杨欣荣医生的科普号

2019年12月底以来，湖北省武汉市暴发新型冠状病毒肺炎(以下简称新冠肺炎)疫情并迅速蔓延全国乃至其他国家[1-3]。新冠肺炎已被国家列为按照甲类传染病管理的乙类传染病，经呼吸道飞沫和接触传播为其主要途径，具有较强传染性，可引起一系列急性呼吸道疾病，15%~30%患者可能会发展为ARDS，且需要进入重症监护室进行治疗[4]。医院作为患者集中的场所，人员高度密集，患者及医务人员都面临极大的感染风险。现有数据显示：新型冠状病毒在医院内人与人之间的传染率高达41.3% [5]。原发性肝癌位居我国常见恶性肿瘤第4位和肿瘤致死病因第2位[6-7]。然而，在新冠肺炎疫情期间，肿瘤患者不但常规诊断与治疗流程受到影响，而且由于治疗措施(手术、介入化疗栓塞、放疗等)以及疾病本身导致全身处于免疫降低状态，可能存在更高的新冠病毒感染风险和较差预后[8]。肝癌患者如何正确就诊与治疗及术后康复，医务人员如何开展宣传教育与自我防护需要思考与重视。本文在国家卫生健康委员会制订的《原发性肝癌诊疗规范(2019年版)》基础上撰写[9]。笔者总结疫情时期所在单位的肝癌诊断与治疗经验，提出新冠肺炎疫情期间肝癌患者的全程管理模式，有助于肝肿瘤专科医师在新冠肺炎疫情下安全、合理、有效地开展工作，指导肝癌患者及时有效地接受诊断与治疗和康复。1、新型冠状病毒对肿瘤患者的影响何建行等[10]在1 590例新冠肺炎患者中，分析了18例具有癌症病史的患者，其研究结果显示：癌症患者较非癌症患者有更高的新型冠状病毒感染风险，且发生重症的风险和致死率更高。因此，其研究团队提出：(1)在疾病流行地区，对于稳定期的癌症患者，应考虑推迟化疗或择期手术。(2)癌症患者或癌症幸存者都应加强个人保护。(3)若癌症患者感染新型冠状病毒，应加强监护优先处理。肝癌患者通常伴有肝炎病毒感染和肝硬化，自身免疫力低下，而各种治疗措施如手术切除、介入化疗栓塞(介入)、放疗、化疗等均导致全身处于免疫降低状态，从而使肝癌患者更易受到新型冠状病毒的感染，一旦感染预后可能更差。 2、新冠肺炎疫情下肝癌患者的诊断与治疗 2.1. 术前等待时间与肿瘤生长速率按照《原发性肝癌诊疗规范(2019年版)》，对于有手术适应证的肝癌患者(CLNCⅠa-Ⅲa)，延长术前等待时间对术后生存率的影响程度是肝脏外科医师和肝癌患者共同关心的首要问题。根据既往经验，肿瘤生长速率可用肿瘤倍增时间来评估。原发性肝癌从一个突变的肿瘤细胞到逐渐生长为一个直径1cm左右可发现的肿瘤一般需要1~2年或更长时间，此后肝癌的倍增时间约为3个月[11-12]。根据Schwartz肿瘤倍增时间(doubling Time，DT)的计算公式[11]：DT=0.1t/(log Dt- log D0)，隔离2周时间再手术，肿瘤增长≤4%，几乎对手术和预后没有影响；即使等待1个月，肿瘤增长＜8%，通常不会失去手术机会，对术后的复发和生存率影响不大。在新冠肺炎疫情防控形势尚严峻时期，早期肝癌延后2~4周后再行手术或消融治疗，中晚期患者延后2~4周后行介入和(或)靶向治疗，均对治疗效果和预后不会有决定性的影响。即使2~4周后行手术或其他治疗后的患者肿瘤复发或进展，通常与治疗时间延后关系不大，应是其肿瘤恶性程度高导致。肝癌患者需保持乐观心态，积极配合医务人员，进行隔离和完善各项治疗前检查，包括详细的流行病学史信息填报，排除新型冠状病毒可疑感染(核酸检测、胸部CT检查等)，各项治疗前检查和正常的抗病毒、保肝等治疗，无需改变诊断与治疗的常规流程。 2.2. 肝癌高危人群的筛查对肝癌高危人群的筛查，有助于肝癌的早发现、早诊断、早治疗，是提高肝癌疗效的关键[9]。在我国，肝癌高危人群主要包括：具有HBV和(或)HCV感染、过度饮酒、非酒精性脂肪性肝炎、长期食用被黄曲霉毒素污染的食物、各种其他原因引起的肝硬化以及有肝癌家族史等的人群，尤其是年龄＞40岁的男性风险更大。借助肝脏超声检查和AFP进行肝癌早期筛查，建议高危人群至少每隔6个月进行1次检查。目前对于肝癌高危人群，鉴于疫情期间可考虑适当延后3个月或在当地有条件的医疗进行。而对于已经明确诊断为肝血管瘤、肝囊肿等良性肝肿瘤患者，建议在新冠肺炎疫情完全平息后再到医院行手术治疗或随访。 2.3. 肝癌患者的诊断与治疗所有来院就诊患者，在病史采集中需要仔细询问相关流行病学史，如14 d内是否存在以下情况：有武汉市及周边地区，或其他有新冠肺炎病例报告社区的旅行史或居住史；与新型冠状病毒感染者有接触史；曾接触过来自武汉市及周边地区，或来自有新冠肺炎病例报告社区的发热或有呼吸道症状的患者；聚集性发病[4]。询问是否有发热和(或)呼吸道症状。新冠肺炎疑似病例或确诊病例应按相关规定在具备有效隔离条件和防护条件的定点医院隔离治疗。新冠肺炎的诊断与治疗参考国家卫生健康委员会发布的最新版《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》[4]。肝癌的诊断在新冠肺炎疫情期间应首选无创、简便、诊断价值高的方法，对于诊断检查开展有困难的医院，综合考虑选择最优方案；对于AFP及B超检查异常患者，应及时行增强 CT或MRI检查进一步明确诊断；在新冠肺炎疫情期间，不建议行肝病灶穿刺活组织检查，尤其是已具有典型肝癌影像学特征的肝占位性病变，符合肝癌临床诊断标准的患者。积极开展互联网医疗，充分利用互联网的在线资源，实现在线就诊、远程会诊，获得专业指导方案，对于已确诊的肝癌患者，待疫情控制后入院治疗或在当地医院安排下一步治疗。笔者所在复旦大学附属中山医院肝肿瘤外科在新冠肺炎疫情暴发后第一时间开通了远程视频义诊，患者通过手机端下载徐汇云医院便可接受肝肿瘤专科医师团队的答疑解惑。患者在获得专业指导的同时，可以最大限度减少人员流动和接触，极大降低交叉感染的风险。鉴于目前新冠肺炎疫情以及肝癌的肿瘤生物学特性，对于需要手术治疗患者，可考虑适当推迟择期手术时间，待疫情稳定后再行手术。而对于经过评估诊断明确为中晚期肝癌无法手术治疗的患者，则推荐首选口服靶向药物开展居家治疗，或在当地有条件医院根据实际情况接受介入和(或)靶向治疗。肝癌患者若因自发性破裂出血而需紧急诊断与治疗时，如果仅凭单纯保守治疗则患者病死率较高[13]。新冠肺炎疫情期间，对于该类肝癌患者，如果需要开展急诊手术或介入治疗，应及时向医院报备，严格按照防护相关要求施行介入或者手术操作及围术期处理。对于肝癌合并发热的患者，要鉴别其感染性发热、肿瘤相关性发热还是药物性发热，必须行胸部CT检查、肝功能、肾功能及血常规检查等；对于疑似或确诊新型冠状病毒引起的发热应及时与专科医师联系，单独隔离，专人处理，密切观察生命体征及呼吸到症状，并尽快送至当地卫生健康委员会指定定点医院进行诊断与治疗。对于肝癌合并严重并发症患者，如肝癌合并上消化道出血、肿瘤破裂、肝性脑病等，在排除新型冠状病毒感染后严格执行肝肿瘤外科诊断与治疗规范进行急诊手术。对于晚期肝癌患者，目前临床批准应用的靶向药物索拉非尼、仑伐替尼、瑞格非尼等均属口服用药，极大方便了广大肝癌患者居家使用[9]；程序性死亡受体1(programmed cell death protein 1,PD-1)和程序性死亡受体-配体1(Programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1)抗体在肝癌治疗中虽然取得了一定的疗效，由于可以导致免疫相关性肺炎及引起炎症因子风暴可能，在新冠肺炎疫情期间不建议使用；而合并乙型病毒性肝炎肝硬化等基础疾病的患者应同时注意抗HBV、保肝利胆等治疗，同时也可酌情采用中医药治疗等方式提高患者基础免疫力；鉴于肝癌患者的免疫力相对较低，可以使用免疫增强的药物，如胸腺法新、干扰素等，在增强机体免疫力的同时还具有一定的抗肿瘤和抗病毒作用，可以考虑同时使用[9]。 3、肝脏外科围术期的新冠肺炎感染预防 3.1.术前预防入院时仔细询问及记录相关流行病学史；加强入院宣传教育应告知患者住院期间注意戴好口罩、勤洗手，做好个人防护；充分告知患者及家属，住院期间感染新冠肺炎的风险，取得患者及家属知情同意；加强病房日常管理，减少患者家属陪护，取得家属理解；术前检查应常规行胸部CT检查，排除无症状感染患者；术前加强加速康复外科相关的患者健康教育，指导患者进行术后适应性训练，尤其是正确的咳嗽、咳痰及早期下床活动。 3.2. 术中防护肝癌患者多为中老年，因肿瘤消耗，免疫力低，易感染新型冠状病毒[8]。尽管手术切除是治疗肝癌的最佳手段，手术创伤及术后并发症导致患者免疫力进一步下降，感染新型冠状病毒风险极大增加。对于肝癌患者手术的决策应综合全面评估，首选微创手术切除和射频消融的方式，结合加速康复外科理念，减少患者创伤及对免疫系统的影响；对于手术难度大、风险高，术中预计出血量大、恢复缓慢的患者，可以考虑先行介入、放射治疗、靶向治疗等综合治疗，待疫情平稳和肿瘤缩小降期后再行手术治疗。对于新冠肺炎疑似或确诊患者，应暂缓施行择期肝肿瘤切除手术，并向所在医疗机构、当地卫生行政主管部门进行报备，对患者进行定点隔离治疗；需急诊手术的患者，应立即安置于隔离病区，单人单间进行术前准备，接触的术前准备物品按感染性医疗废物处理；所有和患者接触的医护人员均应实施传染病防护标准中的三级防护；患者转运和被服标识应严格区分，避免交叉使用；手术在独立负压手术间进行，术中轻柔操作以免体液飞溅，术后手术器械和医疗废物应做好标示、分类及统一隔离处理，术后手术间进行彻底消毒。对于疑似或确诊新型冠状病毒病例排泄物的处理应及时采用5 000~10 000 mg/mL有效含氯消毒溶液处理[4]。 3.3.术后预防术后患者应做好个人防护，佩戴口罩；降低病房内床位使用密度，加强病房通风；减少陪护人员，做到陪护人员固定；实行加速康复外科，尽早恢复进食，鼓励术后早期下床活动，加强咳嗽、咳痰，缩短住院时间；手术后发热是较为常见的临床症状，若患者出现发热，应密切监测体温，及时完善血常规、C反应蛋白、降钙素原等检查，必要时行胸部CT检查；若仅考虑为术后反应性发热，可对症处理后继续随访观察；对于疑似新冠肺炎患者，应按照最新版《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》处置[4]。 3.4. 医护人员的自我防护从事临床一线工作的医护人员应进行自我筛查，疑似或患病医护人员不能参与临床一线工作。医护人员在预检分诊及全院诊断与治疗区域应使用外科口罩，酌情加戴护目镜或面罩，污染或潮湿时随时更换。同时在全院诊断与治疗区域，行诊断与治疗操作时，手部未见明显污染物时使用速干手消毒剂。工作期间，进入临床诊断与治疗区域前要自觉接受体温监测， 勤用7步洗手法，防止针及手术器械等医源性损伤。要对疑似新冠肺炎患者提高警惕，特别是在门诊接诊时尤为注意。术中应尽量减少手术参与人员数量，并按照国家卫生健康委员会规定严格消毒，划分污染区、半污染区和清洁区，做好个人防护，严禁二次污染。 4、新冠状肺炎疫情下肝癌患者的术后康复和随诊 4.1. 术后康复治疗肝癌术后辅助治疗可减少肿瘤复发，通常推荐术后1个月开始行相关辅助治疗[9]。新冠肺炎疫情期间可酌情考虑推迟辅助治疗的开始时间。疫情期间，肝癌术后患者应首选以口服靶向药物为主的辅助治疗，必要时可考虑适当降低剂量，减少新冠肺炎期间靶向治疗不良反应。考虑患者合并有免疫力减退的情况，可以同时使用免疫增强的药物，如胸腺法新、干扰素等，在增强机体免疫力的同时还具有一定的协同抗肿瘤和抗病毒作用。 4.2. 术后随访管理新冠肺炎疫情期间，对于所有肝癌术后随访复查，建议患者若无明显不适则暂缓来院，提倡互联网医院和当地医院门诊复查，减少不必要的交叉感染风险。肝癌手术切除患者可每隔2~3个月于当地医院就诊，并进行包括血常规、肝肾功能、肿瘤标志物以及肝脏超声等检查。如患者术后短期内出现伤口感染、黄疸等需要及时到医院处理的并发症，可通过电话、网络等沟通渠道与主诊医师联系咨询处理方案，在做好个人防护的前提下来院进行诊断与治疗，从而排除病情进展和恶化的可能。 肝癌患者的免疫力相对较低，尤为需要做好自身防护工作，应避免在疫区居留和尽量避免前往医院或人群聚集地。在饮食上，要保证摄入充足热量蛋白的食物和新鲜蔬果，注意丰富食物种类和营养来源。在病情允许的前提下，肝癌患者可进行散步、慢跑、跳舞等有氧运动增强自身体质。 肝癌肝移植患者由于长期服用免疫抑制剂(如环孢素A、FK506等)，机体免疫力更为低下，对于新型冠状病毒抵御能力显著降低，发生感染的风险更高。患者对于新冠肺炎疫情不应恐慌，不要随意调整自身免疫抑制剂的剂量。患者应注意每天监测体温，注意控制血压及血糖等基础疾病，减少外出活动，外出佩戴口罩，注意手部卫生，外出时避免用手直接触摸楼梯扶手、电梯按钮、社区公共设施表面。饭前便后、外出回来后、接触不干净物品后，用流动水、肥皂或洗手液洗手。时常清洁消毒居家用品，勤开窗通风，通风时注意保暖。密切关注家庭成员的健康状况，如家庭成员出现发热、咳嗽等症状后，应避免接触。生活饮食规律，适度运动，保持良好心态。对于无法来医院随访、配药的肝移植术后患者，除了开设网上咨询会诊通道，部分医院也组织了志愿者为这类患者代配药送药和邮寄到家。门诊配药量可适当放宽，以此减少疫情期间患者来院次数，有效减少人群聚集感染风险。 5 、结语截至2020年2月20日，我国境内累计确诊75 465例新冠肺炎患者，其中2 236例死亡[14]。在疫情防控形势严峻时期，肝癌患者应加强自我防护，保持乐观心态，早期肝癌可等待2~4周后再手术或消融治疗，中晚期患者可等待2~4周后行介入和（或）靶向治疗。根据笔者经验，肝癌一旦经影像学检查确诊，通常在体内已经生长至少6~12月，2~4周的等待对预后不会有决定性的影响。医护人员应做好患者科普宣传教育工作，利用现有互联网资源为患者制订适合的诊断与治疗策略，最终做到防疫、治疗两不误。笔者相信在党中央的领导下，全国人民上下一心，坚定信心、同舟共济、科学防治、精准施策，一定能打赢这场疫情防控阻击战。本文刊登于《杨欣荣，孙惠川，徐泱，等.新型冠状病毒肺炎疫情期间肝癌患者的全程管理策略［J］.中华消化外科杂志,2020,19(3):E010.DOI: 10.3760/cma.j.cn115610-20200220-00094》参考文献1. 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原发性肝癌是指原发于肝细胞或肝内胆管上皮细胞的恶性肿瘤，是我国第四位常见恶性肿瘤，我国每年新诊断的肝癌约占全球一半以上，其死亡率在我国恶性肿瘤中位列第二。因其起病隐匿、进展迅速、恶性程度高、治疗难度大等特点，给社会带来沉重医疗负担。2020年1月6日，卫健委官网发布了《2019年版原发性肝癌诊疗规范》，继2017年版诊疗规范后的再一次更新，这一次更新主要体现在以下几个方面。一、更新肝癌血液学分子标志物血清AFP是当前诊断肝癌和疗效监测常用且重要的指标。血清AFP≥400μg/L，排除妊娠、慢性或活动性肝病、生殖腺胚胎源性肿瘤以及消化道肿瘤后，高度提示肝癌。血清AFP轻度升高者，应作动态观察，并与肝功能变化对比分析，有助于诊断。新《规范》中，还指明：血清甲胎蛋白异质体（AFP-L3）、异常凝血酶原（PIVKA II或DCP）和血浆游离微小核糖核酸（microRNA）也可作为肝癌早期诊断标志物，特别是对血清AFP阴性人群。二、规范肝癌筛查和诊断方法肝脏超声检查联合血清AFP进行肝癌早期筛查，建议高危人群每隔6个月进行至少1次检查；动态增强CT和MRI扫描是肝脏超声和血清AFP筛查异常者明确诊断的首选影像学检查方法；肝癌影像学诊断依据主要根据“快进快出”的强化方式；肝脏增强MRI检查是肝癌临床检出、诊断、分期和疗效评价的优选影像技术；PET/CT有助于对肝癌进行分期及疗效评价，不作为常规收手段；具有典型肝癌影像学特征的肝占位性病变，符合肝癌临床诊断标准的病人，通常不需要以诊断为目的的肝病灶穿刺活检；对血清AFP阴性人群，可借助AFP-L3、PIVKA II和血浆游离微小核糖核酸进行早期诊断。三、建立中国特色的肝癌临床分期方案肝癌的分期对于预后评估、合理治疗方案的选择至关重要。国外有多种分期方案，如：BCLC、TNM、JSH、APASL等。结合中国的具体国情及实践积累，依据病人一般情况、肝肿瘤情况及肝功能情况，建立中国肝癌的分期方案（CNLC），包括：CNLC Ia期、Ib期、IIa期、IIb期、IIIa期、IIIb期、IV期。四、完善更新外科手术治疗，强调术后辅助治疗新《规范》指出腹腔镜肝切除术后病人预后优于射频消融，特别是肿瘤位于周边部位；在有经验的中心，腹腔镜肝切除出血更少；ICG荧光、3D腹腔镜、机器人辅助将成为腹腔镜肝切除的重要工具，并将有助于提高肝癌病人手术切除效果。针对于肝癌术后的辅助治疗，主要是以减少复发为重点目标。TACE治疗、术后口服槐耳颗粒有助于减少复发、延长生存。此外，术后使用核苷（酸）类似物抗HBV治疗和干扰素α等也有抑制复发、延长生存的作用。中医中药治疗（如槐耳颗粒）能够改善临床症状，提高机体的抵抗力，减轻放化疗不良反应，提高病人的生活质量。五、重视系统治疗肝癌的系统治疗对于晚期肝癌患者生存的延长十分重要，不仅要重视抗肿瘤治疗，同时也要重视抗病毒治疗及其他保肝治疗。对于晚期肝癌病人，有效的系统治疗可以减轻肿瘤负荷，改善肿瘤相关症状，提高生活质量，延长生存时间。目前系统治疗效果仍不尽如人意，病人可以参加合适的临床研究。新《规范》更加重视肝癌的系统治疗，将治疗方案更加规范化。晚期肝癌病人的姑息一线治疗方案可选择索拉非尼、仑伐替尼或者含奥沙利铂的系统化疗。二线治疗可选择瑞戈非尼。对于不能耐受或者不愿接受一线和二线系统治疗的肝癌病人，可建议中医中药（如槐耳颗粒）及最佳支持治疗。在抗肿瘤治疗的同时，应积极控制基础肝病，包括抗病毒、保肝利胆治疗，还要酌情进行支持对症治疗等。六、重视中医中药的治疗作用中医中药治疗能够改善临床症状，提高机体的抵抗力，减轻放化疗不良反应，提高病人的生活质量。新《规范》直接指明，有1级证据显示肝切除术后接受槐耳颗粒治疗可减少复发并延长生存，这为中医药治疗肝癌患者提供了强有力的支持。