上海中山医院肝肿瘤外科科普号

原发性肝癌是严重威胁我国国民身体健康的恶性肿瘤之一，全世界一半的新发病例和死亡病例发生在中国。手术切除是肝癌病人获得长期生存的主要途径之一。但大部分患者发现时已经处于晚期，无法接受手术治疗。 目前已

原发性肝癌是严重威胁我国国民身体健康的恶性肿瘤之一，全世界一半的新发病例和死亡病例发生在中国。手术切除是肝癌病人获得长期生存的主要途径之一。但大部分患者发现时已经处于晚期，无法接受手术治疗。 目前已靶

仑伐替尼作为一种强效的小分子抑制剂，它改变了肝癌药物治疗普遍抗肿瘤活性不佳的现状。“可乐组合”是帕博利珠单抗（可瑞达）和仑伐替尼（乐伐替尼）联合治疗的俗称。目前，仑伐替尼单药在国内获批了不可切除肝癌的

共识1：肝癌不可切除的原因可分为外科学原因和肿瘤学原因。外科学原因是指不能实施安全的手术切除；而肿瘤学原因是指切除后的疗效未能超越其他治疗方式。转化治疗的目标就是消除这两个原因，从而实现从不可切除肝癌向可切除肝癌的转化。外科学不可切除的CNLC-Ⅰa期、Ⅰb期、Ⅱa期和外科学可切除的CNLC-Ⅱb期和Ⅲa期肝癌是潜在可切除肝癌，可探索采用多模式、高强度的治疗策略促其转化的治疗策略；对于外科学意义上的不可切除的CNLC-Ⅱb期和Ⅲa期肝癌，建议遵循现行治疗规范采用循序渐进的治疗策略，兼顾治疗强度和治疗的安全性，如时机成熟也可切除。共识2：肝癌获得缩小或降期后的切除是肝癌病人获得根治和长期生存的重要方式之一。其他治疗方式，如直接手术切除、继续药物治疗，或结合其他局部治疗方法，也可能使病人获得长期生存。共识3：抗血管生成药物或靶向治疗药物联合免疫治疗已成为不可切除或中晚期肝癌的重要治疗方式，也是潜在可切除肝癌转化治疗的主要方式之一。共识4：TACE在转化治疗中作用已有许多探索，并获广泛认可。未来可通过改进TACE治疗方式或联合治疗来提高转化成功率。共识5：对于肿瘤负荷集中在肝内或合并门静脉癌栓的肝癌病人，多项临床研究均证实HAIC治疗有着更高的肿瘤缓解率，部分病人经HAIC治疗后肿瘤负荷明显降低或大血管癌栓明显退缩，从而获得转化切除或消融治疗的机会。HAIC治疗适用于肿瘤负荷位于肝内、肝功能较好（肝功能Child-Pugh A或B级）的病人，化疗药物建议选择FOLFOX方案，一般需要连续完成4次或以上的灌注疗程，才能达到转化的机会。靶向和免疫治疗联合HAIC可获更高的转化率。共识6：已有部分研究结果提示SIRT缩瘤的疗效及在肝癌转化治疗中的作用，对于合并门静脉癌栓的病人SIRT较外照射放疗局部剂量更高，位置更精准，还减少了对正常肝组织的放射损伤，对肝储备功能影响较小。共识7：合并门静脉癌栓的肝癌可以考虑放疗联合HAIC降期后手术，放疗联合HAIC治疗有可能会获得更高的转化率。共识8：对于FLR不足的肝癌病人，建议在合适人群采用ALPPS和门静脉栓塞术。共识9：肝功能不佳是肝癌不能切除的重要原因。应予以积极抗病毒治疗和护肝治疗改善肝功能。抗肿瘤转化治疗也有损害肝功能的可能。共识10：手术切除是转化成功后病人获得长期生存的重要手段，但仍须对照研究的证据支持。转化切除后的生存与切除肿瘤中存活肿瘤细胞的数量相关。共识11：肝癌转化切除的疗效与肿瘤组织中残留的存活肿瘤细胞数量相关。因此，转化切除的重要条件是获得肿瘤缓解，或者至少保持病灶稳定一段时间（3～4个月）。共识12：手术安全性是转化切除前需评估的重要内容。这些评估不仅需要评估一般肝切除手术必备的安全性检查项目，还需要重点评估前期转化治疗对肝脏造成的潜在影响。共识13：尽管切除是转化治疗的主要目标，但并不是惟一目标。转化治疗、以及转化治疗后的治疗策略，都需要多学科讨论，以病人最大获益为终极目标进行团队协作。共识14：肝癌转化成功行R0切除后，应根据病人的体力状况、不良反应及治疗耐受情况，酌情选择原方案或原方案中的部分药物辅助治疗＞6个月。连续两次影像学检查无肿瘤复发转移，肿瘤标记物保持正常持续3个月可考虑停药。共识15：未能成功转化病人的后续治疗，需要兼顾基础肝病、前期治疗方式、肿瘤进展特征和病人意愿等因素综合考量，根据疾病进展的方式，选择二线治疗策略或系统联合局部治疗策略。共识16：针对肝外转移的病人，姑息性系统性治疗是目前首选的治疗方案。部分肝外转移的病人可能通过转化治疗后肝脏原发灶切除同时控制肝外转移灶获得更多的生存获益，但是仍需进一步研究加以验证。

肝癌手术切除后5年肿瘤复发转移率高达40%-70%，这与术前可能已存在微小播散灶或者多中心发生有关，故所有病人术后需要接受密切随访。一旦发现肿瘤复发，根据肿瘤复发的特征，可以选择再次手术切除、局部消融、TACE、放疗或系统治疗等，延长病人生存期。

由达叔离世想到的---肝癌早筛刻不容缓复旦大学附属中山医院肝肿瘤外科施国明 吴孟达—一个充满欢笑的名字，一代人青春的记忆。提到达叔，脑海里就浮现出他一部部用心演绎，给我们带来很多欢乐的作品。遗憾的是，生活中的达叔在生命的最后时刻却饱受病痛折磨，最终不幸离世。人们纷纷为达叔离世感到惋惜时发现，又是这个恶魔—原发性肝癌，又一次的剥夺了我们的健康与生命。 令人更为震惊的是从达叔发病确诊肝癌晚期到病逝仅仅三个多月，病情发展速度超出人们的想象。肝癌发病隐匿，早期常常没有明显不适感，不像其它癌症伴随发热、消瘦等症状，等到身体有很明显的不适感觉再到医院检查，大多已失去最佳治疗时机。得了肝癌后病人真的一点机会都没有吗？来自肝癌诊疗的权威机构复旦大学附属中山医院的相关数据显示，肝癌病人手术后五年生存率为64%，达到国际先进水平，而小肝癌病人手术后五年生存率更是超过70%。这些亮丽的数据背后，肝癌早筛——早发现、早诊断、早治疗，是肝癌病人获得生机的重要环节。 通常肝癌容易盯上特定人群，这些人群我们通常称为肝癌高危人群，主要包括：有乙型肝炎和/或丙型肝炎、过度饮酒、肥胖、糖尿病、长期食用被黄曲霉毒素污染的食物、各种其他原因引起的肝硬化、有肝癌家族史等的人群，尤其是年龄大于40岁的男性风险更大。这些人群需要居安思危，除要主动调节自己的情绪，合理安排生活工作节奏外，更重要的是每隔6个月至少到医院进行一次检查。哪些检查能做到早期发现肝癌呢？血清甲胎蛋白（AFP）是目前肝癌诊断最常用的治疗，但阴性并不能排除肝癌。血清甲胎蛋白异质体（AFP-L3）、异常凝血酶原（DCP）和血浆游离微小核糖核酸（miRNA7TM）可以提高肝癌早期检出率，特别是甲胎蛋白阴性的肝癌病人。彩超检查是临床上最常用的肝脏影像学检查方法，它操作简便、实时无创、移动便捷、费用便宜，经验丰富的彩超医生通常可以对肝脏的肿块进行良、恶性判断。对于血肿瘤指标异常和彩超怀疑为肝癌病人需要用肝脏增强CT和增强磁共振成像（MRI）来确认，增强磁共振对小于2cm的肝癌检出率要高于增强CT。普美显增强磁共振的早期肝癌检出率更高，可以发现小于1cm的微小肝癌。PET/CT或PET/MRI主要用于肝癌有无转移的判断。同其它肿瘤不同，穿刺活检不是肝癌诊断所必需的。 没有肝病背景的健康人千万不要忽视肝脏的保养。酒精、熬夜、压力都是肝脏健康的敌人。爱惜自己的肝脏健康并不是单纯的口号，每年一次健康体检可以帮助我们尽早发现肝癌。一旦发现及时手术切除，大大改善肝癌的预后。 我们祈祷天堂里没有病痛，更希望人间少一些遗憾。希望达叔的离去可以警醒更多的朋友珍视健康，爱惜身体，定期检查肝脏。还是那句老话，肝癌需要早筛—早发现，早诊断，早治疗。复旦大学附属中山医院肝脏外科施国明主任医师肝癌早筛门诊专家门诊：每周一下午、每周四上午16号楼2楼5号诊室特需门诊：每周二下午15号楼3楼3号诊室

以吉西他滨为基础的化疗是晚期肝内胆管癌的一线治疗方案，但有效率约20%左右。我中心（复旦大学附属中山医院肝肿瘤外科&肝脏移植科）拟开展“PD-L1单抗联合CTLA-4单抗用于化疗失败的晚期肝内胆管癌患者临床研究”。团队将竭诚为您提供优质服务，招募名额有限，欢迎病友垂询。联系人：施国明主任医师，垂询时间：周一下午、周四上午，地址：16号楼2楼5号诊室。

免疫治疗是肝细胞癌及胆道肿瘤（包括肝内胆管癌、胆囊癌、肝外胆管癌）药物治疗的支柱。目前也有越来越多的肝癌或胆道肿瘤病人在接受PD-1/PD-L1抗体治疗。PD-1/PD-L1抗体是一类药物的统称，目前多项PD-1/PD-L1抗体已经获批了肝细胞癌的适应证，还有部分药物在胆管癌的大型研究中显示出了良好的治疗作用，这些药物包括进口的可瑞达（帕博利珠单抗、K药）、泰圣奇（阿替利珠单抗、T药）、英飞凡（度伐利尤单抗），国产的艾瑞卡（卡瑞利珠单抗）、达伯舒（信迪利单抗）和百泽安（替雷利珠单抗）等等。目前也已经有两项大型的随机对照试验显示，胆道系统肿瘤病人接受免疫治疗也有确切的疗效。这些药物的基本原理是激活病人体内的免疫细胞，从而来攻击肿瘤细胞。但是免疫细胞有时候也会攻击错了对象，甚至攻击了病人的正常器官，从而出现一些副作用。PD-1抗体的副作用跟传统的化疗和靶向治疗有很大的不同。PD-1抗体的副作用很少，大部分病人用药之后一点儿异常反应都没有，只有很少一部分病人出现副作用。尽管副作用的发生率很低，但是一些严重副作用在发病早期非常隐蔽，只有通过血液化验才能发现。因此，在治疗过程中，医生和病人都不能掉以轻心。根据我们的经验和国际上的用药指南，我们建议，病人在每次接受PD-1抗体治疗之前，都需要做一些化验检查，以排除隐蔽的副作用的可能性，避免酿成难以挽回的后果。肝功能不全（肝炎）。肝炎不严重时病人一般没什么不舒服，或者只有厌食、厌油等症状，主要表现还是肝功能化验时转氨酶的升高。肝炎也可以进展到很严重的地步，出现了黄疸、腹水等严重症状。每次在治疗前，我们都要求病人化验肝功能，确定了肝功能没问题，才能继续用药。因为不少肝癌病人往往合并肝功能不正常，所以到底肝功能不正常是药物引起的，还是肿瘤或者肝炎肝硬化引起的，鉴别起来有些困难，需要求助经治医生或者其他有经验的医生。甲状腺炎（甲亢）或甲状腺功能不全（甲减）。PD-1治疗引起的甲状腺炎并不少见，但治疗起来往往不困难。在疾病初期，甲状腺被免疫细胞破坏，甲状腺素释放到血液里，引起甲状腺炎的表现。大部分病人在这个时期没什么特殊症状，少部分病人会感觉有些心慌。等甲状腺被破坏完了，病人就会表现出甲减，可能会出现乏力、厌食等表现，这时候有必要抽血查甲状腺素，如果甲状腺素水平明显降低，需要补充优甲乐。心肌炎。这个副作用的发生率非常低，但一旦发生，后果非常严重。跟其他副作用一样，心肌炎早期病人没有什么不舒服，等出现了胸闷、心慌、气急等症状，治疗起来就非常麻烦了。我们要求病人每次治疗之前都做“心肌酶谱”的检查，一旦出现了心肌炎的早期表现，及时停药、及早使用激素治疗，有两例病人治疗效果还可以。但是如果病人出现了心肌炎的症状，再进行治疗，往往效果不佳，文献报道，心肌炎的死亡率甚至达到了近一半。肠炎。主要表现为腹泻，因为接受PD-1抗体治疗的病人往往同时在用仑伐替尼、阿帕替尼这些靶向药，而靶向药也有腹泻的副作用，所以判断腹泻是哪类药物引起的往往有些困难。但如果是靶向药引起的腹泻，停药三四天后一般都能恢复；如果靶向药停药后还不能恢复，那就得考虑是PD-1抗体引起的。PD-1抗体引起的免疫性肠炎治疗起来比较麻烦，需要求助于有经验的专科医生。激素水平降低。少部分病人出现极度的乏力，哪里也不想去，什么也不想吃，每天只想在家躺着，还有病人表现成吞咽困难。这时候需要抽血查一下皮质醇水平，如果的确是激素水平明显下降，治疗起来也不困难，口服激素补充就行。肺炎。早期病人会出现胸闷、气急的症状，需要做一个胸部CT，排除是不是有免疫相关性肺炎。如果疑似出现了这个副作用的话，需要求助有经验的专科医生。皮炎。不少病人反映用药之后有些皮肤瘙痒，或者原来就有的皮肤病加重了。大部分病人的皮炎都不太重，也不影响用药，但是少部分病人会进展成严重的大疱性皮炎等严重并发症。如果出现了皮炎的症状，需要告诉经治医生，避免副作用扩大。还有一些其他系统的副作用，例如垂体炎、胰腺炎等，但发病率就更低了。整体而言，与传统化疗和靶向治疗相比，PD-1抗体治疗的副作用要少很多，但是我们仍然不能掉以轻心，需要遵循医生制定的定期检查方案，每次抽血时不要嫌麻烦；如果出现了一些不舒服的症状，也及早告诉经治医生，请医生来帮忙判断。早期发现、早期干预是副作用治疗的关键。另外，即使PD-1抗体已经停药一两个月了，但还是有可能出现这些副作用，所以即使停药了，仍然需要定期检查一段时间。

仑伐替尼目前是肝细胞癌或胆道肿瘤（包括肝内胆管癌、胆囊癌和肝外胆管癌）病人首选的靶向治疗药物，还有一些病人在用索拉非尼或者阿帕替尼等靶向药物。仑伐替尼的用法：对于肝细胞癌（HCC），单独治疗时的标准用法是：体重不超过60kg的病人，每天1次，每次8mg；体重超过60kg的病人，每天1次，每次12mg。在联合免疫治疗使用时，可以考虑适当降低剂量，都是每天1次，每次8mg。对于胆道肿瘤，因为一般都是联合治疗，我们通常的用法是每天1次，每次8mg。仑伐替尼的用药不需要考虑跟食物之间的相互作用，餐前餐后都可以，每天固定时间吃药就行了。口服仑伐替尼期间，患者本人和家属如果能做好自行监测，可以减少或避免严重副作用的发生。如果提前了解到药物的常见副作用，在碰上不舒服的症状时，就可以减少惊慌。虽然分子靶向药物的副作用看起来很多，但是副作用往往可控，通过降低用药用量，或者联合使用一些药物，副作用往往可以控制，很少酿成严重的后果。高血压。高血压是仑伐替尼最常见的副作用之一。因为高血压往往比较隐蔽，血压升高时病人可能没什么不舒服，所以需要经常测量血压，避免血压急剧升高，造成脑出血等严重的并发症。我们要求病人每天至少测量两次血压。这点比较容易做到，买一个家用的电子血压计就行。如果血压升高，及时咨询经治医生或者附近医院就诊，开一些降压药吃起来，这个副作用控制起来不难。手脚皮肤破损。这个副作用也比较常见。症状较轻的病人只有手脚脱皮，但也有部分病人皮损范围较大，且疼痛得厉害，甚至影响双脚行走和用手拿东西。如果出现了手脚皮肤的皮损，可以到药店买尿素软膏自行涂抹，往往可以帮助减轻症状。如果效果不好，且症状加重，只有将靶向药物减量甚至停药。牙龈红肿甚至出血。一些病人在用药期间会牙龈红肿得厉害，出现牙疼，症状较重的甚至影响吃饭。一些病人一觉睡醒，嘴里都是血腥味。这些症状往往没有太好的办法来解决，经常使用漱口水漱口，避免牙龈感染，可能有一些帮助。腹泻。这个副作用也相对常见，如果每天大便次数不超过5次，并且排便量不大的话，一般不需要处理。如果排便量太大并且次数太多，需要干预，口服止泻药易蒙停往往效果比较好。声音嘶哑。有些病人用药后声音会变得嘶哑，严重的病人甚至说不出话来，症状比较轻的病人会觉得嗓子里有口痰吐不出来。可以使用一些咽喉含片或者咀嚼口香糖，帮助减轻嗓子的炎症。双上肢活动障碍。部分病人会说两边的手臂抬不起来，甚至脱衣服有困难，这也是药物的副作用，一般症状较轻，不影响继续用药。?还有一些副作用往往不可感知，需要借助抽血等检查才能发现。血小板降低。病人使用药物期间，血小板降低比较常见，但很少见到血小板严重降低的病人，借助定期的抽血检查，往往很容易发现这个副作用。严重的病人可能会出血出血难以自行止住，内脏出血（例如消化道溃疡出血）或者脑出血会比较严重，所以用药期间定期抽血检查很有必要。甲状腺功能减退。部分病人在用药一个月以后觉得全身乏力，干什么事情都觉得没劲，而且食欲也明显下降。这时候有必要抽血做甲状腺功能检查，排除甲状腺功能减退的副作用。这个副作用并不可怕，口服优甲乐补充甲状腺激素就行了。但更多的病人全身没劲或者食欲下降跟甲状腺功能减退没有关系。蛋白尿。如果用药期间出现双脚水肿，抽血查肝功能提示白蛋白很低，这时候需要排除蛋白尿引起的低蛋白血症。诊断起来不困难，做一个尿常规检查就可以了。?总之，做好定期监测，仑伐替尼等靶向药的副作用发现起来不难，处理起来也不难。

原发性肝癌是指原发于肝细胞或肝内胆管上皮细胞的恶性肿瘤，是我国第四位常见恶性肿瘤，我国每年新诊断的肝癌约占全球一半以上，其死亡率在我国恶性肿瘤中位列第二。因其起病隐匿、进展迅速、恶性程度高、治疗难度大等特点，给社会带来沉重医疗负担。2020年1月6日，卫健委官网发布了《2019年版原发性肝癌诊疗规范》，继2017年版诊疗规范后的再一次更新，这一次更新主要体现在以下几个方面。一、更新肝癌血液学分子标志物血清AFP是当前诊断肝癌和疗效监测常用且重要的指标。血清AFP≥400μg/L，排除妊娠、慢性或活动性肝病、生殖腺胚胎源性肿瘤以及消化道肿瘤后，高度提示肝癌。血清AFP轻度升高者，应作动态观察，并与肝功能变化对比分析，有助于诊断。新《规范》中，还指明：血清甲胎蛋白异质体（AFP-L3）、异常凝血酶原（PIVKA II或DCP）和血浆游离微小核糖核酸（microRNA）也可作为肝癌早期诊断标志物，特别是对血清AFP阴性人群。二、规范肝癌筛查和诊断方法肝脏超声检查联合血清AFP进行肝癌早期筛查，建议高危人群每隔6个月进行至少1次检查；动态增强CT和MRI扫描是肝脏超声和血清AFP筛查异常者明确诊断的首选影像学检查方法；肝癌影像学诊断依据主要根据“快进快出”的强化方式；肝脏增强MRI检查是肝癌临床检出、诊断、分期和疗效评价的优选影像技术；PET/CT有助于对肝癌进行分期及疗效评价，不作为常规收手段；具有典型肝癌影像学特征的肝占位性病变，符合肝癌临床诊断标准的病人，通常不需要以诊断为目的的肝病灶穿刺活检；对血清AFP阴性人群，可借助AFP-L3、PIVKA II和血浆游离微小核糖核酸进行早期诊断。三、建立中国特色的肝癌临床分期方案肝癌的分期对于预后评估、合理治疗方案的选择至关重要。国外有多种分期方案，如：BCLC、TNM、JSH、APASL等。结合中国的具体国情及实践积累，依据病人一般情况、肝肿瘤情况及肝功能情况，建立中国肝癌的分期方案（CNLC），包括：CNLC Ia期、Ib期、IIa期、IIb期、IIIa期、IIIb期、IV期。四、完善更新外科手术治疗，强调术后辅助治疗新《规范》指出腹腔镜肝切除术后病人预后优于射频消融，特别是肿瘤位于周边部位；在有经验的中心，腹腔镜肝切除出血更少；ICG荧光、3D腹腔镜、机器人辅助将成为腹腔镜肝切除的重要工具，并将有助于提高肝癌病人手术切除效果。针对于肝癌术后的辅助治疗，主要是以减少复发为重点目标。TACE治疗、术后口服槐耳颗粒有助于减少复发、延长生存。此外，术后使用核苷（酸）类似物抗HBV治疗和干扰素α等也有抑制复发、延长生存的作用。中医中药治疗（如槐耳颗粒）能够改善临床症状，提高机体的抵抗力，减轻放化疗不良反应，提高病人的生活质量。五、重视系统治疗肝癌的系统治疗对于晚期肝癌患者生存的延长十分重要，不仅要重视抗肿瘤治疗，同时也要重视抗病毒治疗及其他保肝治疗。对于晚期肝癌病人，有效的系统治疗可以减轻肿瘤负荷，改善肿瘤相关症状，提高生活质量，延长生存时间。目前系统治疗效果仍不尽如人意，病人可以参加合适的临床研究。新《规范》更加重视肝癌的系统治疗，将治疗方案更加规范化。晚期肝癌病人的姑息一线治疗方案可选择索拉非尼、仑伐替尼或者含奥沙利铂的系统化疗。二线治疗可选择瑞戈非尼。对于不能耐受或者不愿接受一线和二线系统治疗的肝癌病人，可建议中医中药（如槐耳颗粒）及最佳支持治疗。在抗肿瘤治疗的同时，应积极控制基础肝病，包括抗病毒、保肝利胆治疗，还要酌情进行支持对症治疗等。六、重视中医中药的治疗作用中医中药治疗能够改善临床症状，提高机体的抵抗力，减轻放化疗不良反应，提高病人的生活质量。新《规范》直接指明，有1级证据显示肝切除术后接受槐耳颗粒治疗可减少复发并延长生存，这为中医药治疗肝癌患者提供了强有力的支持。