王建设医生的科普号

在临床工作中，当我们谈到基因时，病人或家属最常问的问题之一就是：基因突变能够治愈吗？我们首先谈谈什么是基因。基因是存在于染色体上的遗传物质，是能够表达遗传讯息的核苷酸片段，在人类基因的存在方式主要是DNA。DNA编码蛋白质，是控制生物性状的基本遗传单位，支配着生命的基本构造和性能，储存着生命孕育、生长、凋亡过程的全部信息，通过复制、转录、表达，完成生命繁衍。基因的变异或突变是怎么回事？基因在复制的过程中会发生错配，也称为变异。正是因为不断发生的变异，才进化有了人类，才有了高矮胖瘦各不相同。然而有些变异引起的后果很严重，比如会导致流产，根本或者生不下来；有的生下来会有各种各样的严重疾病。一般把这种引起严重后果的变异叫“突变”。由于许多变异的后果不好确定，“突变”这个词又给人不好的联想，所以现在正式情况下都叫变异，一般不称”突变“了。但为了有所区别，变异又分为致病性变异、可能致病性变异、意义未明变异、可能良性（不致病）变异、良性变异。所以要判断一个变异是否一个病的病因，需要先判断变异的致病性。实际上每个人体内都有不止一个致病性变异，只是由于遗传模式或外显率的不同，有致病性变异不一定会引起疾病。因此我们谈“基因突变能够治愈吗”肯定是针对确定了“突变”确实是致病原因的情况。然而基因的变异引起疾病还有复杂的机制，致病性变异多数通过非常复杂的机制最终才引起人类疾病，其中每一步可能都是潜在的疾病治疗靶点。所以我们治疗的目标是“病”，不是“突变”本身，针对基因变异只是众多可干预的环节之一。有许多基因变异引起的病现在就有比较好的治疗方法，虽然这些治疗不是针对基因变异本身，只是针对基因变异到“病”中间的某个环节。当然，近年来针对基因变异本身的治疗措施也在不断涌现。通常一个人生后除了一些局部发生的变异外，全身的遗传物质编码很少改变。因为并不是所有的基因都需要在所有的脏器表达，因此不同基因的病会表现为不同的脏器或组织患病。现在的基因治疗通常是在一些疾病相关的关键的脏器，用正常的基因代替“突变”的基因。比如表现为肌肉病的基因治疗主要是把正常基因导入肌肉，肝脏病把正常基因导入肝脏等。当然在精子或卵细胞进行的基因操纵更多属于预防而不是治疗范畴。目前经过批准的基因治疗方法仅有针对少数几个病的。更多的基因治疗疗法在发展中。综上所述，应该可以明白基因病不一定非要基因治疗，有些有其他治疗效果不错的方法，更多病的基因治疗在发展中。具体还要看是哪个基因的病，具体的变异的位置在哪里，变异类型是什么？

儿童丙肝2020：北美儿童胃肠肝病和营养学会立场/补充截至2023新进展?围生期母婴传播是现在儿童丙肝感染的主要原因。大约31%的儿童感染是宫内感染，50-79%是围生期感染。丙肝阳性妈妈母婴传播的几率大约5-6%。母婴传播的HCV感染儿童大约25-40%在2岁前自发清除感染；另外6%-12%在成人前自发清除感染。自发清除后一般不复发。血清HCV-RNA阳性>6月定义为慢性感染。新的直接抗病毒药物（DAA）在儿童中非常有效。已经有几种DAA治疗方法批准用于3岁及以上儿童。因此对这些儿童不管转氨酶水平均应治疗。目前情况下，不推荐抗病毒治疗前进行肝脏病理学检查。更小年龄的儿童发生HCV感染，可以等到年龄符合后进行治疗。2020年2月前已批准的可用于儿童抗HCV治疗的药物疗法选择有三种，其中两种批准应用的最小年龄为三岁：2017年4月，美国FDA首先批准sofosbuvir(SOF,索非布韦，400mg)联合ledipasvir(LDV,雷迪帕韦90mg)(Harvoni，哈维尼，哈瓦尼，又称吉二代，中国商品名：夏帆宁)，每天一次，共12周治疗基因1,4,5,和6型12岁及以上，或体重达到35kg的儿童。2019年9月，该联合疗法(SOF,150–200mg联合LDV,33.75–45mg)批准用于最低年龄至3岁。对于基因型2和3,SOF(400mgdaily,Sovaldi)联合ribavirin(RBV,15mg/kg，分两次)12周首先批准用于12岁及以上，或体重达到35kg的儿童，2019年8月批准用于3-11岁儿童(SOF,150–200mg)。12周SVR达到97%，副作用和安慰剂相当，主要是乏力和头痛。2019年4月，美国FDA批准glecaprevir(GLE，格列卡匹韦;格来普韦;格拉卡匹韦)联合pibrentasvir(PIB，哌仑他韦)(Mavyret，艾诺全)8周方案治疗所有基因型的12-17岁HCV儿童)。9.2021年又有2款药物批准用于3岁及以上儿童丙肝治疗a.丙通杀，又名吉三代、伊柯鲁沙。化学名：sofosbuvir+velpatasvir索非布韦+维帕他韦(SOF/VEL),对所有基因型，疗程均为12W，已进入国内医保。EPCLUSA片含400mg的索非布韦和100mg的velpatasvir。另一种剂型为颗粒剂，每包含200mg的索非布韦和50mg的velpatasvir，或每包含150mg的索非布韦和37.5mg的velpatasvir。用量如下：体重30kg以上，SOF400mg/VEL100mg每天一次；17-30kg，SOF200mg/VEL50mg；<17kg,SOF150mg/VEL37.5mg.颗粒剂注意事项：直接放嘴里，用水冲服；或加入食物（布丁、巧克力糖浆、冰淇凌、浓稠的酸奶-水分不能太多，不会从勺中流出）服用（6岁以下）。15分钟内服完，以免药物溶解；不能嚼，以避免药物怪味。b.前述艾诺全，批准用于三岁及以上。所有基因型，初治、无肝硬化患者8周。每片GLE100mg/PIB40mg，成人每天一次3片；美国和英国有颗粒剂（GLE50mg/PIB20mg）上市。成人或儿童体重45Kg以上，每天一次3片；30-45kg，GLE250mg/PIB100mg；20-30kg，GLE200mg/PIB80mg；<20kg，GLE150mg/PIB60mg。注意事项同上。c.genericdaclatasvir(DAC)达卡他韦推测有同样效果。适用于中低收入国家。10.DAA治疗前筛查HBV感染状态，既往感染者需要持续监测，根据需要抗乙肝病毒治疗。来源JournalofPediatricGastroenterologyandNutrition:September2020-Volume71-Issue3-p407-417。doi:10.1097/MPG.0000000000002814对于儿童丙肝，您还有什么问题，欢迎留言?

相关基础遗传知识：每个人有23对染色体，其中22对为常染色体，男女都一样；1对为性染色体，男性为XY，女性为XX。通常情况下，每一对染色体中，1条来自母亲，1条来自父亲。每一条染色体上都有许多基因。通常情况下，位于常染色体上的基因，每一个基因至少有两个拷贝，一个来自母亲，一个来自父亲，我们叫一对等位基因。常染色体隐性遗传病是常染色体上的某一对等位基因的两个拷贝都有缺陷的情况下才会得病，通常是等位基因一个致病位点来自父亲，等位基因的另一个致病位点来自母亲，偶有小孩自己突变的。如果一个小孩来自父母双方的染色体上的某个等位基因的致病突变位点相同，我们叫纯合突变；如果来自父母双方的某个等位基因的致病突变位点不同，我们叫复合杂合突变。常染色体隐性遗传病指同一个等位基因上出现纯合或复合杂合突变会引起疾病，而父母通常都是致病基因隐性携带者。大多数正常人都会携带数个至十数个致病基因突变。一个人有2万多个等位基因，如果父母双方的致病突变分别在不同的等位基因上，那么小孩是不会有病的。如果父母有亲缘关系，那么会增加父母携带的致病突变正好在同一个等位基因上的频率。如果父母在同一个等位基因有致病突变，那么小孩就可能患病。由于这种情况下父亲的两个等位基因中有一个正常，一个致病；母亲的两个等位基因中有一个正常，一个致病；那么一个子代有1/4的概率遗传两个等位基因均致病，小孩就可能患病；有1/2的概率子代遗传一个等位基因正常，另一个致病，小孩就像父母一样是携带者；另有1/4的概率小孩在该等位基因上不携带致病，完全正常。如何生一个健康的宝宝如果一对夫妻生过一个常染色体隐性遗传病的宝宝，那么父母通常是携带者，再生宝宝就有1/4的几率生出可能出现同样遗传病的宝宝（当然偶尔小孩有一个突变是自发的，或称为新发的，是自己突变来的，那么再生同样遗传病的宝宝的概率非常低，不用产前筛查或第三代试管婴儿或）。由于在正常的怀孕过程中，染色体组合是随机的，因此我们不知道下一个宝宝是完全健康、携带单个等位基因（携带者），还是带有两个等位基因突变（可能患病）。那么怎样才能避免带有两个等位基因突变的宝宝出生呢？目前主要由两种办法，一种是怀孕后基因筛查，只保留健康或仅携带一个等位基因突变的宝宝继续妊娠至出生；另一种办法是孕前筛查，即第三代试管婴儿技术，只把在该等位基因上健康或携带一个等位基因突变的受精卵种到妈妈体内。这两种方法都可以避免再生出同样疾病的宝宝。不管使用以上两种技术中哪一种，前提是患病宝宝的致病基因的具体突变一定要检测清楚，并且要确定父母来源。因此一个可疑遗传病宝宝的基因诊断就非常重要。是否一定要做试管婴儿或产前基因筛查？生过一个常染色体隐性遗传病宝宝的夫妻是否要做试管婴儿或产前筛查取决于多种因素。因为产前筛查通常需要取羊水或绒毛膜，这是有创检查；同时如果发现宝宝携带两个等位基因致病位点，要终止妊娠，既增加痛苦，且可能有其他副作用。第三代试管婴儿技术属于新兴激素，这样出生的小孩将来是否增加其他问题的风险并不清楚，因此是否要做产前筛查或试管婴儿要综合考虑。通常情况下，第一要看有致病基因突变发病的比例，我们又叫外显率。有些病外显率不高，比如希特林缺陷引起的瓜氨酸血症II型，多数不发生严重的瓜氨酸血症II型，因此不一定要做产前诊断或试管婴儿。有些病虽然外显率很高，比如肝豆状核变性，目前认为是100%外显，但该病诊断明确后使用专门的药物治疗，长期预后很好，可以长期无病生存，甚至不影响结婚生子，达到正常寿命，因此也不一定要做产前诊断或试管婴儿。希特林缺陷引起的新生儿胆汁淤积症虽然外显率比较高，但改用特殊奶粉和药物治疗后多很快好转，病情缓解，因此希特林缺陷从这个角度考虑也不一定要做产前诊断或试管婴儿。还有一些病临床表现轻微，甚至没有明显的临床表现，根据目前的知识对长远的影响也不大，比如NTCP缺陷病（表现为单纯总胆汁酸升高），吉尔伯特综合征（表现为单纯间接胆红素轻度升高），根本不考虑做产前诊断或试管婴儿。当然有些病必须考虑做产前诊断或第三代试管婴儿。比如严重的线粒体病、进行性家族性胆汁淤积症1型、多关节挛缩-肾功能不全-胆汁淤积（ARC）综合征、半乳糖血症、严重的糖原累积症等，都可以表现为肝功能衰竭或肝硬化失代偿，目前没有有效的针对性药物治疗，并且肝脏移植也不能很好解决问题。这种情况下最好的办法就是做产前诊断或第三代试管婴儿，避免新患者出生。原创内容，码字不易，非经作者允许，请勿转载转发

巨细胞病毒感染很常见，所以有关的咨询非常多，下面问答希望能够帮助到您。1. 巨细胞病毒是个很厉害的病毒吗？答：绝对不是。巨细胞病毒只是个弱致病性病毒。我们绝大部分人体内都有这个病毒，但只是携带不会致病。如果是很厉害的病毒，人群感染率这么高，人类早就不存在了。2. 巨细胞病毒是个弱致病性病毒，那么在什么情况下会致病呢？答：正常人感染巨细胞病毒比例非常高（90%+），对身体没有任何影响，甚至可以说就是我们生命体的一部分了。但是巨细胞病毒的先天性感染、免疫缺陷儿童的感染和免疫低下人群的感染才会致病。3. 我怎么知道我的小孩是不是先天性感染呢？答：实际上也不是所有宫内感染（产前感染，也叫先天性感染）的小孩都有病，孕早期或中期感染的致病的多一些，孕晚期感染多数也没事。先天性感染时母亲可能孕期就有过感染的表现，比如发热、淋巴结肿大等等；宝宝往往出生时就问题很多，会有血小板减少、肝脾肿大、皮疹等表现，就会立即引起医生的注意，会去检查巨细胞病毒的抗体或DNA,一般新生儿生后两-三周以内血清巨细胞病毒IgM和DNA阳性判断为宫内感染。4. 我怎么知道我的小孩是否免疫缺陷儿童？答：这里的免疫缺陷儿童指的是小孩先天性的免疫缺陷病，发生的几率只有几十万分之一，像中彩票一样。巨细胞感染引起临床问题往往是在严重免疫缺陷的儿童，这种小孩往往容易有其他的表现，比如可能有反复发热、淋巴结肿大、肝脾肿大等等。如果你的小孩活泼可爱、生长发育正常，没有病恹恹的样子，就不要去想这个问题了。5. 我怎么知道我的小孩不属于免疫低下人群？答：我们所说的免疫低下人群往往指恶性肿瘤患者正在接受（或接受过）强烈的化疗病人，正在使用强烈的免疫抑制的移植后病人等。由于巨细胞病毒致病力很弱，一般的化疗和免疫抑制治疗后出现巨细胞病毒活化的可能性很小。6. 我的小孩出生后没有症状，出生一月后才检查出来的巨细胞病毒感染，可能是先天性感染吗？答：多数是后天性感染。即使宫内感染也是怀孕晚期感染，对小孩影响不大。7. 小孩巨细胞病毒阳性，或者母亲巨细胞病毒阳性能够母乳喂养吗？答：首先强调：一般情况下，母乳是婴儿的最佳食品。 母亲有巨细胞病毒感染不是母乳喂养的禁忌症。也就是说，母亲巨细胞病毒感染不影响母乳喂养。我国很多人母乳中巨细胞病毒DNA阳性。只要是足月、免疫功能正常的小孩，就可以母乳喂养。对于正常足月儿，不需要检查母乳巨细胞病毒。8. 通过母乳感染巨细胞病毒对小孩有什么危害？答： 实际上绝大多数的宝宝迟早都会受感染巨细胞病毒。调查发现，到2岁时，60%的宝宝都感染过巨细胞病毒。对于足月正常儿，目前不知道通过母乳感染巨细胞病毒有任何害处。前面说过，巨细胞病毒宫内感染危害比较大，如果小孩小的时候没有感染过巨细胞病毒，到孕期才感染，那么可能会引起胎儿宫内感染，危害胎儿。这么的逻辑，实际上婴儿期通过母乳感染巨细胞病毒对小孩实际是有好处的。9. 医生会什么会要求听力检查？答：巨细胞病毒的先天性感染（宫内感染）最主要会影响宝宝听力。10. 我的小孩不知道什么时候感染了巨细胞病毒，我一直不放心，这么办？答：绝大多数的巨细胞病毒感染无法确切分清宫内感染还是出生时感染。但是宫内感染往往会造成免疫力破坏，造成巨细胞病毒在体内持续复制。活跃复制的指标是血中CMV-DNA高滴度。11. 怎么知道我的小孩巨细胞病毒感染是否需要抗病毒治疗？答：前面说过，巨细胞病毒感染后会一直在体内。我国大部分人体内都有这个病毒。在一些特殊情况（宫内感染、先天性免疫缺陷病、免疫抑制状态等）下，巨细胞病毒可能活化，或持续复制。巨细胞病毒的治疗药物会有副作用，因此治疗仅限于有症状的感染，限于有巨细胞病毒活跃复制。活跃复制的指标是血中CMV-DNA高滴度。如听力正常，血中CMV-DNA阴性，不需要抗巨细胞病毒治疗。12. 我的小孩是肝功能异常，化验发现的巨细胞病毒感染，是真正病因吗？答：引起转氨酶高或黄疸的原因很多很多，转氨酶高和黄疸并不代表是巨细胞感染，即使查到巨细胞感染的指标阳性也不能代表就是真正的病因。如果活跃复制的指标-血中CMV-DNA阴性，更不支持巨细胞病毒的病因作用，要注意查找其他原因。13. 我的小孩尿中巨细胞病毒阳性，要治疗吗？答：血中CMV-DNA可以看出病毒有没有复制，尿中的CMV-DNA和血的CMV-IgG都看不出来。CMV-Igm阳性可持续3-6个月，也不是看病毒是否复制的好指标。只要血中CMV-DNA呈阴性就不需要考虑治疗。14. 听力正常是否代表说巨细胞病毒没有复制？答：听力正常不能代表说病毒没有复制。但听力正常，你的小孩又没有其他的表现，即使CMV-DNA阳性，国外也不考虑治疗，如实在不放心，治疗一疗程也可，但要权衡治疗的效果和药物的副作用。14. 巨细胞病毒IgG抗体阳性代表什么？巨细胞病毒IgM抗体阳性代表什么？答：宝宝的巨细胞病毒IgG抗体阳性要看小孩的年龄。如果小孩18个月以上，代表小孩感染过巨细胞病毒了；如果小孩18月龄以下，可能是来自妈妈的抗体，也可能是小孩感染过的表现。巨细胞病毒IgM抗体阳性也表示宝宝受到了感染，代表的是近期感染。因为该抗体一般持续3-6个月，因此代表是最近3-6个月发生的感染。但巨细胞病毒IgM抗体阳性不能代表血的CMV-DNA也是阳性，也不能说明病毒在复制，因为巨细胞病毒IgM抗体在有些人感染后或一次活动后可持续长达6个月阳性，而血的CMV-DNA持续时间短。您还有什么想问的，不包括在以上内容，可下方留言

1.什么是间接胆红素升高的黄疸？未结合胆红素升高的黄疸？根据测定方法不同，化验单上血总胆红素有分为直接胆红素和间接胆红素，或者分为未结合胆红素、结合胆红素和delta胆红素。间接胆红素升高的黄疸或未结合胆红素升高的黄疸是和结合胆红素升高的黄疸相对的。间接胆红素升高的黄疸或未结合胆红素升高的黄疸指的是总胆红素升高，以间接或未结合胆红素升高为主，且直接胆红素的比例低于总胆红素的20%或结合胆红素低于17.1umol/L。2.哪些原因可引起间接胆红素升高或未结合胆红素升高的黄疸？除生理性黄疸外，引起间接胆红素升高的常见原因包括溶血、细菌感染、甲状腺功能低下，还有UGT1A1病。UGT1A1病包括以往的Criger-najjar（克纳）综合症I型、II型和Gilbert（吉尔伯特）综合征。实际上所谓“母乳性黄疸”或家族性黄疸消退延迟基本上都是UGT1A1的多态性或不太严重的突变引起来的，所以也属于UGT1A1病的范畴。3.如何鉴别间接胆红素升高或未结合胆红素升高的病因？细菌感染常常会有发热、精神不好等表现，临床很好除外。甲状腺功能低下通过检测甲状腺功能即可。溶血的原因非常多，但可通过网织红细胞计数筛查。网织红细胞计数正常一般可除外溶血。最多见的原因UGT1A1的问题。除外了上述原因，基本都是UGT1A1病。4.间接胆红素升高或未结合胆红素升高的黄疸患儿肝功能化验有什么特点？这类黄疸患儿的肝功能化验通常只有总胆红素和间接胆红素（结合胆红素）升高，转氨酶等正常或基本正常。5.UGT1A1病如何确定诊断？UGT1A1病包括以往的Criger-najjar（克纳）综合症I型、II型，Gilbert（吉尔伯特）综合征，以及多数所谓的“母乳性黄疸”或家族性黄疸消退延迟。确定诊断需要UGT1A1基因测序。6.UGT1A1病属于常染色体显性遗传还是隐性遗传？轻型的UGT1A1病，比如多数所谓的“母乳性黄疸”或家族性黄疸消退延迟多符合常染色体显性遗传；重的UGT1A1病，比如Criger-najjar（克纳）综合症I型、II型，Gilbert（吉尔伯特）综合征多符合隐性遗传。实际上UGT1A1病是一种数量遗传关系，杂合的病例轻些，纯合的病例重些，但也和突变的类型，以及是否合并功能性多态性位点有关。7.UGT1A1病需要做产前诊断吗？轻的UGT1A1病由于对身体无害，不需要产前诊断。严重的UGT1A1病，往往父母两个都是这种病的基因携带者，如果再要二胎，正常宝宝的比例是1/4，携带者的比例是1/2，同样患病的比例是1/2。Criger-najjar（克纳）综合症I型，或者表现比较严重的II型可以考虑产前诊断（怀孕后通过羊水检测）。8.有没有其他途径避免严重UGT1A1病出生？如果基因诊断清楚，也可以做第三代试管婴儿来避免同样严重UGT1A1病的患儿出生。9.UGT1A1病小孩如何治疗？总胆红素小于300的情况下对于足月儿是安全的。然而为了防止胆红素波动造成神经系统损害（间接胆红素过高会引起核黄疸），通常将总胆红素维持在小于200。以目前的知识，在总胆红素小于200的情况下，该病对小孩身体没有影响，因此不需要治疗。如果总胆红素超过200，要进行光疗，可以在家光疗。如果超过300，最好到医院光疗。光疗不能控制时，要辅助药物或者其他治疗。10.UGT1A1病小孩可以预防接种吗？总胆红素小于200的情况下都可以正常预防接种。如果总胆红素超过200的情况下，可以光疗将其降到200以下，然后进行预防接种。预防接种后出现发热导致黄疸加重，及时光疗保证总胆红素在安全范围内即可。11.如果做试管婴儿，能不能在植入母体前进行基因检测出来？第三代试管婴儿会在植入母体前进行基因检测，能够在植入母体前进行基因检测出来。由于不是非常严重的UGT1A1病通过良好管理多可取得满意效果，因此多数没必要在植入母体前进行基因检测，或是怀孕后通过羊水检测。

我们国家乙肝阳性的妈妈很多，乙肝阳性妈妈的婴儿能否母乳喂养是一个重大的社会问题。香港一项对10年间63885产妇的分析显示，因为担心母乳喂养把乙肝病毒“过”给宝宝，乙肝阳性妈妈的母乳喂养率要低于平均值10%左右，母亲乙肝感染是影响母乳喂养率的最重要因素。那么到底乙肝阳性妈妈能不能母乳喂养呢？反对乙肝阳性的妈妈母乳喂养的主要依据部分母乳中可检测到乙肝病毒，因此理论上有可能传染给小孩，尤其是母亲发生乳头破裂时。支持母乳喂养的专家认为，母乳喂养是宝宝最佳的喂养方式已得到世界公认。相比人工喂养，母乳喂养儿发生腹泻、呼吸道感染的几率等远低于人工喂养儿，从长期来看，过敏性疾病、肥胖等发生率也低。因此母乳喂养的好处是实实在在的。相反，乙肝阳性妈妈母乳喂养的感染风险仅停留在理论上。虽然部分母乳中可检测出乙肝病毒，但迄今为止，没有任何证据表明母乳喂养确实会增加把乙肝病毒“过”给宝宝的风险。一些回顾性研究显示，乙肝阳性妈妈母乳喂养宝宝的乙肝感染率要么和人工喂养儿没有区别，要么低于人工喂养儿。世界卫生组织（WHO）推荐乙肝阳性的妈妈进行母乳喂养，正是考虑到为了莫须有的风险，而放弃母乳喂养实实在在的好处是得不尝失的。当然也有专家为乙肝母乳喂养不增加宝宝感染率找到一些理论解释。比如尽管部分乙肝阳性妈妈的母乳中可以检测到病毒，但其含量远低于母血和羊水，绝大多数的宝宝出生后胃内即能检测到乙肝病毒，因此如果母乳喂养能使宝宝感染，那么这个宝宝应该早就受到了母血或羊水的感染，或已经发生宫内感染；另一种解释是乙肝妈妈刚出生的新生儿乙肝表面抗原的阳性率可达10%以上，但只要宝宝在出生12小时内注射了乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗，慢性感染率仅有不到5%，说明乙肝免疫球蛋白联合乙肝疫苗及时接种，可以阻断出生时或出生后的感染，因此可以母乳喂养。生后及时接种乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白是最有效的乙肝母婴传播阻断措施。有读者问：母亲乙肝病毒载量很高，可以母乳喂养吗？答：可以继续母乳喂养。在乙肝疫苗时代，虽然有少部分乙肝高病毒载量的母亲的婴儿免疫失败，但主要原因是宫内已经受到乙肝病毒感染，和母乳喂养无关。

随着肝脏疾病谱变化，遗传性肝脏疾病越来越受到重视，那么什么情况下要考虑遗传性肝病？如何进行遗传性肝病的初步筛查？如何选择或解读基因报告呢？遗传性肝病临床表现多样，可以是化验发现肝功能异常（尤其是例行体检时），也可以是慢性黄疸、肝（脾）肿大，还可以是急性肝衰竭或肝硬化失代偿等，因此所有肝病表现都应该考虑遗传性肝病可能，遗传因素应该和病毒、自身免疫、药物等同等优先考虑。按照临床表现不同，其背后的遗传性病因也有很大不同，因此有不同的初筛思路。比如慢性黄疸起病，要首先区分是非结合胆红素升高还是结合胆红素升高。非结合胆红素升高首先检查血常规+网织红细胞，如果网织红细胞升高，需要考虑溶血；如果网织红细胞正常，且甲状腺功能正常，则首先考虑UGT1A1病。UGT1A1病又可分为Crigler-Najjar综合征 1型（CN1）、Crigler-Najjar综合征 2型（CN2）、Gilbert综合征（GS）和黄疸消退延迟/母乳消退延迟。如果是慢性结合胆红素升高，先看其他肝功能指标情况。如果其他肝功能指标持续正常，无肝病体征，考虑胆红素代谢障碍，包括ABCC2基因缺陷引起的Dubin-Johnson综合征，OATP1B1/3缺陷引起的Rotor综合征。如果同时有肝脏损伤，但GGT不增高，考虑低GGT胆汁淤积症：总胆汁酸明显升高，考虑家族性低GGT肝内胆汁淤积症，包括FIC1（ATP8B1）缺陷症、BSEP （ABCB11）缺陷症、TJP2 缺陷症、FXR 缺陷病、MYO5B缺陷病、USP53缺陷病等；总胆汁酸无明显升高，考虑胆汁酸合成缺陷。和低GGT相对的是高GGT胆汁淤积症。如果GGT显著升高，需要影像学胆管成像考虑是否硬化性胆管炎，包括CLDN1缺陷、DCDC2缺陷等硬化性胆管炎；其次考虑肝脏病理检查，鉴别是否有Alagille、PFIC3、ZFYVE19、囊性纤维化相关等。有些胆汁淤积症可以低GGT，也可高GGT，比如MPV17、POLG、DGUOK等线粒体耗竭综合征，Citrin缺陷 （NICCD），MARS、LARS、IARS等tRNA转移酶缺陷，酪氨酸血症、半乳糖血症等。对于转氨酶升高为主，要首先看看是肝脏病吗？体检有无肝（脾）肿大、其他慢性肝病体征，或者化验有无其他肝脏指标异常。确定肝病者，是否伴有肝大，检查空腹血糖、血脂、乳酸、酮体、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、血氨、铜蓝蛋白、凝血功能（纤维蛋白原），是否除外了病毒性肝炎。对于GGT升高为主，要看影像学检查有无胆管扩张，要检查凝血功能、25羟维生素D，必要时病理和基因检查对于肝（脾）肿大，如果肝大不伴脾大，考虑糖原累积症、Caroli/CHF综合征；肝大伴脾大，考虑溶酶体等贮积症。肝大不伴肝功能异常，Caroli/CHF综合征；肝大伴肝功能异常，要进一步细分，伴低血糖：糖原累积症、半乳糖血症等；伴高脂血症：糖原累积症、脂质运载体缺陷等；伴高血氨：尿素循环障碍、希特林缺陷等基因检测是诊断遗传性疾病的金标准，但变异的价值需要结合临床考虑，要看是否符合遗传模式，考虑外显率和外显度。基因检测阴性不能除外遗传性，因为突变可能位于检测区域外，或者检测方法没有覆盖；也可能是尚未鉴定的疾病，比如我们近年在国际上新鉴定的MYO5B缺陷、USP53缺陷、ZFYVE19缺陷等，以往都会认为是基因诊断阴性的。

婴儿胆汁淤积症中由基因突变引起占到三分之一多，哪些人要做基因检测？基因分析时应该关注哪些基因呢？一、那些人要做基因诊断：多数的胆汁淤积症血中GGT(又叫伽马谷氨酰转肽酶，rGT，r谷氨酰基转移酶等）会升高，而少数病例血中GGT(多数化验单上标注正常值胆道闭锁、胆总管囊肿、甲状腺功能低下、细菌感染、长期全静脉营养等等。除外了上述病因以外，也建议进行基因检查。二、胆汁淤积症基因检查时要关注哪些基因病因？对于低GGT胆汁淤积症，基因分析时一定要关注下面这些基因：ATP8B1、ABCB11、TJP2、NR1H4、MYO5B、USP53、UNC45、HSD3B7、AKR1D1、CYP7B、CYP27A1、VPS33B、VIPAS39、ATP13A2、LSR、WDR83OS(C19orf56)。高GGT胆汁淤积的基因分析一定要包括ABCB4、JAG1、NOTCH2、ZFYVE19、CLDN1、DCDC2、CFTR、SERPINA1、KIF12、PPM1F、TTC26（IFT56/DYF13）、TMEM67、NPHP3、ABCC2、SLCO1B1/SLC1B3。有些胆汁淤积症既可以表现高GGT，也可以表现低GGT，需要关注的基因有SLC25A13、DGUOK、PLOG、MPV17、TWNK（C10orf2）、NBAS、SCYL1、LARS、MARS、IARS、ARG1、GALT、FAH、NPC1、NPC2、SLC10A1、GBA、IFT122、。三、是否基因突变引起的胆汁淤积症只有一个结局？不同基因缺陷引起来的病可以轻重不等，同一基因不一样突变引起来的病也可以轻重不同；有时候，同样突变引起来的也可以严重程度不完全一样。因此基因突变引起的胆汁淤积症也可以有不同的结局。四、基因检查阴性是否可以排除基因缺陷基因检查阴性不能排除基因缺陷。比如有些阿拉杰里综合征（又称Alagille综合征，阿拉基综合征）需要用到MLPA检查，有些突变位于内含子区域、有些大片段插入缺失需要特殊的诊断方法，同时新的基因缺陷病在不断被发现。如果有家族史，或者有其他特别提示，可以来我们这里进行更针对性的检查。

胆管细小代表什么意义B超发现胆管细小的意义胆管造影胆管细小的意义核磁共振检查发现胆管细小的意义部分黄疸婴儿，在影像学检查，比如B超、CT或核磁共振等检查时，报告上会描述“胆管细小”，或者“胆管发育不良”。腹腔镜胆道造影，或剖腹探查时，外科医生也会告诉家长“小孩胆管细小”，可能是“胆管发育不良”。家长往往把这些发现当做小孩发生黄疸的原因，常常对此忧心忡忡。实际上，多数情况下，影像学或者外科医生造影时发现的“胆管细小”并不是婴儿黄疸的真正病因，而往往是小孩肝脏功能异常的后果。我们可以把胆管系统比作一条一条小溪（肝内胆管），逐步混合成越来越大的河流（左右肝管，然后再混合成肝总管，胆总管等）。我们都有生活经验，当小溪或河流水量减小，甚至干涸后，小溪和河道慢慢就变得越来越小；当上游来水越来越大，河流就会变得越来越宽。胆道系统主要是流胆汁的，而胆汁由肝脏制造。当肝脏不能制造足够胆汁时，胆道系统就会长得细小。因此“胆管细小”常常是肝脏出现问题，不能制造足够胆汁引起来的。那么胆管问题会不会引起黄疸呢？当然会，如果一段短管内出现异物、结石，或者受到外部挤压狭窄时，胆汁流不出来，淤积在体内，也会引起黄疸。怎么区别是肝脏制造不出胆汁造成胆管细小，还是胆管细小引起胆汁流受阻呢？还是用河流作为比喻：如果一段河道突然变窄，或者出现阻塞阻挡了水流，那么我们会看到河道上游水位抬高，河面变宽，甚至形成水库。因此如果是胆管狭窄引起的黄疸，那么我们会看到狭窄段以上的胆管扩张。实际上胆管的狭窄在影像学上是不太容易看清的，影像科医生常常根据上游胆管的扩张，推测下游有狭窄存在。当然胆道闭锁是一种非常特殊的疾病，他是肝内和肝外同时有病，即肝脏和胆管同时有病，肝脏制造不出足够的胆汁，同时肝外胆道也是不通的，所以多数的胆道闭锁看不到胆管扩张。现在你应该明白了“胆管细小”的意义，也应该能初步判断自己家小孩的黄疸是肝脏制造不出胆汁的原因，还是胆管狭窄阻碍胆汁流的原因了。王建设原创于2019年5月19日

通常血清乙肝表面抗原（HBsAg）阳性超过6个月称为慢性HBV感染。我国绝大多数慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者是母婴传播或儿童期感染所致。慢性乙型肝炎指HBV持续感染造成的肝脏慢性坏死炎症，表现为血清HBV-DNA升高，伴谷丙转氨酶（又称为丙氨酸氨基转移酶，ALT）水平持续或间歇升高或肝活检显示慢性肝炎（炎症坏死积分≧4）。慢性乙型肝炎可导致肝硬化和肝细胞癌。 随着对慢性乙型肝炎自然史的认识和新的抗乙肝病毒药物不断问世，近年来慢性乙型肝炎的治疗和管理理念已经有了革命性的变化。（一）儿童慢性HBV感染的评估和治疗指征 对慢性HBV感染者应进行详细的评估。最初的评估应包括系统的病史和体检，尤应注意是否有合并感染、HBV感染家族史和肝癌家族史等高危因素存在。实验室检查应包括肝脏疾病程度（血常规、肝功全套和凝血酶原时间）和HBV复制标志（HBeAg/抗-HBe、HBV-DNA）的评估，对有高危因素者还应除外HCV、HDV或HIV合并感染，行超声波检查除外肝癌。对符合慢性肝炎标准者应进行肝活检，对炎症进行分级，对纤维化分期，并除外其他原因引起的肝病。对甲肝无免疫力的慢性HBV感染者均应接受甲肝疫苗接种。近年发现，对于适合抗病毒治疗的儿童，年龄越小，抗病毒治疗的效果越好，越容易完全清楚病毒。（二）治疗目标 慢性乙型肝炎治疗的根本目标是清除或永久性抑制HBV，从而减轻病毒的致病性和感染性，减轻或抑制肝脏坏死性炎症，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、肝癌及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。抗病毒治疗是慢性乙型肝炎治疗的关键。（三）抗病毒治疗药物 全球批准可用于慢性乙肝治疗的药物有干扰素，包括普通干扰素和聚乙二醇化干扰素，以及核苷类似物拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定、替诺夫韦等。其中普通干扰素已广泛用于儿童，已批准拉米夫和恩替卡韦定用于治疗2岁以上儿童慢性乙肝，批准阿德福韦用于12岁以上儿童。然而由于目前治疗措施的长期疗效仍有限，在治疗开始前必须对病人的年龄、疾病严重程度、取得疗效的可能性、以及潜在药物的不良反应和合并症、治疗费用、患者的意愿等进行综合考虑，进行个体化的治疗。除非有禁忌症或先前曾治疗无应答外，干扰素a和拉米夫定、恩替卡韦均可用作慢性乙肝儿童的初始治疗。1．干扰素a普通干扰素a是最早被批准的抗HBV治疗药物之一。其优点是疗程确定、疗效比较持久、没有耐药突变株。干扰素有效病例主要见于治疗前ALT水平较高、血清病毒水平较低及非母婴传播感染患者。大约20%到40%的HBeAg阳性慢性乙肝病人在治疗过程中出现ALT“一过性”升高，被认为是治疗诱导的免疫反应攻击被感染的肝细胞所致，是出现治疗应答的前兆。儿童推荐剂量为3~6MU/m2，最大量10MU，每周3次皮下注射。对HBeAg阳性慢性乙肝，无论是否已出现治疗应答，推荐疗程16周至6月，HBeAg阴性慢性乙肝12个月疗程更为有益。由于HBeAg阴性慢性乙肝需要较长疗程，AASLD倾向于推荐干扰素a治疗。在干扰素a治疗结束后应继续随访６～１２个月以观察是否有延迟应答，明确应答是否持久，从而确定是否需要复治或采取其他治疗。干扰素a对高病毒水平及免疫受抑制者效果较差。因干扰素a治疗过程中有可能出现肝炎的加重，因此禁用于肝功能失代偿者。干扰素a有许多副作用，其中流感样症状、疲乏、白细胞减少和抑郁最常见。流感样症状多在1周后逐渐减轻或消失，但疲乏、恶心、脱发和情绪波动可持续整个治疗过程以及治疗结束后数周。干扰素a还可使潜在的免疫性疾病发作或加剧。聚乙二醇化干扰素是将干扰素和聚乙二醇结合，以减慢干扰素吸收和排泄的速度，每周注射一次即可，最初被批准用于治疗慢性丙型肝炎，现已批准用于治疗成人慢性乙肝，美国也已批准治疗儿童慢性丙肝。目前缺乏治疗儿童慢性乙肝的资料，尚未批准治疗儿童慢性乙肝，但多推测可望替代普通干扰素a用于治疗儿童慢性乙肝。2. 拉米夫定和恩替卡韦拉米夫定和恩替卡韦的优点是口服用药，耐受性好。因为该药起效比干扰素a快，同时无干扰素a增加肝硬化病人出现失代偿的风险，因此尤适合于失代偿性肝硬化或有肝功能失代偿危险的肝硬化病人。拉米夫定治疗2-17岁儿童慢性乙肝的推荐剂量为3mg/kg/d，最大量100mg/d。恩替卡韦按照体重折算治疗剂量，30公斤及以上每天一次0.5mg，15公斤每天一次0.25mg。两药未发现长期治疗有关的副作用，包括对生长发育的影响，无停药后发生严重肝炎病例。拉米夫定长期治疗增加耐药突变株。成人研究报道治疗1年耐药突变株最高可达20%，治疗5年耐药突变株最高可达70%。耐药突变株的出现可使某些病人病情加重。最常见的突变株是YMDD突变，儿童资料治疗1年的突变发生率为19%，治疗2年突变发生率64%。突变病例的治疗效果明显低于非突变病例。因为容易耐药，现在一般不再推荐拉米夫定作为初始治疗，现在更多选用恩替卡韦治疗。对于有免疫抑制的病人，优先选择恩替卡韦治疗。干扰素对器官移植病人往往是无效甚至是有害的。对于HBsAg阳性并在使用免疫抑制剂或是接受化疗的病人，需密切监测是否有病毒反跳，并且必须在出现失代偿前及时开始恩替卡韦治疗。（四）治疗过程中监测 在抗病毒治疗期间应对相关指标定期监测和随访。生化学指标，包括ALT等，治疗开始后每月一次，连续3次，以后随病情改善至少每３个月监测１次；病毒学标志，治疗开始后每３个月检测１次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV-DNA。使用干扰素a治疗者，治疗前和治疗过程中还应监测血常规、甲状腺功能、血糖、尿常规、肾功能和自身免疫指标等，同时应定期评估精神状态。使用拉米夫定治疗者还应根据病情需要监测血常规、磷酸肌酸肌酶和血清肌酐、钙磷代谢指标等。使用恩替卡韦治疗还应监测血常规、尿常规和肝功能、磷酸肌酸激酶。现在抗病毒药物选用拉米夫定越来越少，更多选用恩替卡韦。在治疗结束后最初３个月，需每月监测１次ALT水平和HBV标志（包括HBV-DNA）以了解是否有早期复发，此后每３个月（对于肝硬化病人和HBeAg／HBV-DNA持续阳性的病人）或６个月（对于有治疗应答者）监测１次。对于无应答者，应进行进一步的监测以确定是否有延迟应答并在有指征时进行复治。小结儿童慢性乙型肝炎的治疗在近年取得了很大进展。血ALT持续升高超过正常值上限2倍以上伴病毒活跃复制持续超过3个月的2-17岁慢性HBV感染儿童应该考虑及时抗病毒治疗。恩替卡韦、拉米夫定和干扰素均可考虑应用于2岁以上儿童，但应注意干扰素的副作用和拉米夫定耐药问题。问题1:2岁以下小孩能否抗病毒治疗？答：现在越来越多的证据表明，年龄越小，抗病毒治疗效果越好。2岁以下开始抗病毒治疗，病毒完全清除的几率非常高。但这样的治疗还没有写入药品说明书，暂时也还没有受到权威机构的推荐，家长要充分和医生沟通，理解其未知风险。问题2：对乙肝e抗原（HBeAg）阳性伴血清HBV-DNA高水平（>10^5copies/ml）、ALT水平“正常”或“基本正常”的处于“免疫耐受”状态的病人可以考虑抗病毒治疗吗？答：权威机构目前的推荐意见是不治疗，但应每3~6月随访1次ALT。因在自发HBeAg清除前有40%的患者会出现肝病加重，因此如果发现ALT水平升高，应更密切随访病情变化，一般每1~3月复查一次，观察3~6个月，可能有一部分病人出现自发HBeAg到抗-HBe的血清转换。如果ALT持续升高超过正常上限2倍，连续观察3个月以上，仍HBeAg阳性，HBV-DNA>10^5copies/ml，应考虑给予抗病毒治疗。然而，最新有研究发现，年幼的“免疫耐受状态”小孩，部分患者抗病毒治疗也取得比较好的效果。但开始抗病毒治疗前，一定要和医生充分沟通，了解其益处和风险。问题3：肝病静止的患者仍要定期随访吗？答： 是的。因肝病在静息多年后仍有可能再活动，对非活动性HBsAg携带者应每6~12月查一次ALT，如果发现ALT升高，加查血清HBV-DNA水平，并注意排除其他原因引起的肝病。问题4：乙肝引起的肝病，现在病情很重，可能出现失代偿，或急性肝衰竭，要抗病毒治疗吗？答：对有可能出现肝功能失代偿，或急性肝衰竭，的儿童慢性HBV感染，应立即开始抗乙肝病毒治疗。