；3.有病理性骨折。问题九骨肉瘤是否有治愈希望：答：骨肉瘤5年生存率为60%左右。通过合理的治疗手段现在很多患者可以治愈。问题十骨肉瘤是否会遗传？答:目前尚没有证据证明骨肉瘤的遗传性。