复旦大学附属儿科医院肝病科科普号

复旦大学附属儿科医院 肝病科库尔班江·阿布都西库尔医生， 王建设教授此文于2019年8月发表在《临床肝胆病杂志》摘要随着生活水平和病毒性肝炎防治水平的提高，以及基因诊断技术的普及，遗传性肝病越来越受到重视。遗传性肝病表现形式多样，可以是单独肝脏、肝内外胆管及血管异常，亦可同时伴有人体其他器官系统受累，可谓具有百变面孔。本文关注遗传性肝病的不同表现形式，以帮助肝病科医生顺藤摸瓜、寻找致病基因。关键词：遗传性肝病；百变面孔；基因诊断；表型Title: Myriad Faces of Genetic Liver DisordersABUDUXIKUER Kuerbanjiang, WANG Jian-She（Department of Hepatology, Children’s Hospital of Fudan University, Shanghai 201102）AbstractWith the improving quality of life, treatment/prevention of viral hepatitis, and availability of genetic testing, genetic liver disorders have already become one of the important etiologies of liver diseases. Genetic liver diseases not only manifest as any kind of diseases in involving the liver or intrahepatic or extrahepatic blood vessels/bile ducts, but also may involve any organ systems in the human body. It can be said that, genetic liver diseases have myriad faces. In this article, we focus on presentations of genetic liver disease, hoping to help physicians to find more genetic etiologies.Key words：Genetic liver diseases; Myriad faces; genetic diagnosis; Phenotype随着人民生活水平的提高，病毒性肝炎预防接种的普遍开展，以及新的抗病毒药物临床应用，病毒性肝炎的疾病负担逐渐下降。相应遗传性肝病的占比快速上升，且随着基因诊断技术的普及，遗传性肝病越来越受到重视。多种遗传性肝病如果得到早期诊断，及时正确治疗，可阻断或逆转肝脏病变，长期高质量生存【1】；而延误诊断可造成不可恢复的并发症，或需要肝移植才能长期存活，因此遗传性肝病的及时诊断非常重要。临床表现是及时诊断遗传性肝病的重要线索。而遗传性肝病临床表现多样，多无特异性，可包括转氨酶升高、高胆红素血症、胆汁淤积症、肝功能衰竭、肝肿大、肝硬化、肝纤维化、门静脉高压、低蛋白血症、腹水、凝血功能异常、瘙痒及肝脏肿瘤等，也可有肝外器官系统受累（表1）。本文按照肝病临床表现的特征和肝外表现进行归类，以便进一步认识遗传性肝病的多变面孔，有助于及时明确肝病病因，尽早进行病因特异性治疗。一、胆汁淤积症或胆汁淤积性肝病为主要表现胆汁淤积通常指正常通过胆道系统排入肠道的胆红素、胆汁酸等物质蓄积体内，临床上出现黄疸，化验胆红素或/和胆汁酸升高；而胆汁淤积性肝病常定义为以碱性磷酸酶或γ谷氨酰转肽酶（GGT）升高为主的肝脏损伤，可在终末期发展为胆汁淤积症。新生儿胆汁淤积症在国际上多指3月龄前起病的胆汁淤积症，其中约1/3是各种基因突变引起，包括进行性家族性肝内胆汁淤积症（PFIC）、希特林蛋白缺乏引起的新生儿胆汁淤积症（NICCD）、Alagille综合征、胆汁酸合成障碍、ARC综合征及线粒体肝病等。部分病例可在母孕晚期出现皮肤瘙痒或胆汁淤积且分娩后缓解。根据是否伴有血GGT升高，肝内胆汁淤积症又分为低GGT和高GGT。低GGT胆汁淤积症几乎均由基因突变引起，胆汁酸合成障碍患儿未补充熊去氧胆酸时通常不伴血总胆汁酸（TBA）升高，常伴有明显的脂溶性维生素缺乏表现【2-4】；而各种家族性胆汁淤积症伴有血TBA升高（表1）。低GGT家族性胆汁淤积症除了黄疸、瘙痒、脂溶性维生素缺乏等共有临床表现外，PFIC1常转氨酶及甲胎蛋白仅轻度升高，病理上肝细胞病变不明显，可能合并有腹泻、营养不良、甲状腺功能减低或听力异常【5-7】；相比之下，PFIC2常转氨酶及甲胎蛋白中重度升高，病理上肝细胞病变严重，通常无肝外表现【8-10】；ARC综合征患者除了低GGT，还有关节屈曲、皮肤干燥或鱼鳞病、尿糖和尿蛋白阳性。然而也有高GGT为表现的ARC综合征报道【11，12】。高GGT胆汁淤积症中也有部分由遗传因素引起，包括ABCB4基因突变引起的PFIC3型，其家族成员通常有胆囊病变或胆结石【13，14】；SLC25A13基因突变引起的NICCD在东亚人群多见，中国南方发病率更高，常有出生体重偏低，可合并低血糖、溶血、凝血功能异常、白蛋白下降、血瓜氨酸升高及虚胖面容，如不及时无乳糖奶粉喂养可能会出现肝功能衰竭【15-17】；JAG1或NOTCH2基因突变的Alagille综合征，GGT常明显升高，常伴有特殊面容（前额突出、眼窝凹陷、鼻梁高、下巴尖及耳廓偏大）及心脏杂音【18】。此外也有罕见的DCDC2及CLDN1基因突变引起的新生儿鱼鳞病硬化性胆管炎综合征【19，20】，NSD1、CFTR基因突变及18q21杂合缺失引起的胆汁淤积症【21-23】。值得注意的是，婴儿非先天性巨细胞病毒感染非常常见，绝大多数情况下CMV-IgM阳性并不代表新生儿胆汁淤积症由CMV感染引起。家族性胆汁淤积症可表现为谱系疾病。除了新生儿起病的PFIC外，也可表现为儿童、青少年及成人急性或反复发作的胆汁淤积症，以往多认为是良性复发性肝内胆汁淤积症（BRIC），往往由感染、药物或妊娠等因素诱发，发作间期完全正常。现在已经明确PFIC和BRIC属于同一谱系疾病，其表型部分由基因突变严重程度决定，但BRIC反复发作，可进展为PFIC。最近有研究显示约50%青少年及成人不明原因胆汁淤积症患者发现ABCB4、ABCB11、ABCC2、ABCG5、ATP8B1、JAG1、NOTCH2及UGT1A1等基因异常【24】，这些变异的临床意义需要更深入的研究。部分基因突变仅影响某一成分的胆道排泄，临床上可出现单纯高胆红素血症或单纯总胆汁酸升高，而肝细胞及胆管上皮细胞损伤指标正常。间接胆红素升高为主时在除外溶血后主要考虑UGT1A1基因功能性多态位点或突变所致的新生儿高胆红素血症、母乳性黄疸、Gilbert综合征及Crigler-Najjar综合征【25-27】；直接胆红素升高为主时应考虑ABCC2基因突变有关的Dubin-Johnson综合征【28】及SLCO1B1和SLCO1B3双基因突变相关的Rotor综合征【29】。 详见本期“先天性高胆红素血症”。近年研究发现SLC10A1基因突变是我国单纯高胆汁酸血症的主要原因【30】。二、转氨酶升高为主要表现转氨酶升高是遗传性肝病的另一常见临床就诊形式。肝细胞损伤时常伴有明显转氨酶升高，但对于以肝功能异常就诊的患儿，我们仍要区分是以肝细胞损伤为主，还是胆汁淤积性肝损伤为主。对于以GGT和ALP升高为主的胆汁淤积性肝损伤，参照胆汁淤积进行鉴别诊断。对于转氨酶升高为主的肝损伤，尤其学龄期儿童、青少年及成人无症状转氨酶升高需要首先考虑肝豆状核变性（详见本期“遗传性铜代谢异常的临床诊断思路”）、遗传性血色病（详见本刊“血色病的基因诊断”）及α1抗胰蛋白酶缺乏症（亚洲人罕见）。肝豆状核变性也可伴有各种肝外表现，比如神经系统受累、肾脏病变、骨髓抑制等，肝大常不明显。婴儿及学龄前期儿童转氨酶升高也应警惕肝豆状核变性可能，本课题组曾报道8个月龄起转氨酶升高的肝豆状核变性【31】。如果肝功能异常，同时伴有明显肝肿大和/或低血糖，要首先考虑糖原累积病。伴有明显的脂肪肝，需要鉴别肝豆状核变性、糖原累积症、胆固醇酯储积症等。三、肝功能衰竭就诊婴儿期严重胆汁淤积症为主要表现，伴有肝功能衰竭应考虑希特林蛋白缺乏症、进行性家族性肝内胆汁淤积症、胆汁酸合成障碍及尼曼匹克C型；以肝脏合成功能障碍为主要表现时需要除外酪氨酸血症及半乳糖血症；而合并有高乳酸及神经系统障碍时应除外线粒体相关基因异常。高氨血症应考虑尿素循环障碍相关基因异常、学龄期以上儿童及成人肝衰竭应除外肝豆状核变性；瑞氏综合征样发作的肝功能衰竭应考虑脂肪酸氧化障碍相关基因突变；反复肝功能衰竭的患儿应除外NBAS、SCYL1以及最新报道的RINT1基因缺陷【32-36】。摄入果糖/蔗糖后肝衰竭者应除外遗传性果糖不耐症。绝大多数肝豆状核变性慢性肝功能衰竭患者可经过保守治疗避免肝移植【37】。出血或凝血障碍是肝功能衰竭的重要指标，因为所有导致肝脏合成功能严重受损的急慢性遗传性肝病晚期均可引起凝血功能障碍。但必须注意慢性胆汁淤积或胆管损伤为主的遗传性肝病容易出现维生素K1吸收障碍导致凝血障碍，因此对于因为凝血功能障碍为主要表现就诊的患儿应注意注射补充维生素K1后复查凝血功能以鉴别。四、以肝（脾）肿大就诊遗传性肝病可以肝肿大或肝脾肿大就诊。单纯肝肿大应考虑糖原累积病I型、III型、IV型、VI型及IX型。其中糖原累积病I型伴有严重低血糖、血脂异常、尿酸和乳酸等升高及粒细胞减少导致的免疫缺陷病（Ib型），肝脏病理通常可见脂肪肝。IV型及VI型往往伴有不同程度的肝纤维化，明显肝硬化者可出现脾肿大【38，39】。本课题组曾报道一例严重肝肿大由婴儿短暂性高甘油三酯血症（GDP1基因突变）引起【40】。肝大伴脾大需考虑溶酶体病、粘多糖病、溶酶体酸性脂肪酶缺乏症（LALD，LIPA基因缺陷）等，溶酶体病和粘多糖病常常脾大较肝大更为显著，可有造血系统、神经系统、骨骼及肺部异常。脾大也可以是肝硬化，或者先天性肝纤维化、肝囊肿、非肝硬化性门静脉高压的表现。纤毛病（又称肝肾纤维囊性病变或胆管板发育不良）常表现为先天性肝纤维化（肝功能正常，门静脉高压）、胆管扩张、肝囊肿或慢性胆汁淤积性肝硬化。可合并肾囊肿、慢性肾功能不全、慢性肺病、不孕症、脑积水、听力异常及视网膜病变【41，42】。五、其他肝脏表现就诊遗传疾病可以肝脏占位性病变就诊。酪氨酸血症容易并发肝细胞肝癌，肝糖原累积病容易出现肝腺瘤，PFIC3型易出现肝内胆管癌。脂肪肝可以在多种代谢性肝病时出现。严重影响能量代谢（NICCD、糖原累积病I型、线粒体肝病、）或脂肪代谢（遗传性高脂血症）、NBAS【34】、TRMU、LARS及SCYL1【35】基因突变导致的肝衰竭均发现脂肪肝。本课题组曾报道MARS基因突变引起的间质性肺病肝病【43】及GDP1基因突变引起的婴儿短暂性高甘油三酯血症【40】均发现明显脂肪肝。其他引起脂肪肝的遗传病（基因）包括无β脂蛋白血症（MTTP）、家族性低β脂蛋白血症（APOB）、家族性部分脂肪营养不良（LMNA及PPARG）、先天性全身脂肪营养不良（AGPAT2及BCSL2）、（PNPLA2及CGI-58）、Wolman病或胆固醇酯储积症（LIPA）、中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症（ACADM）、极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症（ACADVL）、长链3-羟基辅酶A脱氢酶缺乏症（HADHA）【44】。肝豆状核变性通常伴有轻度脂肪肝。胆管缺失是Alagille综合征的重要病理特征，但也有报道成人ABCB4基因突变患者肝硬化合并胆管缺失【45】。遗传性肝病也可以肝硬化或肝硬化失代偿的引起的三系下降就诊常见的有肝豆状核变性、ABCB4基因缺陷病和纤毛病引起的非硬化性门脉高压等【45-47】各种遗传性肝病引起的低蛋白血症均可引起浮肿、严重门静脉高压可出现腹水，作为首发症状就诊。六、肝外表现是遗传性肝病的重要线索线粒体肝病往往合并有脑损伤、发育落后、乳酸升高、或低血糖【48】。新生儿胆汁淤积症合并明显肝脾肿大时需要考虑溶酶体病（尼曼匹克病、戈谢病）及转醛醇酶缺乏症【49】。低血糖：包括空腹或间歇疾病时低血糖（希特林蛋白缺乏症、糖原累积病、脂肪酸氧化障碍）及餐后低血糖（如果糖不耐症、半乳糖血症）。听力异常：合并持续或反复肝内胆汁淤积症时应考虑TJP2、ATP8B1及USP53等基因异常。值得注意的是婴儿期CMV-IgM阳性率高，且绝大多数患儿免疫功能健全可自行清除病毒，故CMV感染并不是听力异常合并胆汁淤积症的主要病因。眼部异常：K-F环提示肝豆状核变性或慢性胆汁淤积症导致铜蓄积；角膜后胚胎环可能与Alagille综合征有关；角膜浑浊或白内障提示半乳糖血症、线粒体肝病、先天性糖基化障碍或PEX系列基因异常；纤毛病相关基因异常或部分先天性糖基化障碍患儿可能出现虹膜缺损。皮肤表现：肝脏疾病皮肤表现可以是首发或唯一表现，包括瘙痒及皮肤浅表血管异常（肝掌、蜘蛛痣）。部分慢性肝病可有特异性的皮肤改变，如酒精性肝病的手掌腱膜挛缩症、丙型肝炎的迟发性皮肤卟啉症、自免肝的斑秃或白癜风及慢性胆汁淤积症出现的黄瘤病【50】。特殊饮食偏好：尿素循环障碍患者不喜吃高蛋白饮食，高蛋白饮食后可急性发作或加重。NICCD及瓜氨酸血症2型患者不喜甜食，喜欢高蛋白饮食，大量高糖饮食或高糖输液可使病情加重或急性发作。遗传性果糖不耐症患者不喜水果及含蔗糖的甜食。慢性肺病：溶酶体病、纤毛病、囊性纤维化及α1抗胰蛋白酶缺乏症等疾病容易出现慢性肺部病变，包括支气管扩张、间质性肺病、肺气肿及肺实变等。本课题组曾报道一例MARS基因突变引起的间质性肺病肝病【49】。此外，先天性糖基化障碍累及多器官系统、可引起任何形式的肝脏病变，详见本刊“先天性糖基化障碍与肝脏疾病”。综上所述，遗传性肝病可以各种不同面目出现，因此临床上应引起高度重视。无论表现形式，任何不明原因的肝病都要考虑到遗传性肝病的可能，进行必要的鉴别诊断，尤其是自身免疫性肝炎等没有诊断“金”指标的疾病。即使所谓诊断明确的肝病，如果治疗反应不如预期，比如乙肝患者抗病毒治疗后病毒抑制但肝功能指标未见好转，也要注意进一步检查有无遗传性肝病。参考文献1.库尔班江阿布都西库尔,丘倚灵,王建设.重视遗传性肝病诊治[J].中华肝脏病杂志,2018,26(12):881-884.2.Zhao 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复旦大学附属儿科医院肝病科 库尔班江·阿布都西库尔 医生 糖基化是通过酶的催化，糖和蛋白（或脂肪）结合形成糖蛋白（或糖脂）的生物化学过程。糖基化过程在正常器官及神经系统发育过程中至关重要。糖基化的生理过程非常复杂，需要100多个步骤，每个步骤需要相应酶的催化才能完成。先天性糖基化障碍的患者通常存在一种糖基化酶的功能缺陷，出现异常糖基化的蛋白（或脂肪），导致功能异常的糖蛋白（或糖脂），从而出现相应的临床表现。图一显示糖基化组装过程在细胞浆及内质网代谢通路和相关基因。 MPDU1基因编码甘露糖-磷酸-多萜醇利用缺陷1蛋白（Mannose-P-dolichol utilization defect 1 protein），MPUD1基因缺陷导致MPDU1先天性糖基化障碍（MPDU1-CDG，旧称先天性糖基化障碍If型），全世界已报道5位患者，表现有严重的发育落后，全身皮肤鳞片状并发红、惊厥及肌张力减低。图一表示MUPD1基因突变导致的糖基化通路障碍位置以及收影响的下游糖基化组装过程。图一、糖基化通路及MPDU1先天性糖基化障碍基因缺陷影响的糖基化步骤（Springer-Verlag Berlin Heidelberg2016 Inborn Metabolic Disease）。 Schenk等报道三例MPDU1-CDG患儿表现。患者S出生后出现难治性惊厥，严重喂养困难需要鼻饲喂养，几乎没有出现精神运动发育，4个月龄后持续依赖于吸氧，随后出现腹水，过世前出现严重全身浮肿。病程中白蛋白水平正常，没有发现心脏及肺部病变依据。全身皮肤片状脱皮，惊厥逐渐加重，反复出现呼吸暂停，10个月龄时医治无效过世。患者L满五个月龄时出现发作性肌张力升高，严重先天性鱼鳞病样皮肤病及精神运动发育迟缓，血胆固醇水平偏低。2岁4个月龄时仍有上述表现，且出现生长落后（矮小、营养不良）。16岁时严重矮小症，严重精神运动发育落后（发育水平相当于1岁的孩子），皮肤病变没有好转，化验检查发现生长激素水平正常，转铁蛋白等电聚焦电泳检查发现糖基化水平低的双唾液酸糖基化产物增加，提示先天性糖基化障碍。患者A是个严重精神运动发育落后的男孩，但身高及体重正常，除了一过性湿疹外没有皮肤病变。15个月龄时出现全身性惊厥发作，丙戊酸钠治疗后缓解，10岁时精神运动发育水平相当于2.5岁的孩子。图二及图三总结了三例患者临床表现及糖谱分析结果。图二、三名患者病情特点图三、三名患者糖谱分析结果 图四、左图：MPDU1-CDG患者糖谱结果，提示异常糖谱增加。右上图：MPDU1-CDG患者血清转铁蛋白等电聚焦电泳结果，糖基化不完整的双唾液酸糖基化产物增加。右下图：11岁时的患者，不能自行站立或行走，需要使用辅助设备站立和行走。此男孩孕周39周，母孕期间健康，出生体重正常。父母为非近亲结婚，但父母几代家族都生活在同一个村（可能有父母不知道的远亲关系）。患儿出生后发现肌张力低下，关节挛缩，3个月龄发现水平型眼球震颤，没有追视，6个月龄时诊断黑蒙症，视觉诱发电位无反应，但眼部外观及视网膜看似正常。5个月龄起出现反复发作的惊厥，运动发育明显迟缓，脑电图发现脑电波同步性过强，脑CT及磁共振检查发现大脑萎缩。听觉诱发电位正常，皮肤干燥，角化过度，脱皮，双面颊/胸部/下肢皮肤发红脱皮。曾考虑皮肤真菌感染，但真菌检查阴性。随着孩子长大，红皮肤及脱皮消失，但皮肤仍然很干燥。消化道症状包括食欲欠佳，腹痛，反复腹泻及呕吐，但检查未发现胃食管反流病。孩子身高、体重及头尾均严重偏低，可达到营养不良、矮小症及小头畸形诊断标准。5岁时出现共济失调，仍有严重精神运动发育迟缓，7岁时才能独立坐稳，10岁时能独坐1个小时但不能独自站立或行走。患儿2岁时能够发出单音节词语，但后来语言能力倒退，10岁时无法用语言交流，但能够发出特殊声音表达情绪。双下肢肌腱反射都正常，凝血功能检查发现AT-III（抗凝血因子）水平下降到50%，转氨酶水平正常。 图五、MPDU1-CDG婴儿出现的严重鱼鳞病。是近亲结婚的土耳其父母女婴，孕周35周+5，因双胞胎剖宫产，出生时肌张力低下，特殊面容（眼距增宽，鼻梁宽，嘴唇单薄），皮肤干燥脱皮，双手偏小伴有硬皮病样皮肤，手纹消失。出生几个月内患儿出现发育落后、喂养困难、营养不良及小头畸形，鱼鳞病症状加重并反复出现腹泻。此外，患儿依赖吸氧，提示可能存在慢性肺部疾病。3个月龄时检查心脏彩提示致密化不全心肌病变。家系全外显子组检查发现MPDU1基因c.218G>A纯合突变，父母都为杂合携带者。转铁蛋白等电聚焦电泳检查糖谱提示异常。患者之前有个哥哥新生儿期不明原因特殊面容，鱼鳞病及先天性心脏病（主动脉骑跨），新生儿期心脏手术时过世。 目前MPDU1先天性糖基化障碍患者以对症、支持治疗为主，尚无疾病特异性治疗的报道，部分先天性糖基化障碍D-半乳糖治疗已经得到明确疗效，也有部分先天性糖基化障碍D-甘露糖治疗有效的报道。也有其他正在研究的药物及基因治疗措施。随着病例数增加，细胞及动物模型的建立，医学界对此病的认识更加深刻，有望在不久的将来出现更简单的诊断方法和更有效的治疗措施。 参考资料：Schenk B, Imbach T, Frank CG, Grubenmann CE, Raymond GV, Hurvitz H, Korn-Lubetzki I, Revel-Vik S, Raas-Rotschild A, Luder AS, Jaeken J, Berger EG, Matthijs G, Hennet T, Aebi M. MPDU1 mutations underlie a novel human congenital disorder of glycosylation, designated type If. J Clin Invest. 2001 Dec;108(11):1687-95.Kranz C, Denecke J, Lehrman MA, Ray S, Kienz P, Kreissel G, Sagi D, Peter-Katalinic J, Freeze HH, Schmid T, Jackowski-Dohrmann S, Harms E, Marquardt T. A mutation in the human MPDU1 gene causes congenital disorder of glycosylation type If (CDG-If). J Clin Invest. 2001 Dec;108(11):1613-9.Al Teneiji A, Bruun TU, Sidky S, Cordeiro D, Cohn RD, Mendoza-Londono R, Moharir M, Raiman J, Siriwardena K, Kyriakopoulou L, Mercimek-Mahmutoglu S. Phenotypic and genotypic spectrum of congenital disorders of glycosylation type I and type II. Mol Genet Metab. 2017 Mar;120(3):235-242.Bastaki F, Bizzari S, Hamici S, Nair P, Mohamed M, Saif F, Malik EM, Al-Ali MT, Hamzeh AR. Single-center experience of N-linked Congenital Disorders of Glycosylation with a Summary of Molecularly Characterized Cases in Arabs. Ann Hum Genet. 2018 Jan;82(1):35-47.Thiel C, Wortmann S, Riedhammer K, Alhaddad B, Mayatepek E, Prokisch H, Distelmaier F. Severe ichthyosis in MPDU1-CDG. J Inherit Metab Dis. 2018 Nov;41(6):1293-1294.

复旦大学附属儿科医院肝病科，库尔班江医生、王建设教授SLC35A2基因位于X染色体，编码人类细胞高尔基体膜UDP-半乳糖转移酶，负责将UDP-半乳糖细胞浆转运至高尔基体内。SLC35A2基因突变时高尔基体内半乳糖缺乏，影响糖基化过程，导致半乳糖缺乏的异常糖蛋白及糖脂。自从2013年首次报道SLC35A2先天性糖基化障碍患者，目前全球已有62例病人报道。SLC35A2先天性糖基化障碍临床表现包括癫痫（或婴儿痉挛）、发育落后、智力障碍、特殊面容、脑磁共振异常、骨骼异常、营养不良、听力及眼部异常、肝功能异常等。图一显示30例SLC35A2先天性糖基化障碍患者出现不同器官或系统出现异常的比例。此外患者有肌张力低下(93%),小头畸形(43%)。头颅磁共振结果包括脑白质异常(53%)及小脑萎缩(57%)为最常见。骨骼异常包括脊柱侧弯(50%)、手指或脚趾异常(53%)、肢体缩短(30%)及关节挛缩(27%)。骨骼异常的患者可能的原因是SLC35A2嵌合体更严重或蛋白聚糖合成受阻更严重，从而影响骨骼发育。皮层视觉损伤是最常见的眼部异常(43%)。主要的皮肤异常为乳头内陷(27%)及皮肤色素异常(13%)。肝功能异常表现为转氨酶轻度升高(40%)。此外还有少数心脏及肾脏异常的患者，仅有4例出现性早熟，3例出现听力异常。SLC35A2‐CDG患儿死亡率很低，至今报道资料全面的61例患者中仅有一例死亡。图一、30例SLC35A2先天性糖基化障碍患者出现不同异常的比例以下介绍国外既往报道过的SLC35A2先天性糖基化障碍患者病情及诊治过程。图二、3岁德国女孩3岁德国女孩，图二显示患儿乳头内陷、脚掌宽短、足纹深、脚趾重叠、耳廓下移、下巴靠后、小下巴、人中偏长、鼻孔上翘及皮肤毛细血管痣。此患儿7个月龄时检查头颅磁共振提示全脑萎缩、小脑正常。母孕期间发现胎儿后颈皮下透明层，出生时评分6分，呼吸支持2小时，第一周发现尖叫样发作，无法喂养。3个月龄时因体重增长缓慢住院检查，发现眼部异常运动、外部刺激出现异常反应、肌张力低下及脾肿大。转铁蛋白等电聚焦电泳发现糖基化异常，提示II型改变。患儿出现惊厥，发育落后明显，脑电图提示癫痫样放电，通过ACTH治疗惊厥缓解。3岁时可以抬脚，但不能独坐，明显脊柱侧弯。曾因不能追视，瞳孔对光反射减弱，医生怀疑失明。耳声发射检查发现听力减弱。家系全外显子组测序检查DNA发现SLC35A2基因杂合突变，父母均不携带突变。患儿目前5岁，仍有营养不良、矮小症、小头畸形、脾肿大、肌张力低下及脊柱侧弯。每两周用一次安定控制惊厥，只能吃流质饮食及剁碎的食物。患儿接受每天1g/kg的半乳糖治疗，每日分5次口服，通过6个月的治疗后转铁蛋白糖基化程度缓慢好转且恢复至接近正常水平。图三、2岁3个月女孩（有墨西哥及欧洲血统）2岁3个月女孩（有墨西哥及欧洲血统），图三显示特殊面容（前额凸出、眉毛浓且连眉、中脸发育不全、人中偏宽、下唇厚实、眼窝凹陷、眼裂短小、双眼内赀赘皮、鼻梁塌陷及鼻尖宽）及头颅核磁共振图像。1岁10个月时检查头颅核磁共振发现顶叶和颞叶脑沟增宽，头型宽短（头前后径缩短）（图a及b），大脑髓鞘化延迟（图b）。此外，小脑体积缩小且髓鞘化延迟（图c）。图d、e及f均为正常2岁多女孩头颅磁共振。患儿其他表现包括脚后跟前部脂肪垫及右侧腹股沟区2cm大小不规则咖啡牛奶斑。次患儿出生时早产和窒息后抢救，新生儿期有黄疸及喂养困难。1岁前出现肌张力低下、运动发育落后及营养不良。9个月龄时发现双眼凝视发作，但脑电图检查正常。1岁时检查糖谱异常，2岁时因营养不良、体重减轻及脱水，接受胃造瘘喂养加强营养。眼科检查发现内斜视、弱视及远视性散光。耳声发射检查正常。2岁3个月就诊时营养不良及矮小，但头围正常。图四、病人1、病人2及病人3病人1（彩图a,d,g,h），11个月龄、特殊面容包括头颅短小、眼距宽、耳廓下移、小下颌、第二第三脚趾并趾及第二脚趾上翘。X光（黑白图a,b）提示胫骨近端及远端非特异性缺损，胫骨近端肥大。患儿1.5个月龄时出现婴儿痉挛症，脑电图见高度节律失常，7个月龄检查脑磁共振左右侧脑室不对称，胼肢体薄。强的松龙及氨己烯酸（赦癫易）治疗后痉挛部分控制，后来演变为痉挛的同时出现肌阵挛及强直发作，多种抗癫痫药均无效。1岁时停用所有抗癫痫药物，给与生酮饮食后惊厥好转，ACTH第一个疗程后惊厥短暂缓解，但第二疗程效果不如第一疗程。胎儿期发现法洛四联症，生后手术治疗。3岁时检查发现右下肢偏短、胸部脊柱侧弯、双侧髋外翻及全身骨质疏松。患儿严重皮层视觉损伤，无法进行视力评估，但视网膜电图未发现视网膜功能异常。病人2（彩图b,e）11岁8个月龄、特殊面容包括眉毛位置过高、眼裂长窄、中脸发育不全、鼻梁塌陷、舌肥厚及拱形上唇。X光（黑白图c）提示双侧髋关节外翻伴有部分脱位。患儿5个月龄时出现婴儿痉挛，脑电图提示节律紊乱，但脑磁共振正常，前后强的松龙及氨己烯酸（赦癫易）治疗后痉挛部分缓解。后来几年，患儿出现晕厥发作、强直痉挛、异常哭闹及追视改变，生酮饮食及拉莫三嗪/妥泰/唑尼沙胺（Zonisamide）/硝西泮/卢非酰胺（Rufinamide）等药物治疗均无效。4岁3个月时复查脑电图仍有高度节律紊乱，脑磁共振脑白质髓鞘化延迟。患儿严重发育落后，8岁时检查严重智力障碍，只能扶着走路几步。病人3（彩图c,f,i,j）2岁年、特殊面容包括眼裂长、蓝色虹膜、下眼睑外翻、睫毛过长、眉毛过宽、鼻梁短、鼻翼发育不良、人中偏短、拱形上唇、耳廓后旋、上粗下细的手指及双拇趾偏宽。患儿6个月龄时出现婴儿痉挛症，脑电图提示高度节律失常（棘慢节律），ACTH及氨己烯酸（赦癫易）治疗控制痉挛后单用丙戊酸钠维持，3.5岁停药后仍未出现抽搐。新生儿期发现眼球震颤，但随着惊厥控制眼球震颤好转，但右眼仍有近视，散，弱视及光间歇性外斜视，14个月龄时视网膜电图检查正常。8个月龄时检查脑磁共振及心脏彩超未见异常。3岁4个月龄时检查严重肌张力低下，严重发育落后。8岁时严重智力障碍，无语言能力，只能通过辅助措施行走。美国疑难病例网发布的SLC35A2先天性糖基化患者资料：女性，2岁，出生不久呕吐发现有幽门肥厚，9周龄手术治疗。3月龄时诊断婴儿痉挛症，药物治疗无法控制，头颅磁共振提示脑白质减少，小脑蚓部萎缩，脑电图异常。左下肢较右下肢偏大偏长。目前孩子胃肠动力异常（胃食管返流及便秘），体重增长缓慢，夜间睡眠困难（中枢性及梗阻性睡眠呼吸暂停，打呼噜），运动和智力发育落后且停止发育，但发育未见倒退。孩子其他表现包括身材矮小、骨密度减少、前额窄小，颈后发际偏低，斜视、蓝巩膜、远视眼、上腭弓高、肌张力低下，肛门位置靠前（肛门及外生殖器间距离短）及性早熟。异常检查发现包括脑脊液高香草酸水平降低、血清肌酐/碱性磷酸酶/白蛋白等降低、血清睾酮及IgM免疫球蛋白升高、红细胞偏大、红细胞增多、单核细胞增多、白细胞减少、低血糖、异常脑电图、皮层视觉损伤引起的失明、视网膜色素上皮斑驳、肠蠕动减少。患者曾经用过的药物或治疗措施包括ACTH、强的松、氨己烯酸（赦癫易）、其他各种抗癫痫药、生酮饮食、亚叶酸、维生素B6及迷走神经电激器。图五、30例SLC35A2先天性糖基化障碍基因突变位点。(a) SLC35A2基因突变在外显子位置（EX1-EX5：1号外显子-5号外显子）(b)氨基酸改变在SLC35A2蛋白中的位置。因SLC35A2-CDG临床症状为非特异性、常规转铁蛋白等电聚焦电泳检查筛查糖基化有时候无法查出异常，诊断比较困难。此外，此病为X-连锁遗传模式，多数为女性杂合携带发病，少数男性嵌合体突变发病，常规单人全外显子组测序可能会被判断为无害突变（只有家系全外显子组测序才能发现父母不携带的新发突变）。图五显示30例SLC35A2先天性糖基化障碍基因突变位点、基因突变在外显子位置及氨基酸改变在SLC35A2蛋白中的位置。多数SLC35A2‐CDG患者进行转铁蛋白等电聚焦电泳结果无法查出糖基化异常（53例SLC35A2‐CDG患者检测转铁蛋白等电聚焦电泳仅有10例发现异常），需要进行糖谱检测明确糖基化异常或UDP-半乳糖转运试验明确蛋白功能受损。图六显示正常对照组及一例SLC35A2-CDG患者在不同年龄阶段转铁蛋白等电聚焦电泳结果及高清质谱检测糖基化程度。图六、SLC35A2-CDG患者在不同年龄阶段转铁蛋白等电聚焦电泳结果及高清质谱检测糖基化程度。虽然SLC35A2‐CDG目前尚无已证明有效的治疗方案，及时诊断SLC35A2-CDG后口服半乳糖治疗后可能会刺激SLC35A2酶残留活性，帮助改善临床症状。有研究报道一例D-半乳糖治疗6个月的患儿，转铁蛋白糖基化异常有所改善，惊厥发作减少。治疗前患儿正常的四唾液酸转铁蛋白偏低，而异常糖基化程度低的转铁蛋白水平（单唾液酸、双唾液酸及三唾液酸转铁蛋白）偏高。半乳糖治疗治疗100天后正常的四唾液酸转铁蛋白逐渐上升到正常水平，异常糖基化程度低的转铁蛋白水平逐渐下降至正常水平（图七）。另一项研究7-8例患儿接受D-半乳糖治疗，仅有一例患者无效。然而，需要进一步长期、对照研究，详细检测临床指标来明确D-半乳糖治疗是否真正有效。图七、半乳糖治疗后正常的四唾液酸转铁蛋白逐渐上升到正常水平，异常糖基化程度低的转铁蛋白水平逐渐下降至正常水平参考资料1.Ng BG, Sosicka P, Agadi S, Almannai M, Bacino CA, Barone R, Botto LD, Burton JE, Carlston C, Chung BH, Cohen JS, Coman D, Dipple KM, Dorrani N, Dobyns WB, Elias AF, Epstein L, Gahl WA, Garozzo D, Hammer TB, Haven J, Héron D, Herzog M, Hoganson GE, Hunter JM, Jain M, Juusola J, Lakhani S, Lee H, Lee J, Lewis K, Longo N, Loureno CM, Mak CCY, McKnight D, Mendelsohn BA, Mignot C, Mirzaa G, Mitchell W, Muhle H, Nelson SF, Olczak M, Palmer CGS, Partikian A, Patterson MC,Pierson TM, Quinonez SC, Regan BM, Ross ME, Guillen Sacoto MJ, Scaglia F, Scheffer IE, Segal D, Singhal NS, Striano P, Sturiale L, Symonds JD, Tang S, Vilain E, Willis M, Wolfe LA, Yang H, Yano S, Powis Z, Suchy SF, Rosenfeld JA, Edmondson AC, Grunewald S, Freeze HH. 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追问保肝药本刊记者/彭丹妮发于2019.7.22总第908期《中国新闻周刊》从2018年2月开始，林云在哈尔滨胸科医院治疗肺结核。她的基本治疗方案与大多数结核病患者无异，就是世卫组织（WHO）推荐的四种一线抗结核药联合治疗方案。一年来，她每天按先后顺序总共要吃下41颗药。由于大量服药，出现了胃疼、关节痛、精神消沉、腹泻等一系列副作用。在这个令人眼花缭乱的服药方案中，有两种在WHO指南中从未出现的药物：用于保肝的水飞蓟宾胶囊与护肾的中成药至灵胶囊。每天，她需要分别吃6颗水飞蓟宾和9颗至灵胶囊。《中国新闻周刊》在多个肺结核患者社群发现，从水飞蓟宾、双环醇、谷胱甘肽等化学药，到益肝灵、保肝丸、葵花护肝片等中成药，一大类被统称为“保肝药”的药物，成为结核病治疗的“标配”，贯穿整个疗程，部分患者服用的保肝药数量甚至比抗结核药还要多。国内外学术界均认为，药物性肝损伤是抗结核药最常见且危害最大的不良反应，尽管如此，WHO结核病治疗指南并未指出针对药物性肝损伤需要额外服药。然而，加入一种或多种保肝药进行治疗或预防，却是中国肺结核病治疗方案的固有内容，即使在国内顶尖的医院，这也是普遍做法。“因为肺结核患者吃的抗菌药物会造成药物性肝损害啊！”首都医科大学附属北京胸科医院的一位结核病医生在解释为什么要给患者服用保肝药时说，“服用保肝药，一是预防肝损害，二是在肝损伤真正发生时，用保肝药来治疗。”医生的这种说法传递到病人群体中，令保肝药深入人心。“保肝药必须吃啊，因为抗结核药物是伤肝的，不吃可能会影响治疗。”在该医院的一间病房，一位结核病患者语气肯定地说。抗结核病治疗的“标配”俗称“痨病”的肺结核是一种古老的疾病。当人们以为已经消灭了肺结核的时候，最新统计却显示，中国一年新发病的肺结核患者近90万人，死亡3万多人，结核病年发病人数在全球居第二位。根据WHO发布的最新版《结核病治疗指南》，多数人能顺利完成抗结核治疗，但少数人会出现不良反应。其中，以抗结核药物所致的肝损伤最为常见，但发生率在不同国家和区域差异明显，如美国小于1％，英国大约为4％，亚洲以印度最为严重，而中国的这一数字大约为2.55％。肝脏是大多数药物代谢转化的器官，因而容易造成药物性肝损伤。在一线抗结核药物中，异烟肼、利福平与吡嗪酰胺都有可能是罪魁祸首。肝毒性的发生有两种机制：一是抗结核药物及其代谢物对肝脏直接带来的毒性作用，与服药剂量有关；二是机体的特异质反应，这种情况不可预测，仅发生在少数超敏体质的人身上。1968年~1971年，美国弗吉尼亚州某医院爆发肺结核，但在201例服用异烟肼的患者中，仅3例出现了肝功能指标转氨酶超标的情况，并在继续服药一年后回到正常水平。中华医学会肝病学分会药物性肝病学组2015年发表的《药物性肝损伤诊治指南》指出，在出现生化指标异常的病人中，多数人能够表现出适应性。也就是说，生化指标只是暂时性波动，继续用药能够回归正常值，真正进展为严重肝损伤的情况比较少见。尽管药物性肝损伤只是少数人出现的不良反应，且国内外相关权威文献、指南并未指出保肝药有确切疗效，但保肝药却成为中国结核病治疗的“标配”，甚至以“专家共识”的形式规定下来。在中华医学会结核病学分会2013年发布的《抗结核药所致药物性肝损伤诊断与处理专家建议》里，对于已出现肝损的结核病人，保肝治疗被频频提及。对于高龄、营养不良、HIV携带者、嗜酒等具备药物性肝损伤高危因素的结核病患者，也提出可以考虑预防性保肝治疗。同济大学附属上海市肺科医院结核科医生肖和平指出，不推荐为避免少数结核病患者出现肝损，而让大部分人服用预防性保肝药物。哪怕是对于那少数潜在的超敏性患者，多项研究也否定了保肝药预防肝毒性的作用。北京大学公共卫生学院、中国疾控中心结核病控制中心等机构的学者，追踪了中国4000多名结核病患者的治疗过程。其中，2752位病人预防性地使用保肝药，最常用的药物为保肝片、水飞蓟素、葡醛内酯和肌苷，结果这些人出现肝毒性的比例为2.4％。而剩下的1552位病人皆未使用保肝药，出现肝毒性的比例为2.5％。两组数字相比，不存在统计学差异，说明使用保肝药并不能预防性地降低结核病治疗中肝损的出现概率。这一结论于2014年发表在国际知名期刊《肠胃病学与肝病学》上。另一方面，对于体质具有肝损发生高危因素的结核病患者，多份国外指南只是要求加强其肝功能监测的频率，并未提及需要服用任何保肝药物：WHO的《结核病治疗指南》、美国胸科协会《抗结核药物的肝毒性管理指南》、马来西亚《结核病管理指南（第三版）》、加拿大《医疗服务者所需结核病信息（第四版）》等国外相关指南都要求，对所有结核病患者应进行密切监测，以便在其发生不良反应时，能够得到及时恰当的处理。上述国外结核病治疗指南，都将转氨酶升高至大于正常值上限的5倍，或大于正常值上限的3倍同时合并临床症状或黄疸，定义为药物性肝炎或肝中毒。对于出现肝毒性的患者，如果能够确定是抗结核药物所致，就要根据肝损伤程度调整结核治疗方案，例如停药或换成没有肝毒性的替代药物，等待肝功能恢复，但只字未提需使用保肝药物进行治疗。国际上通常将药物性肝损伤分为5个等级，肝衰竭属于第4级，美国肝病协会只对药物引发的肝衰竭患者推荐了一款药物：N-乙酰半胱氨酸（NAC），这是美国食药监局（FDA）批准的唯一药物性肝损伤解毒药物。哈佛大学医学院全球健康与社会医学系讲师詹尼佛·弗林（Jennifer J. Furin）同时兼任WHO高级顾问，曾参与过海地、秘鲁、南非等多个国家的结核病治疗项目。她在接受《中国新闻周刊》采访时指出，在美国及她所去过的国家，并不使用保肝药物。“由于没有对照研究的证据来表明这些保肝药的好处，因此我们在实践中不会向肺结核患者提供这类药物，而且WHO也并未推荐。它们不仅增加了病人用药的负担，而且颇为昂贵。”她补充说，或许不能排除中国的研究中有相关证据，但是国际学术界在这个问题上尚未提供任何“保肝药有益”的证据。肺结核治疗的费用是林云比较沉重的负担，一些病人花在保肝药上的钱比抗结核药物的费用还多。“我每个月的抗结核药才花200多块钱，保肝药就要900多元，”一位网友说，“保肝药给我的印象就是贵。”尽管每次复查肝功指标都很正常，林云还是一直按时吃保肝药。直到治疗9个多月后的一天，她忽然开始怀疑保肝药的必要性，加上胃肠无法承受这么大剂量的药物，就悄悄将保肝药从每天三次改为两次，现在她每天只吃一次，肝功指标依旧稳定。与她一样擅自做主的还有一位病友，他说，“（保肝药）这玩意儿贵得要死，我辞职养病，穷人一个……我吃的保肝药，一开始一天9粒，后来减量到只吃6粒，再后来又减到3粒，肝功依旧没问题，于是索性停了……后来异地复查，医生对此很不满，说万一肝损怎么办云云。”不过，在临床医生对保肝药普遍持支持态度的影响下，绝大多数结核病患者对此未曾有过怀疑。在多个社群的讨论中，病友们在分享治疗经历时，均提到遵医嘱用药——保肝药一定要吃。“不管哪位医生开了保肝药，他都不敢保证疗效”用一位肝病医生的话说，保肝药是一类“让人听了名字就忍不住想买的药物”。在中国，吃保肝药的并非只有肺结核患者，病毒性肝炎（如甲肝、乙肝、丙肝）、酒精性肝病、自身免疫性肝病等也会引起肝损害。在实验性肝损伤的动物模型中，一些药物被认为可以保护肝细胞，进而改善肝脏生化指标，在国内许多肝病治疗中被广泛使用。还有一些长期喝酒或熬夜的人也在网上咨询，“我要不要吃点养肝护肝的药？”获得各种指南与共识的提名和推荐，是保肝药推广的一种重要方式。2011年，北京地坛医院肝病专家蔡晧东在博客上写道，一天，接连两位国企医药代表找到她，请她给病人开点保肝药，“可以促进肝细胞恢复……你看什么病人合适就帮我开点吧，我的药在别的医生那里用得可好呢！”对此，她回答说，中国《慢性乙型肝炎防治指南》中没有这些药，她不会开。听到这，对方有些错愕，表示根本不知道该指南的存在。蔡晧东告诉《中国新闻周刊》，后来，一位医药代表拿着2014年中华医学会感染病学分会部分专家所写的《肝脏炎症及其防治专家共识》再次找到她，她回应道：“你们还真有本事，那就找写指南的医生开药去吧！”后来，这名医药代表就没再找过她。这篇专家共识里几乎介绍了所有保肝药的种类和疗效，并给出推荐意见，比如其中一条是：对于肝脏炎症，无论是否存在有效的病因疗法，均应考虑实施抗炎保肝治疗。在国内2005年与2010年的两版《慢性乙型肝炎防治指南》中，也提到甘草酸制剂、水飞蓟素与双环醇等保肝药有不同程度的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用，可以改善肝脏生化学指标；但推荐级别是Ⅱ-2和Ⅱ-3，也就是缺乏随机对照试验的强证据，而在2015年的第三版指南中，则彻底没有了保肝药的影子。一位了解该最新版指南修订的专业人士告诉《中国新闻周刊》，当时负责修订指南的部分专家提出从指南中删去保肝药，却经受了巨大的压力。他指出，这类缺乏可靠证据证明其疗效的保肝药，仍极力寻求官方指南的“推荐”或“提名”，乃是受商业利益驱使。美国加州大学尔湾分校医学中心肝病科主任胡克勤对《中国新闻周刊》说，在美国，各个学会对指南的制定，要求非常严格，参加指南撰写的人，所有的利益冲突必须要列出来。一般来说，不会选那些跟很多药厂有联系的人参与指南的制定。香港中文大学公共卫生及基层医疗学院流行病学部主任唐金陵教授等人撰写的《中国临床指南：解决利益冲突和吸纳患者参与》一文，2018年刊登在《英国医学杂志》上。该文指出：“中国大多数指南是由医学专业委员会制定，但有些是在制药公司赞助下完成的……由此看来，减少甚至完全避免制药公司的赞助才是根本。”广东省某三甲医院感染科医生牛志捷解释说，根据国际标准的新药注册审批制度，一款药物的疗效必须要经过临床前研究及严格的三期临床试验，即包括严格的安慰剂随机对照研究，来证实其疗效及安全性，而后才能上市。循证医学强调使用设计与操作良好的研究结果来支撑医疗决策的最优化。它将证据级别分类，只有高级别的证据，而非经验才能作为一种医疗选择的强推荐理由。“保肝药的特点却是，不管哪位医生给病人开了保肝药，他都不敢保证疗效。”四川省某三甲医院肝病科医生方一帆说，凡是经得起循证医学考验并通过美国FDA审批的药物，都可以给出一个定量的治愈率概率。“以乙肝为例，假设病人的病毒载量为10的7次方，如果你吃的是替诺福韦（一种强效抗乙肝病毒药——编者注），三个月后，你肝脏里的病毒会有百分之八十多的概率降低到检测不出来；但如果是保肝药，我只能说，先保肝试试看嘛，我们连50％的概率都给不出。”水飞蓟类产品正是这样一种保肝药。水飞蓟素是从菊科植物水飞蓟种子的种皮中提取所得的一种化合物，主要活性成分有水飞蓟宾、异水飞蓟宾等。早在1987年和1996年，两篇发表在肝病领域最权威的期刊之一《Hepatology（肝脏病学）》上的文章就在小鼠模型中发现，水飞蓟宾具有较强的抗氧化和抗纤维化作用，在慢性肝病中可能具有药用潜力。然而，由于一直缺乏药代动力学和最佳给药方案的数据，水飞蓟素的临床治疗价值充满争议。美国国立卫生研究院（NIH）就直接指出，对于水飞蓟素对人体是否有效知之甚少，因为设计良好的临床试验屈指可数。Peter Ferenci是奥地利维也纳大学医学院教授，同时也是肝病领域最重要的国际学术组织——美国肝病研究学会的会员。他于2016年在该学会期刊上发表的一篇文献综述指出，根据动物实验数据，水飞蓟素的保肝作用是指可以预防或减缓毒素（包括酒精）对于肝脏的损伤或者肝脏纤维化的进展。然而，这些初步的观察除了个别病例报道外，在人类疾病中却难以体现出来，没有证据表明水飞蓟素可以预防药物或化学物质引起的肝损伤。截至目前，尚未有设计良好的前瞻性研究能证明其临床疗效；此外，口服水飞蓟素生物利用度有限，也限制了其在医学中的用途。意大利卡坦扎罗大学胃肠病学副教授Ludovico Abenavoli在接受《中国新闻周刊》采访时说，在欧洲，水飞蓟素主要用作保健品。一些欧洲国家也有一些水飞蓟素产品，用来治疗中毒性肝损伤，以及作为慢性肝炎和肝硬化的辅助治疗，其中，比较具有代表性的是德国马博士药厂生产的利加隆。不过，Ludovico Abenavoli表示，在德国，利加隆只是一种非处方药，而在意大利，它只是一种保健品，称不上药物。1988年，中国引入利加隆，则作为一种处方药对待。“好多保肝药都是人家国外不用或淘汰了的，我们中国当处方药引进来。”一位不愿具名的肝药专家说。“在美国，基本上是不用保肝药的，也没有什么保肝药。”据胡克勤介绍，“水飞蓟素在美国的市场还是蛮大的，但它不是FDA批准的，完全就是一种保健品。水飞蓟素是一个很有争议的东西，早期研究好像有保肝作用，但是在临床上，不管用在酒精性肝病，还是非酒精性脂肪肝，都是没效的，所以我们医生一般是不开的。”至于保肝类中成药，则是各种肝病指南中都鲜有介绍或者一笔带过的一类，肝病专家也很少提及。根据北大药学院胡琴等人2016年发表的文献，甘草甜素、苦参素及五味子等中草药被列为一类，但结论是：有研究显示具有一定保肝作用，但作用机制不明确。降酶≠保肝当肝细胞坏死时，谷丙转氨酶（ALT）大量释放进入血液，因此，血清转氨酶浓度被 WHO 推荐为肝损害最敏感的检测指标。根据作用机理的不同，国内通常将保肝药分为五大类，如促进细胞再生类、解毒类等等。但多位肝病专家指出，尽管动物试验与小规模临床试验证明它们有不同的生物学机制，但最终反映在临床上，仍以降低ALT为主。联苯双酯因为可以快速帮助转氨酶指标下降，常被用于脂肪肝与慢性肝炎患者应付体检，因而被称为“体检药”。而商品名为百赛诺的双环醇片，是联苯双酯的衍生物，被称为中国第一个具有自主知识产权的抗肝炎新药。蔡晧东说，“双环醇、联苯双酯这类药只是降转氨酶，有人认为只是把血液中的转氨酶消耗或破坏掉了，但肝组织的病变并没有好转。所以我一般不用这类药，不过，可以帮病人在体检时蒙混过关。”国内医生在谷丙转氨酶（ALT）数值超标时就会予以治疗，但在国外并非如此。一位网友说：“大概10年前，我因吃了三个月的中药，转氨酶升到几百，根据北京医生的建议，天天去医院打点滴进行保肝治疗一个月，指标恢复正常。之后出国留学，到了美国马上去体检，想看看还要不要继续保肝，却发现转氨酶已经飙升到1000U/L了。美国医生说要先查原因，在没确定病因前不给开任何药。但我查了半年也没发现什么原因，结论就是药物性肝损伤，而半年过去后，指标也自动恢复正常了。”保罗·沃特金斯（Paul Watkins）教授在美国北卡罗来纳大学教堂山分校医学院胃肠病学系工作，他是该校药物安全科学中心负责人。过去10年里，他每年至少来一次中国，对中国药物肝毒性方面的研究比较了解。他告诉《中国新闻周刊》，可能是由于过去中国乙肝防治任务比较严峻，中国医生对转氨酶升高的态度比国外医生敏感得多，一旦转氨酶升高两倍，就进行治疗。相比之下，西方国家的医生一般不理会3倍以下的转氨酶升高，因为人体具有适应性，通常下次复查的时候，这个指标可能就已经恢复正常了。根据过往一些研究，沃特金斯承认，一些保肝药物的确具有降低血清ALT的作用，但他觉得，问题在于，指标的降低是否真的反映了肝功能的改善？对此，中华医学会肝病学分会药物性肝病学组组长、上海交通大学附属仁济医院消化科主任医师茅益民将ALT数值与肝功能的关系比作退烧药与发热的关系——不管什么原因的发热，退烧药都可以暂时退热，但这并非是针对病因的治疗，假设发热是由于细菌感染引起的肺炎所致，还是需要使用抗生素。“用了这些药，转氨酶可能是可以降下来，但真正的病因并没有解决，有时候反而造成医生对病情的误判。”茅益民举例说，如果一名慢性乙肝病人不接受抗病毒治疗，一直服用保肝药，肝功能看起来正常，但发展为肝纤维化继而肝硬化的风险就非常高。牛志捷就遇到过这样的情况。一位病人因肝衰竭入院，重度黄疸，但家属表示，患者在肝功能出现异常后，此前9个多月一直服用三四种保肝药，定期检查转氨酶指标都显示正常，不理解为何病情忽然急转直下。后来，这位病人因治疗无效去世了。多位肝病医生指出，针对病因的治疗是最主要的。在各种肝损伤因素中，病毒性肝炎需要抗病毒治疗；而对于酒精肝与脂肪肝来说，改变生活方式是主要的防治方式；对于药物引起的肝毒性来说，及时停用可疑药物是最重要的治疗措施，95％的病人停药后肝功能可以自行改善。但在针对病因治疗之外，是否使用以及如何使用保肝药，依然是一个结论并不明确的灰色地带。中华医学会肝病分会前任主委、首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心教授贾继东呼吁，一些患者乃至医生对某类药物似乎“情有独钟”，“此类现象应尽快遏制”。他于2017年接受媒体采访时指出，很多药物可以暂时降低转氨酶，或者改善化验指标，但对病毒学指标没有真正的效果，不会对肝脏带来真正的好处。“要慎用、少用、合理应用。盲目、大量地用，会造成对卫生资源的极大浪费，也不会达到真正的效果。”他所指的“某类药物”便是保肝药。美国明尼苏达大学医学院临床药学副教授陆芸则指出，即使是保肝药，也可能对肝脏有毒副作用。肝脏是药物的主要代谢器官，如果太多的药物进入到人体，就像所有的车辆都挤在高速公路上，会造成堵塞。过度使用的背后蔡晧东长期关注肝病尤其是乙肝的治疗。她认为，各类保肝药的广泛使用，主要是因为以前肝炎治疗没有太多办法。茅益民解释说，国内多数保肝药是在上世纪90年代审批上市的，那时候，新一代的核苷类抗病毒药物还没有上市，虽然有干扰素类抗病毒药物可用，但因为不良反应多、价格昂贵，很多病人没有更好的选择，只能靠保肝药维持。在恩替卡韦、拉米夫定等核苷类抗病毒药物被发明出来后，它们被世界公认为治疗病毒性肝炎最有效的药物，如今，这些抗病毒药也已进入中国十多年了，但保肝药在国内却依旧没有退场。与此相对应的是，作为“肝炎大国”，中国的乙肝、丙肝患者在青睐保肝药的同时，接受正规抗病毒治疗的比例却极低——世界卫生组织2016年的数据显示，中国的这一数字不足2％。茅益民发现，在有了抗病毒治疗以后，只有少数医生选择不再使用保肝药了；但更多的医生，不管什么病因，看到转氨酶升高还是会把保肝药用上去。“临床上滥用保肝药的现象太普遍了。”身为中国药物性肝病领域的带头人，茅益民长期呼吁保肝药的规范使用。一份针对144位药物性肝损伤患者的研究发现，在他们的治疗中，不仅使用保肝药，而且5种保肝药联合使用的情况是最多的，占比为28％。对此，茅益民强调说，在没有高级别证据表明多药联合使用可以让病人获益更多的情况下，是不能这样用药的，国内多份指南也不推荐两种以上保肝药联合应用，因为这会增加肝脏负担。方一帆有时碰到一些棘手的病人，就建议对方转去上级大医院找专家诊断。但令他感到无语的是，“你本来是让他去查查原因，他跑过去开了几个月的保肝药回来。”他指出，现代临床医学是一个不断更新的知识体系，一些年资高的医生，在工作中不注意学习，治疗理念跟不上医学的发展。“他们就是几十年的习惯。”他的话得到一位权威肝病专家的印证，这位不愿具名的专家表示，保肝药的滥用，是因为一部分医生知识水平有限，真的坚信这类药物有效；另一部分人则是“半推半就”，明知道无效，但出于习惯或经济利益，长期将保肝药列入处方。不过，茅益民并不主张一刀切地否定保肝药。虽然在临床中自己很少给病人开保肝药，但他认为，在一些情况下，比如转氨酶急剧升高时，也需要使用保肝药。“你总得用点药吧，这个时候保肝药是能够发挥一点作用的。”在方一帆看来，这与国内患者长期养成的就医心理也有关。“我去看个病，你不给我开点药，让我回家喝白开水等着，这怎么能接受？”患者的这种思维正是保肝药找到生存空间的一个重要原因。“现在医患关系紧张，对于数值异常的转氨酶，有时并没有太多切实有效的手段，或者病人的经济、时间、意愿不允许进行详细的检查以明确病因，此时保肝药几乎是唯一理论上说得过去的治疗手段，否则不给病人任何治疗，以后会面临很大的纠纷风险。”福建一家三甲医院的内科医生发表了上述看法。茅益民也表达了类似观点。他说，中国的医疗体制跟国外不一样，比如，医生不给一个病人用保肝药，最后患者发生了肝衰竭，在医疗事故鉴定的时候，医生就可能会因为之前不给他用药而承担责任。“万金油”待破解“迄今为止并没有发现真正的保肝药。因为在致病因子如病毒、药物、毒物、重金属积贮等病因持续存在而未去除之前，任何药物都很难起到确实有效的保肝作用，所谓的保肝药，应属于治疗肝炎的辅助用药。”上海市公共卫生临床中心肝病科医生蒋旭华说。方一帆感到，最近几年，他所在的医院开出的保肝药越来越少了。事实上，保肝药是中国近年来大力整饬的各类辅助用药的冰山一角，这类药物也被业界称为“万金油”。中国社科院公共政策研究中心特约研究员贺滨向《中国新闻周刊》解释说，所谓辅助用药，就是那些“安全无效”的药，国家从来没有什么政策文件或法律法规去明确它的定义。辅助用药的特点是，通常销售额大，但缺乏循证医学证据，临床使用宽泛。保肝药在中国已经形成了一个巨大产业。以水飞蓟为例，国内有100多家通过国家食药监局（CFDA）审批的药企都在生产各种类型的水飞蓟制剂。其中，化学药和原料药主要包括水飞蓟素、水飞蓟宾等；中成药则包括各种品牌的益肝灵。据药渡网信息，2015年，样本医院水飞蓟素的销售额达1.2亿，预计整体市场规模在7亿元左右。据公开资料，前述降酶药双环醇，2016年在样本医院的销售额达2亿元，同比增长21.9％，估计总市场规模在10亿元左右。相比之下，世卫组织推荐的慢性乙肝治疗首选药物之一的恩替卡韦，其2016年在中国的销售总额也不过17亿元。《科技日报》2016年发表的一篇文章说，双环醇累积销售额达30亿元，稳居国内口服保肝用药的首位。文章写道，“双环醇可以治疗慢性病毒性肝炎（乙肝、丙肝）、非酒精性脂肪性肝病、药物性肝损伤，总体研究达国际先进水平。”在中国肝炎所用化学药中，保肝药撑起了近四成的分量。据米内网HDM数据库显示，2017年，中国重点城市公立医院肝炎化学药物市场约为82亿元，占重点城市400多家公立医院用药总金额的6.17％。这个市场主要由抗肝炎病毒类、保肝护肝化药、免疫增强调节类三大板块构成，其中，保肝护肝市场约为31亿元，在重点公立医院肝炎化药市场中的占比大约为38％。米内网引述相关报告称，2017年中国肝病用药总体消费超过600亿元规模。同时预测，2020年中国护肝降酶药市场高达120亿元规模。北京积水潭医院药剂科韩爽等人2016年在《中国药学杂志》上撰文指出，“安全无效”的药品花费最多，已成为中国特有的奇怪现象。相比之下，美国从没有“辅助用药”的概念，每一种获得FDA批准上市的药品都有明确而具体的适应症，且适应症都有临床试验数据支持。茅益民认为，在不同的肝脏疾病治疗里，保肝药的地位也不大一样，比如在病毒性肝炎中，首要的是抗病毒治疗，保肝药就只是一个辅助地位；但如果在药物性肝损伤中，除了停用造成肝损害的药物，别无他法，相对而言，保肝药就算是一个主流的治疗方式了。但依据北大药学院药事管理与临床药学系邵宏等人2016年发表的文章，保肝药都被归于肝病辅助治疗药物。一个值得注意的背景是，很多现在被贴上辅助用药标签的药品都是在2006年之前审批的，包括许多保肝药。1998年~2006年，中国药品审评审批还未建立科学规范的体系，在发展扶持医药产业、解决“缺医少药”问题及腐败等多种历史因素作用下，不但仿制药审批十分宽松，媒体报道的所谓“一年批一万个‘新药’”的情况也发生在这一时期。贺滨说，当年申报的很多数据，包括临床试验数据都有掺假，但现在再去甄别哪个药造假，没有人说得清楚。一位不愿具名的知名肝病专家告诉《中国新闻周刊》，“国外根本没有这些药，因为人家药物审批上市门槛高；以前中国（药物审批）门槛低，多数保肝药放到现在估计都没办法准入。我们的问题是，只有进入，没有退出机制。”贺滨说，尽管对于如何解决辅助用药问题业内专家有不同立场和看法，但基本上达成了两点共识：一是1990年代和2000年年初期间审批的药很多都有问题，二是辅助用药基本上是无效且没有必要的。2018年年末，国家卫健委明确将制定全国辅助用药目录并定期调整；2019年7月1日，《第一批国家重点监控合理用药药品目录》公布，收录了神经节苷脂、奥拉西坦等20个品种，对其使用情况进行重点监控，而保肝药并未位列其中。对此，贺滨表示，一方面在辅助用药没有明确定义的情况下，哪些药进入监控名单很难判断；另一方面，中国医疗行业所谓“以药养医”，亦即长期依赖这些安全无效药的销售，背后利益盘根错节，因此推进很难。不过，贺滨指出，为了应对医保基金快速增长，“4+7”带量采购降低药价是一方面的措施，另一方面，真正的大头便是对辅助用药的限制，“（辅助用药）规模这么大，第一批监控名单别说20个，200个都不够。”国家卫健委卫生发展研究中心一位不愿具名的研究人员告诉《中国新闻周刊》，目前，刚刚推出《第一批国家重点监控合理用药药品目录》，因此很谨慎，“漏网”的肯定很多，未来目录调整“有进有出”应是常态，接下来肯定还要发布第二批、第三批目录。茅益民表示，尽管国家决策层已经开始注意到了一些可用可不用的药品，但是应该以法规的形式确定下来其退出机制。比如说，辅助药品要在多少年之内完成上市后研究、补充提交哪些证据等等，否则药企缺乏临床研究的动机。相比之下，美国明尼苏达大学临床药学副教授陆芸介绍说，美国FDA有一整套非常严格的新药审批制度。在美国，一个新药在上市前，需要有三期的临床试验数据来证明其安全和有效性；在上市后，还要通过四期临床试验来检验其疗效与不良反应，如果有问题，要么修改说明书，要么直接退市。在这种体系下，美国已上市的药物对患者肝脏的损害本身就非常小了。国有每年发病人数居全球第二位的肺结核患者，有全球人数最多的肝癌病人，有4亿左右的各类肝病患者。从这一角度而言，保肝药影响甚广。不过，陆芸却表示，其实保肝药只是冰山一角，国内在用药方面还存在着很多类似的问题，比如保肾药、升白片（用于升高白细胞）、中药注射剂等等。保肝药的滥用也并非仅是某一位或某一些医生水平不高或医德不端造成的问题，而是与整个医疗体制都相关。从医学专业角度出发，需要社会管理各个层面、医疗机构与医药行业共同持续的努力，尤其需要政府管理部门进行深入细致的工作，才有可能让这一局面有所改善。（应受访者要求，文中林云、牛志捷、方一帆为化名）

复旦大学附属儿科医院肝病科 库尔班江·阿布都西库尔医生，王建设教授SRD5A3先天性糖基化障碍（Iq型）是个罕见的类固醇5α还原酶3型（steroid 5 alpha reductase type 3）缺陷病，每位患者表现形式大有不同。通常表现为严重视力障碍（包括视神经发育不良或萎缩、虹膜或视神经缺损、先天性白内障、青光眼）、智力障碍、小脑异常、眼球震颤、肌张力低下、共济失调及鱼鳞病样皮肤病变。其他报道的表现包括视网膜色素变性、脊柱后凸、先天性心脏病、毛发过多及凝血功能异常。2010年丹麦学者报道12例SRD5A3先天性糖基化障碍（Iq型）患者，患者特点如下：特殊面容及表现。A–D：患者特殊面容，所有患者均有眼窝凹陷、斜视，短鼻，耳廓稍大且轻微向后旋转。E：皮肤明显鱼鳞病样改变。头颅磁共振检查发现。A–C：小脑及小脑蚓部不同程度萎缩。D-E：顶枕部脑白质T2信号增强。F： 枕大池（小脑延髓池）轻度增大。G-H：小脑后蛛网膜囊肿。12例SRD5A3先天性糖基化障碍（Iq型）患者表现（a小脑后部囊肿；b青光眼术后视力恢复）：2016年美国报道5例SRD5A3先天性糖基化障碍（Iq型）患者，具体表现如下：12.5岁女孩。眼距增宽，喜欢朝上看（下斜视？），眼科检查发现视神经发育不良，身高矮小，曾有发热惊厥及无热惊厥，4岁时走路但至今走路不稳，6岁时说出第一个词，目前12岁能说出4-5个词语。脑核磁检查发现小脑蚯蚓部发育不良，轻度大脑空洞，双侧脑室轻度不对称。皮肤有鱼鳞病样或鳞屑病样改变，并有掌跖角化病。11岁男孩（上述女孩弟弟）。双侧眼睛虹膜及视神经缺损，横向眼球震颤。之前被诊断为鳞屑病，后来被确诊为掌跖角化病。既往有高热惊厥病史，头颅磁共振提示小脑蚓部下端发育不良。6岁时确诊甲状腺功能低下，正在口服优甲乐。精神及运动发育明显落后，4随时走路，目前可以跑步但步态异常，容易疲劳并摔倒。能说出2-3个词语，喜欢唱歌，能够保持音调。11岁时检查凝血功能异常，蛋白C水平下降，身高体重及头尾均偏小，眼距缩短，鼻梁短。尾骨皮肤可见发红增厚的皮肤，手足掌皮肤增，膝关节皮肤色素沉着。存在轻度肌张力低下及共济失调。2018年印度学者报道一例SRD5A3先天性糖基化障碍（Iq型）患者，具体表现如下：印度男孩，4岁。5个月龄是发现抬头不稳，发育落后；10个月龄发现视力障碍；3.5岁时出现抽搐，4岁时发现语言发育落后（只能说出1-2个有意义的词）。4随时就诊发现面部粗糙、眼窝稍凹陷、鼻尖圆、嘴唇厚实、斜视、乳头内陷及乳头间距增宽。眼底检查发现色素性视网膜病，视神经乳头苍白。头颅磁共振发现脑白质发育不良。糖谱检测发现I型糖基化异常，转铁蛋白唾液酸化程度减少。诊断明确后二胎怀孕期间成功产前诊断并终止妊娠，有效避免相同基因异常胎儿出生，达到了优生优育的目的。2011年土耳其报道的患者。3.5岁时右下肢可见大片状皮肤发红脱落，右上肢皮肤鱼鳞病样改变。头颅磁共振发现蛛网膜下腔增宽，轻度脑皮质萎缩，小脑蚓部萎缩。父母近亲婚配，3.5岁时因精神运动发育落后，扩张性心肌病，肌张力低下就诊。就诊时不能独坐，身材矮小，营养不良，小头畸形，不能说话，眼睛不追物，双眼内斜视，双侧隐睾。眼部检查发西咸视神经、虹膜及视网膜萎缩，右眼视盘缺损。凝血功能检查发现蛋白C水平下降。30%-79%的患者会出现视力丧失，此外患者还可能会出现以下异常（具体出现的频率不详）（相关图片均来自网络，仅供参考）：皮肤色素异常头型宽短皮肤松弛鼻梁塌陷湿疹转氨酶升高全身肌张力低下皮肤过度角化（Hyperkeratosis）眼距增宽（ICD距离大于PFL距离）毛发增多（Hypertrichosis）婴儿期起病小细胞性贫血运动发育落后智力障碍斜视眼球震颤（Nystagmus）先天性虹膜缺损眼小畸形多小脑回畸形（Polymicrogyria）耳廓下移或向后旋转抗凝血酶III活性降低转铁蛋白等电聚焦电泳提示I型糖基化障碍改变

此文于2019年3月发表在中华肝脏病杂志摘要： 随着手术技术的成熟,新的免疫抑制剂上市,术后管理水平不断提高,国内外成人及儿童肝移植迅速发展.既往肝移植仅限于终末期肝病,近年越来越多的疾病,尤其许多遗传代谢性疾病患者受益于肝移植得以继续生存或生存质量明显改善.现针对遗传代谢性疾病及肝脏关系、遗传代谢性肝病特点、可能需要肝移植的遗传代谢性疾病、肝移植指征及围手术期管理要点新进展进行报道.全文详见PDF文档。

库尔班江阿布都西库尔1，丘倚灵1，王建设1，2*1复旦大学附属儿科医院，肝病科；2复旦大学附属金山医院，儿科；*通讯作者本文简洁版于2018年12月发表在中华肝脏病杂志【摘要】随着分子诊断技术的发展及普及，传统的遗传代谢病概念受到挑战， 需要重新定义。无论基因导致的缺陷是否起源于肝胆，凡基因突变导致肝胆功能或结构异常的遗传性疾病均可称为遗传性肝病。OMIM数据库有肝脏表型并且分子机制明确的遗传性疾病有693种。随着感染性肝病得到治疗和控制，加强遗传性肝病诊治研究的重要性凸显，这不仅在国内外儿童肝病领域成为共识，也被成人肝病专家所认可。所有不明原因肝病及肝胆受累的多系统疾病患者，除外感染、免疫、药物及解剖异常等因素后应排查遗传性肝病的可能。详细的临床表型、基因诊断及代谢组学分析有望让更多疑难肝病患者得以确诊并接受有效治疗。【关键词】遗传性肝病；基因诊断；代谢组学；Focusing on Diagnosis and Treatment of Genetic Liver DisordersKuerbanjiang Abuduxikuer1, Yi-Ling Qiu1, Jian-She Wang1,2*1Department of Hepatology, Children’s Hospital of Fudan University;2Department of Pediatrics, Jinshan Hospital of Fudan University;*Corresponding Author【Abstract】With the advancement of molecular technology, traditional concept of inherited metabolic disorder was challenged, and needs re-definition. Regardless of disease origin, all genetic defects that lead to hepato-biliary damage can be viewed as a genetic liver disorder. 693 genetic disorders with clear molecular mechanism in OMIM database have liver related phenotypes. After effective treatment and control of liver diseases caused by infection, the importance of research in the field of genetic liver disorders has been widely recognized by pediatric hepatologists and accepted by adult hepatologists. All hepato-biliary disorders should be screened for genetic liver disorders after excluding infectious, immunologic, drug-related, and anatomical etiologies. With clear description of clinical phenotype, genotype, and metabolomics, we hope more patients with complicated liver disorders will benefit from definitive diagnosis and effective treatment in the near future.【Key Words】Genetic Liver Disorders; Genetic Diagnosis; Metabolomics;一、遗传性肝病定义遗传病（genetic diseases）是指由遗传物质变化，即基因改变所导致的疾病，许多具有终身性及家族性的特征。遗传代谢病（inborn errors of metabolism）是指遗传病中涉及物质代谢的一大类病，可出现异常的生化代谢标志物【1】。随着二代测序技术的迅速发展及基因诊断的普及，不断发现新致病基因及其相关疾病。部分基因相关疾病无生化代谢标志物，因此传统的遗传代谢病概念受到挑战【2】。同时，虽然遗传病是由遗传物质异常所致的疾病，常染色体隐性遗传病在几乎没有近亲婚配的独生子女社会多无家族病史；常染色体显性遗传病多由新发（De Novo）突变引起，由新发突变引起者也不会家族成员患病。故遗传病不一定有家族遗传，也不一定有生化标记物，“遗传代谢病”需要重新定义【3】。由于“遗传病”的名字容易造成歧视和偏见，因此有观点认为以后这些由基因改变引起的疾病称为基因病更加合适。随着基因诊断技术临床应用，发现越来越多的肝脏疾病存在基因突变基础【4】。无论基因导致的缺陷是否起源于肝胆，凡基因突变导致肝胆功能或结构异常的遗传性疾病均可称为遗传性肝病。另外，遗传性肝病也包括基因改变引起的肝胆形态及功能指标正常、但解毒或排泄功能异常导致其他脏器功能障碍的疾病。二、遗传性肝病分类传统意义上的遗传代谢病包括三大类：（1）大型复杂分子相关的疾病；（2）小分子化合物急性或进行性中毒相关疾病；（3）能量代谢相关疾病【5】。暂无法用传统分类方法分类的遗传性肝病有：（1）Alagille综合征、多关节挛缩-肾功能不全-胆汁淤积（ARC）综合征等导致的器官发育异常；（2）Byler病（进行性家族性肝内胆汁淤积症及良性复发性肝内胆汁淤积症）、纤毛病（又称胆管板发育不良或肝肾囊性纤维化病）、紧密连接蛋白相关疾病等分子转运障碍或细胞结构或极性形成异常。表1列出已知引起胆汁淤积症、肝硬化及肝功能衰竭等肝脏病变的遗传性或代谢性疾病【6】。OMIM数据库有肝脏表型并且分子机制明确的疾病有693种，其中引起肝肿大或肝脾肿大的疾病有378种，引起胆汁淤积症及肝硬化的疾病分别有86种及106种。三、儿童遗传性肝病及成人期管理遗传性胆汁淤积症及高胆红素血症是遗传性肝病的典型代表。遗传性胆汁淤积症包括（1）进行性家族性肝内胆汁淤积症（PIFC）1型，由ATP8B1基因突变导致家族性肝内胆汁淤积症1型蛋白（FIC1）转运氨基磷脂功能异常；（2）PFIC 2型，胆盐外运泵（BSEP）的编码基因ABCB11突变导致胆酸转运异常；（3）PFIC 3型，ABCB4基因突变导致多药耐药蛋白3（MDR3）翻转磷脂酰胆碱功能异常；（4）PIFC 4型，紧密连接蛋白2（JTP2）编码基因突变导致紧密连接蛋白（TJPs）功能异常；（5）PFIC 5型，编码法尼醇X受体（FXR）蛋白的NR1H4突变导致胆酸代谢调控障碍；（6）MYO5B基因缺陷导致BSEP功能异常,也被称为PIFC 6型。遗传性胆汁淤积症在婴儿胆汁淤积症的比例为25%-40%，已成为仅次于胆道闭锁的第二大病因。遗传性高胆红素血症包括（1）UGT1A1基因突变导致的Gilbert综合征、Crigler-Najjar综合征（CNS）2型及CNS 1型，表现为不同程度的间接胆红素升高；（2）ABCC2基因突变导致多药耐药相关蛋白2（MRP2）转运有机阴离子结合胆汁酸及胆红素功能异常的Dubin-Johnson综合征（3）SLCO1B1及SLCO1B3基因突变引起的Rotor综合征，由OATP1B1及OATP1B3蛋白功能异常导致肝细胞摄取胆红素障碍【4】（图1）。本课题组先后在国内首次报道了ATP8B1缺陷引起的进行性家族性肝内胆汁淤积症(PFIC)1型【7】，ABCB11缺陷引起的PFIC2【8】，ABCB4缺陷引起的PFIC3【9】，JAG1突变引起的Alagille综合征【10】，HSD3B7缺陷引起的胆汁酸合成缺陷(BASD)1型【11】，AKR1D1缺陷引起的BASD2型【12】等。2017年率先在国际上报道一个遗传性肝病的新致病基因MYO5B【13】。此外，本课题组在国内首次报道的其他罕见遗传性肝病新突变或新表型包括，NBAS缺陷导致的婴儿发热相关反复肝衰竭【14】、VPS33B缺陷的多关节挛缩-肾功能异常-胆汁淤积(ARC)综合征【15】、CYP27A1基因缺陷导致的脑健黄瘤病（胆汁淤积、肝衰竭）【16】、DCDC2基因突变导致的新生儿硬化性胆管炎【17】、GPD1基因缺陷导致的婴儿短暂性高甘油三酯血症【18】、FGG基因突变导致的纤维蛋白原储积症【19】及MARS基因突变引起的间质性肺病及肝病【20】。多数遗传性肝病在婴儿期或儿童期发病，但随着诊治技术的发展，越来越多的遗传性肝病儿童得以生存并长大进入成人期。这些儿童患者成年后需要从儿童医疗中心转移至成人医疗卫生系统。儿童肝病医生应做好协调工作，确保进入青少年及成人期的遗传性肝病患者后续有效诊治【21】。除了遗传因素，机体发育及环境等因素均影响基因表达。故同一个基因突变所致疾病在新生儿期、婴儿期、儿童期、成人期及老年期可能有不同的表型。家族性肝内胆汁淤积症（PFIC）也可在成年期再次发病，常由药物如口服避孕药（OCP）、抗生素或怀孕诱发，慢性患者可出现胆结石、肝硬化及肝细胞肝癌（HCC）。女性PFIC患者不应服用口服避孕药，孕期应重点随访胆汁淤积进展情况。 希特林蛋白缺乏症东亚人群常见，但其他种族也有报道，婴儿期可表现为肝内胆汁淤积症（NICCD），而青少年期或成人期可表现为瓜氨酸血症2型（CTLN2）。CTLN2典型表现为高氨血症脑病，也会合并或单独出现转氨酶升高及脂肪性肝病。有不少个案报道提示CTLN2与HCC相关，确诊的病例22-65岁之间。CTLN2引起HCC发病机制尚不明确，可能通过脂肪代谢紊乱引起脂肪肝炎，导致肝纤维化、肝硬化及HCC。部分与胆固醇及胆汁酸代谢通路相关的遗传性肝病（CYP7B1基因突变引起的脑健黄瘤病、NPC1/NPC2基因突变引起的尼曼匹克病C型及SERAC1基因突变引起的MEGDEL综合征）在新生儿期或婴儿期出现一过性胆汁淤积或肝功能衰竭，而青少年期或成人期出现神经退行性病变。TRMU基因突变的婴儿多数2-4个月龄时出现肝功能衰竭，而生存的婴儿在儿童及成人期不再出现肝功能衰竭。四、成人期发病的遗传性肝病不少遗传性肝病患者成人期首次发病【22, 23】表2总结了常见成人期发病的遗传性肝病。ABCB4缺陷病【24】、ATP8B1缺陷病【25】、SLC25A13缺陷病【26】和BASD1等遗传代谢性肝病【27】均可成人期起病。携带ATP8B1或ABCB11单杂合致病变异患者与妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)显著相关【28】，ABCB4单杂合突变携带者也可能罹患避孕药相关胆汁淤积【29】。成人不明原因胆汁淤积症筛查ABCB4、ABCB11、ABCC2、ABCG5、ATP8B1、JAG1、NOTCH2及UGT1A1等相关基因突变发现27%的患者有明确致病突变，另有27%的患者存在增加患病风险的可疑致病变异。妊娠期肝内胆汁淤积症分娩后持续肝功能异常的患者46%存在致病基因突变【30】。成人中部分胆结石患者与ABCB4，ABCB11，ABCC7，ABCG5，ABCG8，CFTR，ABCC7，SULT21，CYP7A1及NPC1L1等基因突变有关【31】。戈谢病、尼曼匹克病、粘多糖病、糖原累积病、脂肪酸氧化障碍、线粒体病及赖氨酸尿性蛋白不耐症等导致肺部或呼吸肌病变的成人遗传代谢病同时可能会有肝肿大、脾肿大及肝功能异常【32】。引起成人神经系统病变的遗传代谢病中不少疾病同时引起肝功能异常、肝肿大、肝硬化或肝衰竭，包括溶酶体病、尿素循环障碍、脂肪酸氧化障碍、线粒体病、糖原累积病、脑健黄瘤病及Wilson病【33】。成人科医生不仅需要管理自儿童期发病，长大成人的遗传性肝病患者，也需要识别、诊治成人期首次发病的患者。不少遗传性肝病同时存在肝外多器官系统受累，诊治方面需要多学科合作。五、遗传性肝病的诊断所有肝病及肝胆受累的多系统疾病患者除外感染、免疫、药物及解剖异常后应排查遗传性肝病。近几年经过国内外儿童肝病学者频繁交流学习，对儿童遗传性肝病的认识不断加深，基因诊断已成为不明原因肝病常规检查手段。随着二代基因测序成本下降，既往单基因Sanger测序已被肝病相关多基因靶向测序所替代。Citrin缺陷病、Alagille综合征及同时有多器官系统受累的肝病患者仍需重点排查基因大片段插入/缺失及染色体拷贝数异常。此外，线粒体病除检查影响线粒体功能的核基因外，还可能需要检测线粒体基因。目前肝细胞内物质代谢及转运过程、胆汁酸肠肝循环机制尚不完全清楚。虽然不断发现有新的遗传性肝病，临床上仍有许多高度可疑的遗传性肝病病例，在除外了已知致病基因后仍不能明确诊断，说明有更多遗传性肝病的致病基因亟待发现。和全外显子组测序（WES）相比，全基因组测序(WGS)不仅能发现外显子及邻近序列的序列变异，更为结构性变异提供了有效工具。随着二代测序技术的成熟及成本的降低，WGS在不久的将来可能会成为遗传性肝病常规的诊断措施。随着基因诊断的普及，不难发现包括肝病的多数遗传性疾病发病率、表型、致病基因及基因突变谱均有种族特异性。日本学者发现的Citrin缺陷病在东亚人群发病率高，而西方人群发病率很低，中国南北方发病率及热点突变也有所不同【34】；西方人多发的α-1抗胰蛋白酶缺乏症在东亚人群中罕见。HFE基因是白种人遗传性血色病主要的致病基因，而非白种人群中HJV、HAMP、TFR2及SLC40A等基因是主要致病基因。因此，国内遗传性肝病研究中除了跟进国外最新进展，也要善于发掘国人特有的表型、基因突变谱及致病基因。基因组的改变并不一定有功能的相应改变。代谢组学在遗传性肝病诊治及研究中起到越来越重要的作用。胆汁酸谱分析已被成功应用于胆汁酸合成缺陷的诊治及疗效评估，也有望为其他遗传性胆汁淤积症或高胆红素血症诊治提供有价值的生化标志物。糖组学已进入临床应用阶段，为先天性糖基化障碍患者提供了有力的诊断及监测疗效工具。此外，代谢组学是诊治Citrin缺陷病、脂肪酸氧化障碍、遗传性果糖不耐症、酪氨酸血症、半乳糖血症、转醛醇酶缺乏症及部分尿素循环等遗传性肝病重要依据。六、结语与展望随着感染性肝病得到治疗和控制，加强遗传性肝病诊治研究的重要性凸显，这不仅在国内外儿童肝病领域成为共识，也被成人肝病专家所认可。新近中华医学会肝脏病学分会成立遗传性肝病协作组即反映了学会专家领导的高瞻远瞩。所有不明原因肝病及肝胆受累的多系统疾病患者，除外感染、免疫、药物及解剖异常等因素后应排查遗传性肝病的可能。详细的临床表型、基因诊断及代谢组学分析有望让更多疑难肝病患者得以确诊并接受有效治疗。希望将来遗传性肝病全国协作力量，发现国人新的遗传性肝病表型、基因突变谱或致病基因，造福更多的疑难肝病患者。参考文献1.Harris H. 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复旦大学附属儿科医院肝病科，库尔班江·阿布都西库尔医生（一）以下先天性糖基化障碍类型可能有特定的治疗方案（多数为研究阶段的治疗方案，建议在有经验的机构临床评估、基因诊断、糖谱分析、权衡利弊、签署知情同意书后，严密观察临床表现及糖谱变化的前提下进行治疗）：（1）先天性糖基化障碍IB型（MPI-CDG）：患儿神经系统发育正常，但肠道吸收及消化功能严重缺陷，丢失蛋白性肠病、肝功能异常，白蛋白水平低，低血糖、凝血功能障碍。如果早期诊断，甘露糖（mannose）治疗可能明显改善腹泻症状及低血糖，治疗后白蛋白水平及凝血功能可恢复正常。一例患者反复血栓形成及凝血功能障碍的MPI-CDG患者，甘露糖治疗后未再出现血栓，凝血功能恢复正常。有学者报道2例患儿甘露糖治疗后仍未能阻断肝纤维化出现。但一例28岁甘露糖及肝素治疗后仍出现肝纤维化的女性患者，肝移植治疗后症状缓解，随访2年仍正常。治疗腹泻及肠病方面肝素治疗可替代甘露糖治疗。（2）先天性糖基化障碍IT型（PGM1-CDG）：表现为肝功能异常、悬雍垂裂、低血糖、乳酸升高、营养不良、矮小、扩张性心肌病、骨骼肌异常（运动不耐受，横纹肌溶解），性激素异常。口服半乳糖或乳糖治疗后肝功能可好转，糖基化异常得以改善，性激素水平上升、未再出现横纹肌溶解，脂肪肝及心功能指标未出现继续加重的情况。（3）先天性糖基化障碍IIc型（SLC35C1-CDG）：又称GDP-岩藻糖跨膜转运蛋白缺乏症，导致GDP-岩藻糖无法转运至高尔基体。表现为严重的营养不良、发育落后、小脑畸形、肌张力低下、特殊面容、反复细菌感染及白细胞升高。细胞及动物模型添加岩藻糖后不仅改善糖基化异常，也能纠正生化及功能学指标。患者岩藻糖（fucose）治疗后改善生化异常及临床症状，白细胞计数升到正常水平，反复感染发作得以停止，改善糖基化异常指标，运动发育功能的得到了部分改善。SLC35C1-CDG患者因不能表达α1,2-岩藻糖华的H抗原，故会有孟买血型。部分患者岩藻糖治疗后出现H抗原表达，虽然尚未报道自发溶血，应警惕岩藻糖治疗后可能会出现自身免疫反应。也有部分患者岩藻糖治疗无效，可能与基因突变类型、病情严重程度等因素有关。（4）先天性糖基化障碍Ia型（PMM2-CDG）：又称磷酸甘露糖酶2缺乏症。虽然有个别研究发现患者皮肤成纤维细胞培养液添加甘露糖可以改善糖基化异常，但其他体外或体内研究均未得到类似的结果。PMM2-CDG患者口服甘露糖后吸收良好，血糖升高，未引起任何肝脏或肾脏等毒性表现，但也未发现明显的临床或生化指标的改善。甘露糖治疗后虽然未得到糖基化方面的改善，部分家长反映患儿精神运动功能有所好转。甘露糖治疗失败的原因可能是因为基因突变的细胞无法摄取甘露糖，有报道称二甲双胍体外试验可促进PMM2基因突变的细胞吸收甘露糖并改善糖基化异常，也有公司在研发人体可吸收的甘露糖-1-磷酸，将来有望能帮助PMM2糖基化患者病情。（5）先天性糖基化障碍IIm型（SLC35A2-CDG）：由于UDP-半乳糖转位蛋白异常导致UDP-半乳糖无法转运至高尔基体出现糖基化异常。人体研究每日每公斤体重1g的半乳糖治疗6个月后患者铁蛋白糖基化异常恢复正常。有趣的是，体外细胞实验中添加半乳糖未能改善糖基化异常，可能是因为体内和体外环境差异所致。（6）先天性糖基化障碍Iz型（CAD-CDG）：又称尿苷（尿嘧啶核苷）单磷酸合成酶缺乏症或遗传性乳清酸尿症。患者补充尿苷（Uridine）治疗（每日每公斤体重100mg，分4次）后有治疗效果。体外细胞研究中，添加尿苷后糖基化异常明显改善。有人报道尿苷治疗2例CAD-CDG患者，临床表现显著改善，未再抽搐发作，感知和运动发育明显好转，对外界反映明显好转，交流能力进步，生化指标也恢复正常。（7）先天性糖基化障碍IIf型（SLC35A1-CDG）：是转运胞苷一磷酸-唾液酸至高尔基体的蛋白功能缺陷导致的唾液酸糖基化障碍。体外细胞研究添加唾液酸、乙酰甘露糖胺或糖基化蛋白胎球蛋白措施均未改善患者体内提取的细胞糖基化异常。（8）GNE-先天性糖基化障碍（GNE-CDG）：又称尿苷二磷酸-N-乙酰葡糖胺-2-差向异构酶/N-乙酰甘露糖胺激酶缺乏症，GNE-肌病或包涵体肌病，导致唾液酸合成障碍。表现为骨骼肌进行性肌无力。补充乙酰甘露糖胺（ManNAc）及D-甘露糖胺（ManN）等唾液酸前体在体外实验中可以替代GNE功能缺陷。多数GNE-CDG患者成人期发病，成人老鼠模型研究中补充ManNAc及ManN能够改善肾脏及肌肉的唾液酸化障碍，但只有ManNAc能改善蛋白尿。Ac4ManNAc效果更好。6′-唾液乳糖代谢缓慢，更能被细胞吸收，明显改善老鼠模型肌肉功能及唾液酸化异常，目前已有人体临床试验在进行中。（9）NANS-先天性糖基化障碍（NANS-CDG）：又称CMP-N-乙酰神经氨酸合成酶缺乏症，影响唾液酸生物合成通路。已报道9例患儿，表现为婴儿期起病的严重发育落后，特殊面容（前额凸出、鼻梁塌陷、鼻尖饱满、嘴唇丰满）及骨骼发育不良（矮小、腕关节过早骨化、扁椎骨、干骺端纵向条纹及骨骺偏小）。体液检查N-乙酰-D-甘露糖胺水平升高，但血浆蛋白唾液酸化程度正常，故Tf-IEF正常。斑马鱼疾病模型中受精24小时后用唾液酸治疗可改善骨骼病变，但胎儿期后治疗有效性不清楚。有研究者已提交唾液酸缓释药物治疗NANS-CDG患者临床试验申请，但尚未应用于人体试验。（10）PGM3-先天性糖基化障碍（PGM3-CDG）：又称葡糖磷酸变位酶3缺乏症，影响UDP-N-乙酰葡萄糖胺合成。临床表现多样，包括过敏性疾病、自身免疫性疾病、皮肤病、感染性疾病、神经系统病变、骨骼异常、肺部疾患及肾脏疾病。多数患者化验发现白细胞减少及IgE升高、部分患者仅表现为免疫缺陷。Tf及apo C-III IEF正常。患者预防性抗生素应用可能减少感染，但补充免疫球蛋白无效。体外细胞研究发现补充N-乙酰葡萄糖胺（GlcNAc）后UDP-N-乙酰葡萄糖胺合成恢复正常，但人体试验未能取得疗效，故临床研究已被取消。（11）先天性糖基化障碍Ik型（ALG1-CDG）：又称壳二糖二磷酸长醇β-甘露糖苷转移酶缺乏症，导致LLOs甘露糖基化异常。表现为神经系统、眼部、心脏、肝脏、肾脏、性腺及胰腺分泌胰岛素的β细胞异常。ALG1-CDG患者体内提取的细胞中添加甘露糖可改善糖基化异常，提示人体试验可能有效。（12）先天性糖基化障碍Is型（ALG13-CDG）：ALG13基因突变引起的N-糖基化障碍，导致神经系统、眼部及肝脏异常。携带p.E463G突变的病人提取成纤维细胞后，体外培养液添加D-半乳糖后疾病标记物ICAM-1水平升到正常，提示半乳糖治疗可能对ALG13-CDG患者治疗作用。（13）MAGT1-先天性糖基化障碍（MAGT1-CDG）：又称镁转运蛋白1缺乏症，影响N-糖基化导致XMEN综合征（X-联锁免疫缺陷病，镁离子缺乏症，EB病毒感染及肿瘤）。体内及体外研究补充镁离子取得了令人鼓舞的效果，有报道1例患者口服补充镁，但未报道随访结果。（14）PIGA-先天性糖基化障碍（PIGA-CDG）：又称磷脂酰肌醇N-乙酰葡糖胺转移酶A亚单位缺乏症，导致MCAHS2综合征（多重先天畸形-肌张力低下-惊厥综合征2）。两兄弟抗惊厥药物治疗无效，但生酮饮食治疗后病情明显改善，未再出现抽搐，发育状况进步。需要注意的是，生酮饮食可能会导致或加重低血糖。（15）PIGM-先天性糖基化障碍（PIGM-CDG）：PIGM基因启动子区突变后糖基磷脂酰肌醇α-1,4-甘露糖转移酶I功能缺陷，导致组蛋白乙酰化障碍，基因转录及表达异常。有学者报道体外或体内进行丁酸钠治疗均促进乙酰化及PIGM基因转录，患者惊厥得到控制，神经系统功能得到改善。这些数据也表明组蛋白去乙酰化酶抑制剂也可能对PIGM-CDG有治疗作用。（16）PIGO-先天性糖基化障碍（PIGO-CDG）：又称糖基磷脂酰肌醇磷酸乙醇胺转移酶3缺乏症，表现为高磷酸酶症、智力障碍、顽固性惊厥。患者口服维生素B6（20mg/kg）惊厥停止发作，可能因为患者维生素B6缺乏导致大脑GABA合成障碍。（17）先天性糖基化障碍IIk（TMEM165-CDG）：导致锰离子（Mn2+）无法转运至高尔基体，患者可表现为精神运动发育异常、生长落后或矮小症、特殊面容、肌张力低下、眼部异常、获得性小头畸形、肝肿大及骨骼发育异常。体外试验补充锰离子可使糖基化异常得到改善。两例携带同样纯合突变而且Mn2+水平正常的患者补充半乳糖（1g/Kg*天）后生化及N-糖基化指标均有改善。然而，R126H及E108G等不同突变对Mn2+敏感性也不同，提示基因突变可能与疗效有关。（18）先天性糖基化障碍IIo（CCDC115-CDG）：影响V-ATPase功能，减少细胞内铁离子水平及高尔基体稳态。表现为明显的肝功能异常、高胆固醇血症、精神运动障碍及肌张力低下。体外细胞模型补充柠檬酸铁改善相关的酶活性。如患者提取的细胞试验也得到类似效果，补铁治疗可能对CCDC115-CDG患者有效。（19）先天性糖基化障碍IIp（TMEM199-CDG）：也影响V-ATPase功能，TMEM199 –CDG发病机制可能与CCDC115-CDG类似。患者表现为轻度肝功能异常，也应进一步研究补铁治疗对TMEM199-CDG患者疗效。（20）先天性糖基化障碍IIn（SLC39A8-CDG）：此病引起锰（Mn2+）、锌（Zn2+）及镉（Cd2+）等离子代谢障碍导致糖基化异常。表现为智力障碍、发育落后、肌张力低下、斜视、小脑萎缩、矮小症、血Mn及Zn水平下降。有人报道补充半乳糖、尿苷（促进UDP-半乳糖合成）、Mn2+（患者血中无法检测到锰元素）2周治疗后糖基化异常改善。继续单用Mn2+治疗12个月发现生化指标及临床表现明显好转。虽然半乳糖治疗可以纠正糖基化异常，但无法纠正Mn2+缺乏引起的酶功能异常。（21）ISPD-先天性糖基化障碍（ISPD-CDG）：为合成CDP-核糖醇的酶缺陷导致O-糖基化障碍，表现为先天性肌肉萎缩、肌张力低下、神经系统及眼部异常，患者一般不能活过儿童早期。体外研究细胞培养液添加核糖醇或核糖醇代谢物后明显增加糖基化。患者提取的细胞经过体外治疗后糖基化功能恢复，细胞形态恢复正常，提示核糖醇可以作为潜在的治疗药物。（二）研究中的其他治疗策略（1）药物分子伴侣（Pharmacological Chaperones），可能对导致蛋白折叠异常的错义突变，可能改善蛋白折叠，稳定蛋白功能。多数PMM2-CDG患者基因突变为错义突变，影响蛋白折叠，将来有望药物分子伴侣治疗改善患者病情。（2）反义治疗（Antisense Therapy）：可能对剪切位点突变及导致新剪切位点或外显子的内含子区突变有效。已有体外细胞模型研究反义治疗对PMM2-CDG及TMEM165-CDG的影响。（3）基因治疗（Gene Therapy）：糖基化障碍均为单基因突变引起的疾病，基因治疗后将突变的基因替换为正常的基因可能纠正病因。GNE-CDG患者提取的肌肉细胞研究已成功表达正常的转基因，动物实验中也证实疗效，治疗10周后骨骼肌、肝脏、肾脏、心脏及脾脏GNE表达增加。（4）器官或细胞移植（Transplantation）：已有肝移植（MPI-CDG、CCDC115-CDG及ATP6VAP1-CDG），心脏移植（DOLK-CDG及PGM1-CDG）及造血干细胞移植（PGM3-CDG及MAGT1-CDG）的报道。（三）以下治疗方法适用于IB型之外的所有先天性糖基化障碍患者：（1）营养不良：绝大数先天性糖基化障碍婴儿及儿童均有明显的营养不良，体重计身高测量指标均不达标。保证充足营养的前提下可以母乳或普通奶粉喂养，但婴儿早期深度水解或氨基酸奶粉喂养似乎能够改善营养状况。先天性糖基化障碍患者不需要限制饮食，可以耐受碳水化合物、脂肪及蛋白质等所有营养物质。应根据患儿口腔运动协调能力及吞咽功能选择喂养方法并决定是否添加辅食。部分患儿需要通过胃管或胃造瘘管喂养，随着口腔运动协调能力及吞咽功能的提高，可以逐渐过渡至经口喂养。（2）口腔运动协调能力障碍及持续呕吐：多数先天性糖基化障碍患儿存在不同程度的吸吮及吞咽协调能力异常，导致喂养困难及体重增长缓慢，部分孩子持续溢奶或频繁呕吐，家长十分焦虑。吃奶或饮食后保持直立的姿势、添加稠厚的辅食、使用奶粉增稠剂及口服抑制胃酸的药物等方法均可减少呕吐。有时需要寻求消化科医生及营养师指导帮助。即便孩子已经有胃造瘘管喂养，应鼓励孩子经口喂养，但前提是呛奶或吸入食物的风险很低。患儿应持续接受口腔运动训练及发音训练等治疗，这样不仅能够保证顺利过渡至经口喂养，还能帮助改善语言能力。（3）发育落后：先天性糖基化障碍患儿家长通常在孩子满四个月左右开始感觉到发育落后。此时建议儿保科及康复科进行发育评估，必要时早期接受康复治疗、运动训练及语言治疗。随着孩子长大，先天性糖基化障碍患儿的发育与正常孩子差距会越来越加大，家长需要持续评估发育状况，康复治疗方案也需要相应调整。（4）肝功能异常：多数先天性糖基化障碍患儿一岁以内既有肝功能异常（转氨酶升高）。有时谷丙转氨酶（ALT）及谷草转氨酶（AST）可能会升高至1000-1500 IU/L后逐渐下降。先天性糖基化障碍IA型患儿转氨酶水平会逐渐下降，通常情况下3-5岁以后降至正常而且不再升高。部分患儿出现肝肿大、脂肪肝、肝纤维化、脾脏肿大等表现。严重的肝功能损伤、肝纤维化、脾肿大、肝肿大等情况均可能需要肝穿刺活检明确肝脏病变性质及严重程度。也有罕见肝功能衰竭的先天性糖基化障碍患儿。（5）凝血功能障碍：许多先天性糖基化障碍患者凝血因子水平偏低，但极少影响日常生活。然而，需要手术治疗时应该重视凝血功能障碍，应在外科医生及血液科医生指导下评估凝血功能及凝血因子水平，必要时输注新鲜血浆可以纠正凝血因子缺乏并且改善出血症状。部分肝功能异常的先天性糖基化障碍患者因维生素K1缺乏或肝脏合成凝血功能不足导致凝血功能异常，补充维生素K1，诊治肝脏疾病可能使凝血功能好转或恢复正常。先天性糖基化障碍1A型患儿1岁以内极少需要住院或手术治疗，而其他类型患儿满1岁之前可能需要数次寻找医生帮助。（6）斜视：儿童眼科医生早期干预治疗保持正常视力是至关重要的措施。很多先天性糖基化患儿存在内斜视，但手术治疗可成功纠正。部分患儿仅需要遮眼治疗或佩戴眼镜。（7）心包积液：许多先天性糖基化障碍1A型患儿存在心包积液，但不会出现其他不适并且会逐渐吸收。必要时在儿童心内科医生指导下检查心脏彩超评估并且随访。（8）甲状腺功能减退：许多先天性糖基化障碍患儿促甲状腺激素偏高，游离T4水平偏低，需要在儿童内分泌医生指导下接受评估，必要时甲状腺激素替代治疗。（9）抽搐：先天性糖基化障碍1A型患儿1-2岁左右可能会出现抽搐症状，但可以通过药物治疗控制抽搐发作。部分ID型及IH型患儿可能会出现顽固性难以控制的抽搐发作。需要在儿童神经科医生指导下治疗随访。（10）脑中风样发作：先天性糖基化障碍患儿4岁或更大时可能会出现短暂性神经功能丧失或脑中风样发作。部分家长反映头部外伤、脱水或发热时更容易出现类似发作。发作时可补液、保持血糖稳定、止惊等对症处理，恢复期需要康复治疗改善神经系统功能。通常1周左右可完全恢复到发作前的状态，少数情况下需要数月的康复治疗。（11）骨骼发育异常：先天性糖基化患儿到了青春期或成人期可能会出现胸廓发育不良、脊柱侧弯及脊柱后凸。可根据实际情况进行骨科手术、康复理疗、订制轮椅，更重要的是持续家庭康复治疗。既往通过手术治疗纠正脊柱弯曲的儿童及成人患者手术成功率并不是百分十百。（12）独立生活能力缺乏：随着孩子长大，家长需要考虑培养独立生活能力。学龄期需要强化生活能力技巧及职业能力方面的训练。应鼓励患儿独立完成日常生活任务，培养生活自理的能力。必要时在康复医师指导下使用辅助工具及资源。