刘爱军医生的科普号

冬季，北方又进入了呼吸道疾病频发季节，在多发性骨髓瘤的诊治过程中，我们再次需要面对大量的甲型流感病毒、乙型流感病毒、呼吸道合胞病毒等流行性感冒，细菌性气管炎肺炎、真菌性肺炎等等合并疾病，今年又多了一个传播力更强的新冠病毒流感。在与今年的奥密克戎新冠病毒过招以后，首先可以告诉大家的是新冠感冒并不可怕，发几天烧，咽痛鼻塞症状持续的时间略长些。我们的多发性骨髓瘤患者多数都没有注射过新冠疫苗，还需要面临抑制免疫功能的治疗，如何在未来的2-3个月安全地渡过？最重要的原则就是：在可能的情况下适当降低治疗强度，减少处于免疫缺陷的时间。早期诱导治疗的患者：这个阶段我们是必须要治疗原发疾病的，疾病带来的免疫缺陷，治疗药物叠加的免疫缺陷，再加上无孔不入的新冠病毒，确实比较艰难。患者及接触患者的医护人员均应充分做好防护及个人卫生，患者居住的环境做到空气消毒、物品消毒，根据患者免疫缺陷程度加用预防新冠病毒药物，必要时加用阿兹夫定等治疗新冠病毒药物。诱导治疗中疾病稳定患者：降低治疗强度，尽量门诊口服药物治疗，减少患者处于免疫缺陷的时间。如果治疗过程中患者感染了新冠病毒，暂停多发性骨髓瘤治疗，待新冠感冒痊愈后再继续治疗原发疾病。维持治疗阶段患者：此阶段患者疾病稳定，如果出现新冠病毒感染，建议积极治疗病毒感染，暂停维持治疗中的激素类药物。此外，骨髓瘤患者的新冠病毒感染不能用发热来评估严重程度；新冠病毒感染期间还需要注重房间通风、消毒；加强蛋白质、维生素补充，避免辛辣刺激、热性食物摄入；充足睡眠。最后希望在明年三月可以听到大家的汇报：我已安全走过新冠病毒流感季！

病历简介：患者入院前13月前无明显诱因出现背部疼痛，无牵涉痛。8个月前疼痛逐渐加重，完善腰椎及胸椎MRI检查提示：腰3-4,4-5椎间盘突出，椎管狭窄，部分椎间孔窄。胸9椎体及左侧附件异常信号。胸9活检病理提示浆细胞瘤。骨髓未见克隆性浆细胞，血清蛋白电泳及免疫固定电泳未见M成分，尿轻链定量正常。诊断胸椎T9孤立性骨浆细胞瘤，行胸椎T9局部放疗20次，放疗后背痛较前明显缓解。患者入院3月前无明显诱因出现左下肢放射性疼痛，伴髋关节活动受限，无腰背痛，无下肢麻木，无间歇性跛行，无发热、畏寒，无低热、盗汗、消瘦、乏力，近期无外伤，髋关节MR平扫示：左侧髋臼、左侧股骨颈、左侧股骨小转子多发异常信号，周边存在软组织肿块。复查M蛋白鉴定示未见M成分，尿轻链正常，血清游离轻链比值 230，骨髓：原幼浆23%，流式证明为克隆性浆细胞。FISH存在IGH/MAF高危遗传学异常。PETCT提示多处溶骨性病变并左股骨颈旁软组织肿块。确诊为多发性骨髓瘤(MM)，骨浆细胞瘤，骨外浆细胞瘤，给与硼替佐米、阿霉素、地塞米松、沙利度胺化疗，化疗3疗程后症状明显减轻。复查骨髓幼浆6%，血清游离轻链比值正常。目前正在继续治疗中。讨论：孤立性骨浆细胞瘤最常发生在中轴骨，尤其是脊椎骨；进展为MM的中位时间是2-4年。在孤立性骨浆细胞瘤诊断时需要完善检查排除MM。如果是孤立性骨浆细胞瘤局部给予放疗，但若为多发骨浆细胞瘤或已达到多发性骨髓瘤则需要化疗。孤立性骨浆细胞瘤进展为MM的不良预后特征包括低水平非相关免疫球蛋白、中轴疾病、老年、损害部位>5CM及治疗后M蛋白持续存在。但在不同系列中不良预后特征并非一致。MD Anderson 医院曾对60例（许多未做MRI分期）孤立性骨浆细胞瘤患者的预后因素进行多变量分析，认为放疗后M蛋白持续存在超过1年是唯一独立预后不良因素，此类患者大多在治疗后两年内进展为MM。脊柱MRI能在大约26%的明显孤立性骨浆细胞瘤患者检出隐匿性疾病。相反，脊柱MRI阴性是预后好的特征。PETCT同MRI一样有助于检出孤立性骨浆细胞瘤的隐匿性疾病。孤立性骨浆细胞瘤需要严密监测是否发展为MM。半年内，每6-8周复查MRI了解疾病临床扩散情况。

多发性骨髓瘤(MM)是浆细胞恶性增殖性疾病，主要临床特点有骨痛(病理性骨折)、贫血、反复感染、肾功能损害、高钙血症、高粘滞血症等。其中骨髓瘤肾损害起病十分隐匿，早期一般无症状，一些患者在出现蛋白尿、血尿后仍在肾科辗转，甚至有的患者发展到严重肾功能不全才去就医。

M蛋白是通过血清蛋白电泳在γ区（多数情况在此区）检测到的异常单克隆免疫球蛋白，常见于多发性骨髓瘤（MM)，轻链型系统性淀粉样变性（AL)，POEMS综合症和意义未明单克隆免疫球蛋白血症（MGUS），也可伴发于非霍奇金淋巴瘤或继发于红斑狼疮、多发性硬化等免疫系统疾病。MM，AL、POEMS综合症早期临床表现非常不特异，在我国现阶段就诊的患者绝大多数是疾病晚期，失去了最佳治疗时机。我们知道MM多要经历MGUS阶段再到MM阶段，有的病人在诊断MM之前会经历很长时间的MGUS阶段，MGUS阶段患者没有明显症状，不经过体检很难发现。轻链型系统性淀粉样变性，早期也没有典型症状，很多患者是在出现心力衰竭、肾功能异常时再经过病理检查确诊，造成大量患者因严重器官功能衰竭不能接受有效治疗最终危及生命。MGUS定义为骨髓克隆性浆细胞小于10%，M蛋白小于30g/L且没有骨髓瘤相关事件以及不符合M蛋白相关性肾病(MGRS)、M蛋白相关性神经病变(MGNS)等等，这群患者不需要治疗，诊断后需每年监测。MGUS在50岁以上人群约有4%可检出，分为IgM型MGUS，非IgM型MGUS和轻链型，由于MGUS进展为MM或其他恶性肿瘤的风险仅为约每年1%，一直以来并没有推荐对整体人群进行MGUS筛查。不筛查M蛋白造成的不利影响主要是对少见疾病轻链型系统性淀粉样变性（AL)，POEMS综合症的早期认识上。北京协和医院曾经对大于60岁健康体检者加做血清蛋白电泳，大大促进了该院POEMS综合症患者的早期诊断与早期治疗。什么样的人群需要做M蛋白检测呢？对于存在球蛋白增多、白/球比例倒置的患者需要加做血清蛋白电泳。轻链型MM很多情况下球蛋白是降低的，对于球蛋白降低的患者可能血清蛋白电泳阴性，可通过完善尿蛋白电泳进一步明确尿中是否存在M成分。若检测到M蛋白，就需要明确此患者是MM、AL、POEMS综合症、MGUS还是继发于淋巴瘤或风湿免疫性疾病。若是相应的疾病就需要给予相应治疗，若为MGUS就需要长期随访。

患者，男，57岁，因颈部淋巴结进行性肿大就诊。无发热盗汗消瘦。查体：神清，精神好。颈部、锁骨上、腋窝、腹股沟可及肿大淋巴结，最大直径34CM，质韧至硬，活动度尚好。双肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音。心律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音及心包摩擦音。腹软，肝脾肋下未及。双下肢无水肿。既往史：既往体健。术前检查：血常规（2022-11-9）：WBC7.26x10^9/L，NE%68.4，RBC2.64x10^9/L，HGB108g/L，PLT284x10^9/L凝血四项：未见明显异常。穿刺经过：2022-11-10完善门诊手术室超声引导下细针粗针联合淋巴结穿刺，病理分别送流式细胞学、组织病理学、组织二代测序检查。（2022-11-13）流式细胞学检测回报：可见9.43%异常成熟B淋巴细胞。（2022-11-18）病理报告;弥漫大B细胞淋巴瘤，生发中心型。组化染色：CD20(弥漫+)，PAX5弥漫+，CD3少量+，CD5少量+，CD10部分+，CD21-,BCL2-，BCL6+，MUM1部分+，C-MYC少量+，CLIND1-,CD30-,KI6750%,原位杂交EBER-。二代测序：存在STAT3、CD79B、EBF1、PIM1、TNFRSF14、JUNB变异。遂完善骨髓穿刺、PETCT、心脏、肝肾评估进行R-CHOP方案治疗。 体会：患者因肿物就诊血液科，血液科主导的与超声科、病理科、核医学科的多学科协作，可以让患者大大缩短诊断时间，并迅速衔接免疫化疗控制病情。 附就诊流程血液科就诊，1）开具超声评估单，评估是否可进行肿物穿刺；2）完善血常规、凝血功能检查；3）穿刺当日血液科520诊室取管(粉色管、无色管各一管)。4）穿刺标本分别送流式细胞学、组织病理学、组织二代测序检查。5）遵医嘱按时复诊安排住院。

华氏巨球蛋白血症（Waldenstrm macrogloulinemia，WM）是一种慢性淋巴系统增殖性疾病，以血中出现异常增多的单克隆IgM和骨髓中淋巴样浆细胞浸润为主要特征，并伴有贫血、出血、高粘滞综合征等一系列临床表现。通常累及骨髓、淋巴结及脾脏，节外受累较为少见，好发于中老年，人群发病率约为5/1,000,000，男性多于女性，白种人常见。常表现为组织浸润症状：B症状、贫血、血小板减少、淋巴结肿大、肝脾肿大；血液中单克隆IgM相关症状：高粘滞血症、神经系统异常、肾脏异常、淀粉样变性、视网膜病、出血倾向（鼻/口腔慢性渗血）、冷球蛋白血症等。诊断标准包括：1．血清中检测到单克隆性的IgM（不论数量）。2．骨髓中浆细胞样或浆细胞分化的小淋巴细胞呈小梁间隙侵犯（不论数量）。3．免疫表型：CD19 （+），CD20 （+），sIgM （+），CD22（+），CD25（+），CD27（+），FMC7（+），CD5（+/-），CD10（-），CD23（-），CD103（-）。10%~20%的患者可部分表达CD5、CD10、或CD23，此时不能仅凭免疫表型排除WM。4．除外其他已知类型的淋巴瘤。5．有研究者报道MYD88 L265P突变在WM中的发生率高达90％以上，但其阳性检出率与检测方法和标本中肿瘤细胞的比例等有关，MYD88 L265P突变也可见于其他小B细胞淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤等。因此MYD88 L265P突变是WM诊断及鉴别诊断的重要标志，但非特异性诊断指标。本病需要和IgM-MGUS、IgM相关性疾病（相关冷球蛋白血症、淀粉样变性、冷凝素病，周围神经病等）、IgM型多发性骨髓瘤（MM）、小B细胞淋巴瘤（CLL/SLL, MZL, MCL, FL）相鉴别。治疗指征：无症状的WM患者不需要治疗。WM治疗指征为：B症状；症状性高黏滞血症；周围神经病变；器官肿大；淀粉样变；冷凝集素病；冷球蛋白血症；疾病相关的血细胞减少（HGB≤100 g/L、PLT <100 × 109/L ）；髓外病变，特别是中枢神经系统病变（Bing-Neel综合征）；巨大淋巴结；或有证据表明疾病转化时。单纯血清IgM水平升高不是本病的治疗指征。若血细胞减少考虑是自身免疫性因素所致，首选糖皮质激素治疗，若糖皮质激素治疗无效，则针对原发病治疗。治疗：常用药物有CD20单抗、硼替佐米、COP-CD20单抗，苯达莫司汀、克拉屈斌、苯丁酸氮芥、BTK抑制剂。其中，苯达莫司汀、克拉屈斌、苯丁酸氮芥具干细胞毒性。1．伴有症状性高黏滞血症、冷球蛋白血症的患者，建议先行血浆置换2~3次后续以化疗。并避免直接应用CD20单抗化疗，建议先以硼替佐米或氟达拉滨为主的方案降低IgM水平，再考虑应用含CD20单抗的方案或其他方案化疗。2．主要症状为WM相关的血细胞减少或器官肿大者，首选含R为基础的方案化疗，如RCD（利妥昔单抗＋环磷酰胺＋地塞米松）方案或苯达莫司汀+R，可以较快降低肿瘤负荷。3．伴有IgM相关的神经性病变患者，首选含R的方案化疗，应避免使用有潜在神经毒性的药物如长春新碱、硼替佐米和沙利度胺等。4．虽然R-CHOP方案仍是被推荐方案，但蒽环类药物在WM中的地位受到质疑，有研究结果显示R-CVP（环磷酰胺，长春新碱，泼尼松）或R-CP（环磷酰胺，泼尼松）方案与R-CHOP疗效相当，不良反应发生率更低。5．氟达拉滨联合利妥昔单抗治疗的有效率达95%，环磷酰胺的加入似乎并不增加疗效，反而增加不良反应的发生。6. ASCT在WM中的适应证并不十分明确，有研究结果显示ASCT可延长部分患者的总生存时间。考虑行ASCT的患者应尽可能避免应用干细胞毒性药物，以免影响造血干细胞的采集。异基因造血干细胞移植仅在年轻、病情进展较快，或者多次复发、原发难治且一般状况较好的患者中选择性进行。维持治疗利妥昔单抗维持治疗在WM中的地位尚不明确，有研究表明部分患者可能获益，对于考虑进行维持治疗者，可选择利妥昔单抗375 mg/m2，每3个月1次，连用2年。新药治疗近年来在WM中开展的新药试验较多，包括新型抗CD20单抗奥法木单抗（Ofatumumab），新一代蛋白酶体抑制剂卡非佐米（Carfilzomib ），mTOR抑制剂依维莫司（Everolimus），新一代BTK抑制剂泽布替尼。中枢侵犯（Bing-Neel综合征）患者的治疗中枢侵犯是WM一种罕见的并发症，中位发生时间为诊断WM后3~9年不等，表现多样，常见的症状包括四肢运动神经功能障碍、神志状态改变和颅神经麻痹，可侵犯脑实质或脑软膜。个案报道显示氟达拉滨、苯达莫司汀、依鲁替尼等治疗有效，ASCT也是一种有效选择。新一代强效BTK抑制剂泽布替尼最新研究（ASPEN研究）数据显示：泽布替尼相较于伊布替尼，在治疗复发/难治性华巨球蛋症（WM）的疗效与安全性上具有一定优势，且使用泽布替尼单药治疗MYD88野生型WM同样获得了良好的疗效,随访17.9个月，泽布替尼治疗ORR 80%，主要缓解率（MRR）为54%，VGPR率15.4%，12个月无进展生存期72.4%。泽布替尼相较于伊布替尼，在12 个的无进展生存（PFS）率（89.7% vs 87.2%）和总生存（OS）率（97% vs 93.9%）上均展示出存延的趋势。经泽布替尼治疗的患者，尤其获得VGPR的患者，生活质量较伊布替尼组改善更明显。随着时间的推移，泽布替尼组比伊布替尼组IgM降低的程度更深且持久（P=0.04），意味着对于病情较重的WM患者，或能获得更深、更持久的缓解。且对于CXCR4突变，泽布替尼在CXCR4患者中具有较的VGPR/CR率（40%），而伊布替尼在CXCR4野型和突变型患者群中的疗效相差较（VGPR/CR率：44%vs10%）。为进一步验证泽布替尼在中国初治及复发进展华氏巨球蛋白血症的有效性及安全性，我中心设计了一个单臂、前瞻性真实世界临床试验（注册临床实验编号：ChiCTR2000038140）。入选标准:1. 年龄大于等于18岁。2. 新诊断和复发进展WM患者（符合IWWM共识小组标准标准），病理报告支持WM诊断，预期寿命至少4月。排除标准：1.伴有WM相关性中枢神经系统症状。2.具有疾病转化的证据。3. 当前活跃的具有临床意义的重要心血管疾病，例如失控的心律失常，高血压，充血性心力衰竭，纽约心脏协会（NYHA）功能分类定义的任何3级或4级心脏病，或筛查后6个月内的心肌梗塞病史；QTcF延长（QTc> 480毫秒）或其他严重的ECG异常，包括II型房室（AV）房室传导阻滞或3级房室传导阻滞；与WM无关的心脏，肺脏及肝脏等重要脏器功能严重异常（心脏射血分数低于50%，慢性呼吸系统疾病导致的一氧化碳弥散能力低于预计值50%，血清胆红素水平超过2mg/dl， 或者ALT或AST水平高于正常上限2.5倍， ）。4.对泽布替尼成分过敏者。

患者，女，74岁，因反复发热3周入院。发病时间：2022-08-26现病史：3周前受凉后出现发热，伴鼻塞、流涕、咽部不适及周身关节疼痛，体温波动在37.0-37.9℃，自行口服连花清瘟后可逐渐缓解，但仍于晚间19时至21时监测体温升高至38-39℃，服用对乙酰氨基酚等药物退热。2周前就诊于周口市中心医院，查胸部CT提示双肺大面积炎性渗出改变，遂收住呼吸科住院，给予头孢哌酮钠舒巴坦钠3.0gq8h+莫西沙星0.4gqd抗感染治疗，体温仍未恢复正常，且咳嗽咳大量粘痰。1周前复查胸部CT提示肺部感染进展，加用伏立康唑0.2gq12h口服后体温逐渐下降至37-38℃，仍咳嗽咳白色粘痰，较前略减少。住院期间监测血细胞及血红蛋白进行性下降，转入该院血液科后行骨髓穿刺涂片（2022-8-24，外院）提示浆细胞比例13.2%，头颅平片（具体日期不详）提示多个穿凿样骨质破坏区，考虑诊断“多发性骨髓瘤可能性大”，给予环磷酰胺治疗。1天前家属为进一步明确发热病因，由当地转至北京朝阳医院急诊后收入RICU。既往史：否认肝炎史、疟疾史、结核史。患高血压10余年，血压最高180/110mmHg，目前服用降压药缬沙坦80mg/日，美托洛尔缓释片47.5mg/日，血压控制在130-150/70-90mmHg水平。否认冠心病、糖尿病、脑血管病、精神病史。1年前因声带息肉于北京市人民医院行“微创手术”，预后良好。否认外伤史、输血史，否认过敏史，预防接种史不详。个人史：否认嗜酒史、吸烟史。家族史：无特殊。查体：T37.6℃P85次/分R17次/分BP148/72mmHg神清，精神可。全身皮肤无皮疹、出血点。浅表淋巴结无肿大。双肺呼吸音粗，双侧可闻及少许湿性啰音及痰鸣音，未闻及胸膜摩擦音。心律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音，无心包摩擦音。腹平软，未见胃肠型及腹壁静脉曲张，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未及。无移动性浊音及振水音，肠鸣音4次／分。病理征阴性；双下肢无水肿。辅助检查血常规（2022-08-26）：WBC14.26x10^9/L，NE%68.4，RBC2.64x10^9/L，HGB84g/L，PLT284x10^9/L生化全项（2022-8-26）：TP94.9g/L，ALB17g/L，GLB77.9g/L，AST36U/L，ALT15U/L，LDH323U/L，ALP35U/L，Cr54.6umol/L，Ca2+1.54mmol/L痰的病原学外周血细胞分类计数+形态学分析（2022-8-27）：红细胞呈明显缗钱状排列，可见有核红细胞，浆细胞占20%，易见幼稚粒细胞，可见大血小板，余无明显异常凝血功能、尿便常规未见明显异常骨髓细胞学：取材满意，浆细胞占27%，均为原幼浆，可见成团分布；粒系占54%，红系占3.5%，成熟红细胞明显缗钱状排列。考虑浆细胞白血病（MM转化？）SPEP：M蛋白5.6g/dL，IgG7740mg/dl，Kappa11100mg/dl，lambda＜30mg/dl；24h尿轻链定量0.7998g/24h尿；IFE：M成分IgG-K；FLC：游离k-轻链300mg/L，游离λ-轻链6.75mg/L；Fκ/Fλ：44.4444。FISH：p53缺失阳性，1q21扩增阳性，其余均为阴性。染色体核型分析：47,XX。MYD88L265P突变阴性CXCR4突变阴性。骨髓流式：10.4%异常单克隆浆细胞，表达CD38，CD138，CD200，cKappa，部分表达CD19，不表达CD269；4.9%异常单克隆B淋巴细，表达CD19、CD20、CD22、CD200、ckappa，部分表达CD5、CD23m，不表达CD10、FMC-7。胸部CT（2022-8-27）：双肺多发斑片影，考虑炎症，建议抗炎治疗后复查；小叶间隔增厚，心脏体积较大，考虑双侧间质性水肿可能性大，请结合临床；纵隔内多发增大淋巴结，请结合临床；双侧胸膜局限性增厚；双侧胸腔积液。头颅平片（外院）：可见多个穿凿样骨质破坏区。PET（2022-8-27）：双肺弥漫多发斑片影及磨玻璃密度影，伴代谢增高，倾向炎性病变，建议治疗后复查。甲状腺左叶类圆形稍低密度影，伴代谢增高，建议专科检查。视野内轴心骨弥漫性代谢增高，脾脏弥漫性代谢增高（不除外发热所致）。纵隔内多发增大淋巴结，未见代谢增高；双侧胸膜局限性增厚；双侧胸腔积液。病例特点：老年女性，亚急性起病；以反复发热为主要表现；查体：双肺可闻及少许湿性啰音及痰鸣音，余无明显异常；辅助检查：外周血浆细胞20%，骨髓浆细胞27%，双肺弥漫性斑片影且无明确细菌感染证据，中度贫血（HGB88g/L）、骨破坏（头部平片），无肾损害、高钙血症。确定诊断：1、原发性浆细胞白血病(骨质破坏,中度贫血,肺浸润)2、肺部感染3、高血压病3级治疗：pPCL治疗——DaraDex抗感染治疗气管插管机械通气血浆置换治疗中的血象和感染治疗变化2022-10-7治疗后M蛋白降低：血IgG4700mg/dl；尿κ轻链：220mg/24h治疗后胸部CT明显改善治疗体会：白血病肺浸润早期容易误诊为肺炎，对于抗感染疗效不佳应考虑肿瘤、免疫系统疾病肺浸润可能。本患者结合白细胞异常，贫血，生化球蛋白明显升高很容易考虑到浆细胞可能。本患者在新机制药物CD38单抗联合地塞米松的浆细胞白血病预治疗过程中，联合血浆置换；在8天时间内取得了受累器官肺部白血病浸润的显著缓解。确实让大家看到了新药的力量！ 

皮肤出血警惕轻链型系统性淀粉样变性皮肤反复出血我们最常想到的是血小板减少性紫癜、凝血因子异常或血管性疾病。血小板减少引起的出血好发于下肢皮肤，可有牙龈出血、鼻衄等；凝血因子异常的出血多是多部位出血，皮肤、穿刺部位、牙龈、鼻黏膜，多是瘀斑甚至血肿。血管性疾病所致出血多是排除性诊断。首都医科大学附属北京朝阳医院血液科刘爱军首都医科大学附属北京朝阳医院血液科刘爱军轻链型系统性淀粉样变性（AL淀粉样变性）属于罕见疾病，多见于老年男性。其发病机制是错误折叠的蛋白质沉积到细胞间隙形成淀粉样纤维，影响多种组织器官的结构功能。以皮肤出血为主要表现的AL淀粉样变患者占比不足10%，由于淀粉样物质沉积到皮肤的毛细血管或与Ⅹ因子结合影响凝血功能，导致皮肤在轻微的磕碰或运动后容易出现瘀点、瘀斑。在一小部分患者中可以见到一些典型的体征，如眼睑受累时出现眶周紫癜（图1），出血较严重时还可见“熊猫眼征”。此外面部、颈部松弛皮肤及胸壁也常见皮肤出血点或紫癜。 这些患者最主要的特征是淀粉样物质可累及全身多个组织器官，使临床表现多样，常见全身乏力、体重下降、下肢水肿。除皮肤出血外，还有一些典型的软组织受累表现：约9%的患者舌受累，表现为舌体肥大（图2），舌底两侧可见齿痕，仰卧位时由于肿大的舌头阻塞呼吸道还可出现睡眠呼吸暂停。淀粉样物质浸润唾液腺，颌下可触及肿物，同时出现明显的口腔干燥。指甲萎缩、脱发也较常见。此外，一些少见的表现包括肩关节受累出现肩垫征，动脉受累表现为间歇性跛行。主要脏器受累的临床特征包括：①大量蛋白尿（以白蛋白为主）、低白蛋白血症、高脂血症、水肿；②心肌浸润引起心脏舒张功能受限，超声心动图见室间隔增厚15mm较具有特异性；心电图可见胸导假性心梗和肢导低电压，患者可出现心律失常而晕厥或猝死； NT-proBNP和cTnT水平升高；心房的电机械分离增加了血栓形成风险，一些患者需进行抗凝治疗；③肝脏肿大或碱性磷酸酶升高，而影像上未见明显异常；④对称性的感觉神经异常，自下向上蔓延，最终可影响运动功能；约一半的患者表现为腕管综合征，1/4的患者自主神经受累出现体位性低血压，厌食、呕吐、腹泻与便秘交替，难治性的尿失禁或排尿障碍。对于疑似淀粉样变性患者，需进行血清游离轻链、血尿蛋白电泳及血尿免疫固定电泳检查，判断是否存在克隆性浆细胞合成的异常蛋白质。确诊依赖于器官活检，淀粉样物质经刚果红染色，偏振光显微镜下可观察到特征性苹果绿双折光；电镜下可见直径8~14nm的无分支、排列紊乱的纤维状结构。临床上常用腹壁皮下脂肪活检和骨髓活检，两种方法联合的敏感性高。此外，根据患者受累组织器官的不同，还可以取直肠、唾液腺、胃和皮肤活检。若通过以上检查仍未确诊，但临床高度怀疑淀粉样变性，可对受累脏器活检。治疗目的是通过消灭克隆性浆细胞、减少淀粉样物质沉积，保护器官功能，但已受累的脏器功能很难恢复。治疗药物参考骨髓瘤治疗，目前以硼替佐米或来那度胺为基础、联合环磷酰胺、地塞米松可使患者获得较好的疗效，马法兰为主的方案也具有一定的临床应用价值，适合移植患者推荐自体造血干细胞移植增加血液学缓解深度，有利于器官功能改善。对于难治的系统性淀粉样变性采用含CD38药物治疗可以迅速取得明显疗效。

说到白细胞增多症，首先我们要了解白细胞，白细胞（leukocyte,white blood cell,简称：WBC）是一类无色、球形、有核的血细胞。正常成人白细胞总数为（4.0-10.0）x109/L。白细胞中共包含五种细胞，故而白细胞增多症（leukocytosis）是指外周血液中白细胞总数或某一类型白细胞的绝对数超过了正常范围。白细胞中50%-70%为中性粒细胞，中性粒细胞增多常见于：1、全身或局部感染，如细菌感染（肺炎、扁桃体炎、阑尾炎、白喉等）可致中性粒细胞增多，严重者可致类白血病反应。2、外伤或组织坏死，如大面积烧伤。3、某些肿瘤可致白细胞升高，严重者可致类白血病反应。4、代谢性疾病，如糖尿病酸中毒、肾功能不全等。淋巴细胞占白细胞总数的20%-40%，淋巴细胞增多常见于病毒感染、结核病、百日咳、急性或慢性淋巴细胞白血病等。中性粒细胞减少时，淋巴细胞比例也会相对升高。白细胞中还有单核细胞（占3%-8%）、嗜酸性粒细胞（占0.5%-0.05%）和嗜碱性粒细胞（占0-1%）。其中嗜酸性及嗜碱性粒细胞增多，常见于过敏性疾病，如支气管哮喘、荨麻疹、肠道寄生虫病等；某些白血病及肿瘤也可伴有嗜酸性（嗜碱性）粒细胞升高。传染性单核细胞增多症是急性EB病毒感染所致，呈自限性，易发生于12-40岁人的青壮年。明显的白细胞升高最应警惕急慢性白血病。急性白血病常合并发热为表现的感染性疾病，头晕、无力等贫血症状，皮肤瘀斑、鼻出血、牙龈出血等出血症状。出现高热不退应及时就医，及时完善血常规检查排查血液系统疾病。血常规中白细胞检测在基层医院一般为3分类，中性粒细胞、淋巴细胞和中间细胞，如果中间细胞比例明显增高，需警惕急性白血病；在大一点医院多为5分类，中性粒细胞、淋巴细胞，单核细胞、嗜酸细胞、嗜碱细胞，如果出现没有诱因的淋巴细胞、单核细胞过度增多需警惕白血病。这时需完善白细胞手工分类，甚至骨髓穿刺明确诊断。慢性白血病早期无明显症状，常规体检有助于检出早期患者。40岁以上应每年进行一次常规体检，60岁以上应半年进行一次常规体检。一些生理情况下，如剧烈运动或劳动后，高温、严寒、饱餐、淋浴后、妊娠后期、分娩时也会出现白细胞增高，因此白细胞计数异常时不必过于惊慌，及时到血液科复查血常规、完善白细胞分类明确原因。

1.PI3K信号通路和PI3K抑制剂PI3K即磷脂酰肌醇3-激酶，在人体组织中广泛存在。PI3K是PI3K-AKT-mTOR通路的重要部分，是细胞内功能（包括细胞生长、蛋白质合成、细胞周期调节和细胞运动）的关键调节因子1。结构上，PI3K由一个催化亚基和一个调节亚基组成1,2。根据结构和底物的不同，PI3K可分为I型、Ⅱ型和Ⅲ型，其中I型与肿瘤的关系最为密切，是目前研究最深入、最广泛的亚型，而II型和III型主要控制膜运输，间接调节信号转导1，2。而对PI3K的I型再根据催化亚基的不同进行分类，PI3K又可进一步细分为α、β、δ、γ不同的亚基类型。不同催化亚基的PI3K表达分布不同，其中PI3Kα、PI3Kβ在多种细胞中表达，PI3Kδ、PI3Kγ只在免疫系统中表达。不同催化亚基对应的生理学功能不同，具体功能可见图1。而PI3K抑制剂顾名思义即是对PI3K进行抑制的药物。图1.PI3KI型的催化亚基分型以及各自的主要生理功能。2.PI3K信号通路与肿瘤发生的关系以及不同PI3K亚基在肿瘤中表达的区别PI3K通路的过度激活已经被证实可以诱导肿瘤的发生3。有研究分析了60991个实体肿瘤的315个基因，在44%的肿瘤中发现18个PI3K相关的基因改变，其中PI3Kα的突变最为频繁4。PI3Kα抑制剂也被证实可以在乳腺癌中抑制相关的下游信号通路以及改善肿瘤免疫调节以及微环境从而达到抑癌目的2。而在B细胞淋巴瘤中，PI3K及相关通路的激活也被证实和疾病发生密切相关。对45例滤泡性淋巴瘤（FL）和45例弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者进行的分析显示96%的DLBCL以及87%的FL高表达PI3Kδ。伯基特淋巴瘤、套细胞以及外周T细胞淋巴瘤等也均存在PI3K信号通路的的异常活化3,5,6。3.PI3Kδ抑制剂在淋巴瘤中的作用机制前文所述，PI3Kα、PI3Kβ在多种细胞中泛表达，而PI3Kδ、PI3Kγ则只在免疫系统中表达。在B淋巴细胞中，PI3Kδ在B细胞形成及功能、B细胞受体信号传导、各种细胞激酶、趋化因子及整合蛋白信号传导起到核心作用，在B细胞淋巴瘤发生发展中尤为重要。因此，PI3Kδ被认为是在预防或治疗B细胞淋巴瘤上极具前景的药物靶点1。此外亚型特异性的PI3Kδ抑制剂也避免了因抑制α、β等其他亚基而带来的高血糖等不良反应。滤泡性淋巴瘤(FL)是最常见的非霍奇金淋巴瘤之一，PI3Kδ抑制剂在FL中的作用主要包含以下三个方面（图2）：(1)癌细胞的内在影响，通过BCR等通路抑制PI3Kδ信号转导，促进FL细胞死亡，以及恢复FL细胞对BCL-2抗凋亡蛋白的依赖性，使FL细胞对BLC-2抑制剂敏感；(2)通过下调CCL22趋化因子抑制滤泡辅助性T细胞和Treg细胞的募集，降低FL细胞和滤泡辅助性T细胞之间的相互作用，抑制血管生成；(3)PI3Kδ通路抑制后Treg细胞功能减弱，从而产生细胞毒性T细胞应答1。3.PI3Kδ抑制剂在淋巴瘤中的作用机制前文所述，PI3Kα、PI3Kβ在多种细胞中泛表达，而PI3Kδ、PI3Kγ则只在免疫系统中表达。在B淋巴细胞中，PI3Kδ在B细胞形成及功能、B细胞受体信号传导、各种细胞激酶、趋化因子及整合蛋白信号传导起到核心作用，在B细胞淋巴瘤发生发展中尤为重要。因此，PI3Kδ被认为是在预防或治疗B细胞淋巴瘤上极具前景的药物靶点1。此外亚型特异性的PI3Kδ抑制剂也避免了因抑制α、β等其他亚基而带来的高血糖等不良反应。滤泡性淋巴瘤(FL)是最常见的非霍奇金淋巴瘤之一，PI3Kδ抑制剂在FL中的作用主要包含以下三个方面（图2）：(1)癌细胞的内在影响，通过BCR等通路抑制PI3Kδ信号转导，促进FL细胞死亡，以及恢复FL细胞对BCL-2抗凋亡蛋白的依赖性，使FL细胞对BLC-2抑制剂敏感；(2)通过下调CCL22趋化因子抑制滤泡辅助性T细胞和Treg细胞的募集，降低FL细胞和滤泡辅助性T细胞之间的相互作用，抑制血管生成；(3)PI3Kδ通路抑制后Treg细胞功能减弱，从而产生细胞毒性T细胞应答1。图2.PI3K药物治疗FL的机制。参考文献：1.VanhaesebroeckB,etal.PI3Kinhibitorsarefinallycomingofage.NatRevDrugDiscov.2021Oct;20(10)741-769.2.BilangesB,etal.PI3Kisoformsincellsignallingandvesicletrafficking.NatRevMolCellBiol.2019Sep;20(9)515-534.3.Sapon-CousineauV,etal.PI3KInhibitorsandTheirRoleasNovelAgentsforTargetedTherapyinLymphoma.CurrTreatOptionsOncol.2020Apr30;21(6)51. 4.SherriZMillis,etal.Phosphatidylinositol3-kinasepathwaygenomicalterationsin60,991diversesolidtumorsinformstargetedtherapyopportunities.Cancer. 2019Apr1;125(7).5.张文娟,等.PI3K抑制剂在淋巴瘤中的研究进展[J].医学综述,2019,25(08).6.许雅虹,等.磷脂酰肌醇3-激酶信号及其抑制剂在淋巴瘤中的研究进展.淋巴瘤.白血病2019,28(09).7.PhillipsTJ,etal.CanNext-GenerationPI3KInhibitorsUnlocktheFullPotentialofthe