复旦大学附属儿科医院感染传染科科普号

复旦大学附属儿科医院肝病科，库尔班江·阿布都西库尔医生苯巴比妥最初是用于治疗癫痫或惊厥，但苯巴比妥也在国内外有几十年的历史用于治疗胆汁淤积症、高胆红素血症及胆汁淤积症引起的瘙痒。检查同位素肝胆显像（ECT）排查胆道闭锁之前也是建议口服3-5天的苯巴比妥增加胆汁流提高检查结果的准确性。苯巴比妥有肝酶诱导作用，通过诱导UDP-葡萄糖醛酸转移酶等溶酶体酶的作用，在小鼠中增加胆汁流，促进胆汁酸和胆红素排泄。针对猴子的研究中，苯巴比妥除了增加胆汁流，还可以增加胆汁酸的排泄。在人类肝内胆管缺失、良性复发性肝内胆汁淤积症、进行性家族性肝内胆汁淤积症、原发性胆汁性肝硬化，硬化性胆管炎及妊娠期胆汁淤积症等患者当中，苯巴比妥治疗后不仅可使胆汁酸下降，而且可以减轻瘙痒症状。也有研究表明，胆汁淤积症患者当中苯巴比妥治疗也可以降低胆红素及血脂。早在1980年，德国医生研究苯巴比妥治疗对难治性胆汁淤积症及健康儿童肝功能指标及胆汁酸谱影响。所有接受苯巴比妥治疗的儿童难治性胆汁淤积症明显好转，胆汁酸水平明显下降，皮肤瘙痒明显减轻。苯巴比妥治疗的患者胆汁酸葡萄糖醛酸化水平和羟基化水平明显升高，可能是因为苯巴比妥增加了胆汁流，促进了胆汁酸排泄，而且通过肝酶诱导促进胆汁酸羟基化、硫酸化及葡萄糖醛酸化改善了胆汁酸谱从而促进胆汁酸通过尿液和胆汁排除到体外。另一项研究表明苯巴比妥治疗肝内胆汁淤积症儿童后胆囊和粪便排泄的胆汁酸增加，葡萄糖醛酸化的胆汁酸水平明显升高，但羟化的胆汁酸水平没有升高。有研究观察4例肝内胆管缺失及1例胆道闭锁术后儿童苯巴比妥治疗后的疗效，皮肤瘙痒不仅有所好转，黄瘤数量及大小均有改善。总胆固醇和血脂平均下降50%，胆红素、转氨酶和碱性磷酸酶等指标没有明显升高。苯巴比妥降低血脂的机制尚不清楚，但考虑为通过促进胆汁酸代谢及排泄达到降血脂的效果，因为血脂是胆汁酸的原料。另一项研究纳入4例严重肝内胆汁淤积症儿童及4例阿拉杰里（Aalgille）综合征儿童，苯巴比妥治疗14天后皮肤瘙痒症状减轻，血清胆红素、胆汁酸及胆固醇等指标显著下降。谷丙转氨酶和谷草转氨酶没有上升，但碱性磷酸酶有所上升。胆汁里面排泄的总脂肪含量有所上升。Gent等长期随访2例家族性肝内胆汁淤积症兄弟，观察苯巴比妥治疗4年的疗效及安全性。治疗过程中瘙痒症状持续改善或缓解，胆红素水平下降，但胆汁酸水平下降幅度不大。治疗期间曾2次停药，停用苯巴比妥后症瘙痒状明显加重，胆红素水平反弹。苯巴比妥治疗没有明显影响患儿生长指标，也没有影响大剂量维生素D3的治疗效果。苯巴比妥治疗后患儿耐受性良好，没有发现明显嗜睡或中毒等副作用。治疗期间因间歇性感染出现瘙痒和胆红素短暂性反弹。Stiehl等先后研究4例患有慢性胆汁淤积症、先天性肝内胆管减少、胆道闭锁、肝内胆汁淤积症等疾病的婴幼儿，苯巴比妥治疗后黄疸及皮肤瘙痒明显好转，最短治疗5天，最长治疗三个月。血清胆汁酸水平和胆红素水平明显下降，瘙痒明显减轻或缓解，胆汁酸半衰期明显缩短，反映胆管排泄的相关指标明显增加。苯巴比妥治疗仅4-7天以后就可以看到瘙痒症状好转或缓解。苯巴比妥可以引起嗜睡，但神经系统副作用与用药剂量直接相关，所以建议用小剂量，需要大剂量时建议从小剂量逐渐加量避免副作用。苯巴比妥可能会引起呼吸抑制，有基础肺部疾病排痰困难或呼吸困难患者慎用或避免用大剂量的苯巴比妥。参考资料：1.      PanditaA,GuptaV,GuptaG.NeonatalCholestasis:APandora'sBox.ClinMedInsightsPediatr.2018Dec 2.      FeldmanAG,SokolRJ.Neonatalcholestasis:emergingmoleculardiagnosticsandpotentialnoveltherapeutics.NatRevGastroenterolHepatol.2019Jun;16(6):346-360. 3.      CiesJJ,GiamalisJN.Treatmentofcholestaticpruritusinchildren.AmJHealthSystPharm.2007Jun1;64(11):1157-62.4.      StiehlA,BeckerM,CzyganP,FröhlingW,KommerellB,RotthauweHW,SennM.Bileacidsandtheirsulphatedandglucuronidatedderivativesinbile,plasma,andurineofchildrenwithintrahepaticcholestasis:effectsofphenobarbitaltreatment.EurJClinInvest.1980Aug;10(4):307-16. 5.      LinarelliLG,HengstenbergFH,DrashAL.Effectofphenobarbitalonhyperlipemiainpatientswithintrahepaticandextrahepaticcholestasis.JPediatr.1973Aug;83(2):291-8.6.      BeckerM,vonBergmannK,RotthauweHW,LeissO.Effectsofphenobarbitalonbiliarylipidmetabolisminchildrenwithchronicintrahepaticcholestasis.EurJPediatr.1984Nov;143(1):41-4. 7.      GhentCN,BloomerJR,HsiaYE.Efficacyandsafetyoflong-termphenobarbitaltherapyoffamilialcholestasis.JPediatr.1978Jul;93(1):127-32. 

2023-03-0818:00 发表于上海   在临床上，经常遇到EB病毒感染儿童反复查血浆或全血病毒DNA的情况，及因持续的阳性结果，带来临床诊疗困扰和家长焦虑。   今天我们谈的是，儿童EB病毒原发性感染血浆中病毒DNA阳性，其特征及其变化规律。   首先需强调，免疫功能正常的EB病毒原发性感染患儿，一般无需检查或复查血EBVDNA；血浆和全血中病毒DNA阳性，可能有不同临床意义，对免疫功能正常儿童也不建议进行全血病毒DNA检测。诊断EB病毒感染及相关实验室检查，可参阅本公共微信号内既往EB病毒相关文章。  2023年3月份，我们在《中华儿科杂志》，发表题为“儿童EB病毒原发性感染血浆病毒DNA拷贝数特征”的一篇观察性、回顾性文章，主要回答几个问题：有多少比例的原发性EB病毒感染儿童，血浆和全血中病毒DNA阳性？血浆病毒DNA阳性和阴性儿童，临床特征的差异？血浆病毒DNA阳性持续时间？阳性的血浆和全血标本中，病毒DNA拷贝数的差异？   我们对1，132例原发性EB病毒感染儿童中，有完成血浆EBVDNA检测、免疫功能正常的共571例儿童，进行了随访时间最长达3年10个月的研究，主要结果如下：分别有44.7%和84.2%的儿童血浆和全血中病毒DNA阳性；血浆病毒DNA阳性较阴性儿童，易有发热、肝和(或)脾肿大、转氨酶异常临床表现；70例有进行血浆病毒DNA复查儿童中，除2例发展为慢性活动性EB病毒感染（CAEBV）外，余68例均在首次血浆阳性后28天内转阴性；全血标本中，病毒DNA拷贝数高于血浆。相关全文可见：1.张雨涵，李飞，周圆圆，施鹏，曹凌峰，王建设，沈军.儿童EB病毒原发性感染血浆病毒DNA拷贝数特征.中华儿科杂志，2023,61(03):245-249.2.张雨涵，李飞，施鹏，曹凌峰，王建设，沈军.儿童原发性EB病毒感染伴随转氨酶升高的相关因素及变化规律.中华儿科杂志,2021,59(8) :640-644.3. 沈军，曹凌峰，施鹏，蔡启良，俞蕙. 原发性EB病毒感染患儿的临床和实验室检查特征分析.中华传染病杂志，2020,8(5)：279-282.

库尔班江·阿布都西库尔副主任医师复旦大学附属儿科医院肝病科回肠胆汁酸转运体（IlealBileAcidTransporter，IBAT）又称顶端膜钠离子依赖型胆汁酸转运体（ApicalSodiumDependentBileAcidTransporter，ASBT），是负责重吸收肠道内胆汁酸到肠上皮细胞内的蛋白。被吸收到肠上皮细胞的胆汁酸被转运至门静脉和肝脏重新利用。ASBT/IBAT抑制剂阻断肠道内胆汁酸的重吸收，促进胆汁酸从粪便排泄，减少回流到肝脏的胆汁酸，减少胆汁酸肠肝循环，最终可以减轻胆汁淤积症。国外越来越多的报道提示ASBT/IBAT抑制剂阻能够改善阿拉杰里（Alagille）综合征、进行性家族性肝内胆汁淤积症、葛西手术后胆汁淤积症及硬化性胆管炎等众多难治性胆汁淤积症患者病情。ASBT/IBAT抑制剂可以使胆汁酸水平下降，瘙痒症状减轻，生活质量改善。长期用药还可能改善其他肝功能指标、血脂、营养状况及生长发育，也有可能延缓或预防肝移植。图一、胆汁酸以及肠肝循环。肝细胞合成胆汁酸后通过BSEP蛋白分泌至胆管并在胆囊内储存。进食后胆囊收缩将胆汁酸排泄到十二指肠，最终起到帮助食物消化及吸收的作用。大部分胆汁酸是通过回肠末端的ASBT/IBAT受体重吸收到肠上皮细胞，并通过OST蛋白转运到门静脉，胆汁酸最终通过NTCP蛋白重吸收到肝细胞。【图片来自：KarpenSJ,KellyD,MackC,SteinP.Ilealbileacidtransporterinhibitionasananticholestatictherapeutictargetinbiliaryatresiaandothercholestaticdisorders.HepatolInt.2020Sep;14(5):677-689.】部分ASBT/IBAT抑制剂已获得美国或欧洲监管部门批准用于难治性胆汁淤积症，也进入了国内市场供患者及儿童肝病专科医生使用。但是目前ASBT/IBAT抑制剂价格昂贵，患者或患者家长对此类药物认识不足，限制了其临床应用。家长或患者需要充分了解ASBT/IBAT抑制剂的疗效及副作用，正确认识此类药品的性价比、并且对ASBT/IBAT抑制剂的长期及短期疗效有个客观的期望值。此文努力用通俗的语言总结ASBT/IBAT抑制剂在治疗各类难治性胆汁淤积症（阿拉杰里综合征、进行性家族性肝内胆汁淤积症、葛西手术后胆汁淤积症、不明原因难治性胆汁淤积症及硬化性胆管炎）患者中的应用价值。表1总结了目前正在进行或已经完成的ASBT/IBAT抑制剂临床试验列表。图二、ASBT/IBAT蛋白在胆汁酸肠肝循环及胆汁酸稳态中起到的作用。A、胆汁酸是由肝细胞合成并分泌到胆管及胆囊，最终排泄到小肠帮助消化及营养吸收。95%的胆汁酸在回肠末端被重吸收到门静脉（红色线条）并回流到肝脏，这个循环过程被称之为“胆汁酸肠肝循环”。只有5%的胆汁酸没被重吸收，通过粪便排泄到体外，而肝细胞合成胆汁酸补充从肠道排泄的胆汁酸。图片已标注肝脏细胞内、胆囊/胆管内、肠道内以及门静脉里面胆汁酸浓度。B、ASBT/IBAT抑制剂是治疗阿拉杰里（Alagille）综合征及进行性家族性肝内胆汁淤积症新药，可以阻断胆汁酸肠肝循环，促进胆汁酸从粪便排除出，减少体内循环的胆汁酸总量，从而可能减轻肝损伤。【图片来自：KamathBM,SteinP,HouwenRHJ,VerkadeHJ.PotentialofilealbileacidtransporterinhibitionasatherapeutictargetinAlagillesyndromeandprogressivefamilialintrahepaticcholestasis.LiverInt.2020Aug;40(8):1812-1822.】一、阿拉杰里（Alagille）综合征：阿拉杰里（Alagille）综合征在1969年由Alagille等首次报道，是慢性胆汁淤积常见病因之一，也是一种累及多系统的显性遗传病。阿拉杰里（Alagille）综合征涉及的脏器包括肝脏、心脏、骨骼、眼睛和颜面等，国外报道该病的发病率约为每30000-50000出生婴儿中出现一例阿拉杰里（Alagille）综合征，因有看似正常的患者，发病率可能会更高。阿拉杰里（Alagille）综合征患者肝内胆管缺失或发育不良，肝内及体内胆汁酸滞留导致胆汁淤积症、瘙痒、黄瘤、血清胆汁酸及胆固醇升高、脂肪及脂溶性维生素吸收障碍、营养不良及矮小。难以忍受的瘙痒导致皮肤疤痕、睡眠障碍、情绪及学习障碍，严重影响患者及家庭生活质量。之前研究的293例阿拉杰里（Alagille）综合征患者中18.5岁时自体肝存活的比例仅有24%。一项研究用ASBT/IBAT抑制剂治疗阿拉杰里（Alagille）综合征患者，前6周增加剂量，第7周开始维持增加的剂量12周。第19周开始随机停药换安慰剂治疗4周，第23周开始接受安慰剂的患者恢复ASBT/IBAT抑制剂治疗至第58周。总共参与31例阿拉杰里（Alagille）综合征患者，年龄范围1-15岁。前18周患者接受ASBT/IBAT抑制剂治疗后胆汁酸水平明显下降，平均下降幅度为87μmol/L（瘙痒评分明显改善）。第19周到第22周，随机停药换安慰剂的患者胆汁酸水平明显反弹，而且反弹到接近用药前水平（瘙痒评分也反弹到用药前的水平），但是继续用ASBT/IBAT抑制剂治疗的患者胆汁酸水平继续下降17μmol/L（瘙痒评分继续改善）。第48周时总胆汁酸平均下降幅度为101μmol/L，平均瘙痒评分改善1.6分（0分无瘙痒、4分最严重瘙痒）。部分患者持续用药204周，总胆汁酸平均下降幅度为181μmol/L，平均瘙痒评分改善2.3分。长期用药的患者不仅胆固醇水平显著下降、生活质量评分显著改善、身高和体重等生长发育指标也有显著改善。研究发现ASBT/IBAT抑制剂安全性及耐受性良好，未发现严重不良反应，常见的一过性或轻度不良反应包括腹泻、腹痛、呕吐及上呼吸道感染。治疗期间常规补充脂溶性维生素，没有发现与ASBT/IBAT抑制剂相关的脂溶性维生素缺乏。另一项研究用ASBT/IBAT抑制剂治疗包括6例阿拉杰里（Alagille）综合征的慢性胆汁淤积症患儿。用药前患者平均胆汁酸水平为235μmol/L;范围26–564μmol/L），用ASBT/IBAT抑制剂治疗4周后胆汁酸平均下降123μmol/L，胆汁酸下降幅度最大的患者下降98%。治疗后瘙痒评分及睡眠障碍均有改善，改善幅度与胆汁酸下降幅度呈正比。所有患者用药耐受性良好。一项研究发表长期用ASBT/IBAT抑制剂治疗对阿拉杰里（Alagille）综合征患者的疗效及安全性。治疗48周后瘙痒评分及生活质量评分均有显著改善，血清胆汁酸回评、胆固醇水平及血小板水平均有显著改善，但谷丙转氨酶（ALT）水平有所上升，胆红素水平保持稳定。继续治疗72周以后上述变化均保持原来的趋势。治疗期间没有出现死亡病例、2例患者接受肝移植，9例患者因药物相关不良反应停药（其中6例患者因转氨酶及胆红素升高停药）。发表此研究的学者们认为尽管阿拉杰里（Alagille）综合征是复杂严重的胆汁淤积症，ASBT/IBAT抑制剂治疗仍可显著改善瘙痒症状及生活质量。二、进行性家族性肝内胆汁淤积症：进行性家族性肝内胆汁淤积（PFIC）是一组基因突变导致胆汁分泌障碍的遗传性胆汁淤积症，主要在婴幼儿期或儿童期发病，表现为久治不愈的胆汁淤积症、黄疸、皮肤瘙痒及营养不良，少数患者因发展为肝硬化或存在肝癌风险需要接受肝移植。一项国际性研究纳入美国、加拿大、欧洲、澳大利亚及中等33家医院60多例PFIC1型及PFIC2型患者，评估ASBT/IBAT抑制剂治疗24周的效果。通过随机分组原则，20例患者接受安慰剂治疗，23例患者接受小剂量ASBT/IBAT抑制剂治疗，19例患者接受大剂量ASBT/IBAT抑制剂治疗。接受ASBT/IBAT抑制剂治疗的患者瘙痒评分及胆汁酸水平明显好转，其中瘙痒评分下降55%，胆汁酸水平下降14%。最常见的药物相关副作用包括腹泻、大便次数增多及发热。42例接受ASBT/IBAT抑制剂治疗的患者中13例出现腹泻或大便次数增多，12例出现发热。20例接受安慰剂治疗的患者中2例出现腹泻或大便次数增多，5例出现发热。研究者认为ASBT/IBAT抑制剂治疗不仅安全性良好，还可以有效减轻瘙痒症状并降低胆汁酸水平。其中也有部分完成12周ASBT/IBAT抑制剂治疗后延长研究72周用药的患者，希望得到长期疗效及安全性方面的证据。一项2期临床研究已完成ASBT/IBAT抑制剂治疗进行性家族性肝内胆汁淤积症（PFIC），前13周逐渐增加药量，之后维持药量59周。总共治疗33例患者，所有患者年龄中位数为3岁，治疗48周后血清胆汁酸下降32.2μmol/L，瘙痒评分明显改善。另外一项2期临床研究纳入包括13例PFIC患者的慢性胆汁淤积症患儿，用药前患者平均胆汁酸水平为235μmol/L;范围26–564μmol/L），用ASBT/IBAT抑制剂治疗4周后胆汁酸平均下降123μmol/L，胆汁酸下降幅度最大的患者下降98%。治疗后瘙痒评分及睡眠障碍均有改善，改善幅度与胆汁酸下降幅度呈正比。所有患者用药耐受性良好。有一项研究纳入33例PFIC1型（8例）及PFIC2型（25例）患者，年龄范围1-18岁。所有患者第1到第72周口服ASBT/IBAT抑制剂每日一次，72周后每日口服2次，总共治疗240周后评估长期用药的疗效及安全性。基因突变不是最严重的19例PFIC2型患者中7例达到了降低胆汁酸大于75%的治疗目标，瘙痒症、身高、体重计生活质量等指标均有明显改善，所有治疗有效的患者5年内没有出现需要肝移植的情况。但是，所有PFIC1型患者及基因突变最重的6例PFIC2型患者均没有达到降低胆汁酸大于75%的治疗目标。其中PFIC1型患者ASBT/IBAT抑制剂治疗72周及240周以后瘙痒评分、胆汁酸水平、身高、体重及生活质量评分等指标均未明显改善。4例PFIC1型患者因感觉瘙痒有所好转，希望继续用药。所有患者对ASBT/IBAT抑制剂治疗耐受性良好。研究者认为ASBT/IBAT抑制剂治疗效果可能会受到到PFIC类型及基因突变严重程度影响，ASBT/IBAT抑制剂可以作为合适患者胆汁转流或肝移植手术的替代治疗措施，但可能要根据PFIC类型及具体基因突变性质综合判断是否用药。ATP8B1基因突变的PFIC1型患者肝外表现较多，包括腹泻、营养吸收障碍及生长发育迟缓等，肝移植后上述肝外表现不能改善甚者会加重，往往需要肝移植的同时做胆汁转流术。有一例PFIC1型患者2岁8个月龄时接受肝移植后出现严重腹泻和营养不良，家长拒绝进行胆汁外转流术。为了减少肠道吸收的胆汁酸，试用ASBT/IBAT抑制剂，结果患者大便次数及量明显减少，身高和体重等营养指标明显改善，运动耐受能力也得以改善。经过长期治疗，患者目前准备考入大学。因此ASBT/IBAT抑制剂治疗肝移植后PFIC1型患者可能会改善慢性腹泻及营养状况，但需要研究更多患者验证其疗效。一项研究描述15个月龄的PFIC2型患者，ASBT/IBAT抑制剂治疗前有严重瘙痒，ASBT/IBAT抑制剂治疗4周后胆汁酸明显下降，瘙痒症及睡眠质量也显著改善，用药耐受性良好。但是停用ASBT/IBAT抑制剂治疗后病情反复，接受了部分胆汁外转流术。作者认为ASBT/IBAT抑制剂治疗是无创的，服药治疗降低胆汁酸、改善瘙痒等方面可能会达到创伤性胆汁转流手术同样的疗效。三、胆道闭锁葛西术后：胆道闭锁是胎儿期或新生儿期出现的严重胆管发育异常导致肝脏炎症、纤维化及肝内和/或肝外胆管阻塞。因胆汁流彻底受阻，肝内胆汁淤积症、肝纤维化及肝硬化快速进展，出现终末期肝病，未及时治疗是致命的。发病率根据地理位置有所不同，约为每3100到17000婴儿可以出现一例胆道闭锁。胆道闭锁不仅是全世界严重儿童胆汁淤积症最常见的病因，也是全世界儿童期肝移植的最常见病因。胆道闭锁的表现包括新生儿黄疸消退延期、白陶土样大便、肝肿大、直接胆红素升高、胆汁酸升高、GGT（γ-谷氨酰基转肽酶）及转氨酶升高。葛西手术可以部分恢复胆汁流动，提高自体肝脏及患者生存率，改善孩子营养及生长发育，约30%患者最终可以避免肝移植。但是葛西手术后大部分患者长期存在胆汁淤积症及肝损害，约70%的患者最终需要肝移植，其中约50%的患者2岁之前需要肝移植治疗，约20%的患者成年之前需要肝移植治疗。自体肝存活到成人期的大部分患者也会有多多少少的肝硬化表现。虽然葛西手术后可以进行抗生素预防胆管炎、熊去氧胆酸利胆、补充脂溶性维生素及营养支持等一系列措施，不一定能避免肝病进展或肝移植。一项研究纳入三例胆道闭锁葛西术后的患者，年龄分别为2岁、4岁及14岁，均在口服熊去氧胆酸利胆治疗。口服ASBT/IBAT抑制剂4周后2例患者胆汁酸下降并且瘙痒症状减轻。第三例患者用ASBT/IBAT抑制剂之前本身胆汁酸不是很高，用了ASBT/IBAT抑制剂后胆汁酸和瘙痒症状均未好转。三例患者均未出现ASBT/IBAT抑制剂相关的严重不良反应。目前在进行ASBT/IBAT抑制剂治疗胆道闭锁葛西术后患者的临床研究，适合治疗的患者标准是90日龄前接受葛西手术，葛西手术后3周内接受ASBT/IBAT抑制剂治疗，总共个疗程104周，最终判断ASBT/IBAT抑制剂治疗104周后能否减少或避免肝移植。图三、ASBT/IBAT抑制剂治疗后胆道闭锁葛西术后患者预计出现的效果。（a）正常状态下的胆汁酸肠肝循环；（b）葛西手术之前的胆道闭锁患者胆汁酸肠肝循环状况；（c）葛西手术之后的胆道闭锁患者胆汁酸肠肝循环状况；（d）ASBT/IBAT抑制剂治疗胆道闭锁葛西术后患者胆汁酸肠肝循环。【图片来自：KarpenSJ,KellyD,MackC,SteinP.Ilealbileacidtransporterinhibitionasananticholestatictherapeutictargetinbiliaryatresiaandothercholestaticdisorders.HepatolInt.2020Sep;14(5):677-689.】四、原发性硬化性胆管炎及原发性胆汁性胆管炎（又称原发性胆汁性肝硬化）：大约70%的原发性胆汁性胆管炎（又称原发性胆汁性肝硬化）患者出现瘙痒症，大部分患者用熊去氧胆酸治疗无法减轻瘙痒。英国科学家纳入22例原发性胆汁性胆管炎（又称原发性胆汁性肝硬化）患者研究用14天ASBT/IBAT抑制剂或安慰剂治疗的效果。用ASBT/IBAT抑制剂治疗的患者瘙痒和胆汁酸水平均明显好转，其中瘙痒评分平均下降57%（73%-42%），胆汁酸平均下降50%(61%-37%)。用ASBT/IBAT抑制剂耐受性良好，没有发现严重不良反应，最常见的不良反应为腹泻。总结：ASBT/IBAT抑制剂治疗不仅安全性和耐受性良好，还可以有效缓解上述难治性胆汁淤积症瘙痒，降低胆汁酸水平，改善生活质量。长期ASBT/IBAT抑制剂治疗还可以改善血脂和生长发育指标。ASBT/IBAT抑制剂还有可能改善肝脏功能，也有可能使患者避免胆汁转流术及肝移植书等创伤性或高风险手术。因ASBT/IBAT抑制剂价格昂贵，仅推荐常规治疗效果不好的难治性胆汁淤积症患者使用。为了达到贵重药品最好的治疗效果，把药物用到最适合用的患者身上，建议在经验丰富的儿童肝病科专科医生指导下用药随访。如经济条件很好，其他类型的胆汁淤积症患者也可以选用ASBT/IBAT抑制剂，可能会改善病情或加快病情恢复。具体ASBT/IBAT抑制剂品种尚未获批的疾病种类或年龄范围，儿童肝病科专科医生指导下签署知情同意书后方可用药。将来，随着正在进行或将来要进行的临床研究结果发布、ASBT/IBAT抑制剂适用范围可能会不断扩大。如将来用药成本进一步降低到可以接受的程度，可能会造福更多需要用药的难治性胆汁淤积症儿童。参考资料：1.KarpenSJ,KellyD,MackC,SteinP.Ilealbileacidtransporterinhibitionasananticholestatictherapeutictargetinbiliaryatresiaandothercholestaticdisorders.HepatolInt.2020Sep;14(5):677-689.2.KamathBM,SteinP,HouwenRHJ,VerkadeHJ.PotentialofilealbileacidtransporterinhibitionasatherapeutictargetinAlagillesyndromeandprogressivefamilialintrahepaticcholestasis.LiverInt.2020Aug;40(8):1812-1822.3.OhlendorfJ,GoldschmidtI,JungeN,LaueT,NasserH,JäckelE,MutschlerF,PfisterED,HerebianD,KeitelV,BaumannU.IlealBileAcidTransporterInhibitionReducesPost-TransplantDiarrheaandGrowthFailureinFIC1Disease-ACaseReport.Children(Basel).2022May5;9(5):669.4.GonzalesE,HardikarW,StormonM,BakerA,HierroL,GliwiczD,LacailleF,LachauxA,SturmE,SetchellKDR,KennedyC,DorenbaumA,SteinmetzJ,DesaiNK,WardleAJ,GarnerW,VigP,JaecklinT,SokalEM,JacqueminE.EfficacyandsafetyofmaralixibattreatmentinpatientswithAlagillesyndromeandcholestaticpruritus(ICONIC):arandomisedphase2study.Lancet.2021Oct30;398(10311):1581-1592.5.ShneiderBL,SpinoCA,KamathBM,MageeJC,IgnacioRV,HuangS,HorslenSP,MollestonJP,MiethkeAG,KohliR,LeungDH,JensenMK,LoomesKM,KarpenSJ,MackC,RosenthalP,SquiresRH,BakerA,RajwalS,KellyD,SokolRJ,ThompsonRJ;forChiLDReNandUKIMAGO/IMAGINEInvestigators.Impactoflong-termadministrationofmaralixibatonchildrenwithcholestasissecondarytoAlagillesyndrome.HepatolCommun.2022Aug;6(8):1922-1933.6.LoomesKM,SquiresRH,KellyD,RajwalS,SoufiN,LachauxA,JankowskaI,MackC,SetchellKDR,KarthikeyanP,KennedyC,DorenbaumA,DesaiNK,GarnerW,JaecklinT,VigP,MiethkeA,ThompsonRJ.MaralixibatforthetreatmentofPFIC:Long-term,IBATinhibitioninanopen-label,Phase2study.HepatolCommun.2022May4.7.HegadeVS,KendrickSF,DobbinsRL,MillerSR,ThompsonD,RichardsD,StoreyJ,DukesGE,CorriganM,OudeElferinkRP,BeuersU,HirschfieldGM,JonesDE.EffectofilealbileacidtransporterinhibitorGSK2330672onpruritusinprimarybiliarycholangitis:adouble-blind,randomised,placebo-controlled,crossover,phase2astudy.Lancet.2017Mar18;389(10074):1114-1123.8.ThompsonRJ,ArnellH,ArtanR,BaumannU,CalvoPL,CzubkowskiP,DalgicB,D‘AntigaL,DurmazÖ,FischlerB,GonzalèsE,GrammatikopoulosT,GupteG,HardikarW,HouwenRHJ,KamathBM,KarpenSJ,KjemsL,LacailleF,LachauxA,LainkaE,MackCL,MattssonJP,McKiernanP,ÖzenH,RajwalSR,RoquelaureB,ShagraniM,ShteyerE,SoufiN,SturmE,TessierME,VerkadeHJ,HornP.Odevixibattreatmentinprogressivefamilialintrahepaticcholestasis:arandomised,placebo-controlled,phase3trial.LancetGastroenterolHepatol.2022Sep;7(9):830-842.9.BaumannU,SturmE,LacailleF,GonzalèsE,ArnellH,FischlerB,JørgensenMH,ThompsonRJ,MattssonJP,EkelundM,LindströmE,GillbergPG,TorfgårdK,SoniPN.Effectsofodevixibatonpruritusandbileacidsinchildrenwithcholestaticliverdisease:Phase2study.ClinResHepatolGastroenterol.2021Sep;45(5):101751.10.SlavetinskyC,SturmE.Odevixibatandpartialexternalbiliarydiversionshowedequalimprovementofcholestasisinapatientwithprogressivefamilialintrahepaticcholestasis.BMJCaseRep.2020Jun29;13(6):e234185.11.SlavetinskyC,SturmE.Odevixibatandpartialexternalbiliarydiversionshowedequalimprovementofcholestasisinapatientwithprogressivefamilialintrahepaticcholestasis.BMJCaseRep.2020Jun29;13(6):e234185.

复旦大学附属儿科医院肝病科库尔班江·阿布都西库尔考来烯胺作用原理：考来烯胺散是不融于水的大分子阳离子交换树脂，口服后不会吸收到体内。口服考来烯胺后可吸附肠道的胆汁酸、胆固醇代谢产物及一些不明致痒物质并从粪便排泄，减少胆汁酸、胆固醇代谢产物及致痒物质从肠道重吸收，最终降低体内胆汁酸及胆固醇水平，也能够起到止痒作用。考来烯胺被批准用于以下疾病：饮食干预无效的原发性高胆固醇血症及高胆固醇血症合并轻度甘油三酯升高。没有完全胆道梗阻的胆汁淤积性疾病引起的瘙痒症。高达80%的患者口服考来烯胺2周后瘙痒症得以好转。考来烯胺在国内外还被用于以下儿童或成人肝脏疾病：胆汁淤积症阿拉杰里（Alagille）综合征各类进行性家族性肝内胆汁淤积症（PFIC）希特林蛋白缺乏症其他遗传性或难治性肝内胆汁淤积症妊娠期肝内胆汁淤积症胆道闭锁葛西术后患者胆汁淤积性瘙痒症胆管消失综合征原发性硬化性胆管炎（PSC）原发性胆汁性肝硬化（PBC）考来烯胺也是目前治疗胆汁淤积性瘙痒的一线药物：因早晨胆汁和引起胆汁淤积性瘙痒的物质都在胆囊内，患者晨起瘙痒不是很明显。早餐时胆囊内胆汁和引起瘙痒的物质排到肠道，故随早餐口服考来烯胺时利胆和止痒效果最理想。需要时可以适当增加随餐口服考来烯胺的次数或量。（注意：晨起口服考来烯胺的建议最适合大孩子、1岁以后和断夜奶的幼儿。2-4个小时吃一次奶或辅食的1岁以内婴儿和还没断夜奶的幼儿是没有必要一定要早餐或晨起口服消胆安）。有人研究考来烯胺治疗妊娠期肝内胆汁淤积症，19%的患者服药后瘙痒评分减轻50%以上，用药起效时间约为7-10天。另外一项研究对比考来烯胺及安慰剂对肝内和肝外胆汁淤积症引起的瘙痒，治疗2周后考来烯胺治疗的患者瘙痒减轻55.7%，治疗4周后瘙痒减轻的比例升高至63.6%，而安慰剂治疗的患者瘙痒均有加重。英国国王学院用考来烯胺治疗18例Alagille综合征患者，3例患者瘙痒明显好转，12例患者瘙痒部分好转，只有3例患者效果不明显或无效。有报道长期口服考来烯胺治疗ATP8B1基因突变引起的良性复发性肝内胆汁淤积症1型（PFIC）患者。起初患者频繁发作严重的胆汁淤积症，准备接受肝移植。医生采取长期，小剂量口服考来烯胺的措施，嘱咐患者发现瘙痒时增加考来烯胺用量。经过9年的治疗，患者胆汁淤积症发作次数逐渐减少，发作时间逐渐缩短，后来未再发作胆汁淤积症，患者也避免了肝移植。治疗期间没有发现考来烯胺明显的副作用。作者认为考来烯胺不仅可以缩短良性复发性肝内胆汁淤积症患者发作时间，可能也可以预防胆汁淤积症发作。考来烯胺问世超过半个世纪，但多数医生不知道这个药可以治疗高胆固醇血症及慢性肝病引起的瘙痒症从而改善患者生活质量。考来烯胺是相对安全的药物，但为了达到良好的疗效，避免药物不良反应及药物相互作用，医生和临床药师需要进行健康教育向患者告知正确用药方法。考来烯胺有没有副作用？因考来烯胺不会在肠道吸收到体内，通常被考虑是个安全的药物。部分患者口服考来烯胺后大便出现少量褐色或黑色颗粒状物质应属于正常现象。常见的副作用包括消化不良和腹胀，但一般也不会引起其他后果。有报道服药之前把考来烯胺多泡一会或多搅拌一会在口服可以减少上述副作用。部分患者出现便秘或大便干燥，可以通过多喝水，多吃富含纤维的食物可以减轻此副作用。极个别情况下，严重肾功能异常、脱水或口服利尿剂的患者长期或大剂量口服考来烯胺时可能会出现电解质或酸碱平衡紊乱。考来烯胺可能会干扰以下药物的吸收：脂溶性维生素、洋地黄糖甙类、普奈洛尔、华法林、噻嗪类利尿药物、四环素、甲状腺素、铁剂、他丁类降脂药物、依折麦布、苯巴比妥、非甾体类抗炎药物、洛哌丁胺及三环类抗抑郁药物。为了避免药物相互作用，口服考来烯胺时建议与上述药物间隔时间口服。我们临床上常建议考来烯胺和其他所有药物至少间隔3个小时服药，但国外也有建议把其他药物放在服用考来烯胺前一个小时或服用考来烯胺后4个小时口服的做法。长期服用考来烯胺的患者可能需要补充脂溶性维生素。有学者研究长期考来烯胺治疗儿童家族性高胆固醇血症对营养吸收的影响。18例患者经过接受1年到2.5年的考来烯胺治疗。超过一年的考来烯胺治疗可引起叶酸缺乏，口服补充叶酸可纠正缺乏，故学者建议长期口服考来烯胺的患者补充叶酸。所有患者没有发现凝血酶原时间出现异常。经过2年的考来烯胺治疗，虽然血清维生素E、维生素A及无机磷水平明显下降，但均保持在正常范围内。虽然家族性高胆固醇血症患儿口服考来烯胺期间看起来不需要补充脂溶性维生素，但需要定期监测凝血功能、维生素A和维生素E和维生素D水平。口服考来烯胺的孩子没有出现脂肪泻，监测血清铁、维生素B12、钙和蛋白水平均未见明显变化。一项动物实验给老鼠喂养含考来烯胺的饲料6个月，通过跟不含考来烯胺的饲料喂养的老鼠比较判断考来烯胺对铁吸收的影响。长期喂养考来烯胺饲料的老鼠铁吸收、维生素B12吸收减少，血红蛋白水平也有下降。另外一项研究给老鼠喂养含2%的考来烯胺饲料一个月，和喂养正常饲料的老鼠对比。喂养含考来烯胺的老鼠粪便及尿液排除的钙、镁、铁和锌元素增多。然而喂养含考来烯胺的老鼠血液和组织钙、锌、铁等离子含量没有变化，但镁含量减少。肠道维生素D的吸收减少和甲状旁腺激素分泌增多可能解释钙、镁和锌代谢紊乱。另外，考来烯胺可以吸附铁元素减少吸收可以解释铁代谢紊乱。有报道肾功能不好、脱水或口服利尿剂的孩子长期或大剂量口服消胆安可能会加重电解质或酸碱平衡紊乱。家长需要知道：只有长期而且大剂量、或每顿餐都口服考来烯胺的孩子才有可能出现明显的营养吸收障碍。短期、每日1-3顿、小剂量口服消胆安应该是安全的，一般也不会导致明显的营养吸收障碍。考来烯胺只可能会影响服药时那一顿饮食里面一小部分营养的吸收（也不会影响所有营养的吸收），但不会影响不吃考来烯胺时吃的营养物质吸收。需要长期或大剂量口服考来烯胺的孩子多数情况下本身属于难治性胆汁淤积症或难治性肝病，难治性胆汁淤积症和难治性肝病的孩子就算不吃考来烯胺，本身也会有明显的脂溶性维生素缺乏、营养吸收障碍、腹泻、腹胀等情况。当出现营养素缺乏或肠胃不适，不一定代表全是因为考来烯胺引起的，大部分情况下难治性肝病或难治性胆汁淤积症本身引的肠胃不适或营养吸收障碍。长期、大剂量口服考来烯胺的孩子也建议在肝病专科医生指导下监测疗效、副作用及营养吸收指标。以下推荐供家长参考：定期复查血25羟维生素D3水平，可以准确可靠的判断是否存在维生素D缺乏。定期复查凝血功能，可以准确可靠的判断是否存在维生素K1缺乏。定期检查血常规，可以准确可靠的判断是否存在贫血。贫血的孩子要检查血清铁蛋白、叶酸和维生素B12水平，可以准确可靠的判断是否存在铁、叶酸和维生素B12缺乏。（注意：微量元素铁、血清铁等检测项目一般不能可靠判断是否缺铁）定期检查骨密度，骨密度减少的孩子提示钙吸收障碍，应该需要多晒太阳，加强补充维生素D3水平促进钙吸收。（注意：不要单纯补钙，奶制品钙含量很高，吃奶的孩子一般不需要补钙，血清钙和微量元素钙也不能准确判断是否缺钙。只有不能吃奶制品的孩子需要额外补钙。）长期维生素D缺乏的孩子可以检查甲状旁腺功能看看有没有甲状旁腺功能亢进，必要时加强补充维生素D3到正常水平后复查甲状旁腺功能。定期检查甲状腺功能，如果发现甲状腺功能低下（TSH升高），可以考虑减少考来烯胺用量或停药，如果因为肝病或瘙痒原因无法停用减少考来烯胺，可以考虑口服补充优甲乐。长期口服考来烯胺的孩子如果出现便秘，只要孩子每天有一次大便，拉大便的时候不是很难受，没有出现肛裂或便血等情况下是可以不用管的。如果大便很干燥拉不出来、超过2-3天不拉大便、或拉大便时出现大便带血或肛裂可以采取以下措施：不是葛西手术后的孩子可以口服益生菌。能吃辅食的孩子可以多吃蔬菜、水果、粗粮等纤维素含量高的食物。不能吃辅食的孩子可以多喝水、口服乳果糖。乳果糖口服液可以每天口服一次，每次口服2.5-5ml，根据大便性状和次数可以适当增加药量或用药次数，目标大便是每天至少一次的软便。参考资料：RiazSetal.CholestyramineResin.[Updated2021Jul19].In:StatPearls[Internet].TreasureIsland(FL):StatPearlsPublishing;2022Jan-.Availablefrom:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK534089/WestRJetal.Theeffectofcholestyramineonintestinalabsorption.Gut.1975Feb;16(2):93-8.ThomasFBetal.Inhibitionofironabsorptionbycholestyramine.Demonstrationofdiminishedironstoresfollowingprolongedadministration.AmJDigDis.1972Mar;17(3):263-9.KamarFBetal.HyperchloremicMetabolicAcidosisduetoCholestyramine:ACaseReportandLiteratureReview.CaseRepNephrol.2015;2015:309791.DervoutCetal.EfficacyofTreatmentsforCholestaticPruritus:ASystemicReviewandMeta-analysis.ActaDermVenereol.2022Feb22;102:adv00653.KoukouliotiEetal.Long-TermColestyramineTreatmentPreventsCholestaticAttacksinRefractoryBenignRecurrentIntrahepaticCholestasisType1Disease.Hepatology.2021Jul;74(1):522-524.

关于CMV病毒那些事（之二） 这几天又遇到几个，因孩子CMV病毒检测结果反复异常，甚至某些指标越来越高，千百里之外，病人和家属辛苦来我们复旦儿科医院感染科就诊。CMV病毒实验室检测结果的解读，也是许多临床儿科同仁头痛的事情，有时是越查家属心越慌，医生也越来越纠结要不要给孩子抗病毒治疗。 今天，我们简单科普常用的CMV实验室方法和意义，下篇讲再如何诊断CMV感染和CMV病（两个一定要区分的概念）。 回到病毒学基础的内容。病毒，对我们的肉眼来说，实在太小了。借助光学显微镜，我们也难觅病毒仙踪。 1）电子显微镜下我们可以看到病毒的颗粒，但想从临床标本中发现病毒颗粒，常阳性率不高（除非，像轮状病毒肠炎那样，1克大便里含上亿个的病毒颗粒），也太贵太麻烦。虽然，CMV病毒颗粒，在电子显微镜下，真的蛮可爱的。 2）同样的道理，虽然病毒培养是“金标准”（老大，最高的意思），喂养病毒也很有趣，但需要时间太长，又烧钱，临床一般不用。 3）再有，就是组织病理学（拿肉肉看的意思）技术，我们复旦儿科医院感染科做了几十年的肝脏穿刺取得病的肝组织，但从病理组织中发现CMV的包涵体（看上去就像老鹰的眼睛一样的东东），真的很少。 （病毒的大小示意图） （电子显微镜下的病毒） （包涵体）我们现在临床用的主要方法之一，是分子生物学的方法，检测临床标本中病毒的核酸（我们这个星球上的每种生物的遗传密码）。可以有聚合酶链反应（PCR）、实时荧光定量聚合酶链反应（Real-time PCR）、恒温扩增法（LAMP）、宏基因组测序等等，国内儿科临床PCR法检测CMV已普遍开展了。必须要啰嗦的地方了： 1）一定要注意是什么标本。比如血标本CMV-DNA阳性，说明存在病毒血症；尿里、唾液里CMV-DNA阳性，说明孩子感染了CMV病毒，但可能是以前的感染，现在只是在排出病毒的过程中。 2）我们CMV科普第一篇里讲到了，基本上我们感染过CMV的人，都会间歇性或者持续性地、或者脉冲式地，在我们有些体液里，包括唾液里、尿里排出病毒，也包括母亲的乳汁里。 3）用定量（就是能告诉你标本里有多少病毒量）的PCR方法检测，病毒核酸结果会高高低低，时有时没有，很是吓人，其实对诊断CMV感染和CMV病来说，没有太大的意义，更没必要去反复查。 第二种临床常用的办法是血清学检测，也就是查病毒的抗体，包括表示近期感染或有病毒活动的指标：IgM，和表示既往感染或母传抗体的指标：IgG。再要啰嗦了： 1）CMV-IgM阳性，提示近期孩子有首次的CMV感染了，或者原来感染潜伏下来的CMV又有新的活动了，还有就是又感染了新的不同的CMV病毒株（临床上分别称为原发感染、复发感染、再次感染）。 2）由于IgM的蛋白颗粒比较大，不会通过胎盘传给胎儿，但IgG能够通过胎盘，所以孩子出生后CMV-IgG阳性，不代表孩子已经感染了CMV。母亲给的抗体，会逐渐下降，一般在12-18个月内，逐渐损失殆尽。 3）如果孩子的CMV-IgG下降后又开始升高，或者从阴性转阳性，尤其是间隔2-4周后，复查CMV-IgG有4倍以上的升高，提示近期有感染了CMV。4）IgG产生时间较晚，一般感染后需要2-4周的时间我们才能在血中检测到。可我们上一篇科普里说到，CMV的潜伏期可能比较长，但我们还真不知道，所以有时会一开始就同时发现CMV-IgM和CMV-IgG都阳性。 第三种临床常用的办法是测标本里病毒的抗原（病毒身体的一部分，也常是导致我们人体反应的病毒蛋白质）。临床常检测CMV的一种叫做PP65的抗原。如果标本是血液，提示存在病毒抗原血症，也就是病毒在血液里大量存在并裂解（可以想象为病毒爆炸成碎片了的意思）。但这种方法的敏感性不如分子生物学方法，许多医疗机构都没有开展。 撰文：沈军

去年和前年我借复旦儿科黄剑峰的微信平台，发布了“关于EB病毒的那些事”三篇半科普半专业的文章，后来发现仍有许多问题需要回复家长们和一些同道，故决心今年再把“那些事”继续下去，希望对大家有帮助。 此后的文章仍维持这种风格，我尽量通俗让大家明白。这次要说的是关于EB病毒不同诊断和感染状态名称的事情，这些困扰了许多家长和同道的不同叫法。 第一个问题：医生诊断写“传染性单核细胞增多症”和“EB病毒感染”主要依据是什么，如何规范？ 答：在“关于EB病毒的那些事（上）”中，曾提到，传染性单核细胞增多症（以下简称传单）是种统称，依据是血象里单核细胞比例和/或者总数比正常多，绝大多数传单是EB病毒感染引起的，但其他微生物感染也可引起。因此几个问题需要说明：1.临床发现血象单核细胞增多（外周血异型淋巴细胞比例≥0.10和（或）淋巴细胞增多≥5.0×109/L），在没有实验室明确由EB病毒感染导致时，诊断应该写“传单”。2.原发性EB病毒感染，大部分（我们儿科医院的资料85%左右）儿童血象存在传单，部分儿童不能满足传单诊断要求。3. 传单不能反映EB病毒感染状态，原发性感染时可以有传单血象表现，慢性活动性感染亦可有。 第二个问题：EB病毒原发性感染、首次感染、急性感染、持续性感染、潜伏感染、既往感染、裂解性感染、增殖性感染、非增殖性感染、慢性活动性感染，不同诊断名称，意义及定义？ 答：EB病毒原发性感染（Primary Infection，PI），基本同首次感染，是指个体有生以来第一次感染EB病毒，包括病毒感染受害者口咽部上皮细胞、在局部淋巴组织内30-50天的病毒复制增量（incubation period）、播散至全身导致临床症状（显性感染）或播散至全身但未表现出临床症状（亚临床感染）的整个过程。EB病毒原发性感染后，绝大部分病毒被人体杀灭，极小部分（大约十万分之一）病毒潜伏在人体内（主要是B细胞），人体不能全部清除病毒，进入潜伏感染状态。 首次感染，文意对应的是再次感染、反复感染。全世界EB病毒基本分为EBV-1 和 EBV-2两种基因型，但可以分许多亚基因型；自然界的生物都在不断进化中，EB病毒也在不断进化和变异之中，甚至在人体内病毒基因组也不断变化中，导致不同的病毒子代，称为“准种”；但这种变异非常细微，需要很长时间、甚至千年的时间，这种变异才能体现出生物学意义，或在基因进化树上明显表现出变异分支。讲这些难懂的话，意思是我们理论上不能除外，个体可以反复感染EB病毒。另外，最初的EB病毒感染可以传播到其他部位，在人体内可能会发生几轮感染，在播散组织内形成再次感染。所以，首次感染，我们一般不用。 急性感染，一般是指病毒很快繁殖出具有感染性的子代病毒颗粒，然后人体迅速清除其感染；所有的病毒感染都起始于急性感染，急性感染倾向与被控制和清除，但EB病毒在急性感染发生后，不能被获得性免疫系统清除，且在人体内最终不能被完全清除，导致持续终身感染（潜伏感染）。急性感染在免疫功能正常的个体，可以表现为传单；在艾滋病和肝移植等免疫功能受损个体，表现为口腔毛状白班病。 持续性感染，是指急性感染后，病毒颗粒、蛋白或基因组在体内持续很长一段时间内产生或存在，持续性感染分为两类，一类是感染最终被清除的，称为慢性感染；一类是在人体内持续终身的，称为潜伏性感染或慢发性感染。所以，EB病毒的持续性感染为潜伏感染，是持续终身的。 潜伏感染，顾名思义，是病毒持续存在潜伏，伺机而动。EB病毒的生活周期具有转录和复制的交替期，病毒基因组在某些细胞中（主要是B细胞和鼻咽上皮细胞）持续存在而不产生病毒颗粒。EB病毒的潜伏感染特征是表达少量的病毒基因、存在有限的病毒基因组以及从一特殊的起点（OriP）开始的复制。病毒基因组以稳定的形式存在潜伏感染细胞中，每个细胞大约含有10-50拷贝基因组。是的，EB病毒非常克制理智。在一定条件下，比如各种刺激导致EB病毒的Zta蛋白活化了，诱导潜伏感染的病毒重新合成病毒蛋白，产生病毒颗粒，也就是增殖性感染。这时候，可以重新出现感染的症状和体征，也可以没有任何临床表现，比如我们每个人感染后可以无任何症状地、主要在唾液中，间歇性排出病毒颗粒。 既往感染，主要是临床的一种比较笼统粗超的描述，相对急性感染而言，一般是指在急性感染后，临床上没有特殊的表现，或者有时仅有淋巴结肿大，病毒VCA-IgG阳性，或同时NA-IgG阳性（请参考前文）。 裂解性感染，指EB病毒感染细胞后，引起细胞病变，杀死了细胞，病毒从受感染的细胞中裂解出来。一个细胞产生的病毒是一代病毒，一个细胞产生的病毒是有限的。产生的病毒可以感染新的细胞。EB病毒裂解性感染不仅发生在原发性感染时，潜伏感染的病毒也可在诱导下，重新转为裂解性感染。 增殖性感染，分为有限增殖和无限增殖。EBV在受感染的一部分B细胞内，其基因组在细胞内得以复制和完全表达，随着子代病毒的形成和释放，宿主细胞溶解死亡，是自限性的有限增殖。如果表现为无限增殖，就可以发展为多克隆B细胞淋巴瘤。 非增殖性感染，是指原发性感染后，绝大数受感染的B细胞由天然防御和免疫防御反应杀死，少数（约十万分之一）成为不增殖，不合成病毒颗粒和排出病毒的的记忆B细胞，在血液中持续存在，成为EB病毒在人体内的长期储存器。 慢性活动性感染（Chronic Active EBV infection，CAEBV），是一种临床诊断，是指原发性感染后，传单样症状持续或者反复超过三个月以上，以发热、淋巴结病、脾肿大为主要特征，临床表现形式多样，发病机制我们还不清楚，尚无特异性治疗方法，一般预后不佳。这样的病例发生率非常小，我们复旦儿科医院每年这样的病例一般不超过30-50例。

关于EB病毒的治疗，是很多家长急于想问的。不同的医生对EB病毒感染的治疗想法可能不一样，家长们的想法更多了。关于治疗，是我不敢轻易写的东西，这里必须强调和声明，以下内容仅供参考，不能作为治疗依据，治病还是主要听给孩子治疗的医生的意见，家长也不能以此自己给孩子治病，免责申明我先说清楚了。 作为科普文章，主要为普通家长们所写；也如（中）篇略偏专业，（下）篇也为有兴趣的同仁提供参考。文章主要参考美国儿科协会2015版RED BOOK（2015 Report of the Committee on Infectious Disease, 30th Edition）和北美儿科医生最常用的UpToDate数据库（最后检索日期为2017.3.18，https://www.uptodate.com/contents/search）。 下面回答家长们，有时候是同仁常问我的一些问题。 一问，网上说EB病毒感染是不需要治疗的，到底对不对？ 答：由于EB病毒感染一般具有自限性，也就是自己会好的，所以初次感染EB病毒，一般是不需要抗病毒治疗的。但如退热药等对症治疗的药，还是需要的。医生也会特别提醒家长，对于脾脏明显肿大的孩子，一定要注意避免外伤防止脾脏破裂。 二问，血里面白细胞这么高，要不要消炎药？ 答：用头孢、青霉素、阿奇霉素等抗菌素治疗EB病毒是没有效果的。前面我们也说过，如果用了氨苄西林或者阿莫西林，会明显增加出皮疹的可能性的。 三问，用激素治疗，是否需要？ 答： 这个问题，需要详细说明的。 首先，激素不能常规用于治疗EB病毒。激素是没有杀病毒作用的。 其次，激素有潜在的风险，如快速降温但掩盖病情、增加细菌真菌感染机会等。 医生什么时候会考虑需要用激素：扁桃腺明显肿大导致呼吸道梗阻症状明显；脾脏巨大肿大；危及生命的暴发性感染如肝衰竭、心肌炎；溶血性贫血或者噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）。当然医生会先考虑是否存在激素的禁忌症。 激素的剂量：强的松通常1毫克每公斤每天口服。也就是如果是20公斤的孩子，一天需要强的松的剂量是20毫克，一般强的松5毫克每片，就是一天需要4片，这是最大的剂量了，也就是即使体重超过20公斤，也最多用这个剂量。激素需要逐渐减量，一般治疗不超过7天。 四问，到底需不需要阿昔洛韦治疗？ 答： 阿昔洛韦在我们人体外实验中对EB病毒复制有明确抑制作用的。但在EB病毒引起的传染性单核细胞增多症和EB病毒潜伏感染、EB病毒相关淋巴细胞增生性疾病（噬血细胞性淋巴组织细胞增生症、淋巴瘤样肉芽肿病、X-连锁淋巴组织增生性疾病、移植后淋巴细胞增殖性疾病、恶性肿瘤），抗病毒治疗是没有临床效果的。 对于移植术后发生EB病毒相关淋巴细胞增生性疾病的患儿可以在逐渐减量的免疫抑制剂的基础上，如果存在EB病毒活动性复制，可以用一种抗病毒药物，如阿昔洛韦、伐昔洛韦或者更昔洛韦。 如果存在EB病毒导致的某一脏器损害（当然需要有严格的证据），如EB病毒间质性肺炎、肝炎或者脑炎，目前国内外都没有明确的证据说一定需要抗病毒治疗，或者治疗肯定有益处。大家可以参阅我们科室的老师参与撰写的“儿童主要非肿瘤性EB病毒感染相关疾病的诊断和治疗原则建议”一文【中华医学会儿科学分会感染学组，全国儿童EB病毒感染协作组，中华儿科杂志,2016,54( 8 ): 563-568】。 对于存在EB病毒初次感染并血里面也有病毒颗粒，即我们医生说的病毒血症时，是否需要抗病毒治疗，目前是所有研究者和医生捂着嘴巴不敢讲的，确实存在争议的，至少现在没有明确的证据说一定需要抗病毒治疗，或者治疗肯定有益处。 五问，如果EB病毒初次感染不用抗病毒治疗，会不会导致复发？ 答：EB病毒首次感染人体后，是否会变为慢性活动性感染或者长期潜伏感染，目前认为与首次感染时是否用抗病毒治疗无关。 六问，如果有EB病毒感染，同时存在肝功内异常，是不是需要保肝药物? 答：我们确实在临床上遇到很多存在EB病毒活动性感染，同时伴有肝酶指标异常的患儿。两者的相关性的确定，需要临床慎重考虑。我会在以后的专业学术期刊上写到这些内容。这方面的治疗，RED BOOK和UpToDate数据库中都没有提到，根据我们科室的诊疗常规，对存在肝酶明显升高的患儿还是用保肝药物治疗的，如复方甘草酸苷片和/或者阿拓莫兰。其后我会写专门关于肝功能异常的文章。

关于EB病毒，肚子里的话实在太多，所以分了上中下三部分。在本文中，我主要回答的是关于医生们如何去诊断EB病毒感染的。考虑到可以给同行们参考，这部分会稍偏向专业了。 一问：医生说我们的孩子血里有异常细胞，说可能是EB病毒感染，会不会是血液病啊？ 答：血常规或者医生说的外周血象里的异常细胞，一般是指异常细胞形态的淋巴细胞（绝大多数是由EB病毒感染所致），及其罕见的是幼稚的血液细胞（可能是白血病等血液病了）。 记得沈医生做住院医生的时候，我的老师说血常规里异常细胞（正确的说法是异常淋巴细胞）在5%以下是可能正常的，如果超过10%，才有可能诊断传染性单核细胞增多症，云云。这里，需要说清楚的是，10%和60%的异常细胞比例都可能只是EB病毒感染，超过10%确实更有可能了，也是临床上作为诊断传染性单核细胞增多症（传单）的重要标准。但由于血常规里异常细胞比例与检验人员的经验和主观判断有关，偶见异常细胞或者未见异常细胞（不是每次血常规里都可以找到异常细胞），也有可能是EB病毒感染。 二问：为什么医生还叫我们去做血涂片，结果比血常规还吓人？ 答：血涂片里面的异常细胞比例在绝大多数的情况下是比外周血象里的要高，经常有些患儿外周血象里偶见异常细胞，但血涂片里可能要20%以上。血涂片的制作质量很重要，细胞形态的观察比外周血象一般更加准确，所以是外周血象里的异常细胞比例是更加接近血液系统中的实际情况。 需要特别说明的是，无论是外周血象还是血涂片中存在多少比例的异常细胞，都是非特异性的指标，不能作为诊断EB病毒感染的。 三问，医生给我们查的EB病毒的抗体检测，里面有几个指标，到底是什么意思啊？ 答：这个问题很大，我们一个项目、一个项目来说。但诊断EB病毒，确实是主要依靠血清学的抗体检测结果。 第一个项目是，是EBV-VCA-IgM，是EB病毒衣壳蛋白IgM抗体，这是最重要的抗体指标。如果阳性，提示近期存在EB病毒的感染。一般EB病毒感染出现症状1周后，80%以上的患儿血里面的EBV-VCA-IgM抗体阳性了，也就是说还是有一小部分患儿确实是EB病毒感染，但EBV-VCA-IgM是阴性的，原因可能是抽血检查的时间点在起病后1周内，抗体的浓度过低未能检测出来。在4岁以下儿童，EBV-VCA-IgM抗体阳性率会更低。EBV-VCA-IgM抗体阳性可能会持续3-6个月后变为阴性，所以一般不需要复查。如果EB病毒重新活动（这个话题也无比巨大，这里不多说了），EBV-VCA-IgM抗体会再次变为阳性。 第二个项目是，是EBV-VCA-IgG，是EB病毒衣壳蛋白IgG抗体，这是一个较为重要的抗体指标。如果阳性，提示曾经存在EB病毒的感染，而且可以持续终身。一般EB病毒感染出现症状最初2周的急性期内，大部分情况下EBV-VCA-IgG是阳性的，但一般同时EBV-VCA-IgM也应该是阳性；这与EB病毒的较长的潜伏期（30-50天），人体免疫系统有足够的时间产生抗体有关。如果EBV-VCA-IgM阴性，EBV-VCA-IgG阳性的患儿，则需要结合其他指标（如EBV-VCA-IgG抗体亲和力和EBV-DNA等）。 第三个项目是，是EBV-EA-IgG，是EB病毒早期IgG抗体，虽然称为早期IgG抗体，其实出现时间一般在EBV-VCA-IgG之后，EBV-EA-IgG阳性提示近期感染，对急性期感染的诊断是基本可以忽略的。 第四个项目是，是EBV-NA-IgG，是EB病毒核心IgG抗体，这个抗体出现时间一般在急性感染出现症状后6-12周开始出现，并可以持续终身的。但如果出现阳性，则可有助于排除急性感染。 估计大家都有些晕了，简单地说，IgM阳性说明急性感染了，这次孩子生病可能是EB病毒感染导致的 四问，那么沈医生，我们孩子还查了IgA 抗体，到底有没有用？ 答：血清IgA抗体在诊断EB病毒感染方面的作用尚未明确，需要进一步研究。 五问，你们医院还给孩子查了EBV-VCA-IgG抗体亲和力，这个又是哪个意思？ 答：EBV-VCA-IgG抗体亲和力是很重要的，亲和力越低，越提示急性感染。如果抗体亲和力60%，提示亲和力很高，EBV-VCA-IgG阳性是以前感染EB病毒留下来的，或者这次的EB病毒感染不是首次感染，而是潜伏在人体内的EB病毒复发了。亲和力介于40%和60%之间，需要根据其他指标和临床情况来判断了。 六问，网上说诊断EB病毒感染可以用嗜异凝集抗体检测，这个有没有用？ 答：嗜异凝集抗体阳性对EB病毒感染诊断是有帮助的，如果临床有传染性单核细胞增多症的表现，可以不用再去查EB病毒特异性抗体（EBV-VCA-IgM、EBV-VCA-IgG、EBV-VCA-IgG和EBV-NA-IgG）了。嗜异凝集抗体检测也是北美地区医疗机构诊断EB病毒感染的首选方法。但需要提醒大家的是，这个检测有时候会有假阴性，也就是存在EB病毒感染但结果是阴性的，尤其是在急性感染期的第一周，假阴性率为25%，第一周是5%-10%。 七问，沈医生帮我们看看EBV-DNA结果吧，有阳性，还有数字，怎么看啊？ 答：关于EB病毒核酸DNA检测，我有一肚子的话要吐，这里简单说了。 首先，如果EB病毒DNA阳性，存在病毒感染，首次感染或者再次复发都可能。 其次，结果阳性，是实验室检测定性结果，说明的是有没有的问题；数字是实验室检测定量结果，说明的是有多少的问题，这个数字一般是10的几次方，是指标本里病毒核酸的量有多高，如2*105拷贝数/微升比8*103拷贝数/微升的量要多好多了。 再次，定性和定量对临床意义是一样的，拷贝数的多少不与疾病的严重程度、疾病的病程、治疗的选择有关。这里也回答了许多实验室同行们经常问我的问题。 还有，我们要看标本是什么。如果血清标本，提示血里面有病毒核酸，有病毒颗粒，存在病毒血症，病毒可能随着血液循环，感染全身各个容易被感染的组织器官（有表达病毒受体的），导致各种临床症状和体征，表现出各种实验室和影像学检测结果，给临床医生提出要不要及如何治疗的挑战。在下篇中，我会和大家详细讨论。如果标本采集的是咽拭子或者唾液，甚至是尿液，只能提示这个部位有EB病毒在排毒，这次是不是急性感染，需要慎重判断了。 最后，EB病毒DNA检测阳性，一般是不需要再去抽血复查的。 八问，你们感染科的医生帮我们一下子查EB病毒DNA检测2个项目，是不是开错了？ 答：没有错的。抽血查EB病毒DNA，实验室的哥哥一般检测的是血清里面的EB病毒核酸。感染科的医生会同时要求查外周白细胞（主要是里面的淋巴细胞）中EB病毒DNA，因为EB病毒主要感染淋巴细胞（主要是B淋巴细胞）并在细胞内扩增复制，然后部分的EB病毒DNA和病毒颗粒会从淋巴细胞内释放到血清里，所以理论上讲，外周血白细胞内病毒DNA的量比血清内要多，被检测出来的可能性也就大，在临床上也确实经常看到血清EB病毒DNA检测结果阴性，而外周白细胞中EB病毒DNA阳性，如果同时都阳性并且做了核酸定量，基本也是外周白细胞中EB病毒DNA的量要高。 九问，为什么我们孩子还要查肝功能？ 答：许多孩子感染EB病毒后会有一过性的肝功能异常，一般会在一个月左右的时间内恢复正常，如果肝功能异常地厉害，需要保肝治疗的。但肝功能不正常，不一定是EB病毒感染导致的。 十问，医生，我们要不要查慢性EB病毒感染指标，如EBNAs 、LMPs 、EBER1/2？ 答：啊，这些我们以后坐下来慢慢谈。一般是不用的。

关于EB病毒，是答应了黄医生的约稿。想想也是这些年众多患儿家长常问我的问题，是自己越到后来越感兴趣的病毒之一，故今执笔略言一二，希望能助人渡已。 一问，我们的孩子感染了EB病毒，何时才能退烧？ 答：每个人首次感染EB病毒后的临床表现是不一样的，有些人可以有发热，但也有人只是喉咙痛，或者偶然发现血常规有异常。如果首次感染的孩子年龄越大，可能持续发热的时间越长，短则1~3天，也可以持续高热2周，且与是否抗病毒治疗无关。 二问，我们的孩子感染了EB病毒，以后会不会有什么问题？ 答：这个问题我一般这样回答的:我们基本每个人都会感染EB病毒的，看大家都没事；只有极少的人，千分之一以下的人会有慢性活动性EB病毒感染，更罕见是感染了EB病毒与一些坏的毛病可能相关。 三问，这个病毒是怎样传染给孩子的？ 答：EB病毒在我们每个人感染后，理论上是可以终身携带并且间断性排毒的，在我们的唾液里是最容易传播EB病毒的，一般中国的孩子绝大多数是家里的大人传给他们的，我们许多家长喜欢和孩子分享食物或者亲吻孩子，有时候是孩子的手指碰到了大人的嘴里的口水，所以这个病毒主要是通过孩子的嘴巴吃进去的。西方发达国家的孩子首次感染EB病毒的年龄一般比我们要大，他们主要是通过接吻传播的。 四问，到底是谁传给孩子的？ 答： 极少量的EB病毒感染孩子以后，需要在体内增加病毒的数量，然后从咽部进入血液传播到全身并导致疾病，在临床上叫潜伏期，这个过程需要30~50天时间，也是为什么EB病毒不像其他的一般病毒，可以找到明确的传染源，理论上每个孩子身边的大人都有可能。 五问，有些医生说我们的孩子的病叫做“传染性单核细胞增多症”,到底是不是传染病？ 答：传染性单核细胞增多症是种统称，是因为血里面的单核细胞比例和/或者总数比正常多，且我们发现这种疾病在人群中可以传播开来的。其实传染性单核细胞增多症不是属于传染病，大约90%以上的传染性单核细胞增多症是EB病毒感染引起的，也有其他微生物如巨细胞病毒（也是笔者超级感兴趣的一种病毒）和支原体等感染引起的。 六问，为什么我们孩子感染了EB病毒以后，打鼾非常厉害？ 答：EB病毒感染人体后，主要是在淋巴组织内扩增复制的，咽峡部位的扁桃体、腺样体和淋巴滤泡组织体积增大，睡觉平卧时由于重力原因，这些组织下坠，更加导致气道狭窄。如果打鼾非常厉害，孩子无法安睡或者气促，需要及时就医了。 七问，为什么我们的孩子会眼睛周围都肿起来了，会不会肾脏有问题了？ 答：有三分之一左右的孩子首次感染EB病毒的时候会有眼眶周围及眼睑水肿，可能是头颈部肿大的淋巴结压迫淋巴管导致淋巴液回流心脏压力增大所致，并不是EB病毒感染肾脏所致，也不是肾脏有其他的疾病，浮肿一般在几天内消失的。 八问，一开始有医生说我们是化脓性扁桃体炎，到底是不是化脓了？ 答：大约有三分之二左右的孩子EB病毒首次感染会有扁桃体炎，上面伴有灰白色的渗出物。验个血常规，白细胞会明显升高，很多病人会被误诊为化脓性扁桃体炎。这时候非常重要的是看血常规里面淋巴细胞的比例。 九问，我们孩子颈部的肿块为什么一直完全消下去啊？ 答：EB病毒首次感染后，在淋巴组织内会存在很长一段时间，临床上会表现为颈部浅表淋巴结持续数周甚至数月一直肿大。如果没有再次发热或者肿块进行性增大，一般没有关系的，如果实在不放心还是建议带孩子复诊。 十问，网上说EB病毒感染是自限性疾病，到底要不要治疗？ 答：EB病毒感染的治疗几句话说不清楚，有些患儿是需要治疗的。待下篇吧。

 脑腱黄瘤病(OMIM#213700)是由于CYP27A1基因缺陷，影响其所编码的固醇27羟化酶功能，导致胆固醇合成胆汁酸途径中侧链氧化障碍，无法合成正常的胆汁酸，以至于中间代谢产物胆甾烷醇贮积于血液和器官组织中，特别是中枢神经系统、眼睛、肌腱、血管、肝脏中，随时间积累产生相应临床症状。主要表现全身症状和神经精神症状，大部分病人由于成人期神经精神症状被诊断，而幼年期症状多不典型而被漏诊误诊，继而产生不可逆的神经系统损伤造成残疾和死亡。脑腱黄瘤病是一种少见的常染色体隐性遗传病。该病的患病率在世界范围内并没有确切的资料，估计小于5/100000，不同国家和种族发病率不同。目前为止全世界报道300余例。近年我们发现许多婴儿期胆汁淤积基因诊断而明确脑腱黄瘤病者，为早期诊断该病，早期治疗，减少残障提供了契机。临床特征消化系统：可表现婴儿期起病的难治性腹泻。由于胆汁酸合成过程中侧链氧化障碍导致初级胆汁酸鹅去氧胆酸合成不足，中间代谢产物胆甾烷醇贮积造成肝脏受损，影响胆汁流行成，患者可表现婴儿期一过性胆汁淤积，少部分可表现为致死性胆汁淤积需要移植得以维持生命。眼部病变：儿童期起病的白内障是脑腱黄瘤病的典型症状，多早于神经系统症状和肌腱黄瘤的出现而出现，是该病得以早期诊断的重要线索，其他眼部症状还包括视网膜血管病变等。心血管系统：表现早发性动脉粥样硬化和其他心血管疾病。骨骼系统：可有骨质疏松和反复骨折表现。肺部：可以无明显的临床症状。但有研究证明在脑腱黄瘤病的患者肺泡灌洗液中存在含有胆甾烷醇的巨细胞。中枢神经系统：多于年长儿及成人中出现，包括痉挛性截瘫，小脑性共济失调，周围神经病变，痴呆等。实验室检查：血浆胆甾烷醇和胆醇浓度成倍升高，鹅去氧胆酸浓度明显下降，典型的脑腱黄瘤病患者尿胆汁酸谱可表现缺乏正常的鹅去氧胆酸，尿液中硫酸以及葡萄糖醛酸胆汁醇浓度明显升高，但是婴儿期由于胆汁酸合成途径异于成人，因此尿胆汁酸谱缺乏特异性。表现胆汁淤积的病人肝功能可表现总胆红素和直接胆红素，谷丙转氨酶升高，相对于其他胆汁酸合成缺陷类型的病人，胆汁酸和谷氨酰转肽酶可轻度升高，但相对于胆汁淤积程度则偏低。血清胆固醇可正常或者轻度升高。影像学；神经系统受累的病人头颅磁共振表现小脑萎缩，白质信号改变，齿状核对称性高信号，部分病人双踝磁共振可表现软组织梭形增厚和异常不均匀信号。 诊断及鉴别诊断诊断：根据临床表现，实验室检查，尿胆汁酸谱以及基因测序。1.典型的临床表现包括各种神经精神症状，同时伴有黄瘤，儿童起病的难治性腹泻，白内障，婴儿期胆汁淤积，早发性的动脉粥样硬化等。2.实验室检查胆汁淤积者肝功能检查可表现总胆红素，直接胆红素，谷丙转氨酶升高，胆汁酸和谷氨酰转肽酶可轻度升高。血清胆固醇正常或轻度升高。尿胆汁酸谱可表现为初级胆汁酸缺乏，硫酸以及葡萄糖醛酸胆汁醇浓度明显升高。3.影像学检查可有头颅磁共振表现小脑萎缩，白质信号改变，齿状核对称性高信号，部分病人双踝磁共振可表现软组织梭形增厚和异常不均匀信号。4.确诊需证实存在CYP27A1基因缺陷。鉴别诊断：婴儿期以胆汁淤积起病者主要与以下疾病相鉴别。1.其他类型胆汁酸合成缺陷：如1型，2型胆汁酸合成缺陷分别由于HSD3B7和AKR1D1基因缺陷引起，临床表现婴儿早期胆汁淤积，肝脾肿大，伴有脂溶性维生素缺乏，尿中缺乏正常胆汁酸，代之以相应的胆汁酸前体物质，尿胆汁酸谱和基因测序可明确诊断。2.进行性家族性肝内胆汁淤积1型和2型,：该两类疾病可表现为婴儿早期的低GGT型胆汁淤积，1型可同时伴有腹泻等肝外症状，但该类病人肝功能表现为胆汁酸明显升高，而脑腱黄瘤病患者一般表现为胆汁酸不增高或仅有轻中度增高，尿胆汁酸谱分析和基因测序可鉴别。3.其他遗传性胆汁淤积：如ARC综合征也表现为胆汁淤积而GGT多升高不明显，但该类患儿多有严重瘙痒，胆汁酸升高明显，尿胆汁酸谱和基因测序可明确鉴别。治疗治疗包括初级胆汁酸替代治疗，外科治疗以及其他的对症治疗。对于有无神经系统症状的病人都可选择鹅去氧胆酸，目前认为仅有鹅去氧胆酸对于改善和防止出现神经系统症状有效，而胆酸仅对无神经系统症状者有效。对症治疗包括抗癫痫治疗，抗抑郁治疗，左旋多巴治疗帕金森样表现等，肝脏移植对于延缓肝功能衰竭患者生命有效，但是是否可影响其他脏器病变以及移植后是否需要继续服用鹅去氧胆酸等目前尚缺乏临床研究资料。临床研究进展该病的预后与鹅去氧胆酸治疗开始的早晚密切相关，文献报道治疗越早开始越有可能预防神经系统受损和病变进展，即使在长期使用鹅去氧胆酸替代治疗的患者中，仍有60%的病人出现神经系统病变进展，20%病人死亡，但是病人的存活率与开始治疗的年龄是密切相关的。因此早期诊断是十分重要的，然而由于该病临床表现缺乏特异性，典型症状出现相对较晚，导致诊断明确时已出现不可逆性的神经系统受损。近年我们发现许多脑腱黄瘤病患者婴儿期可出现胆汁淤积，因此重视胆汁淤积病人的病因诊断必将为该病的早期诊断，早期治疗改善预后提供契机。问题：脑腱黄瘤病可以预防吗？答：预防分为两个层面，一个是预防新患儿出生，一个是预防患儿发病或疾病进展。预防新患儿出生，可以参考我的文章，“常染色体隐性遗传病，如何生一个健康的宝宝”；预防发病或疾病进展现在也是可以做到的。预防发病或疾病进展主要是早诊断早治疗，主要治疗方法是服用鹅去氧胆酸。对于儿童和较大婴儿的治疗不存在什么问题，如果使用合适的剂量我们已经有较好的监测方法。但对于新生儿期或婴儿早期现在的治疗还存在挑战。主要是鹅去氧胆酸可能存在副作用，在此期的用药剂量上非常难以把握。如果是在孕期或新生儿期诊断，小孩没有症状，常常等到半岁后再考虑治疗。如果新生儿期表现为胆汁淤积症，要非常小心调整鹅去氧胆酸的剂量。长期治疗的监测指标主要是血或尿胆汁酸谱（不是单做正常的胆汁酸谱检测），要看异常的胆汁酸或者胆汁酸合成速率是否受到抑制。我们主要通过C4胆汁酸来判断胆汁酸合成速率是否受到足够抑制，通过肝功能来看有没有不良反应。