北京朝阳医院血液科科普号

两周前一位老年女性因胃部不适、浮肿就诊消化科，完善生化、血常规、便潜血后发现生化乳酸脱氢酶(LDH) 异常升高，1230U/ml(正常250U/ml), 胆红素正常，轻度贫血（HB 93g/L），便潜血阴性。当日因贫血转到血液科就诊，完善体检：结膜略苍白，巩膜无黄染，淋巴结不大，肝脾不大。网织红细胞计数绝对值、比例正常，抗人球蛋白实验（直接、间接）正常。没有明显溶血发生。贫血组合显示铁蛋白偏低，予补充铁剂、维生素C治疗。乳酸脱氢酶升高是由于细胞大量破坏后从胞浆中释放入血，常见原因溶血性贫血、肿瘤增殖旺盛期、急性心肌梗死。经相关检查患者没有溶血性贫血和急性心肌梗死的表现，立即与患者沟通完善胸腹部CT的重要性。一周后患者CT显示胃壁弥漫性不均匀增厚，伴周围多发肿大淋巴结（由于肿瘤向腹腔内生长，患者症状不明显）。一周的时间可以让一个原发病灶症状不典型的胃癌浮出水面，真是很开心的一件事！由此也让我们更坚定了对于某些不能解释的化验指标异常，一定要执着地去寻找可能的病因，特别是某些可能与肿瘤相关的指标。

多发性骨髓瘤在诊断、检测上的新方法包括：1）遗传学方面：CD38分选+间期FISH、免疫FISH、多色FISH及预后基因、耐药基因检测；2）骨病监测方面：全身低剂量CT、全身MRI、磁共振弥散加权成像、DWI-CT、PET-MRI；3）血清学方面：血清游离轻链、血清重轻链检测；3）下一代流式检测微小残留病；4）循环肿瘤DNA和循环肿瘤游离DNA检测微小残留病和疾病进展。多发性骨髓瘤在治疗方面的新方法主要是在免疫治疗方面：1）单克隆抗体2）靶向PD1的免疫治疗3）CAR-T治疗

血小板是血细胞的一种，在止血过程中起着重要作用。一般波动在100~300×10^9/L，外周血血小板超过450×10^9/L称为血小板增多症。血小板增多症分为原发性及继发性两大类。继发性血小板增多症是与其他血液疾病及内外科疾病相关，多见于慢性炎症、急性感染恢复期 、肿瘤、大量出血后、缺铁性贫血、脾切除术后等，这些病因使促血小板生长因子释放增加，导致血小板增多。继发性血小板增多症常存在原发疾病的症状体征，当原发疾病治愈后，增多的血小板可恢复正常。继发性血小板增多症多表现为血小板轻度增多。当血小板持续增多且无明确病因时，应及时就医进一步完善骨髓形态学、遗传学、骨髓增殖性疾病相关基因及骨髓活检检查，排除原发性血小板增多症。原发性血小板增多症是骨髓增殖性疾病的一种，是多能造血干细胞克隆疾病，广义的骨髓增殖性疾病包括慢性粒细胞白血病、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症和骨髓纤维化。原发性血小板增多症血小板计数常超过600×109/L，多数患者超过1000×109/L。血小板生成可达正常速率的15倍。血小板寿命通常正常，少数病例缩短可能系脾破坏血小板所致。骨髓巨核细胞数、平均巨核细胞容量均增高。原发性血小板增多症最大的危害是血栓事件，早些年很多患者是在发生脑梗死、急性心肌梗死等疾病时才发现原发性血小板增多症。原发性血小板增多症早期无症状，主要需要通过常规体检发现血小板增多或脾脏增大检出。患者可有疲乏、乏力等临床症状，同时血栓的发生率较高，可出现局部肢体肿胀疼痛、心绞痛、腹痛等动静脉血栓栓塞表现，也可出现头痛、视觉症状、红斑肢痛等微血管血栓症状，严重时可危及生命。出血也是多见的临床表现，但一般出血症状不严重，出血可为自发性，也可因外伤或手术引起。自发性出血以鼻、口腔和胃肠道黏膜多见。泌尿道、呼吸道等部位也可有出血。脑出血偶有发生，可引起死亡。疾病发展到一定阶段可出现脾脏明显增大。主要控制的药物是服用羟基脲或皮下注射干扰素。长期大量服用羟基脲可引发第二肿瘤，建议年轻患者皮下注射干扰素控制血小板。治疗期间需要到医院定期随诊，监测血小板变化。如果是孕期可采用血小板单采术控制血小板数量。阿司匹林为有效的辅助治疗药物，可有效抑制血小板聚集减少血栓并发症发生。缺点是在有些患者可引起严重出血，使出血时间显著延长，因而使用时需谨慎。原发性血小板增多症如果控制良好，患者可以长期生存多年。但一些病例可转化为慢性粒细胞白血病、骨髓纤维化或真性红细胞增多症等其他骨髓增殖性疾病，亦可转为急性白血病。32P或烷化剂等化疗药物治疗可能增加向白血病转化。近些年原发性血小板增多症研究的进展主要在骨髓增殖性疾病的相关基因检测和靶向药物的研发上。目前已知的骨髓增殖性疾病的相关基因包括JAK-2V617、JAK-2exon12、MPL、CALR、CSF3R、PDGFR等。目前认为JAK-2基因阳性和血栓事件相关性最大，JAK-2基因阳性建议血小板控制在400×10^9/L左右以减少血栓风险。如果相关基因全部阴性，并不建议花费大力气将血小板降到过低，维持在700-800×10^9/L即可。对于羟基脲无效、干扰素无效的患者可考虑采用JAK-2抑制剂卢可替尼治疗。

白细胞是一种有核的血细胞，一般健康的人体内白细胞大约有4000-10000/UL（微升），当周围血液的白细胞计数持续低于4.0×109/L以下时称为白细胞减少症。白细胞的减少常常导致人体免疫力下降。那么，白细胞减少的常见原因有什么呢？1、药物：如服用解热镇痛药、磺胺类药等，此时如白细胞偏低过于明显，则应停服或换药。2、病毒感染：如流行性感冒、病毒性感染等。3、免疫系统疾病：白细胞减少可以是系统性红斑狼疮等自身免疫系统疾病累及造血系统的一个早期表现。4、骨髓增生异常综合症：白细胞减少可以是骨髓增生异常综合症的早期表现，需完善骨髓穿刺、活检、染色体、基因检测明确诊断。5、急性白血病：某些急性白血病可以表现为粒细胞缺乏，特别是急性早幼粒细胞白血病。6、放射线：放射线可以引起白细胞偏低，此时应停止放疗，选服能增加白细胞的药物。需完善骨髓形态学、免疫分型、染色体、基因检测明确诊断。7、脾功能亢进：脾功能亢进时可引起白细胞减少甚至三系减少。8、感染：原虫感染如疟疾、黑热病等。立克次体感染如斑疹伤寒等。9、营养元素缺乏：人体如果缺乏叶酸或维生素B12，也会引起白细胞减少。白细胞减少易发生反复感染，当达到粒细胞缺乏时可能出现危及生命的严重感染。因为白细胞减少症的病因比较复杂，所以，出现以下情况要高度重视：1、合并其他血细胞的异常，例如贫血和血小板减少。2、血液中出现异常血细胞，如幼稚细胞或原始细胞。3、中性粒细胞少于1.5×109/L或合并有感染，特别是达到粒细胞缺乏，少于0.5×109/L。4、白细胞减少症持续时间超过4周。如果出现上述情况，医生一般会建议患者进一步做相关检查，如血液涂片白细胞手工分类、骨髓检查和其他的血液生化检查（如肝肾功能、自身抗体、叶酸和维生素B12水平）等，以明确相关病因。但是，在临床上，仍有相当多的白细胞减少症患者在经过系统的检查后仍找不到明确的病因。我们建议此类患者在血液科门诊长期随诊（3个月左右随诊1次），超过两年的白细胞减少症应完善骨髓穿刺除外造血系统疾病。

说到白细胞增多症，首先我们要了解白细胞，白细胞（leukocyte,white blood cell,简称：WBC）是一类无色、球形、有核的血细胞。正常成人白细胞总数为（4.0-10.0）x109/L。白细胞中共包含五种细胞，故而白细胞增多症（leukocytosis）是指外周血液中白细胞总数或某一类型白细胞的绝对数超过了正常范围。白细胞中50%-70%为中性粒细胞，中性粒细胞增多常见于：1、全身或局部感染，如细菌感染（肺炎、扁桃体炎、阑尾炎、白喉等）可致中性粒细胞增多，严重者可致类白血病反应。2、外伤或组织坏死，如大面积烧伤。3、某些肿瘤可致白细胞升高，严重者可致类白血病反应。4、代谢性疾病，如糖尿病酸中毒、肾功能不全等。淋巴细胞占白细胞总数的20%-40%，淋巴细胞增多常见于病毒感染、结核病、百日咳、急性或慢性淋巴细胞白血病等。中性粒细胞减少时，淋巴细胞比例也会相对升高。白细胞中还有单核细胞（占3%-8%）、嗜酸性粒细胞（占0.5%-0.05%）和嗜碱性粒细胞（占0-1%）。其中嗜酸性及嗜碱性粒细胞增多，常见于过敏性疾病，如支气管哮喘、荨麻疹、肠道寄生虫病等；某些白血病及肿瘤也可伴有嗜酸性（嗜碱性）粒细胞升高。传染性单核细胞增多症是急性EB病毒感染所致，呈自限性，易发生于12-40岁人的青壮年。明显的白细胞升高最应警惕急慢性白血病。急性白血病常合并发热为表现的感染性疾病，头晕、无力等贫血症状，皮肤瘀斑、鼻出血、牙龈出血等出血症状。出现高热不退应及时就医，及时完善血常规检查排查血液系统疾病。血常规中白细胞检测在基层医院一般为3分类，中性粒细胞、淋巴细胞和中间细胞，如果中间细胞比例明显增高，需警惕急性白血病；在大一点医院多为5分类，中性粒细胞、淋巴细胞，单核细胞、嗜酸细胞、嗜碱细胞，如果出现没有诱因的淋巴细胞、单核细胞过度增多需警惕白血病。这时需完善白细胞手工分类，甚至骨髓穿刺明确诊断。慢性白血病早期无明显症状，常规体检有助于检出早期患者。40岁以上应每年进行一次常规体检，60岁以上应半年进行一次常规体检。一些生理情况下，如剧烈运动或劳动后，高温、严寒、饱餐、淋浴后、妊娠后期、分娩时也会出现白细胞增高，因此白细胞计数异常时不必过于惊慌，及时到血液科复查血常规、完善白细胞分类明确原因。

病历简介：患者入院前13月前无明显诱因出现背部疼痛，无牵涉痛。8个月前疼痛逐渐加重，完善腰椎及胸椎MRI检查提示：腰3-4,4-5椎间盘突出，椎管狭窄，部分椎间孔窄。胸9椎体及左侧附件异常信号。胸9活检病理提示浆细胞瘤。骨髓未见克隆性浆细胞，血清蛋白电泳及免疫固定电泳未见M成分，尿轻链定量正常。诊断胸椎T9孤立性骨浆细胞瘤，行胸椎T9局部放疗20次，放疗后背痛较前明显缓解。患者入院3月前无明显诱因出现左下肢放射性疼痛，伴髋关节活动受限，无腰背痛，无下肢麻木，无间歇性跛行，无发热、畏寒，无低热、盗汗、消瘦、乏力，近期无外伤，髋关节MR平扫示：左侧髋臼、左侧股骨颈、左侧股骨小转子多发异常信号，周边存在软组织肿块。复查M蛋白鉴定示未见M成分，尿轻链正常，血清游离轻链比值 230，骨髓：原幼浆23%，流式证明为克隆性浆细胞。FISH存在IGH/MAF高危遗传学异常。PETCT提示多处溶骨性病变并左股骨颈旁软组织肿块。确诊为多发性骨髓瘤(MM)，骨浆细胞瘤，骨外浆细胞瘤，给与硼替佐米、阿霉素、地塞米松、沙利度胺化疗，化疗3疗程后症状明显减轻。复查骨髓幼浆6%，血清游离轻链比值正常。目前正在继续治疗中。讨论：孤立性骨浆细胞瘤最常发生在中轴骨，尤其是脊椎骨；进展为MM的中位时间是2-4年。在孤立性骨浆细胞瘤诊断时需要完善检查排除MM。如果是孤立性骨浆细胞瘤局部给予放疗，但若为多发骨浆细胞瘤或已达到多发性骨髓瘤则需要化疗。孤立性骨浆细胞瘤进展为MM的不良预后特征包括低水平非相关免疫球蛋白、中轴疾病、老年、损害部位>5CM及治疗后M蛋白持续存在。但在不同系列中不良预后特征并非一致。MD Anderson 医院曾对60例（许多未做MRI分期）孤立性骨浆细胞瘤患者的预后因素进行多变量分析，认为放疗后M蛋白持续存在超过1年是唯一独立预后不良因素，此类患者大多在治疗后两年内进展为MM。脊柱MRI能在大约26%的明显孤立性骨浆细胞瘤患者检出隐匿性疾病。相反，脊柱MRI阴性是预后好的特征。PETCT同MRI一样有助于检出孤立性骨浆细胞瘤的隐匿性疾病。孤立性骨浆细胞瘤需要严密监测是否发展为MM。半年内，每6-8周复查MRI了解疾病临床扩散情况。

目前治疗多发性骨髓瘤的药物越来越多，所谓新药是相对而言的，今天的新药过几年就成了老药。目前在中国，大家认为的新药主要指硼替佐米（如万珂），雷利度胺（如美国进口的瑞福美），以及国产的沙利度胺（反应停）。老药指的是马法兰，长春新碱，地塞米松，环磷酰胺，阿霉素等。目前观点是新诊断患者尽量接受含有新药的治疗方案以获得好的病情缓解。由于含硼替佐米的方案获得深度缓解的比例高，若经济允许可首先选择含此药的方案，但该药缺点是非常昂贵。雷利度胺服用方便，疗效可靠，含此药方案也可以作为首选，但注意此药若疗程太长有可能影响干细胞采集，需要移植的患者要注意此点；另外缺点同上，那就是同样非常昂贵。若无法支付高额药费，可以应用含沙利度胺的方案，价格便宜，疗效可靠，性价比非常高。本文系高文医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

在科普短文3，我讲过，多发性骨髓瘤按有无靶器官损害，分为冒烟型骨髓瘤和症状性骨髓瘤。对于冒烟型骨髓瘤，目前推荐是不需要接受骨病治疗。对于症状性骨髓瘤，即我们平时最常见的需要化疗的骨髓瘤而言，情况稍微复杂一些。对于有骨骼破坏的患者，若化疗有效，一般需要接受双膦酸盐的治疗1-2年；若病变控制不佳，需要持续应用。对于无骨骼破坏的患者，要看检测骨病的手段，若是普通X线片无骨病，接受双膦酸盐治疗可以获益，而对于MRI或PET-CT也未发现骨病，目前是否应该治疗尚不清楚。也就是说，对于有骨骼破坏的大多数骨髓瘤患者而言，若化疗有效， 一般需要接受双膦酸盐的治疗1-2年，而无骨骼破坏的患者，需要临床医师根据患者情况决定是否治疗.

我在门诊时，经常有患者问我：高大夫，骨髓瘤接受两次自体移植是否比一次移植好？目前观点是这样的，若患者接受一次移植后可以获得非常好部分缓解（VGPR），那么无必要立即做二次移植，二次移植可以等到复发时再考虑；若未达到，可以6月后做二次移植。但对于部分非常高危的患者，目前有研究提示应该在一次移植后半年做二次移植。也就是说，大部分患者，一次自体移植足够了。本文系高文医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

骨髓纤维化（PrimaryMyelofibrosis，PMF）是一种罕见但严重的慢性骨髓增殖性疾病，其特征是骨髓内纤维组织的异常增生。这种疾病的进展到晚期可导致严重贫血、脾肿大、骨痛等症状，甚至发展为急性白血病。由于PMF的、病因复杂、症状多样，明确这一疾病的严重程度常需要基因检测，直接影响到诊断的准确性、治疗方案制定及患者的预后评估。基因检测在PMF的诊断中至关重要，因为它有助于疾病类型和严重程度的确定。Lee等人的研究证明PMF的确诊除依赖于一系列诊断标准，驱动因素JAK2、CALR或MPL基因突变，有助确诊PMF及评估疾病进展和生存率。研究还指出，整合基因信息的预后评分系统可以更准确地预测患者的预后。这些分子信息的整合为临床决策提供了有力支持，尤其是在制定个性化治疗方案时。Rumi等人在研究中详细探讨了PMF遗传基础及其临床意义。指出除了JAK2、CALR和MPL等驱动基因突变外，其他非驱动基因突变如ASXL1、TET2、DNMT3A等也会对疾病进展产生影响，并且在预后评估中起到重要作用。不同基因突变类型对治疗反应不同，故基因检测结果是制定治疗方案的重要依据。基因检测有助于最合适治疗方法的选择，提高疗效同时减少不良反应。如JAK2基因突变阳性患者对JAK2抑制剂治疗反应良好，而对于携带其他突变的患者，可能需要不同治疗策略。虽然基因突变是骨髓纤维化的重要致病因素，但并不是唯一的原因。以下几种情况也可能导致骨髓纤维化：1)感染：某些病毒、细菌或真菌感染，如乙型肝炎病毒、巨细胞病毒、结核杆菌等，可能引发骨髓纤维化。2)自身免疫性疾病：如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病也可能引起骨髓纤维化。3)药物或化学物质暴露：长期使用某些药物，如抗肿瘤药物、抗结核药物，或接触某些化学物质如苯、甲醛等，可能导致骨髓纤维化。4)放射线暴露：长期暴露于高剂量的辐射，如接受放射治疗、核辐射事故等，也可能引起骨髓纤维化。5)其他疾病：某些疾病，如慢性肝病、淋巴瘤等，也可能引起骨髓纤维化。在骨髓纤维化的基因检测中，常用的两种技术是全外显子测序和单基因测序。全外显子测序是一种高通量测序技术，可以同时检测所有外显子区域的基因突变。该技术能够发现与骨髓纤维化相关的多个基因突变，有助于确定疾病的遗传基础和发病机制。单基因测序是一种针对特定基因的测序方法，可以检测某些已知与骨髓纤维化相关的基因突变。该方法能够更加快速和精准地识别特定基因的突变，有助于早期诊断和个性化治疗。采用全外显子测序和单基因测序的好处包括：1）提供更全面的基因信息：全外显子测序可以检测所有外显子区域的基因突变，有助于发现新的与骨髓纤维化相关的基因突变。2）加速疾病诊断：单基因测序可以快速检测已知基因突变，有助于尽早做出诊断并制定治疗计划。基因检测在骨髓纤维化的诊断和治疗中具有至关重要的作用。通过精确的基因检测，有助于制定个性化治疗方案，并在治疗过程中进行动态监测。 参考文献1.LeeJM,LeeH,EomKS,LeeSE,KimM,KimY.ImpactofIntegratedGeneticInformationonDiagnosisandPrognosticationforMyeloproliferativeNeoplasmsintheNext-GenerationSequencingEra.JClinMed.2021Mar3;10(5):1033.doi:10.3390/jcm10051033.PMID:33802367;PMCID:PMC7959293.  2.RumiE,TrottiC,VanniD,CasettiIC,PietraD,Sant'AntonioE.TheGeneticBasisofPrimaryMyelofibrosisandItsClinicalRelevance.IntJMolSci.2020Nov24;21(23):8885.doi:10.3390/ijms21238885.PMID:33255170;PMCID:PMC7727658.