傅立军医生的科普号

2017-06-03 06:23:31 新民晚报 图说：心导管介入术的监视画面。左图显示肺动脉闭锁，血流过不去；中间图是导管介入后打通肺动脉；右图为打通后，血流一下子就流过去了。医院供图来自安徽的原原（化名）出生四天，他那比鸽子蛋还小的心脏里就被打了一个洞。就是这个洞，让原原逃出了死神之手。日前，上海儿童医学中心心血管内科成功运用微创方式为原原顺利实施介入性心导管手术。这是国内最小年龄肺动脉瓣闭锁介入手术。今年4月底原原出生后的第二天，就被发现全身青紫，呼吸困难。在当地医院无法确诊的情况下，孩子在出生后第三天来到上海儿童医学中心心内科就诊。接诊医生傅立军认为患儿情况紧急，为其开辟绿色通道，当天下午即确诊为非常严重的先天性心脏病。据傅医生介绍，孩子患的是先天性肺动脉瓣闭锁、动脉导管未闭。“心脏就如同一个泵，推动血液在全身流动，运输营养物质形成了血液循环。肺动脉瓣相当于右心室与肺动脉之间的一扇门，然而原原因为先天性肺动脉瓣闭锁，右心室的血无法经肺动脉打入肺部，进行气体氧合，向全身供氧，引起全身严重缺氧。”傅医生说，所幸，还未关闭的动脉导管给原原留下了一线生机。然而一般动脉导管会在出生后两周左右自动关闭，一旦关闭，患儿就将面临死亡。病情十分危急，必须马上手术治疗！治疗此类疾病，一般的方法是用外科手术，在体外循环下打开患儿的胸腔和心脏，切开闭锁的瓣膜。但这种方式对出生才三天的小婴儿来说，创伤极大，手术风险极高。傅医生权衡再三，决定运用导管介入的微创方式打通患儿闭锁的肺动脉瓣。这种方式对患儿来说创伤很小，出血少，但由于患儿仅出生三天，心脏空间很小，对手术医生介入的精准度提出了很高的要求。然而，除了手术风险和难度以外，经济问题是另一个极其困扰家长的因素。患儿家长经济有限，面对几万元的治疗费实在无能为力。就在家长即将放弃的时候，傅医生又积极为患儿成功申请了医院的救助基金。原原出生的第四天便顺利接受了手术。傅立军医生采用股静脉插管将一根导管送入右心室并将其头端顶到闭锁的肺动脉瓣上，然后将一根硬头导丝作为穿刺针穿过闭锁的瓣膜组织达肺动脉内，随后循导丝插入球囊导管进行球囊扩张术。手术过程非常顺利，闭锁的肺动脉瓣被完全打开，肺动脉血流变得非常畅通，患儿全身缺氧的情况马上得到了改善。术后原原康复良好，青紫现象逐渐消退，呼吸平稳，体重增长，于一周后康复出院。

肺动脉高压（pulmonary hypertension, PH）是以肺循环压力升高为特点的一组临床病理生理综合征，既可以单独发生，也可继发于其他疾病，在儿童时期各个年龄阶段均可发病[1]。儿童PH的病因众多，临床表现多样，症状和体征缺乏特异性，给临床诊断带来一定的困难。熟悉儿童PH的临床表现和筛选、检查手段, 运用合理的诊断思路和规范化的诊断流程是减少漏诊和误诊的关键。全面、系统的检查和评估对于儿童PH的诊治非常重要，可为PH预后的判断和合理治疗方案的选择提供依据，儿童PH的诊断应遵循以下步骤：1）结合临床表现、初步检查和危险因素分析，及时发现可疑的PH患者；2）对疑诊患者进行PH筛查和血流动力学评估，明确是否存在PH；3）对确诊PH患者进行病因学分析和临床分类；4）对确诊PH患者进行病情严重程度及预后的评估[2]。1 结合临床表现、初步检查和危险因素分析，发现可疑的PH患者PH患儿的起病往往比较隐匿，缺乏特异性的症状和体征，常因气促和晕厥等症状而被误诊为哮喘、癫痫等疾病，不少患儿在临床症状出现多年后才明确PH的诊断，从而延误了治疗。熟悉儿童PH的临床表现及心电图、胸片的特点，了解PH的危险因素，有助于及时发现可疑的PH患者。1.1 症状 年长儿PH患者的症状与成人相似，常见的症状有活动后气短和乏力、胸痛、晕厥，其它症状有胸闷、心悸、干咳、咯血、腹胀及声音嘶哑等。活动后气短提示患儿已经出现右心功能不全，而晕厥则提示心输出量已经明显下降。婴幼儿PH患者的症状更加隐匿，可表现为纳差、生长发育落后、倦怠、呕吐、易激惹等。对于原因不明的活动后气短的儿童患者，在排除其他心肺疾病后需要考虑PH可能。1.2 体征 右心扩大可导致心前区隆起、剑突下可触及抬举性搏动；肺动脉压力增高可引起肺动脉瓣区第二心音亢进，肺动脉瓣开放突然受阻可闻及收缩早期喷射性喀喇音；三尖瓣关闭不全可引起三尖瓣区的收缩期反流杂音；肺动脉瓣关闭不全可引起肺动脉瓣区的舒张期杂音；右心功能不全时可出现颈静脉充盈或怒张、肝脏增大、下肢浮肿等[3]。对于原因不明的右心功能不全的患者，需要考虑PH的可能。1.3 心电图 可出现右心房增大、右心室肥厚、电轴右偏等心电图表现，PH患者晚期可出现房性心律失常，室性心律失常较少见。心电图对PH的诊断有一定的提示价值，但敏感性和特异性均不足。1.4 胸部X线检查 常见征象有右心房和右心室扩大，肺动脉段突出及右下肺动脉扩张，周围血管纹理减少，有时呈枯枝样改变；左心疾病所致的PH患者胸片上常有肺淤血的征象。胸部X线异常对于PH有重要的提示价值，但多见于中、重度的PH患者，胸部X线正常并不能排除PH。1.5 高危人群 包括遗传性肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension, PAH）患者的一级亲属；硬皮病等结缔组织病患儿；门脉高压等严重肝病的患儿；存在体循环到肺循环分流的先天性心脏病患儿。对于上述高危人群需定期进行PH筛查，有助于早期发现PH患者[4]。2 对疑诊患者进行PH筛查和血流动力学评估，明确是否存在PH儿童PH相对较成人PH少见，但这些患者分散在心血管、呼吸、风湿免疫、血液、消化、新生儿、重症监护等儿科的各个亚专业之中，普儿科医师对PH相关方面的知识了解有限，因此建议所有疑诊为PH的患儿都应该接受专科医生的诊治，进行全面的诊断和功能评价[5]。2.1 超声心动图检查 如果病史、体格检查、胸片、心电图或危险因素分析等方面提示有PH的可能，这类患者都应该通过无创性检查来初步确定是否可能存在PH。超声心动图检查是PH筛查最常用的无创性检查方法，可估测肺动脉压力，显示PH所引起的心脏形态和功能的改变，同时还可能发现某些引起PH的心血管疾病。根据2009年欧洲心脏病学会PH诊治指南推荐[6]，若超声估测的肺动脉收缩压（PASP）≤ 36 mm Hg，且不合并其他提示PH的超声征象，可基本排除PH，但如果合并有其他提示PH的超声征象，仍需考虑PH可能；若超声估测的PASP 为36 ~50 mm Hg，无论是否合并其他提示PH的超声征象，均须考虑PH可能；若超声估测的PASP > 50 mm Hg，无论是否合并其他提示PH的超声征象，应高度怀疑PH可能。对于超声估测的PASP临界增高患者，一定要结合临床症状、体征和其他无创检查手段来综合判断是否可能存在PH，并且需要进行密切随访观察，必要时可通过右心导管检查进行确诊或排除。2.2 右心导管检查 右心导管检查是确诊PH的金标准，在PH的诊断和评估中占有非常重要的地位。对于特发性肺动脉高压（idiopathic pulmonary arterial hypertension，IPAH）患者，右心导管检查结合急性肺血管扩张试验（acute pulmonary vasodilator testing, APVT），可以为药物的选择和预后判断提供依据[7]。目前已经明确，只有APVT阳性的IPAH患者才能从钙通道阻滞剂（calcium channel blockers, CCBs）治疗中获益，盲目应用CCBs可导致病情恶化甚至死亡，因此对于可能长期服用CCBs的IPAH患者，都必须进行APVT；而对于不可能长期服用CCBs的IPAH患者，例如明显的右心功能不全或血流动力学不稳定的患者，不需要进行APVT。对于先天性心脏病合并重度PAH的患者，通过右心导管检查可获取许多重要的血流动力学参数，如肺动脉压力、体循环压力、肺循环血流量、体循环血流量、肺循环阻力、体循环阻力及肺小动脉楔入压等，同时结合肺小动脉楔入造影和APVT，可以为先天性心脏病患者肺血管病变的程度和性质的判断提供依据，从而为外科手术指征的选择提供重要参考[8]。但对于同时合并左心病变的PH患者，APVT有可能导致急性肺水肿的发生，不宜进行APVT。3 对确诊PH患者进行病因学分析和临床分类对于确诊为PH的患者，需要进行全面、系统的检查和评估，积极寻找引起PH的可能原因，并根据世界卫生组织（WHO）推荐的PH分类标准进行正确的临床分类[9]。引起儿童PH的病因众多，不同病因患者的病情进展和预后差异很大，有些PH患者在明确病因后针对其病因进行治疗，可以使病情得到明显改善甚至达到完全治愈；相反，如果在病因上出现误诊，可能会导致不合理用药，最终影响治疗效果。因此，病因分析和临床分类是儿童PH诊断评估中的重要内容，需要高度重视。在PH的病因诊断中，必须熟知PH的临床分类，了解各种原因PH的临床特点和检测方法。在致病因素分析时，所有可能引起PH的病因都应在考虑之列，并根据规范的诊断流程进行逐一排除或确诊。在诊断思路上，应首先考虑儿童患者中发病率较高的先天性心脏病所致的PH和第2大类的左心疾病所致的PH，一般通过心脏超声检查就可以进行初步的诊断或排除；其次要考虑第3大类的呼吸系统疾病或缺氧所致的PH，在儿童患者中最常见的是支气管肺发育不良等肺发育性疾病所引起的PH，可以通过胸部CT、肺功能检测、睡眠呼吸监测、动脉血气分析等检查结合相关病史来排除或确诊；第4大类的慢性血栓栓塞性PH在儿童中虽然比较少见，但也需要重视，可通过肺通气灌注扫描、CT血管造影等检查来排除或确诊；在排除上述原因所致的PH后，最后才考虑第1大类的PAH或第5大类少见原因所致的PH[10]。对于疑诊第1大类PAH的患者，应首先考虑相关疾病和/或危险因素导致可能，可以通过心脏超声、CT或MRI等检查进一步排除或诊断先天性心脏病，必要时可进行心导管检查和心血管造影来明确诊断；可以通过病史、体征结合自身抗体检测来明确是否存在结缔组织病；可以通过HIV抗体的检测来排除或诊断HIV感染；可以通过肝功能检测、腹部B超来确定是否存在门脉高压等相关疾病；同时需要询问是否有与PAH有关的药物服用史和毒物接触史。只有排除所有的已知病因后，方可考虑IPAH的可能性。在PH的病因分析中，要重视与PH相关的特殊病史、体征以及实验室检查结果，有些可为PH的病因诊断提供线索[11]。例如：左向右分流型先天性心脏病出现紫绀和杵状指(趾)，往往提示艾森曼格综合征；差异性紫绀是动脉导管未闭合并PAH的特征性表现；反复自发性鼻衄、皮肤毛细血管扩张往往提示遗传性出血性毛细血管扩张症；皮疹、面部红斑、黏膜溃疡、关节肿胀畸形、雷诺氏征等是结缔组织病的征象；睡眠时打鼾、张口呼吸、憋气、反复惊醒、多汗伴口唇青紫提示阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征可能；早产、低体重并且出生后有长期机械通气病史的患儿需要注意支气管肺发育不良可能；双下肢不对称性水肿应警惕下肢静脉血栓形成；不明原因的血氨增高、血小板减少需要注意先天性门体静脉分流可能。4 对确诊PH患者进行病情严重程度及预后的评估PH确诊后在治疗之前需要对病情的严重程度进行评估，从而为治疗方案的选择和预后的判断提供参考，并为以后的疗效观察及药物调整提供依据。PH的严重程度主要取决于肺血管病变和右心功能的受损程度，在PH的早期右心功能尚处于代偿阶段，肺动脉压力随着肺血管病变的严重程度加重而升高，但在PH的晚期右心功能失代偿时，随着肺血管阻力的升高肺动脉压力不升反降，因此不能简单地采用肺动脉压力作为PH患者病情严重程度和预后判断的标准。对于儿童PH患者，需要结合右心衰竭的临床证据、症状进展速度、有无晕厥表现、生长发育情况、血浆脑利钠肽（BNP）/氨基末端脑利钠肽前体（NT-proBNP）水平、WHO功能分级、超声心动图和血流动力学评估等方面，通过综合分析后来评价病情的严重程度和判断其预后[12]。参考文献:[1] 周爱卿, 张清友, 杜军保. 儿童肺动脉高压的研究现状与未来[J]. 中华儿科杂志, 2011, 49(12): 881-885.[2] McLaughlin VV, Archer SL, Badesch DB, et al. ACCF/AHA 2009 expert consensus document on pulmonary hypertension a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Expert Consensus Documents and the American Heart Association developed in collaboration with the American College of Chest Physicians; American Thoracic Society, Inc.; and the Pulmonary Hypertension Association[J]. J Am Coll Cardiol, 2009, 53(17), 1573-1619.[3] McGoon M, Gutterman D, Steen V, et al. Screening, early detection, and diagnosis of pulmonary arterial hypertension: ACCP evidence-based clinical practice guidelines[J]. Chest, 2004, 126(1 Suppl):14S-34S.[4] Barst RJ, McGoon M, Torbicki A, et al. Diagnosis and differential assessment of pulmonary arterial hypertension[J]. J Am Coll Cardiol, 2004, 43(12 Suppl S):40S-47S.[5] Rosenzweig EB, Feinstein JA, Humpl T, et al. Pulmonary arterial hypertension in children: Diagnostic work-up and challenges[J]. Prog Pediatr Cardiol, 2009, 27(1):4-11.[6] Galiè N, Hoeper MM, Humbert M, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT)[J]. Eur Heart J, 2009, 30(20): 2493-2537.[7] 傅立军, 周爱卿, 郭颖, 等. 儿童特发性肺动脉高压的急性肺血管扩张试验[J]. 中华儿科杂志, 2011, 49(12): 886-889.[8] 中华医学会儿科学分会心血管学组, 《中华儿科杂志》编辑委员会. 儿童肺高血压诊断与治疗专家共识[J]. 中华儿科杂志, 2015, 53(1): 6-16. [9] Simonneau G, Gatzoulis MA, Adatia I, et al. Updated clinical classification of pulmonary hypertension[J]. J Am Coll Cardiol, 2013, 62 (25 Suppl): D34-D41.[10] Hoeper MM, Bogaard HJ, Condliffe R, et al. Definitions and diagnosis of pulmonary hypertension[J]. J Am Coll Cardiol, 2013, 62(25 Suppl): D42-D50.[11] 中华医学会心血管病学分会, 中华心血管病杂志编辑委员会. 肺动脉高压筛查诊断与治疗专家共识[J]. 中华心血管病杂志, 2007, 35(11): 979-986.[12] Ivy DD, Abman SH, Barst RJ, et al. Pediatric pulmonary hypertension[J]. J Am Coll Cardiol, 2013, 62(25 Suppl): D117-D126.

解读甲基丙二酸血症合并肺动脉高压心内科 吴近近 傅立军【病例报道】多多（化名）是一个3岁的女孩，来自于山东一个普通农民家庭，2年前因为贫血在当地医院诊断为“遗传性球形红细胞增多症”，2周前因为双下肢水肿伴腹痛、尿少在当地医院诊断为“重度肺动脉高压”后转入我院治疗。入院时呼吸急促，面色苍黄，精神反应极差，腹部膨隆，肝脏肋下6 cm，脾脏肋下10 cm，有触痛；双下肢浮肿，腹壁静脉曲张。心脏超声提示重度肺动脉高压，并且伴有心包积液。这是一个重度肺动脉高压伴右心功能不全的患儿，病情非常危重，患儿入院后在对症支持治疗的同时，医生首先考虑的问题是患儿的肺动脉高压是什么原因造成的?诊断和治疗从何入手？这个患儿有明确的脾脏大家族史，有肝脾大和贫血的表现，并且通过外周血涂片和红细胞脆性试验已经确诊为遗传性球形红细胞增多症，那么，肺动脉高压是否由于遗传性球形红细胞增多症引起的溶血性贫血所致？是不是要进行脾切除？通过查阅文献，国外仅有1例遗传性球形红细胞增多症合并肺动脉高压的报道。但该患儿有明显的气急，胸片呈毛玻璃样改变；另外，血常规提示大细胞性贫血。这两点都无法用遗传性球形红细胞增多症来解释。那么这个患儿的肺动脉高压是否另有原因呢？这时候心内科主管医生联想到几年前的一个病例，也有明显气急的表现，胸片提示肺间质性病变，血常规提示大细胞性贫血，当时也是病因诊断不清，按照结缔组织病治疗效果不佳，出院后串联质谱检查竟提示为甲基丙二酸血症!有鉴于此，主管医生迅速采集了该患儿的血液和尿液标本进行血串联质谱和尿气相色谱检查。几天后检查报告出来了，血液丙酰基肉碱和尿液甲基丙二酸显著升高，提示甲基丙二酸血症可能；然后再检测了血液同型半胱氨酸也明显升高；最后通过基因学检测明确，这个患儿除了遗传性球形红细胞增多症外，还同时合并有甲基丙二酸血症，而甲基丙二酸血症很可能是导致该患儿肺动脉高压的“元凶”。在明确诊断后，在原有对症治疗的基础上，采用维生素B12肌注、口服甜菜碱和左旋肉碱对原发病进行了治疗。结果奇迹发生了，在治疗1周后，患儿的气急逐渐改善，浮肿消退了，肝脏缩小了，心包积液消失了，食欲和精神明显好转；治疗2周后患儿的所有临床症状消失，肺动脉压力恢复到接近正常水平，准备带药出院。在多多的家长收拾行李准备办理出院手续时，又来了一个新患者。新来的重病人叫青青（化名），面色苍白，嘴唇青紫，反应极差。医生护士一边帮青青接上氧气和监护，一边询问病史，出生在天津知识分子家庭的青青今年6岁，聪明伶俐的她是爸爸妈妈的掌上明珠，半年前妈妈发现她活动耐力下降，跑步后更为明显，2天前青青突然出现气促，呼吸困难，在当地医院心超提示重度肺动脉高压，面对这么重的肺动脉高压，且病因不明，当地医生束手无策，联系了傅立军医生后转入我科检查及治疗。青青爸爸不肯耽误一分钟时间，连夜千里跋涉，开车从天津到上海，途中由于自带氧气钢瓶用完，青青开始缺氧，发绀，反应差，甚至一度神志不清。心内科主管医生查看患儿的病史后，吃惊地发现，青青和多多一样，也有明显气急、缺氧的表现，胸部CT提示肺间质病变，红细胞的体积也明显增高，这个时候首先想到了甲基丙二酸血症，马上留取标本进行血串联质谱检查和尿气相色谱检查，并进行了血同型半胱氨酸和基因学检测，几天后检查结果出来，明确她也患有严重的甲基丙二酸血症时，所有的人都惊呆了，这个发病率为万分之一的疾病，居然一前一后出现在我们的30床上。在针对原发病进行治疗后，青青也慢慢好转并且稳定下来。治疗3周后青青再没有了气急的表现，氧饱和度也恢复到了正常，胸片较前明显改善（图），肺动脉压力也恢复到了接近正常水平，高高兴兴带药回家了。此后不到半年时间，心内科借助串联质谱、气相色谱和分子检测等先进技术手段，又确诊了3例以肺动脉高压为表现的甲基丙二酸血症病例，通过精准诊断和治疗后取得了良好的效果。【临床新知】甲基丙二酸血症是遗传性有机酸代谢异常中最常见的一种疾病，为常染色体隐性遗传病。是由于甲基丙二酰CoA变位酶或其辅酶腺苷钴胺素缺陷，导致甲基丙二酰CoA生成琥珀酰CoA途径障碍而在血中蓄积所致。该病在美国的发病率是万分之一，国内发病率尚不清楚。患者临床表现常无特异性，常常被误诊为一般围产期脑损害、败血症、急慢性脑病，常见喂养困难、呕吐、呼吸急促、惊厥、肌张力异常、嗜睡、智力、运动落后或倒退，急性期可见昏迷、呼吸暂停、代谢性酸中毒、酮症、低血糖、高乳酸血症、高氨血症、高甘氨酸血症、肝损害、肾损害，严重时脑水肿、脑出血。患者神经系统异常各不相同，多于婴儿期出现智力、运动落后，肌张力低下，变位酶缺陷患者常较钴胺素代谢异常患者神经系统损害出现早，并且严重。少数钴胺素代谢异常所致良性甲基丙二酸尿症患者可于成年后发病，甚至终身不发病。严重患者由于免疫功能低下，易合并皮肤念珠菌感染，常见口角、眼角、会阴部皲裂和红斑。甲基丙二酸血症常导致多脏器损害。患者肝脏常明显肿大，肝功能异常。骨质疏松较为常见,严重时可导致骨折。肾小管酸中毒、间质性肾炎、高尿酸血症、尿酸盐肾病、遗尿症等慢性肾损害也屡见报道。严重患者合并溶血尿毒综合征，表现为微血管性溶血性贫血、血小板减少、肾功能衰竭、高血压。血液系统异常多见巨幼细胞性贫血、粒细胞减少，血小板减少，严重时甚至出现骨髓抑制。肺动脉高压是甲基丙二酸血症少见而严重的并发症，近年来才被认识，国外仅有少数病例报道，如不及时诊断和治疗，可引起患者早期死亡。在以肺动脉高压为主要表现的甲基丙二酸血症患儿中，最常见的类型是cblC 型，存在着MMACHC基因突变，往往同时伴有同型半胱氨酸血症。其引起肺动脉高压的机制可能为：（1）甲基丙二酸等代谢物异常蓄积致线粒体能量合成障碍，引起一系列与线粒体功能不良有关的表现，从而发生了心血管结构性和（或）功能性的损伤（2）同型半胱氨酸对血管结构和功能的影响（3）血栓性微血管病造成肺静脉血栓的发生。对确诊甲基丙二酸尿症患者应首先进行大剂量维生素B12试验治疗，1mg/d肌肉注射，3～5d，并根据治疗前后尿甲基丙二酸浓度，判断对维生素B12的反应性。由于甲基丙二酸、丙酸等有机酸蓄积，生成相应酯酰肉碱，导致肉碱消耗增加，补充肉碱可促进酯酰肉碱排泄，增加机体对自然蛋白的耐受性，不仅有助于急性期病情控制，亦可有效地改善预后。对于合并同型半胱氨酸血症的患者，应给予甜菜碱(betaine)补充治疗(1000～3000mg/d)，降低血液同型半胱氨酸浓度，改善患儿临床症状。【临床提示】肺动脉高压是不同病因所导致的以肺循环血压升高为特点的一组临床病理生理综合征，在儿童时期各个年龄阶段均可发病，严重者可引起右心功能衰竭甚至死亡。对于确诊为肺动脉高压的患者，需要进行全面、系统的检查和评估，积极寻找引起肺动脉高压的可能原因，并根据世界卫生组织推荐的分类标准进行正确的临床分类。引起儿童肺动脉高压的病因众多，不同病因患者的病情进展和预后差异很大，有些肺动脉高压患者在明确病因后针对其病因进行治疗，可以使病情得到明显改善甚至达到完全治愈；相反，如果在病因上出现误诊，可能会导致不合理用药，最终影响治疗效果。因此，病因分析和临床分类是儿童肺动脉高压诊断评估中的重要内容，需要高度重视。近年来，由于代谢组学、基因组学的进展，将为肺动脉高压的精准诊断和治疗提供强大的技术支持。肺动脉高压诊治中需要注意遗传代谢病的筛查，特别是甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症。对于合并多系统表现的患者需警惕，特别是存在发育落后、肾损害、大细胞贫血，或伴有呼吸急促、呼吸困难及低氧血症的患儿。胸部CT肺间质水肿、网格状、马赛克样改变及可疑肺静脉闭塞病/肺毛细血管瘤者应重视鉴别本病。本病早期诊断并经过合理治疗后一般预后较好，甚至可使肺动脉高压痊愈。上图：治疗前心影明显增大，双肺呈毛玻璃样改变；下图：治疗2周后心影较前缩小，双肺透亮度增加。本文系傅立军医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

2012年2月，在上海儿童医学中心心内科门诊来了一个叫“莹莹”的9岁小女孩，她因为口唇青紫而在外院疑诊为紫绀型先天性心脏病，但多家医院心脏超声和CT检查均未见异常，为了进一步查明病因，门诊以“青紫待查”收入院。入院后体检发现，莹莹的体型消瘦，身高134 cm，体重22kg，SPO2 85%，在心脏超声检查排除了心内结构异常后，初步考虑莹莹青紫的原因可能是由于“肺动静脉瘘”所致。随后通过心导管检查结合ECT检查（肺灌注显像）证实了“双侧弥漫性肺动静脉瘘”的诊断。为了进一步查找“肺动静脉瘘”的原因，医生对莹莹的肝脏进行了全面的检查，结果排除了慢性肝病的可能，但门静脉血管超声提示先天性门静脉畸形可能。由于该病极其罕见，在国内外文献中极少有相关病例报道，在这一疑难罕见病面前，国内的心内科权威专家们也束手无策，几天后，莹莹只好离开医院回家了。然而儿医中心的专家们并没有忘记这位身患怪病的小女孩，对莹莹坚持进行了长期随访观察，在随后的2年多时间中，莹莹的青紫进行性加重，人越来越消瘦，并且出现活动耐量下降，最后只有辍学在家，莹莹的父母亲已经绝望了。也就是在这2年多的时间中，心内科傅立军主任和普外科陈其民主任查阅了大量国内外文献，收集大量的相关资料，对莹莹的的病情有了进一步的认识，考虑可能是罕见的Abernethy畸形合并肝肺综合征。2014年8月莹莹再次来到上海儿童医学中心就诊，个子长高到3750px，体重仅23.6kg，人显得更加消瘦。青紫也更加明显，SPO2 70%，杵状指趾呈阳性，血常规检查提示血红蛋白明显升高，而白细胞和血小板计数明显下降（Hgb 175 g/L，WBC 3.1×109/L, PLT 70×109 /L），血氨值达到了96 μmol/L，超过了正常范围三倍之多。肺灌注显像：99mTc-MAA静脉注射后可见脑及双肾显影，脑及双肾放射性比约为12.6%和16.8%，提示肺动静脉瘘可能。由于该病例的特殊性，为了明确诊断，心内科专家们会诊后决定联合外科、放射科等多学科专家共同会诊。B超室吴伟主任通过肝脏血管超声检查后考虑先天性门体静脉分流可能；在放射科王谦、朱铭主任的指导下，心内科傅立军、李奋主任对莹莹进行了心导管检查和门静脉造影，最终确诊为罕见的Abernethy畸形合并肝肺综合征。莹莹的肺动静脉瘘竟然是由于门静脉的血管畸形造成的!诊断虽然明确了，但怎样救这个孩子?如果对分流管道进行结扎会不会引起门静脉高压？术后如果出现门静脉高压将有可能造成致死性的后果。国内没有这方面的先例可以借鉴。心内科两位主任邀请普外科陈其民主任进行了反复讨论，决定对莹莹进行球囊封堵试验，详细地了解肝内门静脉系统的发育情况并获取准确的生理资料。通过评估后专家们最终认为对分流管道进行结扎应该是安全、可行的，并于2014年8月15日由陈其民和褚珺两位主任顺利进行了手术。术后1周莹莹的血常规和血氨均恢复正常，术后3个月，莹莹的面色青紫状况明显改善，SPO2由70%上升至85%，术后6个月青紫进一步改善，SPO2上升至91%，活动耐量显著改善，体重也明显增加。术后8个月，莹莹的妈妈高兴地告诉医生，小莹莹已经能够爬她家后面的小山了，并且又重新上学念书了。该病例是国内首例成功进行手术治疗的Abernethy畸形病例，目前，心内科和普外科联合已成功开展了多例相关类型的手术。【临床新知】Abernethy畸形Abernethy畸形是一种罕见的先天性血管畸形，是由于胚胎期脐静脉和卵黄静脉先天性发育异常导致门静脉与腔静脉之间形成的异常分流通道，1793 年由John Abernethy 首次报道而命名。近年来随着对本病认识的逐步加深，临床病例报道也逐渐增多，但国内报道很少，尤其是Abernethy畸形合并肝肺综合症尚未见报道。正常情况下，门静脉系统血流全部经门静脉入肝(即肝向性血流)，在肝脏进行代谢后经肝窦回流入肝静脉，然后再回流至下腔静脉。在先天性门体静脉分流时，由于肝脏缺乏门静脉的血流灌注或灌注不足，胃肠道吸收的物质未经肝脏代谢直接进入体循环，可引起一系列的病理生理改变和临床症候群。Abernethy畸形可以引起新生儿黄疸、肝性脑病、肝肺综合征、肺动脉高压、肝脏肿瘤、肾病综合症等严重并发症，早期诊断和合理治疗是决定其预后的关键。肝肺综合征是由各种急慢性肝病并发的肺血管扩张和动脉氧合作用异常引起的低氧血症，肝硬化和门脉高压是引起肝肺综合征最常见的原因。Abernethy畸形患者的肝功能和门静脉压力往往正常，其并发肝肺综合症的机制尚未完全阐明，可能是由于门脉系统血液经肝旁路分流，血管活性物质未经肝脏的灭活而进入肺循环，导致肺内扩血管物质与缩血管物质之间比例失衡，从而引起肺内血管扩张或肺血管病变。【临床提示】Abernethy畸形可引起多种严重并发症，容易出现漏诊。Abernethy畸形是引起弥漫性肺动静脉瘘的少见原因之一，对于所有不合并慢性肝病的弥漫性肺动静脉瘘的患者，建议进行Abernethy畸形的筛查。血氨升高可作为其初筛指标。对于Abernethy畸形，如果肝内门静脉缺如，只能进行肝移植；如果肝内存在门静脉分支，外科手术结扎或介入封堵分流血管可获得良好的治疗效果，但需要根据球囊试封堵后门静脉压力的变化来决定一期手术或分期手术。

【病例报道】蔓蔓出生于江苏盐城的一个普通农民家庭，她是这个家庭的第三个孩子。非常不幸的是，她前面的一个哥哥和一个姐姐都在1岁内不明原因夭折了，所以在她出生后，全家人都非常珍惜，把所有的希望和关爱都倾注到了她的身上。蔓蔓出生后各方面基本正常，父母把她当成了掌上明珠。但在2008年4月，蔓蔓3岁时因“呼吸道感染”在当地医院体检时发现心脏杂音，心超提示二尖瓣返流和左心室增大。此后开始出现乏力、跑步易跌倒等肌无力的表现。多次复查心超提示二尖瓣返流逐渐加重，左心室腔进行性增大，左心室收缩功能进行性减退。这给整个家庭带来了沉重的打击。因为在当地医院诊治效果不好，蔓蔓父母四处筹集经费后来到沪上一家有名的三甲医院进行诊治。在这家医院诊断为二尖瓣病变，于2009年12月进行了二尖瓣整形术，术后给予强心、利尿、扩血管等治疗。但术后蔓蔓的肌力减退等表现没有得到改善，心脏还出现进行增大和心功能下降，并出现反复腹痛。2010年8月，蔓蔓父母带着最后一线希望把孩子带到了上海儿童医学中心心内科诊治，这时孩子的病情已经非常严重，二尖瓣重度反流，虽然年仅5岁但心脏比成人心脏还大，心功能非常低下（图A），肝脏淤血、肿大，因为腹痛夜不能眠，已经不能下床活动的她，只能依靠静脉应用强心和利尿药来维持孱弱的生命。这是一个疑难而危重的病例。在诊断方面，这个孩子到底是原发性扩张型心肌病还是瓣膜性心脏病，或者是其他原因引起的继发性心脏病?在治疗方面，药物治疗效果不好，是否需要进行二尖瓣换瓣手术还是进行心脏移植手术？心内科专家们对蔓蔓的病情非常重视，专门在科内进行了病例讨论，考虑到患儿除了心脏方面的表现外还有肌无力的表现，并且前面两个同胞均早期夭折，先天性代谢缺陷不能排除。为尽快明确病因，入院后立即给予了血串联质谱、尿气相质谱等检查。结果发现蔓蔓血液中游离肉碱及其他酰基肉碱显著下降，提示原发性肉碱缺乏症可能。随即对她进行了基因检测，提示SLC22 A5基因突变导致肉碱转运蛋白OCTN2功能缺陷（图B）。这时，真相大白了！蔓蔓所得的不是原发性扩张型心肌病，也不是瓣膜性心肌病，而是罕见的原发性肉碱缺乏症所致的心肌病。在明确诊断为原发性肉碱缺乏症后，心内科对蔓蔓采用左旋肉碱进行治疗，结果奇迹发生了。治疗2周之后，蔓蔓的心脏明显缩小，二尖瓣反流明显减轻，心功能显著改善；治疗1个月后，心脏功能完全恢复正常，小胳膊和小腿有劲了。6个月后复查心脏大小和功能完全恢复正常（图C），肌力也恢复正常，蔓蔓和其他正常孩子一样能跑、能跳了。蔓蔓的父母说这个孩子是不幸中的万幸，儿童医学中心专家们的精心诊治让这个孩子重获新生，他们全家重新燃起了生活的希望。此后，心内科又陆续诊断了近10例类似病例，通过左旋肉碱治疗后均获得良好效果。在2012年第十七届全国小儿心血管疾病学术会议和2013年第九届中日韩小儿心脏论坛上就原发性肉碱缺乏所致心肌病的诊治进行了大会交流，引起了国内外同行的高度关注。此后国内其他医院也相继对该病进行了筛查、诊断和治疗，在国内得到了推广应用。【临床新知】原发性肉碱缺乏症（primary carnitine deficiency，PCD）是一种常染色体隐形遗传的脂肪酸氧化代谢性疾病。在不同国家或地区，新生儿的患病率为1/40000~1/120000，人群中杂合子的发生率0.5%~1%。在正常情况下细胞内的肉碱浓度是细胞外的20~50倍，因此肉碱从细胞外进入细胞内是一个跨膜主动转运过程，转运载体主要是位于细胞膜上的钠离子依赖性高亲和力载体蛋白OCTN2，在心肌、骨骼肌、肾小管、小肠等组织中高表达。编码该载体蛋白的SLC22A5基因位于染色体5q31，含10个外显子，约26kb大小。该基因突变可导致OCTN2功能障碍，使得肉碱向细胞内转运减少，肉碱在肾小管中重吸收减少并从尿液中大量排泄，最终血浆、细胞内肉碱水平极度降低。当细胞内肉碱缺乏时，长链脂肪酸难以进入线粒体内进行β氧化，造成线粒体能量生成不足，同时也无法提供足够的酮体供脑部使用，从而导致心肌、骨骼肌、中枢神经系统病变。在临床上可表现为进行性心肌病、肌无力、低酮低糖性脑病、肝脏增大等。在PCD众多临床表现中，以进行性心肌病（扩张型多于肥厚型）和心功能不全最为常见，使用正性肌力药物及利尿剂对改善心功能效果不佳，如不及时明确诊断及补充肉碱，心力衰竭会逐渐恶化甚至死亡。左旋肉碱替代治疗对PCD效果肯定，可显著改善心功能状态甚至完全逆转心肌病变，对肌无力也有良好效果。一般来讲，在服用左旋肉碱数周之内，充血性心力衰竭及肌病即可得到明显的改善；服用数月后心脏大小和功能可以基本恢复正常。对于PCD的患者，需终身服用左旋肉碱，停用左旋肉碱会导致症状、体征重新出现，甚至猝死。【临床提示】心肌病是以心肌病变为主要表现的一组异质性疾病，是引起儿童心功能不全和心原性猝死的常见原因之一。儿童心肌病的病因繁多，临床表现各异，不同病因的患者预后差异很大。据初步估计，先天性代谢缺陷在全部儿童心肌病中的比例约为5%，在已经明确病因的儿童心肌病中的比例约为15%。近年来先天性代谢缺陷在儿童心肌病的诊治中受到了高度重视，因为这类患者在明确病因后针对其病因进行治疗可以明显改善心功能状态，甚至完全逆转心肌病变，PCD所致心肌病就是一种通过病因诊断和治疗后可获得良好效果的代谢性心肌病。近年来开展的串联质谱（MS/MS）技术，一次实验可测定外周血中游离肉碱和30余种酰基肉碱的水平，可辅助10余种脂肪酸氧化代谢病的筛查和诊断，有助于代谢性心肌病的病因学诊断，尤其是PCD所致心肌病的筛查和诊断。在儿童心肌病的诊断中，应考虑到所有可能引起心功能障碍的原因，其中包括遗传性及获得性的能量代谢障碍。尽管PCD是引起儿童心肌病的少见病因之一，但是采用左旋肉碱治疗可获得良好的效果，因此在儿童心肌病患者中常规进行PCD筛查是很有必要的。

http://tv.people.com.cn/GB/14644/9295363.html人民网北京5月13日电（记者杨文彦）5月14日15：00——16：00，上海儿童医学中心心胸外科主任医师张海波、心血管内科副主任医师傅立军做客人民网“儿童疾病—名医大讲堂”，就小儿先天性心脏病的诊治进行在线视频直播。敬请关注。 【嘉宾简介】 张海波，上海儿童医学中心心胸外科主任医师。现主要从事小儿先天性心脏病的手术治疗。擅长复杂先心病的外科手术纠治和内外科镶嵌治疗。 傅立军，男，47岁，医学博士，上海儿童医学中心心血管内科主任医师。长期从事小儿心血管疾病的临床诊治和科研工作，擅长于先天性心脏病、肺动脉高压、心肌炎、心肌病、心律失常、川崎病等疾病的诊治，在临床实践中积累了较为丰富的经验。近年来在国内外发表专业论文近二十篇，参编专著多部，主持或参与国家级和省部级课题多项。 本场访谈主持人：杨文彦 导播：赵铮

人的身体内有一根“交通主干道”——腹主动脉，10个月大的小姑娘然然的这一根血管仅1mm，是常人的六分之一细。于是， 上半身红润温暖、 下肢苍白冰冷的诡异情形出现在她身上，整个下半身的严重缺血已导致脏器严重衰竭。怎么办？上海儿童医学中心为孩子“疏堵”，澎湃的血流终于在全身循环起来。 大家都知道，上海的道路交通那叫一个“堵”，高架变成停车场的现象经常发生。但如果这次堵的不仅仅是内环、中环，而是身体里的主干道呢？ 近日，上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心为一名小婴儿的主血管进行了“疏堵”，让这名来自河北的10个月大小女孩然然终于重获生机。 然然术前影像显示腹主动脉狭窄 2个月大时，然然就因发热至当地医院就诊，经检查发现其C反应蛋白、血沉、血小板均升高，被医院判断为“川崎病”，并给予对症治疗。然而，当然然9个月大时，病情仍不见转好，因“食欲不佳、活动减少、呼吸急促”，再次转诊京津地区各大医院。 即便是经验丰富的医生，不少也被吓了一跳：襁褓中的然然虽看起来与正常孩子没什么区别，红扑扑的脸蛋儿、暖暖的小手；但打开襁褓一摸一看后，却发现她的下半身肤色苍白、体温冰凉。更诡异的是，其上肢血压异常升高，高达200/100 mmHg，但下肢却测不出血压！ 随着病情的发展，然然小小的身子越来越承受不了疾病的侵袭。刚满10个月时，由于高血压脑病而出现抽筋、昏迷，她被送到了儿童医学中心重症监护室。情况十分危急，然然其各脏器都显示了衰竭迹象，甚至出现了几乎没有排尿等尿毒症症状。经彩超检查发现，其胸腹交接处的主动脉严重狭窄，最终被确诊为“腹主动脉狭窄”。 这是什么病？医生介绍，腹主动脉是人体的大动脉，主要负责腹腔脏器及整个下肢的血液供应。腹主动脉狭窄就意味着然然身体里的一条“交通主干道”堵塞了：上端拥挤异常、下端却稀疏冷清，造成的严重后果便是——上半身血压异常高，出现高血压脑病；心脏作为大泵却因输出的血液无法达到下半身而超负荷运作；下半身腹腔中的肾脏、消化道等多脏器严重缺血、已出现功能障碍。由于整个下半身的严重供血不足，“上身红润温暖、下肢苍白冰冷”的冰火两重天情形罕见出现在了然然身上。 抢救过程中，然然已明显心力衰竭，心彩超提示左心房、左心室扩大，心功能状况十分堪忧。重症内科团队经过一周的有效治疗，终于将孩子的病情暂时稳定住；与此同时，他们请来了普外科主任陈其民共同会诊。正常孩子的腹主动脉直径约在6mm左右，而增强CT显示，然然的腹主动脉仅有细弱的1mm！如再不治疗，则非常可能引发全身性的多脏器衰竭，危及生命。 然而，我国尚未有专用于儿童腹主动脉扩张的医用器械，陈其民联合心内科主任傅立军共同会诊，通过内外科联合攻关，制定了多套治疗方案，最终他们认为，可在数字减影技术（DSA）引导下通过放置球囊导管扩张治疗腹主动脉狭窄。 手术当天，傅立军成功应用球囊导管给患儿实施了腹主动脉狭窄段扩张术，术后效果非常好。近两周的恢复后，如今然然的上肢血压从原先超高的200mmHg、120mmHg逐步回落到正常的90mmHg、60mmHg。之前由于供血不足而几乎测不到血压的下肢也重新恢复了澎湃的血流，变得红润温暖起来。 由于腹主动脉狭窄病情复杂、风险太高，然然曾被多家医院拒绝收治。陈其民告诉记者，“面对凶险的疾病，医生本就需要担当一定风险，再难、再复杂的病人总得要有人看啊。不过，手术的顺利也与和患儿家属的充分沟通分不开，在术前，我们把可能产生的并发症和盘托出，很欣慰然然的家长给予了我们充分的信任和理解。这两天的复查中，然然的心衰症状已明显缓解，上下肢血压也恢复正常，我们真心为她高兴！”

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婴儿型糖原贮积病Ⅱ型的临床特点及其转归傅立军 陈树宝 邱文娟 郭颖 赵鹏军 章旭 李奋 黄美容【摘要】 目的 分析中国人婴儿型糖原贮积病Ⅱ型（GSDⅡ）的临床特点及其转归，探讨其诊断策略。方法 回顾性分析2005年1月至2012年12月上海儿童医学中心确诊的16例婴儿型GSDⅡ患儿的病史、首发症状、体征、生化检查结果及胸片、心电图、心脏超声等辅助检查结果，并对患儿的运动发育情况、生存情况等随访资料进行分析。结果 16例婴儿型GSDⅡ患儿外周血酸性α-葡萄糖苷酶（GAA）活性明显低下或完全缺失，心脏超声检查发现所有患儿都合并有不同程度的心肌肥厚，左心室质量指数为161～616 g/m2；所有患儿随访时均存在严重的肌力减退和肌张力低下，运动发育明显落后。15例患儿进行了肌酸磷酸激酶的检测，其中14例明显升高，1例正常；15例患儿进行了丙氨酸转氨酶、天门冬氨酸转氨酶的检测，均明显升高；16例患儿首发症状年龄的中位数为3.6（2.0～6.8）个月，确诊时年龄的中位数为6.5（3.8～9.3）个月；16例患儿中14例已经死亡，死亡时年龄的中位数为9.0（4.7～18.7）个月。结论 婴儿型GSDⅡ是一种致命性的疾病，进行性心肌肥厚以及肌力/肌张力减退是婴儿型GSDⅡ最突出的表现，外周血GAA活性的检测是筛查婴儿型GSDⅡ的有效方法。【关键词】 糖原贮积病Ⅱ型；症状和体征；病史记录Clinical characteristics and follow-up study of infant-onset glycogen storage disease type Ⅱ in 16 Chinese patinets FU Li-jun*, CHEN Shu-bao, QIU Wen-juan, GUO Ying, ZHAO Peng-jun, ZHANG Xu, Li Fen, HUANG Mei-rong. *Department of Cardiology, Shanghai Children’s Medical Center, Shanghai Jiaotong University School of Medicine, Shanghai 200127, ChinaCorresponding author：HUANG Mei-rong，Email: huangmeirong128@sina.com【Abstract】 Objective To delineate the clinical characteristics and prognosis of infant-onset glycogen storage disease type Ⅱ（GSDⅡ）in Chinese patients. Methods Sixteen children diagnosed as infant-onset GSDⅡ in Shanghai Children’s Medical Center during Jan 2005 to Dec 2012 were recruited. The disease history, first symptom, physical signs, biochemical examination results, and the results of electrocardiogram and echocardiography, were analyzed retrospectively. Follow-up data on motor development and survival were also collected and analyzed retrospectively. Results 16 cases were diagnosed as infant-onset GSDⅡ, in which the acid α-glucosidase level of peripheral blood is remarkably low or complete absent. All the 16 children were complicated with cardiac hypertrophy, and the left ventricular mass index was 161-616 g/m2. Severe muscular weakness and hypotonia and development lag were found in all 16 children during the follow-up. Levels of creatine kinase were detected in 15 patients and elevated significantly in 14 of them. Levels of alanine aminotransferase and aspartate aminotransferase were detected in 15 patients and elevated significantly in all of them. The median age was 3.6 months at symptom onset (2.0—6.8 months) and 6.5 months at diagnosis (3.8—9.3 months). 14 of 16 patients were died during follow-up and the median age at death was 9.0 months (4.7—18.7 months). Conclusions Infant-onset GSDⅡ is a fatal disease, with progressive cardiac hypertrophy and muscular weakness/hypotonia as the most significant clinical manifestation. The clinical features and nature history in Chinese patients are similar as those reported in other countries. Detection of acid α-glucosidase activity in peripheral blood is an effective way to screen infant-onset GSDⅡ, although the result itself should not be the sufficient basis to diagnose the disease.【Key words】 Glycogen storage disease type Ⅱ; Symptoms & signs; Medical history taking糖原累积病Ⅱ型（Glycogen storage disease type 2，GSDⅡ）又称Pompe氏病，是由于先天性酸性α-葡萄糖苷酶（acid alpha-glucosidase，GAA）缺陷所导致的一种溶酶体贮积病，依据发病年龄可分为婴儿型和迟发型，其中婴儿型患者又根据病情进展的速度和心肌受累的程度分为典型性和非典型性[1]。典型性婴儿型患者的GAA活性完全或几乎完全丧失，生后数月即出现严重的心功能不全、呼吸衰竭等表现，绝大多数病例于1岁内死亡。近年来国外采用重组GAA酶替代治疗婴儿型GSDⅡ取得了一定的效果，早期诊断和早期治疗是取得最佳疗效的关键[2]。国内报道的婴儿型GSDⅡ的病例数十分有限，了解婴儿型GSDⅡ的临床特点及其自然病史对于该病的早期诊断以及今后国内开展GSDⅡ的产前诊断和酶替代治疗具有重要意义。本研究通过回顾性分析2005至2012年上海儿童医学中心确诊的16例典型性婴儿型GSDⅡ患儿的临床特点及其转归，探讨婴儿型GSDⅡ的诊断策略，为该病的早期诊断、早期治疗以及预防提供基础。对象与方法一、对象2005年1月至2012年12月上海儿童医学中心确诊的典型性婴儿型GSDⅡ患儿。纳入标准：1岁以内起病；心脏超声提示明显的心肌肥厚；严重的肌无力、肌张力低下和运动发育落后；外周血GAA酶活性明显低下或完全缺失；GAA基因检测到致病突变位点。共有16例患儿确诊为典型性婴儿型GSDⅡ，其中男10例，女6例。16例患者中，15例为汉族，1例为蒙古族。4例有家族史。二、方法1. 外周血GAA活性的检测[3]：利用GAA能特异性水解其荧光底物4-甲基伞型酮-α-D-吡喃葡萄糖苷（4MUG）的原理，采用阿卡波糖抑制其同工酶，进行外周血GAA活性的测定。其中，采用外周静脉血标本通过分离白细胞后进行GAA活性检测的方法简称为白细胞法，采用干血滤纸片留取的外周血标本进行GAA活性检测的方法简称为DBS法。2. GAA基因突变的检测[4]：取外周静脉血2 ml，提取基因组DNA后，用16对引物对GAA基因的外显子2～20及外显子与内含子交界区进行PCR扩增，然后对PCR产物进行正反向测序分析，并且以100例无亲缘关系的健康人作为对照。该研究经上海儿童医学中心医学伦理委员会批准，所有受试者签订知情同意书。3. 临床资料：回顾性分析患儿的临床资料，包括首发症状和入院时的体征，相关生化检查结果，心电图、X线胸片、心脏超声等辅助检查结果。生化检查包括：肌酸磷酸激酶（CK）、肌酸磷酸激酶同工酶-MB（CK-MB）、乳酸脱氢酶（LDH）、丙氨酸转氨酶（ALT）、天门冬氨酸转氨酶（AST）；在心脏超声检查中，对于M型超声测量的左室腔的大小和左室壁的厚度，根据患儿的体表面积计算其Z值[5]，当左室腔大小或室壁厚度超过其均数两个标准差以上时（Z值＞2）判定为心腔扩大或室壁肥厚；左室心肌质量指数（LVMI）的计算方法采用Devereux公式[6-7]：（LVM）=0.8×1.04×［(LVDd+IVSd+LVPWd)3-LVDd3］+0.6 g， LVMI=LVM/体表面积（其中LVM为左室心肌质量，LVDd为左心室舒张末期内径，IVSd为室间隔舒张末期厚度，LVPWd为左室后壁舒张末期厚度）。4.随访分析：收集所有患儿出生后运动发育情况的随访资料，并对所有患儿的临床转归进行回顾性分析，包括首发症状的时间、确诊时间以及生存时间。三、统计学处理不符合正态分布的计量资料以中位数（范围）描述。结果一、外周血GAA活性及GAA基因突变的检测16例患儿均进行了外周血GAA活性的检测，9例采用DBS法，5例采用白细胞法，另外2例同时采用了DBS法和白细胞法。其中11例患儿的GAA活性明显低下，另外5例患儿的GAA活性完全丧失。16例患者均进行了GAA基因突变的检测，其中11例患者在GAA的2个等位基因上都检测到了致病基因突变位点，另外5例患者只在1个等位基因上检测到了致病基因突变位点。二、临床表现1. 首发症状：16例患儿中以喂养困难或体重不增为首发症状的共8例；以少动或肌无力或运动发育迟缓为首发症状的共7例；以呼吸道感染合并呼吸困难为首发症状的共11例；以心功能不全为首发症状的4例。其他症状包括睡眠差、多汗、哭声弱等。2. 体征：16例患儿中有气促表现的13例，有紫绀表现的2例，肌张力低下的13例，肝脏增大的13例，有舌大表现的6例。三、生化检查15例患儿进行了CK、CK-MB、ALT、AST的检测，其中14例CK升高，13例CK-MB升高，15例ALT、AST升高。12例患儿进行了LDH的检测，其中11例LDH明显升高。四、胸片、心电图和心脏超声在X线胸片方面，16例患儿均有心影增大的表现，其中11例患者由于呼吸道感染进行胸片检查时发现心影增大而以心肌病收治。在体表心电图上，16例患儿均有心室增大的表现，其中14例表现为双心室增大，2例表现为左心室增大；此外，5例患儿同时合并有心房增大的表现。16例患儿的PR间期为0.08～0.12 s，其中14例的PR间期缩短，另外2例的PR间期为正常低限。16例患儿均有心室复极异常，表现为广泛的T波倒置和ST段压低。在心脏超声方面，16例患儿均有左室后壁和室间隔的肥厚，左心室质量指数为161～616 g/m2，其中7例同时合并右室壁肥厚；除了心肌肥厚外，16例患儿中有6例同时合并左心室腔扩大，1例左心室腔缩小，其余9例左心室腔大小正常；16例患儿中有5例左心室射血分数（LVEF）下降，其余11例LVEF在正常范围。有1例患儿曾在孕38周时进行过心脏超声检查，胎儿心脏超声检查提示有心肌肥厚。五、运动发育情况及临床转归16例患儿都进行了运动发育的随访，所有患儿出生时运动都正常，但在生后数月后开始出现肌力和肌张力减退，并呈进行性加重。1例患儿曾在6个月左右能短时间独坐，但8个月后完全丧失了独坐能力；其余15例始终不能独坐或自行站立。16例患儿首发症状年龄为3.6（2.0～6.8）个月；确诊年龄为6.5（3.8～9.3）个月；16例患儿中14例已经死亡，死亡时年龄的中位数为9.0（4.7～18.7）个月，其中仅有2例存活时间超过18个月。有2例患儿仍然存活，年龄分别为5.2和6.3个月。讨论GSDⅡ是一种常染色体隐性遗传的代谢性疾病，是由于染色体17q25.2-q25.3上编码的GAA基因异常，造成溶酶体内GAA酶活性的缺失，糖原不能被有效分解而堆积在溶酶体和胞质中，最终导致细胞结构和功能的损害[8]。该病是一种全身性疾病，临床变异较大，其起病的早晚以及病情进展的速度主要取决于残留GAA的活性，其中以典型性婴儿型患儿起病最早、病情进展最快。据国外文献资料[9]，婴儿型GSDⅡ的预计发生率约为1/138 000，但国内报道的婴儿型GSDⅡ的病例数十分有限，对于其自然病史更无相关的随访报道，可能有相当数量的患儿未能得到及时、明确的诊断。本组16例患儿均在婴儿期起病；所有患儿均合并心肌肥厚和肌无力或肌张力减退等临床表现；外周血GAA酶活性明显低下或完全缺失，并且在GAA基因上均检测到了致病性突变位点，因此均可诊断为典型性婴儿型GSDⅡ。糖原在心肌细胞中贮积可以引起心肌肥厚和心肌功能损害，进行性心肌肥厚和心功能不全是婴儿型GSDⅡ的突出表现之一，早期主要表现为心肌肥厚，晚期可出现心脏扩大和心功能不全。本组16例患儿胸片检查均有心影增大，心脏超声检查均有心肌肥厚；另有6例患儿同时合并有左心室腔扩大，5例患儿合并左心室收缩功能下降。此外，本研究中1例患儿曾在母孕38周时进行胎儿心脏超声检查就发现心肌肥厚，说明婴儿型GSDⅡ患儿在胎儿时期就可能出现心肌肥厚。婴儿型GSDⅡ在心电图上也往往有心脏增大的表现， 16例患儿的体表心电图均提示有心室增大，其中14例表现为双心室增大；PR间期缩短是GSDⅡ较为特征性的心电图表现，其原因可能与糖原累积所致的房室结加速传导有关[10]， 16例患儿中14例PR间期缩短，另外2例PR间期为正常低限，可见婴儿型GSDⅡ是引起婴儿心肌肥厚的病因之一，对于婴儿期肥厚性心肌病的患儿，尤其是同时合并左心室腔扩大、心功能不全或PR间期缩短的患儿，需要重视婴儿型GSDⅡ的筛查。糖原在骨骼肌细胞中贮积可以引起肌细胞结构和功能的损害，全身性肌无力和肌张力减退也是婴儿型GSDⅡ的突出表现之一。本组16例患儿在出生时运动均正常，但在生后数月后开始出现肌无力和运动发育迟缓，并呈进行性加重。此外，GSDⅡ患儿的全身肌无力还可引起吞咽功能的减退，从而导致喂养困难和体重不增；吞咽困难所致的咽部分泌物存积和呼吸肌无力可导致患儿呼吸困难和反复呼吸道感染，并可引起紫绀甚至呼吸衰竭。16例患儿中，以喂养困难或体重不增为首发症状的共8例；以呼吸道感染和呼吸困难为首发症状的共11例。提示对于心肌病同时合并全身性肌无力的婴儿患者，应注意代谢性疾病的筛查，尤其是婴儿型GSDⅡ的筛查。在婴儿型GSDⅡ患儿中，糖原在骨骼肌、心肌细胞中贮积可引起骨骼肌和心肌细胞的损伤从而导致肌酶或心肌酶的升高。本研究中15例患儿进行了CK、CK-MB的检测，12例进行了LDH检测，仅有1例患儿CK正常，2例患儿CK-MB正常，1例患儿LDH正常。此外，在婴儿型GSDⅡ患儿中，糖原在肝细胞中贮积可以引起肝细胞的损伤从而导致肝功能的异常，本研究中有15例患儿进行了ALT、AST的检测，均升高。因此，对于肥厚性心肌病的婴儿患者，常规进行CK、CK-MB、LDH、ALT、AST等检查，将有助于婴儿型GSDⅡ的筛查。婴儿型GSDⅡ是一种快速进展的致死性疾病。van den Hout等[11]统计的20例荷兰患儿及其根据文献总结的133例患儿的资料中，首发症状年龄的中位数均为1.6个月；确诊时年龄的中位数分别为5.3和4.5个月，死亡时年龄的中位数分别为7.7和6.0个月；Kishnani等[12]报道的168例患儿的国际多中心研究资料中，首发症状年龄的中位数为2.0个月，确诊时年龄的中位数为4.7个月，死亡时年龄的中位数为8.7个月。目前国内还没有关于婴儿型GSDⅡ自然病史的相关资料。本研究对我院确诊的16例婴儿型GSDⅡ的转归进行了回顾性分析，首发症状年龄的中位数为3.6个月；确诊时年龄的中位数为6.5个月；16例患儿中14例已经死亡，死亡时年龄的中位数为9.0个月，与国外的三组文献资料相比较，本组病例首发症状时的年龄略高于国外文献，死亡时的年龄也略高于国外文献，进一步证实了婴儿型GSDⅡ患儿的生存时间与首发症状的早晚有关。其他一些遗传代谢性疾病也可以引起糖原在心肌或骨骼肌中贮积从而出现类似于GSDⅡ的临床表现，如Danon病和PRKAG2基因突变所致的肥厚性心肌病，往往需要通过GAA活性的检测才能与婴儿型GSDⅡ相鉴别[13]。肌肉或皮肤成纤维细胞GAA活性的检测是诊断GSDⅡ的传统方法，但对婴儿型GSDⅡ患儿进行肌肉活检时存在麻醉的风险，尤其是严重心功能不全的患儿。皮肤活检相对安全，但需要对成纤维细胞进行培养，此过程需要4～6周，因此明显延迟了诊断。采用阿卡波糖抑制剂下的DBS法和白细胞法测定外周血GAA活性，具有无创、快速的优点，对于早期筛查婴儿型GSDⅡ患儿具有重要意义；据国外文献报道[14]，该方法与尿葡萄糖四糖（Glc4）水平检测法合用，对婴儿型GSDⅡ的诊断敏感性接近100％，如果两者检测结果均为阴性，基本上可以排除婴儿型GSDⅡ的诊断，不需要再进行其他有创性检查。在外周血GAA活性的测定中，样本的质量是保证实验结果准确性的重要前提，因此需要同时进行其他溶酶体酶活性测定来确认样本质量，否则可能出现假阳性的结果；即使样本质量良好，外周血GAA活性的测定仍有可能出现假阳性结果，可能与GAA的假性缺陷等位基因有关[15]，本研究组曾对1例心肌病患儿采用DBS法和白细胞法对其外周血GAA活性进行了多次检测，均发现GAA活性明显降低，但该患儿的临床表现与婴儿型GSDⅡ明显不符，基因学检测仅发现二个纯合的假性缺陷等位基因c.[1726A; 2065A]，按照心肌病常规治疗后该患儿的心脏结构和功能完全恢复正常，最终诊断为炎症性心肌病，排除了婴儿型GSDⅡ的诊断。上述结果表明，采用DBS法或白细胞法进行外周血GAA活性的检测是筛查婴儿型GSDⅡ的重要手段，如果外周血GAA活性检测结果与患儿的临床表现以及其他实验室检查结果不相符合，仍需要通过皮肤成纤维细胞GAA活性的检测或通过GAA基因学检测来确诊。婴儿型GSDⅡ是一种致死性的代谢性疾病，而且病情进展非常迅速。国外的研究表明，早期采用酶替代治疗可以挽救患儿的生命和避免不可逆性的肌肉损害，所以对此病的早期诊断和早期治疗变得尤为重要。这首先需要儿科医生熟悉本病的临床特点以及相关的实验室检查方法，以免误诊和漏诊；其次，GAA的检测手段还有待于进一步改进和完善，从而能够在患儿临床症状出现之前快速、准确地进行诊断；此外，需要和遗传代谢方面的专科医师进行密切协作，在国内开展GSDⅡ的产前诊断和新生儿筛查工作，进一步提高我国婴儿型GSDⅡ的诊治水平。参考文献[1] Slonim AE, Bulone L, Ritz S, et al. Identification of two subtypes of infantile acid maltase deficiency. J Pediatr, 2000, 137: 283-285.[2] van der Ploeg AT, Reuser AJ. Pompe's disease. Lancet, 2008, 372: 1342-1353.[3] 邱文娟, 王霞, 王瑜, 等. 干血滤纸片和白细胞酸性α-葡萄糖苷酶活性测定平台的建立及临床应用. 中华儿科杂志, 2010, 48: 55-59.[4] 傅立军, 窦薇, 周爱卿, 等．糖原累积病Ⅱ型的临床分析和基因学检测. 临床儿科杂志, 2006, 24: 962-965.[5] Pettersen MD, Du W, Skeens ME, et al. Regression equations for calculation of z scores of cardiac structures in a large cohort of healthy infants, children, and adolescents: an echocardiographic study. J Am Soc Echocardiogr, 2008, 21: 922-934.[6] Lang RM, Bierig M, Devereux RB, et al. Recommendations for chamber quantification: a report from the American Society of Echocardiography's Guidelines and Standards Committee and the Chamber Quantification Writing Group, developed in conjunction with the European Association of Echocardiography, a branch of the European Society of Cardiology. J Am Soc Echocardiogr, 2005, 18: 1440-1163.[7] 姜红, 戴闺柱, 冯宗忱. 心力衰竭患者心肌β受体系统调控在左心室重塑中的作用. 中华医学杂志, 1997, 77: 249-251.[8] Martiniuk F, Mehler M, Pellicer A, et al. Isolation of a cDNA for human acid alpha-glucosidase and detection of genetic heterogeneity for mRNA in three alpha-glucosidase-deficient patients. Proc Natl Acad Sci U S A, 1986, 83:9641-9644.[9] Ausems MG, Verbiest J, Hermans MP, et al. Frequency of glycogen storage disease type II in The Netherlands: implications for diagnosis and genetic counselling. Eur J Hum Genet, 1999, 7: 713-716.[10] Gillette PC, Nihill MR, Singer DB. Electrophysiological mechanism of the short PR interval in Pompe disease. Am J Dis Child, 1974, 128: 622-626.[11] van den Hout HM, Hop W, van Diggelen OP, et al. The natural course of infantile Pompe’s disease: 20 original cases compared with 133 cases from the literature. Pediatrics, 2003, 112: 332–340.[12] Kishnani P, Hwu W, Mandel H, et al. A retrospective, multinational, multicenter study on the natural history of infantile-onset Pompe disease. J Pediatr, 2006, 148: 671-676.[13] Arad M, Maron BJ, Gorham JM, et al. Glycogen storage diseases presenting as hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J Med, 2005, 352: 362-372.[14] Kishnani PS, Steiner RD, Bali D, et al. Pompe disease diagnosis and management guideline. Genet Med, 2006, 8: 267-288.[15] Shigeto S, Katafuchi T, Okada Y, et al. Improved assay for differential diagnosis between Pompe disease and acid α-glucosidase pseudodeficiency on dried blood spots. Mol Genet Metab, 2011, 103: 12-17.（收稿日期：2013-01-17）（发表期刊：中华医学杂志）

临床研究与实践肉碱缺乏所致心肌病的临床特点及治疗随访傅立军 陈树宝 韩连书 郭颖 赵鹏军 朱敏 李奋 黄美容【摘要】目的 肉碱缺乏可导致心肌能量代谢障碍和心肌病变，本研究旨在探讨肉碱缺乏所致心肌病的临床特点以及左旋肉碱对其治疗效果。方法 2010年1月到2011年12月收治的75例儿童心肌病患者，采用串联质谱检测干血滤纸片中游离肉碱和酰基肉碱的水平，对于确诊为肉碱缺乏症的患儿加用左旋肉碱治疗，剂量为150～250 mg/（kgd），所有患儿在治疗前和随访过程中进行临床评估，包括临床体检、心电图、胸片、心脏超声和外周血串联质谱检查。结果 75例心肌病患儿中6例诊断为肉碱缺乏症，包括男性1例，女性5例，年龄为0.75～6岁，入院时外周血游离肉碱水平为（1.55±0.61） mol/L（参考值10～60 mol/L），左室舒张末期直径（LVDd）为（5.04±0.66）cm，左室射血分数（LVEF）为（38.5±10.5）%。采用左旋肉碱治疗后早期复查（10～30 d），游离肉碱升高至（30.59±15.02）mol/L（t=4.79，P＜0.01），LVDd缩小至（4.42±0.67）cm（t=4.28，P＜0.01）；LVEF提高至（49.1±7.6）%（t=6.59，P＜0.01）。6例患儿都进行了6个月以上的随访，LVEF均恢复至正常水平；LVDd也进一步回缩，其中3例完全恢复至正常水平；所有患儿临床症状消失。治疗过程中仅1例出现间歇性腹泻，无其他并发症发生。结论 在儿童心肌病患者中常规进行串联质谱检查有助于肉碱缺乏症的诊断；对于肉碱缺乏所致心肌病患儿采用左旋肉碱治疗可获得良好的效果。【关键词】 肉碱缺乏；心肌病；串联质谱；左旋肉碱Clinical presentation and therapeutic outcomes of carnitine deficiency-induced cardiomyopathy. FU Li-jun*, CHEN Shu-bao, HAN Lian-shu, GUO Ying, ZHAO Peng-jun, ZHU Min, LI Fen, HUANG Mei-rong. 【Abstract】 Objective Carnitine deficiency has been associated with progressive cardiomyopathy due to compromised energy metabolism. The objective of this study was to investigate clinical features of carnitine deficiency-induced cardiomyopathy and the therapeutic efficacy of L-carnitine administration. Method Between January 2010 and December 2011, filter-paper blood spots were collected from 75 children with cardiomyopathy. Free carnitine and acylcarnitine profiles were measured for each individual by tandem mass spectrometry (MS/MS). For those demonstrated with carnitine deficiency, treatment was begun with L-carnitine at a dose of 150～250 mg/(kgd). Clinical evaluation, including physical examination, electrocardiography, chest x-ray, echocardiography and tandem mass spectrometry, was performed before therapy and during follow-up. Result Of 75 cardiomyopathy patients, the diagnosis of carnitine deficiency was confirmed in 6 patients, which included 1 boy and 5 girls. Their age ranged from 0.75 to 6 years old. Free carnitine content was (1.55±0.61) mol/L (reference range 10～60mol/L). Left ventricular end-diastolic diameter (LVDd) was (5.04±0.66) cm and left ventricular ejection fraction (LVEF) was (38.5±10.5)%. After 10～30 d therapy of L-carnitine, free carnitine content rose to (30.59±15.02) mol/L（t=4.79，P＜0.01）. LVDd decreased to (4.42±0.67) cm（t=4.28，P＜0.01）and LVEF increased to (49.1±7.6)%（t=6.59，P＜0.01）. All patients received follow-up evaluations beyond 6 months of treatment. Clinical improvement was dramatic. LVEF returned to normal completely in all of the 6 patients. LVDd decreased further in all of the 6 patients and returned to normal levels in 3 patients. No clinical signs or symptoms were present in all of the 6 patients. The only complications of therapy had been intermittent diarrhea in 1 patient. Conclusion Tandem mass spectrometry is helpful to diagnose carnitine deficiency and should be performed in all children with cardiomyopathy. L-carnitine has a good therapeutic effect on carnitine deficiency-induced cardiomyopathy.【Key words】carnitine deficiency；cardiomyopathy；tandem mass spectrometry；L-carnitine心肌病是以心肌病变为主要表现的一组异质性疾病，是引起儿童心功能不全和心原性猝死的常见原因之一。儿童心肌病的病因繁多，临床表现各异，不同病因的患者预后差异很大。近年来心肌病的病因诊断受到了高度的重视[1]，病因诊断对于心肌病预后的判断以及治疗方案的选择具有重要的指导意义，有些心肌病患者在明确病因后针对其病因进行治疗可以明显改善心功能状态，甚至完全逆转心肌病变，肉碱缺乏所致心肌病就是一种通过病因诊断和治疗后可获得良好效果的心肌病之一[2]。我们对上海儿童医学中心最近诊治的6例肉碱缺乏所致心肌病的病例进行回顾性分析和总结，以引起儿科临床工作者对该病的关注和重视。对象和方法一、对象2010年1月到2011年12月收治75例心肌病患儿，其中男性41例，女性34例；年龄1个月～1岁36例，1～10岁29例，10～14岁10例。二、方法1. 临床评估：详细地询问病史及体格检查，并进行相关的实验室检查，其中包括12导联心电图、X线胸片、心脏超声以及外周血串联质谱检测。在心脏超声检查中，对M型超声测量的左室腔的大小和左室壁的厚度根据体表面积计算其Z值[3]，当左室腔大小或室壁厚度超过其均数两个标准差以上时（Z值＞2）判定为心腔扩大或室壁肥厚。2. 外周血游离肉碱和酰基肉碱水平测定[4]：采用干血滤纸片串联质谱检测，仪器采用美国生物应用系统公司串联质谱仪（API 2000型），高效液相仪采用美国安捷仑公司（Agilent 1100）产品。检测工作由上海市儿科医学研究所完成。3. 治疗：对于确诊为肉碱缺乏者，在强心、利尿的基础上加用左旋肉碱治疗，剂量为150～250 mg/（kgd）。部分病例在住院期间采用左旋肉碱注射液经静脉给药，5～7 d改为左旋肉碱口服液（东维力，东北制药集团沈阳第一制药厂）口服给药；其余病例直接采用左旋肉碱口服给药。所有患儿出院后长期维持左旋肉碱口服给药，在心功能恢复正常后停用强心、利尿药物。4. 随访：上述肉碱缺乏症的患儿在用药后10～30 d进行早期复查，6个月时进行中期随访。复查和随访的内容包括临床体检、心电图、X线胸片、心脏超声以及外周血串联质谱等。5. 肉碱缺乏所致心肌病与其他心肌病患儿入院时情况的比较：将肉碱缺乏症患儿与其他心肌病患儿入院时的临床表现、心脏大小、心功能状况以及心电图表现进行比较三、统计学分析实验数据以均数±标准差（±s）表示，统计学分析采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义，统计由SPSS16.0软件完成。结 果一、入院时的临床资料1. 外周血游离肉碱和酰基肉碱水平：本组中有6例患儿的游离肉碱显著低于参考值，短链至长链酰基肉碱水平也有不同程度的降低（表1，图1）。表1 6例肉碱缺乏症及69例非肉碱缺乏症心肌病患儿串联质谱检测结果（mol/L）例号C0C2C4C6C8C10C12C14C14:1C16C18C18:112.642.010.040.030.010.010.010.010.010.080.040.0721.681.410.010.010.010.010.010.010.010.050.040.0231.361.730.020.010.010.020.010.010.010.040.040.0341.581.530.020.010.010.010.000.010.000.050.030.0551.092.940.010.030.030.020.000.020.010.080.040.0360.931.930.030.010.020.010.000.010.010.070.030.03其他心肌病患儿（±s）40.31±17.2527.91±15.240.26±0.200.07±0.040.10±0.080.11±0.080.07±0.040.16±0.080.07±0.041.31±0.650.62±0.321.20±0.54参考值10~606~300.06~0.500.01~0.150.01~0.300.02~0.500.02~0.200.02~0.250.01~0.300.3~2.00.2~1.20.3~1.8注：病例1～6为肉碱缺乏症患儿。C0：游离肉碱，C2：乙酰肉碱，C4：丁酰肉碱，C6：己酰肉碱，C8：辛酰肉碱，C10：葵酰肉碱，C12：月桂酰肉碱，C14：肉豆蔻酰肉碱，C14:1：肉豆蔻烯酰肉碱，C16：棕榈酰肉碱，C18：十八碳酰肉碱，C18:1：十八碳烯酰肉碱2.临床特点（表2）：6例肉碱缺乏症患儿中，男性1例，女性5例，年龄0.75～6岁。①临床症状：所有患儿均以扩张性心肌病收治入院，除了心脏方面的表现外，3例有肌无力现象，1例有低血糖发作史。②心脏超声检查：所有患儿均有左室腔明显扩大及左室收缩功能明显降低，左室舒张末期直径（LVDd）的Z值为4.8～8.3，左室射血分数（LVEF）为23.7～49.4%；6例患儿中有1例左室壁明显肥厚，左室后壁舒张末期厚度（LVPWd）的Z值为4.4，另有3例左室壁轻度肥厚，LVPWd的Z值为2.1～2.9，其余2例左室壁未见肥厚。③心电图检查：除了左房大、左室大等常见表现外，所有患儿均有QT间期缩短，表现为ST段缩短或消失，校正QT间期（QTc）为334～376 ms；6例中有5例同时合并T波高尖。④既往史：1例在外院误诊为二尖瓣病变并曾行二尖瓣整形术，术后予强心、利尿等治疗，病情进行性加重；1例在外院诊断为心内膜弹力纤维增生症，予强心、利尿等治疗后病情无明显好转；3例在外院诊断为扩张性心肌病，予强心、利尿等治疗后病情无明显改善。⑤家族史：1例患儿的2位同胞在婴儿期出现猝死，具体病因不明。表2 6例肉碱缺乏症患儿的临床资料例号性别年龄（岁）LVDd（cm）LVDdZ值LVPWd（cm）LVPWdZ值LVEF（%）临床表现既往治疗情况心脏肌肉神经系统1女5.25.548.30.552.639+--强心、利尿10个月2女6.25.378.00.784.423.7+肌无力-强心、利尿2年余，二尖瓣整形术后8个月3女3.05.448.10.340.128.8+肌无力-强心、利尿1个月余4女0.95.408.00.471.840.9+--强心、利尿2个月5男0.753.904.80.592.949.0+-低血糖发作无6女3.54.586.40.502.149.4+肌无力-强心、利尿6个月余注：LVDd：左室舒张末期直径，LVPWd：左室后壁舒张末期厚度，LVEF：左室射血分数二、治疗后随访情况1. 短期疗效：6例在用药后10～30 d进行了早期复查，治疗前后变化见表3。游离肉碱水平由用药前的（1.55±0.61） mol/L升高至（30.59±15.02） mol/L（t=4.79，P＜0.01），心脏超声提示左心室明显缩小，LVDd由用药前的（5.04±0.66） cm缩小至（4.42±0.67） cm（t=4.28，P＜0.01）；左室收缩功能明显改善，LVEF由用药前的（38.5±10.5）%提高至（49.1±7.6）%（t=6.59，P＜0.01）。心电图检查发现，QT间期缩短和T波高尖等表现也明显改善，见图2。表3 6例肉碱缺乏症患儿左旋肉碱治疗前后随访结果例号年龄（岁）治疗前早期复查中期随访游离肉碱（mol/L）LVDd（cm）LVEF（%）时间点（d）游离肉碱（mlo/L）LVDd（cm）LVEF（%）时间点（月）LVDd（cm）LVEF（%）症状15.22.645.5439.01130.125.3045.2154.1560.6无26.21.685.3723.71326.124.9040.5114.1766.3无33.01.365.4428.81343.214.2042.683.3071.5无40.91.585.4040.91047.814.5950.063.1870.8无50.751.093.9049.03031.203.3957.273.3067.4无63.50.934.5849.4305.064.1358.864.0061.0无±s1.55±0.615.04±0.6638.5±10.530.59±15.02a4.42±0.67a49.1±7.6a3.68±0.47a，b66.3±4.7a，c注：LVDd：左室舒张末期直径，LVEF：左室射血分数；与治疗前比较，aP＜0.01；与早期复查比较，bP＜0.05，cP＜0.012. 中期疗效：6例均进行了6个月以上的中期随访，心脏超声检查提示所有患儿LVEF完全恢复至正常水平，LVDd也进一步回缩，其中3例完全恢复至正常水平，另外3例尚未完全恢复正常（表3）。在心电图方面，QT间期均恢复至正常水平，QTc由用药前的（359±14） ms延长至（403±16） ms（t=6.73，P＜0.01），无T波高尖等表现。所有患儿临床症状消失，无心功能不全和肌无力的表现，也无相关的神经系统症状和阳性体征。3. 不良反应：除1例用药过程中出现间歇性腹泻表现外，其他患儿未见明显不良反应。三、肉碱缺乏所致心肌病与其他心肌病患儿入院时情况的比较在临床表现方面，除了3例有肌无力的表现和1例曾有低血糖发作史外，6例肉碱缺乏所致心肌病患儿在临床症状和体征上与其他心肌病患儿并无明显差别。在心脏超声方面，6例均有LVDd增大，与同年龄段的23例扩张性心肌病患儿相比差异无统计学意义[（5.04±0.66）cm vs （4.47±0.73）cm，t=1.72，P＞0.05]；6例均有LVEF明显降低，与同年龄段的23例扩张性心肌病患儿相比差异无统计学意义[（38.5±10.5）% vs （41.6±13.7）%，t=0.51，P＞0.05]；但在6例患儿中，有1例左室壁明显增厚，另有3例左室壁轻度增厚，不同于扩张性心肌病患儿。在心电图上，6例均有左房、左室大等心电图表现，与其他心肌病患儿无明显区别；但6例均有QT间期缩短，QTc明显短于同年龄段的23例扩张性心肌病患儿[（359±14）ms vs （418±35）ms，t=4.01，P＜0.01]。讨 论肉碱缺乏症可分为原发性和继发性，原发性肉碱缺乏症是一种常染色体隐性遗传性疾病，是由于细胞膜上肉碱转运体OCTN2缺乏，从而导致肉碱摄取障碍及由尿液中大量流失而引起体内肉碱缺乏。继发性肉碱缺乏症的病因很多，可见于膳食中肉碱供给不足、胃肠道肉碱吸收不良、肾小管功能障碍而致肉碱重吸收减少、肉碱丢失过多等。肉碱是长链脂肪酸通过线粒体膜的载体，能促进脂肪酸进入线粒体进行氧化分解，在脂肪酸的氧化过程中起枢纽性作用。当细胞内肉碱缺乏时，长链脂肪酸难以进入线粒体进行β-氧化，从而造成能量代谢障碍以及细胞内脂质蓄积，继而出现一系列生化异常及脏器损害[5]。心肌病变是全身性肉碱缺乏症患者常见的表现，在临床上可表现为扩张性心肌病、肥厚性心肌病、心内膜弹力纤维增生症，也可表现为心律失常和心原性猝死。本组6例患儿均以扩张性心肌病收治入院，心脏超声检查均有LVDd明显增大及LVEF降低，与同年龄段的扩张性心肌病患儿无明显差异；但在这6例患儿中，根据体表面积评价左室壁厚度时发现4例左室后壁有不同程度的增厚，其中3例轻度肥厚的患儿在初次评估时未引起足够重视。上述结果说明，在心肌病患儿进行心脏超声检查时，根据体表面积准确评估心室腔的大小和心室壁的厚度是非常重要的，对于同时合并心室腔扩大和心肌肥厚的患儿，要注意代谢性心肌病的筛查，其中包括肉碱缺乏所致心肌病的筛查。在心电图方面，T波异常高尖是肉碱缺乏所致心肌病较为特征性的表现，Tripp等[6]早期报道在1例肉碱缺乏所致心肌病患儿中V3、V4导联上可见T波异常高尖现象，随后Waber[7]和Matsuishi[8]各自报道1例肉碱缺乏所致心肌病患儿中存在相同的心电图表现，此后Tein等[9]报道在4例肉碱缺乏所致心肌病患儿中有3例可见T波异常高尖现象，本组6例中有5例存在T波异常高尖现象，其中3例在V3、V4导联，与以往的报道相符；此外，本研究还发现，所有6例均有QT间期缩短，主要表现为ST段缩短或消失，QTc明显短于同年龄段的扩张性心肌病患儿，但QT间期缩短是否为肉碱缺乏所致心肌病的特异性心电图表现？QT间期缩短是否会引起室性心律失常并与该病患者的心原性猝死有关？尚需进一步观察研究。本研究在肉碱缺乏所致心肌病患儿中所观察到的T波高尖和ST段缩短或消失的现象，类似于高钾血症的心电图表现，提示可能与心肌细胞的钾电流异常有关，但其具体机制尚不清楚。最近有研究表明长链酰基肉碱可调节快速激活的延迟整流钾通道，可能与原发性肉碱缺乏症患者的动作电位的复极异常及心律失常有关[10]。除心肌病变外，全身性肉碱缺乏还可引起其他脏器的损害和相关的临床表现，在骨骼肌方面，肉碱缺乏可致脂质沉积性肌病，出现近端肌无力和行走困难等表现；在中枢神经系统方面，可导致低血酮、低血糖性脑病。在Stanley等[11]总结的20例原发性肉碱缺乏症的患儿中，12例合并心肌病，9例合并低血糖发作，4例合并肌无力表现；本研究中的6例肉碱缺乏的患儿均以心肌病变为主要表现，但通过仔细地询问病史和体格检查发现，3例同时合并肌无力现象，1例曾有低血糖发作史。由此可见，对于心肌病患儿，除了进行心肺功能状态的评价外，同时应注意与心肌疾病相关的全身性症状和体征，包括神经肌肉、代谢缺陷及生长发育等方面，据此进行相关的实验室检查，有可能为心肌病的病因诊断提供有价值的线索。肉碱缺乏症患儿临床表现缺乏特异性，通过常规的实验室检查方法也难以进行诊断。本研究中1例在外院误诊为二尖瓣病变并曾行二尖瓣整形术，病情进行性加重；1例在外院诊断为心内膜弹力纤维增生症，予强心、利尿等治疗后病情无明显好转；3例在外院诊断为扩张性心肌病，予强心、利尿治疗后病情无明显改善。近年来开展的串联质谱技术，一次实验可测定外周血中游离肉碱和30余种酰基肉碱的水平，可辅助10余种脂肪酸氧化代谢病的筛查和诊断，有助于代谢性心肌病的病因学诊断，尤其是肉碱缺乏所致心肌病的诊断，值得在儿童心肌病患者中进行推广应用[12]。肉碱和许多生物活性分子一样有两种形式，左旋肉碱和右旋肉碱，只有前者才具有生理活性。1985和1992年，美国食品药品管理局相继批准左旋肉碱用于治疗原发性和继发性肉碱缺乏症。左旋肉碱对原发性肉碱缺乏症患者疗效肯定，可显著改善心功能状态甚至完全逆转心肌病变，对于某些继发性肉碱缺乏症患者也有一定的疗效。本研究中对6例肉碱缺乏症的患儿进行了左旋肉碱治疗，治疗后10～30 d早期复查，外周血游离肉碱水平显著提高，左心室明显缩小，左室收缩功能明显改善。6个月以上的中期随访发现，6例患儿的LVEF均恢复至正常水平；LVDd也进一步回缩，其中3例完全恢复至正常水平，另外3例尚未完全恢复正常；所有患儿临床症状消失，无心功能不全和肌无力的表现，也无相关的神经系统症状和阳性体征。本组6例患儿有如下临床特点：①血浆游离肉碱水平极其低下，从短链至长链酰基肉碱均有不同程度的降低，高度提示原发性肉碱缺乏症，继发性肉碱缺乏症虽然也可有游离肉碱和酰基肉碱水平的降低，但往往仅为轻度降低；②未发现引起继发性肉碱缺乏的相关病因（如长期素食，长期静脉营养而不补充肉碱，囊性纤维化，慢性腹泻，范可尼综合征，血液透析，腹膜透析等）；③所有患儿均以心肌病收治，左心室明显增大，左室收缩功能明显减退，其中5例入院前按心肌病治疗1个月以上病情无改善，采用左旋肉碱治疗后，外周血游离肉碱水平显著提高，短期内心脏明显缩小，左心收缩功能显著改善；继发性肉碱缺乏虽然也可引起心肌病，但病变程度往往较轻，左旋肉碱对其疗效也没有原发性肉碱缺乏症明显。鉴于上述特点，考虑本研究中6例为原发性肉碱缺乏症的可能性较大，但完全确诊尚需要进行皮肤成纤维细胞肉碱摄取率检测或通过基因学检测进一步证实[13]。本研究表明，全身性肉碱缺乏是是儿童心肌病和心原性猝死的病因之一，串联质谱检查外周血中游离肉碱和酰基肉碱水平有助于肉碱缺乏症的诊断。对于肉碱缺乏所致心肌病患儿，采用左旋肉碱进行治疗可获得良好的治疗效果。但早期诊断和早期治疗是决定该病预后的关键，可预防心原性猝死的发生和避免不可逆性心肌病变，因此，在儿童心肌病患者中常规进行串联质谱检测是很有必要的。参考文献[1] 陈树宝, 邱文娟, 杨世伟. 重视儿童心肌病的病因诊断. 中华儿科杂志, 2010, 48: 889-891.[2] Pierpont ME, Breningstall GN, Stanley CA, et al. Familial carnitine transporter defect: A treatable cause of cardiomyopathy in children. Am Heart J, 2000, 139: S96-S106.[3] Pettersen MD, Du W, Skeens ME, et al. Regression equations for calculation of z scores of cardiac structures in a large cohort of healthy infants, children, and adolescents: an echocardiographic study. J Am Soc Echocardiogr, 2008, 21: 922-934.[4] 韩连书, 叶军, 邱文娟, 等. 串联质谱技术在脂肪酸氧化代谢病诊断中的应用研究. 中华医学遗传学杂志, 2007, 24: 692-695.[5] Longo N, Amat di San Filippo C, Pasquali M. Disorders of carnitine transport and the carnitine cycle. Am J Med Genet C Semin Med Genet, 2006, 142C: 77-85.[6] Tripp ME, Katcher ML, Peters HA, et al. Systemic carnitine deficiency presenting as familial endocardial fibroelastosis. N Engl J Med, 1981, 305: 385-390.[7] Waber LJ, Valle D, Neill C, et al. Carnitine deficiency presenting as familial cardiomyopathy: A treatable defect in carnitine transport. J Pediat, 1982, 101: 700-705.[8] Matsuishi T, Hirata K, Terasawa K, et al. Successful carnitine treatment in two siblings having lipid storage myopathy with hypertrophic cardiomyopathy. Neuropediatrics, 1985, 16: 6-12.[9] Tein I, De Vivo DC, Bierman F, et al. Impaired skin fibroblast carnitine uptake in primary systemic carnitine deficiency manifested by childhood carnitine-responsive cardiomyopathy. Pediatr Res, 1990, 28: 247-255.[10] Ferro F, Ouillé A, Tran TA, et al. Long-chain acylcarnitines regulate the HERG channel. PLoS One, 2012, 7: e41686.[11] Stanley CA, DeLeeuw S, Coates PM, et al. Chronic cardiomyopathy and weakness or acute coma in children with a defect in carnitine uptake. Ann Neurol, 1991, 30: 709-716.[12] Fingerhut R, Ensenauer R, Rschinger W, et al. Stability of acylcarnitines and free carnitine in dried blood samples: implications for retrospective diagnosis of inborn errors of metabolism and neonatal screening for carnitine transporter deficiency.. Anal Chem, 2009, 81: 3571-3575.[13] Angelini C, Vergani L, Martinuzzi A. Clinical and biochemical aspects of carnitine deficiency and insufficiency: transport defects and inborn errors of beta-oxidation. Crit Rev Clin Lab Sci, 1992, 29: 217-242.（收稿日期：2012-03-05）中华儿科杂志2012.12