卵巢癌是妇科三大恶性肿瘤之一,其发生率在女性生殖道恶性肿瘤中居第3位,但死亡率却占首位。统计发现20%—25%的卵巢癌有家族史,母亲或姐妹患卵巢癌的妇女,其发生卵巢癌的危险性比无类似病史的妇女高18倍! 70%-80%卵巢癌患者发现时已属晚期,晚期卵巢癌仅20%-30%的患者可存活5年,早期卵巢癌高达80%-90%的患者可存活5年,且术后恢复快,复发率低,部分病人可正常结婚生子。因此,卵巢癌的早期诊断一直是妇科肿瘤医生苦苦追寻的目标之一。但可惜的是直到今天,尚未发现真正可以达到早期诊断并方便临床应用的方法。癌症筛查,即应用某种方法在人群中大规模的进行定期检测,以实现早期发现,是许多癌症早期诊断可以考虑的方法之一。宫颈病变的筛查已经在降低宫颈癌发病率和死亡率上获得十分可喜的成绩。有鉴于此,国际上已经开展了多项卵巢癌筛查的临床试验,但迄今尚未有十分成功的。究其原因,一方面是选择的人群不是真正的高危人群,另一方面,采用的方法不尽合理,或效率低下。北京大学人民医院妇科肿瘤中心,经过深入研究国际上的正、反面的经验,并结合自己多年的研究结果,设计了全新的卵巢癌高危人群筛查方法和方案。该方案基于CA125和HE4二个卵巢癌最有价值和常用标记物的动态变化,带入一个预先推导出的数学模型进行计算,得出的值有可能可以预测罹患卵巢癌的风险。根据风险的低、中、高危分组,分别采取相应的临床措施加以验证,从而建立确实可行,相对经济有效的早期诊断卵巢癌的途径。目前该筛查方案已获有关部门的批准并获得北京市科委的经费支持,已经正式启动。自愿参加的人员仅需定期进行静脉穿刺取少量血液,损伤很小,而且全部免费。试验将在1年之内招募有意向参与本研究的受试者。入选条件:1. 年龄>45岁,女性2. 家族中有患有卵巢癌/乳腺癌/子宫内膜癌/原发腹膜癌/输卵管癌/非息肉型结肠癌患者的两代以内的直系血亲,主要包括曾患有以上几种疾病的患者的祖母、外祖母、母亲、女儿、姐姐、妹妹、姑姑、姨、孙女、外孙女3. 同意参与本临床研究,并签署知情同意书4. 能坚持随访3年并定期参加医院的随访(每半年一次)招募时间: 2013-03 至2014-03受试者获益:1. 免费抽血进行肿瘤标志物CA125和HE4的检测2. 若结果异常,优先建议至妇科肿瘤专家门诊进一步检查咨询3. 本研究已获得伦理批件,受试者权益受法律保护联系方式:北京大学人民医院妇科肿瘤中心,崔恒大夫个人网站 cuiheng.haodf.com;刘助理 15210381196, 010-88324472, QQ号2278922134,邮箱15210381196@163.com。
卵巢癌是女性生殖道恶性肿瘤致死率最高的肿瘤,我国目前发病率为8.14/10万,死亡率为3.13/10万 。由于缺乏有效的早期诊断方法,70%的病人在首次就诊时已是晚期,治疗存在相当的难度。因此早期诊断和规范性治疗已成为卵巢癌诊治中最重要的问题。据Powell等在美国妇科肿瘤医师协会(SGO)2011年会上报道,一项SGO质量和成果委员会基于美国国家癌症数据库,包括了144449例患者的研究发现,遵守NCCN指南进行治疗与提高晚期卵巢癌的生存相关,但即使在美国这样卵巢癌诊治相对水平较高的国家,晚期卵巢癌规范性治疗的比例也只有43.2%。我国的状况就更加令人堪忧。早期卵巢癌不做淋巴结切除或仅切除盆腔淋巴结,使早期卵巢癌分期不准确而导致错误估计预后和错误选择治疗,相当一部分病人要么治疗不足,要么过度治疗;晚期卵巢癌初次肿瘤细胞减灭术满意率低,造成更多病人出现化疗耐药和预后不良;复发性卵巢癌的治疗就更加混乱,相当一部分适合再次手术的病人失去手术治疗的最佳时期,一味化疗严重影响病人的生活质量,甚至因化疗副作用死亡的病例也时有发生。凡此种种,说明卵巢癌的规范性治疗亟待加强。 一、 早期卵巢癌的手术治疗 严格的早期卵巢癌的定义,应该是指手术病理分期为I期的卵巢癌。早期卵巢癌应该首选手术治疗。手术的目的不仅是切除肿瘤,同时十分重要的是可以明确诊断和分期。为了区别于晚期卵巢癌的肿瘤细胞减灭术,该手术现在通常称为全面的分期手术。可见卵巢癌的手术命名基本是以手术的原则为依据,在晚期是减瘤,而早期则最重要的是准确分期。为实现分期的准确性,该手术通常包括开腹后留取腹腔冲洗液或腹水、全面探查并对可疑部位腹膜等进行活检;此外,还应常规行全子宫切除术、双侧附件切除术、大网膜切除术(通常沿横结肠系膜根部切除)、盆腔淋巴结切除术及腹主动脉旁淋巴结切除术。后者NCCN指南强调,最少应至肠系膜下动脉水平,最好达到肾血管水平。上皮性癌还应常规切除阑尾。对于年轻、有生育要求的患者,肿瘤局限于一侧任何分级的I期患者,可以保留生育功能。但除保留健侧附件和子宫外,其他手术范围必须符合全面分期手术要求,称为保留生育功能的分期手术。对保留的卵巢只要外观有任何异常,均应进行剖视,必要时需要进行活检和冰冻病理检查。外观完全正常的不必剖视。对初次手术分期不全面的患者,应该在化疗开始前再次进行全面分期手术,以达到全面分期的目的,称为再分期手术。按照NCCN指南,IA和IB期高、中分化的早期卵巢癌可以仅进行观察,不必化疗;有研究报道,肉眼看似为I期的卵巢癌,淋巴结转移率高达25%-30%。再分期手术,一方面有可能使那些真正早期病人免除不必要的化疗;另一方面也有可能甄别可能存在的晚期病人,达到彻底减瘤并避免治疗不足。需要强调的是,越是早期病人,手术越是应该做大,已是公认的原则。除病人本身难以耐受手术外,以任何借口缩小手术范围或分期不全面都是不规范的治疗。如果由于技术原因,达不到要求的手术范围,最好术前将患者转至有相应技术水平的医院;如果基层医生在术中意外遭遇卵巢癌,可视情况仅行活检术或附件切除术等可以胜任的手术,并在化疗开始前将病人转至上级医院进行再分期手术。早期卵巢癌的各种分期手术和再分期手术,也可以通过腹腔镜完成,但前提是可以在不影响分期的情况下安全地取出肿瘤;可以在腹腔镜下规范的完成腹主动脉淋巴结切除术,至少达到肠系膜下动脉水平。如果由于采用所谓“微创”技术,给病人造成分期不彻底,或甚至导致肿瘤破裂,使原本不需要化疗的IA或IB期患者,变为必须化疗的IC期,并由此给病人造成巨大隐患和巨创,都是不可接受的。 二、 早期卵巢癌的化疗 欧洲的ICON1临床试验,经过长期观察证实了辅助化疗对早期卵巢癌的无复发生存率和总生存率有长期疗效。研究共纳入早期上皮性卵巢癌477例,随访10年,总生存率改善了9%,无复发生存率改善了10%,特别是高危患者的总生存率改善了17%,无复发生存率改善了22%,但不除外辅助化疗对中、低危患者具有较小益处。目前认为,经过全面分期手术,组织病理学证实的IA和IB期,高分化患者可以不必化疗;中分化者可以观察,也可以根据病人意愿进行化疗。除此之外,所有IC期、低分化,以及透明细胞癌、癌肉瘤等预后不良的组织病理类型的患者均应进行化疗,疗程3-6个。GOG157的临床试验专门比较了3疗程和6疗程化疗的疗效和毒副作用,研究共纳入457例早期卵巢癌患者,其中427例(93%)符合试验标准。69% 是I期,中位追踪时间为6.8 年。6疗程组的毒副作用较重,复发率降低24%,与3个疗程组相比,预计5年复发率为20.1%(6疗程)vs 25.4%(3疗程),但总死亡率无差别。进一步的分层分析显示,6个疗程可延长高危型早期卵巢癌的生存。因此,现在一般认为,除中危患者外,以6个疗程为好。化疗方案同晚期卵巢癌。 三、 晚期卵巢癌的手术治疗 晚期卵巢癌应尽量首选手术治疗。手术应以最大限度的减瘤为主要原则,故称为肿瘤细胞减灭术。NCCN指南从2008年开始已经将满意肿瘤细胞减灭术的标准由残余病灶<2 cm改为<1 cm。在2011版中,更是强调,尽管标准定为<1 cm,但最好应达到无肉眼残留。为了达到这个目的,满意的肿瘤细胞减灭术范围除了包括上文所述全面分期手术的范围外,还有可能包括:根治性盆腔脏器切除术、膈面或其他腹膜表面肿瘤剥除术、肠切除术、脾切除术、肝脏部分切除术、胆囊切除术、胃部分切除术、膀胱部分切除术、输尿管膀胱吻合术、胰体尾切除术等。此外,还可能包括锁骨上淋巴结切除术、胸腔穿刺引流术、孤立的皮肤转移病灶切除术等IV期卵巢癌的手术。经过这样的手术后,原则上应该达到明确诊断、全面分期、无肉眼残留或满意减灭肿瘤负荷的目的。满意的肿瘤细胞减灭术占全部卵巢癌初始治疗的比率应是衡量医院和国家卵巢癌诊治水平最重要的指标。近年来,卵巢癌的初次肿瘤细胞减灭术的满意率多数报道在45.5%-62.5%,已有报道部分经验丰富的妇科肿瘤专家的肿瘤细胞减灭术满意率已达到91%。 Kehoe等曾撰文指出手术的成功率既与主刀医生的手术技巧有关,也与参与手术的整个团队的经验有关。对那些在下级医院被认为没有机会做到满意减灭术的晚期病人,在高级别的机构可达到71%-76%的手术满意率。因此,他们建议应由满意率能达到75%以上的医疗机构接诊晚期卵巢癌病人。北京大学人民医院妇科肿瘤中心晚期卵巢癌初次肿瘤细胞减灭术的满意率为89.3%。在过去的18年,总的卵巢癌生存率是54.7%,均达到国际先进水平。NCCN指南建议,对有远处转移的IV期和大块肿瘤难以达到满意减灭的III期患者,可以经腹腔镜或细针穿刺等方式取得活检组织病理学诊断,或经过专科培训的妇科肿瘤医生诊断高度怀疑卵巢癌、腹水穿刺细胞学病理诊断为阳性时,先行若干疗程的化疗,即新辅助化疗,再进行初始的间歇性肿瘤细胞减灭术。新辅助化疗可以降低肿瘤细胞减灭术的难度,提高手术的满意率,在某种程度上降低术中和术后病率及死亡率,但并不延长患者的生存,而且常常出现更高的耐药发生率和延长患者总体治疗时间,从而造成患者生活质量下降。故新辅助化疗不应作为晚期卵巢癌的常规首选治疗方案。但新辅助化疗似可延长70岁以上老年晚期卵巢癌患者的无瘤生存期。在初次肿瘤细胞减灭术中,如发现癌灶已经广泛盆腹腔种植和转移,难以达到满意的减瘤,可以进行一种笔者称为“基本术式”的手术,其范围至少应包括双侧附件和大网膜,一方面这两处多为全身最大病灶所在部位,符合最大限度减瘤的原则;另一方面可以明确肿瘤的原发部位(来源于卵巢、输卵管、或腹膜),有利于诊断和对预后的评估。术后经3个疗程的化疗后,可以再次手术,现多称为间歇性肿瘤细胞减灭术。NCCN指南也指出,对初次手术不彻底的II-IV期患者,如果评估有无法切除的残存病灶,可以化疗3-6疗程后进行彻底的肿瘤细胞减灭术。此处,NCCN指南虽然没有明确这一手术的名称,但应与笔者所述的间歇性肿瘤细胞减灭术涵义相似,而与上述新辅助化疗后进行的初始间歇性肿瘤细胞减灭术有明显区别。前者显然是在经历了一定程度减瘤的基础上的化疗;而后者只是活检,甚至只是细胞学诊断基础上的化疗,二者不可同日而语。前者虽然也属卵巢癌初始治疗策略的组成部分,但已是二次手术的范畴,而后者仍是初次手术的范畴。值得注意的是间歇性肿瘤细胞减灭术能否延长生存仍有争议,不能作为晚期卵巢癌的常规治疗方法。但基本术式+化疗+间歇性肿瘤细胞减灭术这一治疗模式可作为手术中意外遭遇晚期卵巢癌,而又不具备冰冻病理,或不具备做满意减瘤术条件等情况下的可选择方式,使病人有机会转至更高级别的医院完成规范的手术。在我国卵巢癌规范手术总体水平与欧美国家尚存在较大差距的今天,具有很重要的临床实用意义。 四、 晚期卵巢癌的化疗 化疗是晚期卵巢癌最重要的辅助治疗手段。在NCCN指南2011中国版中,推荐了4种针对卵巢上皮癌的首选化疗方案,即紫杉醇+顺铂、紫杉醇+卡铂、多西他赛+卡铂、及紫杉醇的周疗,均为I类证据。 这4种方案,疗效基本相似,而且都是I类证据,但由于副作用和实际操作方面的原因,实际目前公认的首选仍是紫杉醇+卡铂(TC)的月疗方案,即方案2。该方案化疗引起的急性毒性反应较少,且较轻微。主要的剂量限制性毒性是III/IV级血小板降低等血液学毒性,适时应用升白细胞和升血小板的药物可以有效的控制这类副作用。紫杉醇+顺铂(TP)方案,虽然疗效与TC相同,但由于急性毒性反应,如恶心、呕吐等较为严重,且严重的外周神经毒性等不可逆副反应发生率高,病人的顺应性差。多西他赛+卡铂的方案血液学毒性反应较TC方案更重,但由于多西他赛的外周神经毒性较轻,故一般多用于糖尿病等更容易发生神经毒性的患者。方案4,即TC周疗,由于每周一次化疗,与我国目前化疗常需住院、和医保报销政策等有冲突,故目前应用范围有限。在我国已经上市的其它铂类如草酸铂、奈达铂、乐铂等与紫杉醇的配伍作为一线治疗的证据目前并不充分,暂时不应作为首选方案。同理,其它紫杉醇类,如脂质体紫杉醇、白蛋白紫杉醇等与铂类的配伍亦不宜常规首选。但应鼓励病人参加设计良好的正规临床实验。 五.复发性卵巢癌的治疗 卵巢癌一旦复发,治疗极为困难。复发性卵巢癌的治疗与初治的不同,化疗常常作为首选,手术其次。但NCCN指南2011版强调,对于铂敏感型(完全缓解达6个月以上)复发性卵巢癌,应首先进行是否仍然适合手术治疗的评估,对适合手术治疗的患者应优先考虑进行二次肿瘤细胞减灭术。因为化疗药物总是以一定比例杀伤癌细胞,因此即使化疗有效,理论上也不可能将肿瘤细胞完全杀灭。只有手术切除干净才能从根本上控制肿瘤。二次肿瘤细胞减灭术最重要的评价指标就是能否将肿瘤切净。有研究报道,复发性卵巢癌的二次肿瘤细胞减灭术,如果不能达到无肉眼残留,则手术的价值有限。因此,复发性卵巢癌的二次手术关键在术前的评估,需要有较丰富经验的卵巢癌专家才能胜任。这种手术也具有相当的复杂性和风险,常常需要不同科室间手术团队的协同才能圆满完成。如果技术上难以实现,最好不要冒然进行二次手术,否则不仅难以达到治疗目的,还会给后续治疗带来不必要的难度。铂耐药型(完全缓解不足6个月)复发性卵巢癌,除少数特殊情况外,一般不再适合手术。我中心复发性卵巢癌二次肿瘤细胞减灭术的满意率为80%。敏感型复发性卵巢癌化疗一般仍主张含铂的联合化疗方案,如TC、卡铂+脂质体阿霉素、顺铂+拓扑替康等。耐药型复发性卵巢癌则多以非铂的单药化疗为主,如拓扑替康周疗、吉西他滨周疗等,这两种药物共同的优点是没有蓄积毒性。如果这些病人的肿瘤能够得到一定控制,并维持无铂治疗间期>1年以上,有可能使铂耐药逆转,通常无铂间期越长,铂重新敏感的比例越高,此时再次使用铂类联合化疗仍有可能获得好的疗效。值得注意的是复发时间在完全缓解6-12个月之间的这组病人,在NCCN指南2009和2010版中曾被列为部分敏感型复发,在2011版中又被取消了,原因可能是目前尚不清楚这组病人的恰当处理对策。但这组病人的预后介于敏感和耐药型之间,我们自己的研究认为似仍有必要区别对待,在处理上似应更接近于耐药型的策略为好。口服VP16胶囊在复发性卵巢癌的化疗中具有特殊的地位,该药尽管效果良好,但由于有诱发白血病的副作用,一般不宜过早使用。研究认为,即使是早期卵巢癌一旦复发,预后与晚期卵巢癌一样差;而复发性卵巢癌多数没有治愈的机会,但通过规范的治疗有可能实现延长生命,或长期带瘤生存。因此在复发性卵巢癌的治疗中如何在一定程度上控制肿瘤的进展,同时最大限度的保持患者良好的生活质量应该引起关注。在某种程度上来说,保持生活质量是这个阶段最最重要的治疗目的,反对不顾生活质量的盲目治疗,姑息性治疗占有重要的地位。 结语 卵巢癌的规范性治疗对预后至关重要。早期卵巢癌强调进行全面的分期手术,对于年轻、有生育要求、肿瘤局限于一侧卵巢、任何分级的I期患者,可以保留生育功能。对初次手术分期不全面的患者,应该在化疗开始前进行再分期手术。手术病理分期为IA和IB期,高分化患者不必化疗;中分化者可以观察,也可以化疗。所有IC期、低分化,以及透明细胞癌、癌肉瘤等预后不良的组织病理类型的患者均应进行化疗,疗程3-6个。晚期卵巢癌应尽量首选手术治疗。满意的肿瘤细胞减灭术是获得较好疗效的基础。新辅助化疗不应作为晚期卵巢癌的常规治疗方案。基本术式+化疗+间歇性肿瘤细胞减灭术的模式有一定的临床实用意义。紫杉醇+卡铂是一线的化疗方案。复发性卵巢癌的治疗更强调个体化,应重视复发性卵巢癌的手术治疗,对二、三线化疗方案的选择要有规划,治疗应兼顾患者的生活质量。
患者:卵巢癌3c期在当地医院妇科做肿瘤减灭术,(子宫+双附件+大网膜+阑尾切除+盆腔淋巴清扫术),术后诊断为右侧卵巢浆液性乳头状囊腺癌IIIc期 。 术前CA125 260。术后曾先后用PC方案(顺铂+环磷酰胺)化疗3次,TP方案(紫杉醇+顺铂)化疗3次 。患者一般情况好,精神、饮食、睡眠较好。体重无明显变化。X胸片心肺隔未见异常,腹部B超:肝、胆、胰、脾、双肾未见异常。左髂窝处可见约33.9*51.9*34.4囊性回声区,淋巴囊肿。 化疗期间CA125 在短期正常后又逐步增高,分别为20、33、40、45.。因此到北京去看病,在停化疗后的第20天做PET\CT全身诊断:右卵巢癌术后:盆腔内双髂血管旁代谢增高小结节,转移淋巴结不除外。左侧髂窝内见类圆形低密度团块。呈放射性摄取缺损区,大小约3.7*4.4cm. 盆腔内双髂血管旁各见一放射性摄取稍高结节,大小分别为0.8cm及1.0cm,SUV分别为3.9及2.8,中下腹壁手术切口处见条形放射性摄取不均匀增高,SUV1.0-3.1,余未见明确放射性分布异常。我的问题是:该怎么治疗,那个大夫有好的治疗方法,帮组治疗 。谢谢。大学人民医院妇科崔恒:PET-CT做的时间距离化疗太近,有可能不是非常准。不知北京的大夫给您什么建议?患者:北京的医生让用TC先化疗3个疗程 现在准备化疗今天ca125 61 请崔大夫给想办法北京大学人民医院妇科崔恒:不宜再用含顺铂和卡铂的方案。患者:提问:北京回来继续用TP方案化疗,共化疗7次。化疗3次时ca125降到20,而到到第7次化疗完时时63 。盆腔放疗20次后,ca125减到14.38,一个月后复查ca125是46.29 怎么办? 下一步治疗方案?北京大学人民医院妇科崔恒:隔了2个月,不知为什么放疗,放疗后基本再无手术的机会。目前只能考虑换药化疗。患者:北京回来TP方案化疗,化疗前ca125= 61 、 化疗后一天ca125= 63 化疗看似无效,化疗完,紧接着在放射科盆腔放疗20次后复查ca125降到14.38,其他无异常。 以后每个月复查1次ca125,分别为46,65,131。3个月后复查血常规正常,腹部B超:肝胆胰脾双肾未见异常。胸片:心肺膈未见异常。盆腔b超:左髂窝囊性肿物4.6*3.2cm。又过1个月后另一家医院复查ca125=312。另外: 近2个月以来一直服用中药,身体调理的较好。除活动时间长有些劳累,脚趾有些麻木外,其他同常人无异。 Ca125一直升高怎么办? 崔主任,请教您下一步该如何治疗?现在这种情况有可能找到病灶吗?需要进行PET-CT检查吗?手术还可以吗?还是继续化疗么?采用什么方案?几个疗程合适?跪求您能在百忙中救救我们。北京大学人民医院妇科崔恒:如果已经4个月没有化疗和放疗过,可以做个PET-CT,结果出来后再来咨询。患者:PET -CT结果出来了,腹部3个淋巴结转移,最大1.3cm,崔主任,您看看,这怎么办?北京大学人民医院妇科崔恒:一般来说,盆、腹腔淋巴结的转移是可以通过手术彻底切净的,但因为已经放疗过,手术很难下决心做,因为术中外一损伤脏器后,即使修补得好也很难愈合,引起严重副作用,比如肠瘘、膀胱瘘的可能性加大,这些副作用严重的可直接危及生命。目前只能再次咨询放疗科大夫,看看是否可以还用放疗解决,同时化疗。方案可以依靠当地医生。现在分析起来,盆腔放疗时,肿瘤可能还主要局限在盆腔,所以放疗后CA125下降,但很快腹部淋巴结转移长起来了,标记物又升高,放疗如果能做的话,也许还可以有缓。如果要手术,需要下很大的决心。但必须亲自看病人。患者:崔大夫你好,当地医院放疗科主任说:放疗需结合化疗实施,效果只能保持一段时间,能行做手术最好。请你考虑一下能否手术,淋巴结转移怎么治疗效果好。谢谢北京大学人民医院妇科崔恒:如果没有放疗过,还有可能可以考虑手术。但已经放疗过,手术的风险非常大,病人又属于耐药型复发。因此,还是建议选择风险相对较小的放疗+化疗,如果经济允许,还可以加用贝伐单抗靶向治疗。编后语:放疗是传统肿瘤三大治疗方法之一(另外2种为手术和化疗),在恶性肿瘤的治疗中具有重要地位。但卵巢癌患者需要慎用。原因主要是因为卵巢癌复发常见,常常需要反复手术和化疗。局部的复发,手术常常可以切净,是最合理、有效的治疗;远处或全身的转移化疗是最佳选择。而放疗只适合局部复发,对远处或全身转移往往难以奏效。放疗能够杀死肿瘤的剂量远高于膀胱、肠道等重要生命器官所能够耐受的剂量;而常常放疗的射线要达到肿瘤部位需要穿过这些器官,很难完全避开,为了避免严重的放疗副作用发生,不得已减量的情况经常发生,是放疗效果较差的主要原因。且放疗除可造成手术野严重粘连增加手术难度,还可影响手术损伤脏器的愈合,增加致命手术并发症的发生。其次,手术和化疗的副作用持续时间相对短暂,而放疗后的副作用可以一直存在,时有发作,严重影响生活质量。放疗同样会引起骨髓抑制等副作用,也会严重干扰后续化疗的应用,尽管放疗技术的进步已经使这些副作用有所减轻,但仍难以做到完全避免。因此,放疗只在极个别的特殊情况下、不能再手术的复发或未控患者可以使用;而这些特殊情况和能否手术只有十分有经验的卵巢癌专家才能准确评估。希望患者和医生都应慎重对待卵巢癌的放疗。
北京大学人民医院 李艺 沈丹华 崔恒在我接到的咨询中关于卵巢交界性肿瘤的问题特别多,不仅来自患者,家属,更多的是来自专业的妇产科医生。故将我与同事李艺(她也在好大夫网站开通了咨询网页)及病理科主任沈丹华教授共同撰写的文章发表于此,仅供各位同道参阅,或也可为患者和家属解惑一、二。l 要点1. 卵巢交界性肿瘤是介于良性腺瘤与癌之间的具有恶性潜能的卵巢上皮性肿瘤。2. 病理学表现为肿瘤上皮呈复杂性增生,同时伴有细胞及结构的轻-中度的非典型性,并且这种结构应至少占到肿瘤的10%。肿瘤不出现超过微浸润范围的间质浸润。3. 肿瘤整体预后好,对于年轻有保留生育功能要求的病人,可行保守手术。无生育要求的患者,标准术式是留取腹腔冲洗液后作全子宫、双附件、大网膜、阑尾切除术、腹膜多点活检。不必常规切除盆腹腔淋巴结。4. 术后无肿瘤残留者和没有腹膜浸润的患者不必接受辅助治疗;化疗宜选用较温和的PC方案,疗程不宜过于集中。5. 最重要的预后因素是卵巢外病变的性质,II、III期患者腹膜种植的类型是主要的预后因素。术后残留病灶的大小也有预后意义。 l 发病特点卵巢交界性肿瘤病因不清,目前认为它来源于卵巢表面特化的腹膜或衍生物以及上皮包涵囊肿。流行病学调查显示未产妇比经产妇风险高,哺乳是保护因素,但口服避孕药无保护作用。其准确发病率尚不清楚,据估计近年发病率稳定在 2/100 000 妇女年。浆液性最常见(65%),其次粘液性(30%)。卵巢浆液性交界性肿瘤的发病年龄较良性浆液性囊腺瘤稍高,较浆液性癌低 10~15 岁 (分别为 45 岁和 60 岁) 。卵巢浆液性交界性肿瘤约50%为单侧性,30%双侧。而粘液性交界性肿瘤约8%双侧。30%的卵巢浆液性交界性肿瘤卵巢表面有肿瘤,66.7%有腹膜种植。绝大多数交界性肿瘤为I期(50%~80%)。与同样临床分期的卵巢癌相比,卵巢交界性肿瘤的预后要好得多。I期患者的5年生存率高达96%,其它各期平均约92%。 l 临床诊断卵巢交界性肿瘤术前诊断的准确性不高,正确的诊断主要依据病理组织学检查。一、 病理学诊断标准:长期以来卵巢交界性肿瘤的病理诊断标准一直存在不同的意见。经过30余年的探索,对其本质认识逐步深入,特别是2003年8月27~28日在美国马里兰州贝塞斯达举行的卵巢交界性肿瘤工作会议,就卵巢交界性肿瘤的某些病理学方面的分歧取得了较一致的意见。特别是引入了微乳头型浆液性交界性肿瘤、间质的微浸润、上皮内癌以及腹膜种植等病理诊断概念,为交界性肿瘤的治疗提供了依据。卵巢交界性肿瘤依据上皮类型可分为浆液性、粘液性,子宫内膜样、透明细胞、Brenner等类型,其中以前两型最为多见,下面就这两型交界性肿瘤及近些年提出的有关交界性肿瘤的病理学特征作重点概述。(一) 浆液性交界性肿瘤(SBOT)的病理学诊断:大体上,肿瘤呈囊性及乳头状生长,直径从2-25cm不等,平均10cm, 肿瘤表面可以出现外生性乳头。根据细胞及组织结构上的不同可以将SBOT分为两型:典型型SBOT和微乳头型SBOT。1. 典型型SBOT:占浆液性交界性肿瘤的 90 %,有典型的分支乳头结构, 乳头被覆多层上皮细胞,细胞核仅具有轻到中度非典型性,一般不出现核分裂像,或仅有少量核分裂像,但通常没有病理性核分裂像。可以出现间质微浸润灶,囊液及间质中常可见到沙粒体。2. 微乳头型SBOT:占浆液性交界性肿瘤的 5 %~10 %,显微镜下可见细长的“微乳头”直接从囊壁或大的纤维性或水肿性乳头上以无分支的形式产生,形成“水母头”样表现。乳头轴心含极少量或没有结缔组织,表面最常被覆立方形细胞。纤细形乳头的长至少是宽的5倍。纤维血管轴心周围围绕筛状上皮或微乳头与筛状结构相混合者也被归入此型中。在大多数病例中,微乳头SBOT可与典型SBOT并存, 因此,在一张切片中至少应出现一个由微乳头或筛状结构或二者共同构成的连续的区域,其最大径应>5mm,才能诊断为微乳头型SBOT。此外,。诊断微乳头型SBOT应注意以下两点:首先微乳头型SBOT不能出现间质微浸润,一旦出现间质浸润,就应诊断为浆液性癌。其次微乳头型SBOT中的核异型一般为轻-中度,如果出现重度的异型性则也要考虑乳头状浆液性癌的可能性。 两型SBOT,除在组织形态上有差异外,在临床预后上也有不同。多数研究认为微乳头型SBOT要较典型的SBOT更易出现浸润性腹膜种植,并且出现复发的间隔期也更短。因而,有人认为它是低度恶性浆液型癌的一种特殊类型,甚至有作者称其为非浸润性微乳头型浆液性癌。但绝大多数妇科病理学家仍将没有间质浸润的微乳头型肿瘤放在交界性浆液性肿瘤中。但值得注意的是:对于这型病变应充分取材,除外浸润性病变的出现,并且应该注意细胞核的异型性。如果忽略这两点,有可能漏诊一些浆液性癌,导致临床治疗不足(二)粘液性交界性肿瘤(MBOT)的病理诊断卵巢粘液性交界性肿瘤(MBOT)与SBOT诊断的标准一样:粘液上皮有复杂性增生,细胞及结构的非典型性要较囊腺瘤明显,并且这种结构应至少占到肿瘤的10%。肿瘤不出现间质浸润,即使出现也不超过微浸润的界限。MBOT可分为两型:肠型和宫颈内膜(Mullerian)型。肠型MBOT超过90%的病例为单侧肿物,肿瘤体积较大,平均直径为17cm.。切面呈多房性,含有水样或粘液样内容物,被膜光滑。显微镜下可见肿瘤由大小不等的囊和腺体组成,被覆的上皮为复层增生的肠型粘液上皮,可形成桥状及复层结构,并可有绒毛及乳头状突起。 即使是在同一肿瘤中,细胞核异型性的程度及核分裂象多少也有很大差异性,通常其异型性为轻度至中度,可以出现间质的微浸润。肠型交界性粘液性肿瘤的间质微浸润灶的直径为<5mm。与肠型MBOT相反,宫颈内膜型少见得多,约占MBOT的5%~15%,其与SBOT的临床、病理联系更紧密,无论是在组织结构上,还是种植的形态上都与SBOT更相似。13%~40%的肿瘤是双侧性,肿瘤平均直径为7-8cm 。大体结构上更类似于卵巢的SBOT,肿瘤可以是囊内生长,也可以是外生性结构。显微镜下肿瘤可由宫颈型粘液上皮及浆液(纤毛细胞)型上皮混合组成,常常可混有少量其他的细胞类型(如:子宫内膜样,鳞状上皮或嗜酸性细胞)。常呈现出复杂的分级乳头,上皮细胞排列成复层或丛状。核异型一般为轻度到中度,分裂像不常见,有较多的中性粒细胞浸润 。同SBOT一样,宫颈型MBOT也可显示微乳头结构,间质微浸润和淋巴结累及,但不伴发腹膜假粘液瘤。MBOT可以伴有上皮内癌,其定义是MBOT中某些区域显示癌的细胞学特征,但无间质浸润。但对其诊断的标准仍有些争议,有些研究者认为粘液性交界性肿瘤显示以下某一种或多种特征就可诊断上皮内癌:中等到高度细胞异型上皮复层达到4层或更多层、腺腔内出现筛状或出现无间质的乳头状增生。但目前一致认同的诊断上皮内癌的标准是:存在细胞学异型性应该达到重度(3级)。而对于具有过度的上皮分层和其他复杂的囊内生长结构,但细胞缺乏重度异型性,仍应视为交界性肿瘤,而不应诊断为上皮内癌。(三)腹膜种植卵巢浆液性交界性肿瘤经常伴有较高频率的卵巢外病变。大约有20%~46%的SBOT出现盆腹腔浆膜及网膜表面的种植。腹膜种植分为浸润性种植和非浸润性种植。(1)浸润性种植:组织学上表现为上皮杂乱无章的增生,不规则地延伸到腹膜下面的正常组织并将其破坏。种植灶常常由细长的乳头、腺体、小的实性细胞巢或筛状上皮巢组成。细胞一般轻度至中度异型,有时有重度异型,像高级别的浆液性癌。(2)非浸润性种植在形态学上又分为两种:有上皮增生但无间质反应的上皮性种植和伴随明显间质反应的促纤维生成性种植。上皮型的特点是:乳头状增生的浆液性上皮,位于腹膜表面或边界光滑的间皮凹陷中,其下方的组织没有被侵犯,细胞的异型性不明显,没有核分裂象,经常可以看到沙粒体。这一型的种植性病变类似其卵巢的病变。促纤维生成型特点是:增生的肉芽组织型纤维母细胞在腹膜表面形成斑块状结构,其中有小乳头、腺体和类似腺体的结构、单个细胞以及小细胞巢。有研究者认为这些腺样成分更象反应性的间皮增生。上述非浸润性种植的两种类型可同时存在。无论为何种类型的非浸润性种植,均不影响其 10 年存活率。有关腹膜种植病变究竟是真正的种植(即从卵巢肿瘤上脱落的肿瘤细胞种植到腹膜表面继续生长),还是独立于卵巢的原发腹膜肿瘤,一直存在着争议。有学者认为卵巢SBOT所合并的“腹膜种植”可能是来源于第二Müllerian系统的病变,其性质可以与卵巢病变相同,也可以不同于卵巢病变。但一些临床病理研究显示,伴有累及卵巢表面的外生性SBOT以及微乳头型SBOT的患者发生腹膜种植的危险度要高于囊内性SBOT患者,表明至少在一些病例中腹膜种植是真正的种植。不管腹膜病灶是多中心的原发病灶,还是种植后的病灶,种植的类型对于预后的判断极为重要。浸润性种植预后较差,50 %以上有复发,10 年存活率约 35 %。 Bell 等报道浸润性腹膜种植的复发率为65% ,而非浸润性种植仅 14 %复发。Seidman统计4129例交界性浆液性肿瘤经7.4年(中位数)随访,非浸润性腹膜种植者存活率可达95%,而浸润性腹膜种植者则降到66%。因此临床医生在手术时对腹腔应慎重地行多点活检来寻找病变,浆液性交界性肿瘤中发生浸润种植者是唯一的致死原因,只有这类患者需要化疗。(四)间质微浸润 卵巢交界性肿瘤可以伴有间质的微浸润,其中SBOT中出现间质微浸润的比例最高,大约有10%~15%的SBOT包含间质内微浸润灶,在妊娠病人合并浆液交界性肿瘤时,其间质微浸润的比例更高,有文献报告微浸润发生的比例可高达80%。微浸润灶非常小,通常不会引起显著的间质反应。诊断时应采用交界性肿瘤伴微浸润(borderline tumors with microinvasion)而不采用“微浸润交界性肿瘤” (”mciroinvasison borderline tumors”)一词。根据其形态学特征可将其分为三种形式:前两种主要见于SBOT, 后一种见于MBOT.第一种形态特征为:在肿瘤的乳头纤维间质或囊内间质中出现单个细胞或细胞簇、巢。这些瘤细胞轻度至中度异型,具有丰富的嗜酸性胞浆。周围间质一般正常或有轻度纤维组织增生。大部分报道的间质微浸润都属于这种类型。第二种很少见。镜下特点是:小的实性细胞巢或微乳头浸润到间质中,其周围常有清楚的空隙或裂隙。 其中还可出现筛状结构以及圆形集合性的乳头,类似浸润性低度浆液性癌。第三种: 在间质中出现单个细胞或由粘液上皮细胞组成的腺体及小簇/巢浸润;浸润灶周围常有明显的空隙,腺体不规则,边缘不整,并常伴有间质水肿、纤维母细胞增生以及炎细胞浸润。微浸润灶的大小标准尚无定论。最初提出SBOT中微浸润的诊断标准为:单一浸润灶的最大径≤3mm, 后也有人提出面积≤10mm2。在2003年交界性肿瘤会议的多数参会者更倾向于采用任何单一病灶的直径≤5mm。而对于MBOT微浸润灶的标准,尚没有统一标准,一些研究者仍采用与SBOT相同的标准,即浸润灶最大径不超过3mm, 面积不超过10mm2,但也有些研究者采用不同的大小标准,但一般认为,如果微浸润的最大径不超过5mm, 细胞的异型性未达到重度(高级别),预后都非常好。 当肿瘤主要有MBOT组成,但其中的浸润灶最大径>5mm, 可诊断为粘液性交界性肿瘤伴有粘液癌成分,并注明癌灶的大小,以提醒临床医师的关注。 (五)淋巴结受累淋巴结受累(Lymph node involvement)是指淋巴结中出现类似卵巢交界性的上皮增生,通常受累的是盆腔或主动脉旁淋巴结。据报道,在接受淋巴结取材的SBOT患者中有7-23%有区域淋巴结受累。这些病灶可能是淋巴窦中的真性转移,也可能是将窦中的间皮细胞误认为肿瘤细胞,或来源于苗勒包涵腺体的原发性卵巢浆液性交界性肿瘤。因而尚不能确认淋巴结受累是与卵巢肿瘤具有克隆性关系还是独立性的病变,而且具有淋巴结受累的患者并未影响其预后。Seidman统计43例交界性浆液性肿瘤伴淋巴结转移者,经6.5年(中位数)随访,存活率达98%。因此,建议不使用 “淋巴结转移”这一名词,而是使用“淋巴结受累”来描述此类病变。(六)腹膜假粘液瘤腹膜假粘液瘤((Pseudomyxoma peritonei, PMP)是指在手术中发现盆腹腔内出现大量粘液腹水和/或在腹膜表面有多量粘液结节,通常还伴有卵巢和阑尾的粘液性肿瘤。以往认为,PMP是由原发卵巢粘液性肿瘤,尤其是肠型MBOT破裂后播散到腹膜而形成。但最近的形态学、免疫组化和分子遗传学研究都提供了强有力的证据,表明实际上几乎所有的PMP都起源于胃肠道,尤其是阑尾粘液性肿瘤,而与PMP同时存在的卵巢肿瘤是继发性的。PMP以往是作为诊断名词使用。现认为PMP只是一种临床描述,而不是一个病理诊断。对于腹膜假粘液瘤的患者,应注意检查阑尾,并应对腹膜假粘液瘤标本作全面的组织学检查,对其中出现的上皮成分进行分级:即良性、交界性或恶性。二、临床特征 患者一般无特殊症状。随着肿瘤增大可表现为腹部不适、胃肠道症状、泌尿系压迫症状。若肿瘤破裂,可出现急腹症表现。部分患者为妇科查体发现。三、肿瘤标记物 浆液性交界性肿瘤常用的血清肿瘤标记物是CA125,Gotlieb 回顾分析了91例患者,75%浆液性交界性肿瘤患者术前CA125升高,平均为156IU/ml;而粘液性仅30%升高,平均为28IU/ml。而且CA125水平与肿瘤分期相关。Ia期患者仅有35%升高,平均67 IU/ml;有卵巢外播散者则高达89%升高,平均259 IU/ml。 CA19-9是一种肿瘤相关性抗原,一般多见于消化系肿瘤。Engelen报道粘液性交界性肿瘤有57%术前CA19-9升高,因此推荐CA19-9作为粘液性肿瘤的肿瘤标记物。CA19-9同时可用于监测病情,建议粘液性肿瘤随访用CA19-9,早期发现复发。CEA在交界性肿瘤中阳性率仅7.7%~9%,对于诊断无特异性。四、影像学检查 彩色超声检查是重要的辅助检查手段。卵巢交界性肿瘤的声像诊断:首先要有囊内复合体(即乳头或房隔)、PI<1.0、缺乏肿瘤内汇合血管;结合CA125<150U/L,年龄<60岁,其诊断准确率可达91%。迄今为止,交界性肿瘤的最常见的两个特征声像仍是囊内乳头结构和多房隔,但不是诊断的敏感指标。尽管其阳性预测值和敏感性较差,但是特异性和阴性预测值高。最近Exacoustos回顾分析了33例交界性肿瘤患者的彩超资料,并与82例恶性、337例良性患者进行对比,发现交界性患者48%有小乳头结构,即乳头的基底宽度<10mm、高度<15mm,24%有房隔结构;而恶性患者更多表现为纯实性或囊实性肿物,囊内乳头基底宽度多>10mm、高度多>15mm;良性肿瘤多为单房、囊壁光滑、直径<5cm的囊肿。交界性肿瘤仅9%为单房囊肿,恶性没有单房囊肿。肿瘤的内部,特别是乳头内部出现血流信号在交界性肿瘤和恶性更多见,分别是56.3%和66.7%,而良性没有一例有血流信号。同时交界性和恶性肿瘤比良性肿瘤更多出现低阻力血流信号,但二者间没有区别。如果特征声像结合血流情况,其特异性可高达100%,但敏感性下降到27%。 Fruscella 进一步指出不同病理类型交界性肿瘤声像特征仍有区别。浆液性肿瘤和粘液性肿瘤中的宫颈内膜型具有较相似的特点:肿瘤体积较小,囊腔少(通常为单房)、囊内多有乳头或实性区、乳头内部血流低阻(RI<0.4)者多。而粘液性肿瘤中的肠型的特点是:单侧、肿瘤体积大、多房隔(>10个囊腔者多)、囊壁光滑、囊内实性区或乳头少(图57-13)。五、冰冻病理诊断鉴于交界性肿瘤术前诊断率仍不高,术中冰冻病理显得非常重要。冰冻病理的可靠性各家作者报道不一,尤其对粘液性交界性肿瘤。一般认为鉴别良恶性较可靠,但鉴别交界性与恶性或交界性与良性则不是非常准确。Wong报道200例冰冻病理的结果,22%粘液性交界性肿瘤误诊为良性,而浆液性交界性肿瘤的误诊率为5%。对粘液性肿瘤的误诊率高,主要是粘液性肿瘤的异质性造成的。鉴于冰冻病理的局限性,术中根据冰冻病理结果决定手术范围仍具有相当的风险性。术前与患者和术中及时与家属的沟通是十分明智的。l 诊治流程可疑交界性卵巢肿瘤的患者,先进行血清CA125和CA19-9检查,以及阴道彩超检查。术中送冰冻病理检查。有生育要求的患者实行保守手术,无生育要求患者的标准术式是留取腹腔冲洗液后作全子宫、双附件、大网膜、阑尾切除术、腹膜多点活检。不必常规切除盆腹腔淋巴结。术后无肿瘤残留者和没有腹膜浸润的患者不必接受辅助治疗。l 卵巢交界性肿瘤治疗方法选择的原则卵巢交界性肿瘤的治疗主要为手术治疗,除特殊病例外,现多不主张加用辅助治疗。一、卵巢交界性肿瘤的保守性手术 约1/3的卵巢交界性肿瘤患者年龄小于40岁,很多病人有保留生育功能的要求。大量的临床研究结果提示保守手术患者的无病生存率和总生存率与进行了满意的分期手术的患者无区别,都接近100%。而且保守手术后患者的生育、妊娠结局也很好,但术后需严密随访。保守性手术通常指患侧附件切除,适用于年轻、有生育要求的患者。手术应满足以下条件:①患者年轻、渴望生育;②确定为I期、对侧卵巢和输卵管正常;③术后有条件长期随访。年轻患者如一侧卵巢有肿瘤时,一般开腹后留取腹水或腹腔冲洗掖,然后先作一侧附件切除, 剖视有可疑时送冰冻切片。如病理报告为交界性卵巢肿瘤,对侧卵巢应作剖视,并送病理检查,同时应仔细探查盆腔及上腹部,如均无恶性证据,可不再作其他手术。由于附件切除和囊肿剥除术后的复发率分别是2-3%和20%,因此囊肿剥除术仅限于双侧交界性卵巢肿瘤或已有一侧卵巢切除的患者。切除标本应每1~2cm做一切片检查,明确是否无侵袭。术后石蜡切片病理检查如为癌,可根据情况进行卵巢癌再分期手术和/或加用化疗。 Kennedy等探讨了有卵巢外病变或晚期患者行保守手术的可能性。76例交界性浆液性肿瘤患者,39/76例有卵巢外病变,28/74例为II或III期患者,其中66例随访了8~264个月(平均99个月)。仅有1/66例(1.5%)病情进展,死于广泛播散的浆液癌;2/18(11.1%)例行保守手术者复发。长期随访显示:卵巢外病变并不意味着腹膜种植,对年轻患者行保守手术是可行的。有作者报道交界性肿瘤患者行子宫+双附件切除、附件切除和单纯囊肿切除术后的复发率分别为5.7%、15.1%和36.3%。复发后可再次行保守手术,仍可获得妊娠和长期存活。特别在有生育要求的患者保守手术方式中,单纯卵巢囊肿剥除术似乎也是适合的选择。Yinon比较了40例附件切除和22例卵巢囊肿剥除术的结果,平均随访88个月。两组患者肿瘤复发率无差异,分别是27.5%和22.7%;但是囊肿剥除组患者无瘤间期明显短于附件切除组,分别是23.6和41个月(无统计意义)。共25例患者获得妊娠38次,分娩35次。综上所述认为保守手术的复发风险虽然显著升高,但不影响最终的生存率。生育问题是保守手术后值得关注的问题。Morice综述大约10-35%的患者术前即存在不孕问题,保守手术术后自然妊娠率32-65%,对持续不孕的病例可选择试管婴儿助孕。年龄与妊娠率密切相关,<35岁者妊娠率42%,35-40岁降为22%,>40岁没有妊娠。促排卵药是否增加癌变还有争议。目前认为早期交界性肿瘤保守手术后促排卵治疗是安全的。在晚期或微乳头型患者最好不要应用促排卵+IVF,以免加速疾病进展。Fortin 报道了30例交界性肿瘤的不孕症患者术后接受促排卵治疗,平均周期2.6个,中位随访时间93个月,在随访42个月时有4例复发(3例单纯卵巢囊肿切除术)。所有复发病例仍然为交界性肿瘤,通过再次手术治疗。目前所有患者无瘤生存,共有13例妊娠。保守手术后随访非常重要,保守手术后2年内,每3月复查一次,以后每半年一次。5年时复发率可达20%,即使妊娠分娩后也要随访。分娩后是否切除卵巢有争议,需考虑多个因素:肿瘤组织类型、分期、保守手术的术式以及病人的意愿。目前认为对能常规随访的患者不必推荐切除卵巢,只有复发时再切除。有些病人因心理因素或想简化随访程序而在产后要求切除卵巢。在交界性肿瘤的手术中对侧卵巢的楔形活检问题值得注意。浆液性与粘液性交界性肿瘤均可以双侧发生,许多作者建议对健侧卵巢行楔形活检;但也有人反对,认为术后易出现卵巢周围粘连而导致不孕。虽然目前微创技术和抗粘连制剂的应用能减少粘连的发生,但有报道肉眼外观正常的卵巢,镜下分析也无病灶,因此对对侧卵巢活检的价值提出疑问。目前尚无统一意见。既往主张在完成生育功能后切除保留的卵巢,现在认为可以继续保留。二、卵巢交界性肿瘤的其他手术临床I期成年人如不再需要生育时, 标准术式是留取腹腔冲洗液后作全子宫、双附件、大网膜、阑尾切除术、腹膜多点活检。由于常常在同一肿瘤中同时存在良性、交界性和恶性成分,如术中冰冻切片病理检查不能确定交界性或恶性,则一般应进行淋巴结清扫;II、III、IV期者可行肿瘤细胞减灭术。对于较晚期患者应行肿瘤细胞减灭术,但淋巴结是否切除值得质疑,因为它与生存期无关。临床治疗达到完全缓解的患者现多主张不进行二次探查术。三、腹腔镜手术既往认为腹腔镜处理交界性肿瘤尚不成熟,术前考虑到交界性肿瘤者不主张行腹腔镜手术,避免种植。随着腹腔镜技术的进步,研究病例的增多,目前认为可选择合适的病例安全有效地进行腹腔镜手术。Vaisbuch 综述了腹腔镜处理交界性肿瘤的历程,2003年后陆续报道多家医疗中心分别成功完成30例、24例、34例腹腔镜手术,认为腹腔镜手术治疗交界性肿瘤是安全、有效的。Desfeux报道了48例腹腔镜手术病例,尽管术中肿瘤破裂几率增加,但与开腹手术患者的生存率无差别。一项意大利的多中心研究共纳入113例交界性肿瘤患者,其中52例腹腔镜手术,其余开腹手术。肿瘤直径2-30cm。腹腔镜术中破裂和渗漏比例高达34%,而开腹仅7%(差异有显著性)。复发率11.5%,但与手术路径无关,也不影响预后。Maneo分析腹腔镜术后病变持续存在与肿瘤大于5cm有关,病理为浆液性、分期为Ic以及行卵巢囊肿剥除术似乎都与病变有关。因此腹腔镜手术似乎更适合于年轻、肿瘤小于5cm、有生育要求而行保守手术的早期患者,可以减少术后粘连,有利于术后怀孕。为减少复发,保守手术最好选择切除患侧附件。如果病变为双侧卵巢,才考虑囊肿剥除术。腹腔镜处理妇科恶性肿瘤的穿刺口转移率一般在约1%,与开腹手术无差别;交界性肿瘤术后穿刺口转移仅有个案报道,因此穿刺口种植问题不应该成为反对腹腔镜的理由,转移诊断后需要手术切除。腹腔镜手术中注意的事项:需要技术熟练的医师,手术开始先留取腹腔冲洗液,仔细探查双侧卵巢和整个腹腔,可疑处送冰冻病理。术中如果肿物破裂,要彻底冲洗。建议使用取物袋。要避免术中对卵巢进行穿刺、活检或切碎的操作。但是当肿瘤放置到取物袋内后,可以进行穿刺抽吸。四、卵巢交界性肿瘤是否需要再分期手术对于初次治疗未行分期手术的患者,是否在病理确诊后需要进行再分期开腹手术是临床医师关心的问题。Winter 分析了48例传统分期手术与45例未分期手术的患者,发现尽管17%术后分期升级,但5年总生存率及复发率是没有区别的。Rao对183例患者的资料分析,也认为交界性肿瘤患者不必常规行盆腔和腹主动脉旁淋巴结清扫。因此,目前认为对初次未分期手术没有大体残留病灶的患者,尽管再分期手术会“升级”,但是这对治疗是否有益处值得疑问。五、辅助治疗 超过I期的患者,是否需作辅助化疗,各家意见还不十分一致。有文献报道,辅助治疗不仅不能改变交界性肿瘤患者的预后,过度化疗可引起并发症,增加患者的死亡率。尚无任何前瞻性随机研究支持化疗有益。但也有报道交界性肿瘤对化疗并非完全不敏感,术后辅助治疗仍有一定的近期疗效。特别是术后有残留病灶者,化疗可使肿瘤松动、病灶缩小,待条件许可时再次手术,可达到将肿瘤完全切除的目的。因此,关于交界性肿瘤的术后辅助治疗,提出以下几点:①应明确交界性肿瘤辅助治疗的目的是缩小病灶,有肿瘤残留者可给予化疗,为再次减瘤手术成功创造条件,但不能期待利用辅助治疗改善预后;②FIGO I期及其他期别术后无肿瘤残留者,不必接受辅助治疗,但应严密随访;③没有腹膜浸润的患者不需要辅助治疗,浆液性交界性肿瘤中只有发生浸润种植者需要化疗;④交界性肿瘤的肿瘤细胞增殖速度较上皮性癌缓慢,化疗应有别于卵巢上皮癌,宜选用较温和的方案,如PC方案较为理想,疗程不宜过于集中;⑤建议开展肿瘤细胞DNA含量、倍体水平及有关癌基因的检测,明确转移灶的病理类型,使治疗有的放矢。l 随访与影响预后的因素卵巢交界性肿瘤应象卵巢癌一样进行随访。阴道超声、妇科检查及血清标记物是患者术后随访的常规项目,其中阴道超声检查是目前发现复发最有效的手段。浆液性交界性肿瘤用CA125,粘液性肿瘤随访用CA19-9。最重要的预后因素是卵巢外病变的性质,II、III期患者腹膜种植的形态学是主要的预后因素,预后不良者显示以下3种特征之一:微乳头型,被裂隙围绕的实质上皮巢,浸润其下方组织。浆液性交界性肿瘤伴微乳头型预后差,10年生存率仅60%。如Ayhan分析了100例交界性肿瘤病例,发现小于30岁行保守手术、有微乳头结构或腹膜种植者的无病生存率显著降低。腹膜种植的类型决定患者的预后,伴有浸润性腹膜种植的患者预后差。术后残留病灶的大小也有预后意义,初次手术后有残留病灶是预后不良的指标。无残留病灶的患者影响预后的独立因素有:DNA倍体,形态测定,FIGO分期,组织学类型和分级,年龄。特别是DNA倍体和形态测定可作为指导预后的指标。交界性肿瘤非整倍体者生存率仅15%。而手术方式和化疗不是独立的影响因素。来自瑞典的399例患者的队列研究显示,其中63例肿瘤DNA非整倍体,大多数辅以化疗。经长达11年的随访,累积相对5年和10年生存率分别是99.9%和103.5%。非整倍体在大于60岁的患者多见;而且似乎粘液性肿瘤比浆液性肿瘤更多见(无统计意义)。
在我接到的咨询中,许多患者和亲属问我关于卵巢癌分期的问题。这确实问到了卵巢癌诊断和治疗中最重要问题。但可惜有时因为提供的资料不全,我在网上很难判断并给出准确的回答。因此,希望这段文字和附表能给大家一些启示。 卵巢癌的准确分期具有重要意义。这主要是因为:1)分期是影响卵巢癌预后最重要的因素,从本文附表中可以清楚地看出不同分期的生存期明显不同;2)分期是治疗方案选择的首要依据,早期和晚期的治疗策略、手术范围和化疗疗程数等都有很大的不同之处,不同亚分期的早期卵巢癌的治疗原则也有区别(可参阅我的其它文章)。 目前临床最常用的卵巢恶性肿瘤的分期是国际妇产科联盟(Federation of Gynecologists and Obstetrics,FIGO)在1988年修订的“手术病理分期”。顾名思义,卵巢癌准确的分期需要规范和全面的手术后才有可能做出。临床上甚至将早期卵巢癌的手术统称为“分期手术”。对于早期卵巢癌,如果初次手术分期不全面,还需要在化疗前进行“再分期手术”。即使是晚期卵巢癌,手术的目的除了最大限度的减瘤外,明确分期也是最重要的目的之一。由此我们可以看出卵巢癌准确分期的重要性。或者换句话说,准确分期是卵巢癌患者获得良好疗效最重要的先决条件。 此外,临床应用的还有国际抗癌组织(International union against cancer, UICC)制定的卵巢癌TMN分期,其中对于肿瘤原发灶的分期参照FIGO分期。附表为1988年卵巢癌FIGO分期和TNM分期表及各分期对应的5年生存率(5年生存率引自:Chan JK等:Gynecol Oncol 2008)。 附表:FIGO分期和TNM分期对照表及各分期对应的5年生存率FIGO分期TNM分期5年生存率(%)无法评估的原发癌TX无原发癌的证据T0I肿瘤局限于卵巢T188.3 I A肿瘤局限于一侧卵巢,包膜完整,卵巢表面无肿瘤,腹水或腹腔冲洗液阴性T1a93.2 I B肿瘤局限于双侧卵巢,包膜完整,卵巢表面无肿瘤,腹水或腹腔冲洗液阴性T1b90.0 I C肿瘤局限于单侧或双侧卵巢,并具备以下任何一项:包膜破裂,卵巢被膜上有肿瘤,腹水或腹腔冲洗液阳性T1c78.4II肿瘤局限于一侧或双侧卵巢,伴有盆腔扩散T265 II A扩散和/或种植于子宫和/或输卵管;腹水或腹腔冲洗液阴性T2a76.5 II B扩散至盆腔其他器官;腹水或腹腔冲洗液阴性T2b66.9 II C盆腔扩散(II A or II B),腹水或腹腔冲洗液阳性T2c55.6III肿瘤累及一侧或双侧卵巢,有显微镜下证实的盆腔外腹膜转移和/或盆腔淋巴结转移T3 and/or N134.1 III A盆腔外腹膜有镜下转移T3a44.7 III B盆腔外腹膜表面有肉眼可见的转移灶,其直径不超过2cmT3b41.9 III C盆腔外腹膜转移灶直径超过2m,和/或盆腔淋巴结转移T3c and/or N135.9IV远处转移(不包括腹膜转移)M119.7注:肝表面转移属T3/III期,肝实质转移属M1/IV期,胸水存在时需找到癌细胞
谢敏 崔恒 北京大学人民医院妇科肿瘤中心 卵巢癌是一种恶性程度很高的恶性肿瘤,已经成为威胁女性健康的一大杀手。由于目前还没有较好的手段帮助我们早期诊断卵巢癌,因此,绝大多数卵巢癌发现时已是晚期,使得我们对卵巢癌的治疗仍处于一个比较被动的状态。对于一个卵巢癌患者来说,及时的发现和诊断或许是“救命”的第一步,但这却是远远不够的——在发现卵巢癌的“敌情”之后,系统而规范的治疗才是真正能够延长“生命线”的保证。而在这场与卵巢癌较量的战场上,初次治疗好比我们对敌人发起的第一轮“攻击”,在最佳的时机进行最合理的治疗方能强有力的扼制肿瘤的进展,获得“一役毙敌”的良好效果;反之,则会使原本可以制胜的“歼灭战”,成为一场与四处扩散的肿瘤细胞长期的“拉锯战”。因此,对于卵巢癌,初次治疗尤为重要,甚至可以说是所有治疗中最重要的一步。卵巢癌的治疗首先应确定分期,因为后续的治疗需要根据不同的分期,制定不同的治疗方案。而手术常常不仅是确诊的最佳手段,而且也是唯一能够精确确定分期的方式,我们称之为“手术病理分期”。因此,在初次治疗中,手术治疗是最重要的环节。早期卵巢癌(I、II期)治疗目标应为治愈。除极少部分客观情况不允许之外,手术治疗绝对应该作为首选,范围应包括开腹后留取腹腔冲洗液或腹水、盆腹腔的全面探查、多点腹膜或可疑病灶的活检或细胞学检查、以及全子宫、双附件、大网膜、阑尾切除术、盆腔淋巴结和腹主动脉旁淋巴结的切除术。上述手术我们统称为卵巢癌的全面分期手术。部分极早期的年轻病人也可以行保留生育功能的全面分期手术,即保留子宫和健侧附件,其余同上。由于手术范围不够就不能获得最全面的病理诊断,就不能准确的分期。因此,我们强调越是早期,手术范围越要够大。值得注意的是我国幅员辽阔,医疗水平发展不均一。如果是在没有相应手术技术的医院,术中偶然发现是卵巢癌,应尽量切除病灶或只取活检,然后尽快转有手术技术的医院行开腹再分期手术,以便获得精确的手术病理分期。术后应根据手术病理分期的结果和组织病理学类型及分级,将患者分为高、中、低危型,根据这种危险度的分型,选择观察或化疗3-6疗程。目前一般情况下,首选的化疗方案应该是紫杉醇+卡铂。晚期卵巢癌(III、IV期),治疗的目的是尽可能延长生存,甚至治愈。手术应尽量作为治疗的首选。部分经评估难以达到满意肿瘤细胞减灭术(残余病灶70岁的患者,可以考虑先用新辅助化疗(紫杉醇+卡铂,通常1-3个疗程),使病灶缩小再手术。卵巢癌的恶性程度很高,容易转移和复发,在初次治疗时应尽可能的切除所有的肉眼可见病灶,最好能达到无肉眼残留,或争取残余病灶小于1cm, 即所谓满意肿瘤细胞减灭术。初次手术治疗越满意的患者,预后也会更好,也才能使得后续的化疗或生物治疗真正能有用武之地。因此,晚期病人的手术难度更大,有时候除了切除全子宫和双侧附件及大网膜、阑尾之外,还有可能需要切除部分肠管、膀胱,输尿管、甚至部分肝脏、部分胰腺、脾等脏器。对于初次手术没有达到满意程度的病人,可以选择性的在化疗3个疗程后行间歇性肿瘤细胞减灭术,如果可以将肿瘤切净,同样可以达到较好的治疗效果。如果说手术是我们的“突击队”,那术后的化疗则是强有力的“后援军”,唯有合理而系统的、足量和足疗程的化疗才能“全歼”残存的肿瘤细胞,达到满意的疗效。换句话说,只有满意的手术联合规范的化疗,才能够最有效的减缓甚至阻止肿瘤的复发和进展。化疗首选方案同早期卵巢癌,不过,对满意肿瘤细胞减灭的患者,可以考虑配合腹腔化疗,一般认为效果优于单纯静脉化疗。至于化疗的疗程数,可以根据具体情况做6-8疗程的化疗。正因为卵巢癌的手术本身范围和难度较大、并发症较多,需要联合妇科肿瘤医生、胃肠外科、泌尿外科、肝胆外科、血管外科医生、麻醉和ICU医生等多科室的力量共同完成,有时还需要内科医生的配合;术后的化疗及其方案的制定也需要妇科肿瘤医师系统的“量身定制”,所以建议患者在发现可疑卵巢癌时,应该就诊于拥有专业团队的医院,系统的评价病情并制定个体化的最佳治疗方案,打好至关重要的“第一仗”,“狠、准、稳”的与卵巢癌打一场漂亮的歼灭战!
目前,尚无成熟的卵巢癌早期诊断方法,且卵巢癌早期症状缺乏特异性,故确诊时约70%已属晚期。尽管近年来在卵巢癌的治疗方面,尤其手术、化学治疗、免疫治疗方面有许多进展,但即使是临床已达到完全缓解的病人仍有70%最终将复发。然而对复发性卵巢癌目前尚未确立最佳的治疗方案,手术治疗对复发性卵巢癌的意义尚不明确,二线化疗有效率低。复发性卵巢癌的治疗仍是妇科肿瘤医师面临的严峻挑战。本文拟试论复发性卵巢癌的治疗策略,以引起更深入的讨论和研究。一、 复发性卵巢癌的诊断:复发性卵巢癌一般是指卵巢癌经初次治疗后达到完全缓解,停用化疗6个月以上再次发现病灶的患者。复发可以发生在初次治疗缓解以后的任何时间, 以2-3年最为常见。病人可以再次出现腹胀和腹部不适等症状,常伴有不等量的腹水。病情严重的复发患者也可根据复发的部位不同而出现相应的症状,如侵犯膀胱出现血尿;侵犯直肠出现便血;侵犯输尿管出现肾盂积水等。复发病灶广泛而严重时可直接以肠梗阻而就诊。妇科三合诊常可发现盆腔,特别是发生于阴道断端上方的复发病灶;血清CA125等肿瘤标记物可进行性升高;影像学检查常可发现肝、脾、肾、肾上腺、肺、纵隔、和腹膜、淋巴结等部位的复发病灶。值得注意的是,部分患者复发初期并无任何症状和影像学改变,但已出现血清标记物的升高。对这部分患者,应每个月复查一次标记物,如连续三次均进行性地成倍增高,方可以考虑复发,并选择合适的影像学方法以进一步明确诊断。过早采用影像学检查有可能不仅无助于发现复发病灶,还会增加病人经济和精神的双重负担。仅有标记物的升高通常不是治疗开始的指征,一般认为发现病灶后再开始治疗为宜。影像学方法中,以B超,特别是彩色B超为首选,因其无创而价廉,且绝大多数卵巢癌复发病灶仍位于盆、腹腔。必要时可根据估计最有可能存在复发病灶的部位选择合适的其他影像学方法。CT对发生于肝、脾、腹膜、肺等部位的病灶敏感;而MRI诊断盆腔软组织的复发较CT敏感;ECT和PET/CT由于结合解剖成像和功能成像双重作用,对确定复发病灶个数和部位有其他方法无法比拟的优越性,特别是PET/CT诊断率和阳性预测值均可达90%以上,是目前最准确的定位诊断方法。但仪器尚不普及、价钱昂贵是其缺陷。二、复发性卵巢癌的手术治疗:目前对复发性卵巢癌的标准治疗仍无明确规范,尤其是手术的作用尚存在争议。出于伦理学的考虑,这方面的临床设计很难作到随机,影响了临床研究的开展。虽然近年已有多篇文献报道二次肿瘤细胞减灭术治疗复发性卵巢上皮癌患者,但对其作用仍无统一结论。随着这方面研究的深入,更多的学者持积极、肯定的态度。认为复发性卵巢癌的二次手术:1)手术死亡率与初次手术相同;2)手术时间、输血量、及住院时间尚合理;3)术后病率24%~63%,术后肠梗阻和发热是最常见的合并症,但通常不到危及生命的程度;4)术后病率常与肿物未切净相关,提示大量切除肿瘤不增加手术合并症的危险;5)病人如挑选合适,可以耐受,且与初次手术的术后合并症在发生率和性质上相似。而否定的结论主要产生于复发癌本身预后较差,手术的操作技术较难、以及缺少有效的二线化疗药物。根据文献报道和笔者的经验,二次手术治疗复发性卵巢癌的效果最重要的是取决于能否作到术后无肉眼残留,因此正确的筛选合适的病人至关重要。筛选病人时应综合考虑初次手术时残余癌的大小、既往化疗情况、临床缓解至复发的时间间隔、肿瘤复发部位、肿瘤组织学分级、术后有无敏感化疗药物可继续化疗,以及全身一般情况,和复发所致症状对病人的影响等因素。符合以下标准的患者应考虑手术治疗:1)患者年龄≤75岁;2)初次治疗后缓解期≥6个月的患者; 3)孤立的可切除病灶,可以作到满意切除,最好无肉眼残留;4)无不可切除的腹腔外或肝转移病灶;5)无肠梗阻(为解除肠梗阻而进行的姑息性手术不属于治疗复发的手术范畴); 6)无临床手术禁忌症;6)Karnofsky评分≥60;7)患者同意且个人经济上允许在手术恢复后应用化疗或放射治疗。Eisenkop 等报道,对106名复发患者进行了二次肿瘤细胞减灭术的前瞻性研究。该研究在患者的临床选择标准如平均年龄,平均复发时间,先前化疗的疗程,GOG评分,腹腔内肿瘤的大小和病灶的位置等与其他研究均相近。而较好的手术效果与手术的彻底切除率高达82.1%有关。作者应用单因素分析,认为与能否达到彻底的肿瘤细胞减灭术相关的因素有:以前二次探查术的结果、GOG评分、术前应用新辅助化疗、有无复发症状、复发的体征、最大复发肿瘤灶的部位、转移癌灶的数量、和最大转移灶的大小等。而患者年龄、复发时间、初次应用以铂类为基础的联合化疗的类型、CA125水平、影像学阳性发现、在无体检和影像学阳性发现时CA125水平增高、肿瘤分级、组织学类型、和进行初次手术的医师是否接受特殊培训不影响二次肿瘤细胞减灭术的结果。经多因素分析,术前应用新辅助化疗、GOG评分(或Karnofsky评分)和最大的复发肿瘤灶的大小是影响肿瘤细胞减灭术结果的独立因素。腹腔内最大转移癌灶的大小最可能反映全部肿瘤的体积,因此反映了手术的难度并影响手术的彻底性。GOG评分反映了全身肿瘤负荷和患者耐受大手术的能力。而二次手术前应用新辅助化疗的患者多对化疗耐药、在术前肿瘤有时间增长,且组织解剖界面不清,使手术难度增大。但转移灶直径>10cm,GOG评分较低,及手术前接受解救性化疗的患者中,有>40%的手术达到彻底的二次肿瘤细胞减灭术,因此作者认为明确规定哪些患者不能进行二次肿瘤细胞减灭术是比较困难的。三、复发性卵巢癌的化疗:对于复发性卵巢癌,化疗常常是首选的治疗方法,具有重要的地位。近年来,随着美国,欧洲等几个大样本,前瞻性,随机对照的临床试验结果相继报道,关于卵巢癌的一线化疗公认的首选方案为紫杉醇+卡铂(TC)。一般认为,真正的复发病例应属于铂类敏感型,故当复发时,特别是缓解期达到1年以上的病例,则用原方案化疗仍有可能是最有效且副作用较轻的选择。因为到目前为止,尚未发现比TC方案更有效的二线化疗方案。具体在临床处理中,可用紫杉醇+顺铂(TP)方案替代TC方案作为首选的二线化疗方案。治疗时间可以至疾病进展,或出现不能接受的毒性反应或临床再次完全缓解。这样处理后复发患者的预期缓解率>60%,生存时间30个月左右。其次也可考虑选择吉西他宾(Gemcitabin)、脂质体阿霉素(Pegylatedliposomaldoxorubicin/PLD)、草酸铂(Oxaliplatin/L-OHP)、拓扑特肯(Topotecan/TPT)、异环磷酰胺(IFO)等药物。这些药物如作为二线方案治疗复发性卵巢癌,应尽量配伍铂类进行联合化疗,因目前研究结果认为对化疗敏感患者二联药物疗效优于单药疗效;如作为再次复发或二线未控的三线方案可考虑联合或单药化疗。曾有人提出,通过非铂类药物治疗使无铂治疗间期延长,将使再次应用铂类药物时对铂敏感型复发性卵巢癌治疗作用改善。但该观点基于小样本的资料。意大利Brescia大学Odicino教授等收集37家研究中心2000-2002年铂敏感型复发性卵巢癌资料进行回顾性研究。结果:第一次复发时就接受了铂类化疗(A组)的患者化疗反应率(RR)为77.4%;第一次复发时接受了非铂治疗,RR为44.6%, 以后再次复发时接受铂类化疗(B组)的RR为57.4%;第一次复发后采用二线非铂化疗,以后未再接受铂类药物治疗(C组) RR为28.8%,。采用铂治疗作为二线化疗及延长无铂治疗组RR差异有显著性(P=0.025)。A、B和C组中位总生存期为27.2,26.1及16.8个月。研究者认为:对于复发卵巢癌患者,立即给予铂类化疗较延迟给予铂类化疗疗效更高,延迟给予铂类化疗可能失去最佳治疗时机。依托泊甙(etoposide/VP16)口服胶囊与上述化疗药物相比具有服用方便,不良反应轻微,患者治疗依从性好,不用住院治疗等优点。该药单独用于治疗复发患者,与其他药物所获得的有效率相近。对再次复发或紫杉醇、铂类耐药的患者有效率仍可达40%。是复发性卵巢癌晚期姑息治疗的较好选择之一。如何进行个体化的规范系统治疗,选择恰当的化疗药物设计出抗肿瘤活性最佳,而毒性及耐药性最小的联合化疗方案,从而最大限度的降低价/效比,提高卵巢癌患者的生存率和生活质量,仍是我们今后需要深入研究的重点。四、复发性卵巢癌的放疗:放疗仅适合局部病灶治疗,且具有副作用重,持续时间长,增加再次手术难度和并发症的发生等缺点,故现已很少应用。放疗在复发性卵巢癌治疗中的作用主要是作为手术和化疗的补充。现多用于某些特殊病例和晚期的姑息治疗。Erickson曾报道[8],对复发性卵巢癌,特别是复发部位在阴道或直肠周围而无远处转移者,该部位由于化疗药物不易到达,经盆腔放疗并辅助阴道后装放疗不但可控制局部病灶并缓解症状,同时能延长病人的生存时间。完全缓解率为50%,部分缓解及病情稳定者50%,1年生存率前者100%,后者37.5%。 Sedlacck指出全腹照射可作为卵巢癌复发的姑息治疗方案。放疗剂量为腹部100-150cGy/天,盆腔150-180cGy/天,其中镜下提示复发者平均生存63个月,而复发灶〉2cm者平均生存9个月,主要副作用为骨髓抑制及胃肠道反应。五、复发性卵巢癌的预防:复发性卵巢癌的治疗十分困难,因此,如何防止复发成为卵巢癌研究的重点之一。巩固治疗(consolidation therapy)或称 维持治疗(maintenance therapy)即是针对这一目的提出的。即在规范治疗(肿瘤细胞减灭术+以铂类为基础的一线化疗)后达到完全缓解的患者所进行的强化治疗。希望能加强初治效果,延缓复发,提高长期生存率。研究者曾用紫杉醇、拓普替康、卡铂+环磷酰胺等化疗,以及放射治疗、靶向同位素治疗、单克隆抗体生物治疗等进行临床前瞻性研究。但遗憾的是迄今为止国内、外进行的所有尝试都未证明能达到上述目的。即使有研究显示巩固化疗或放疗可使无瘤生存期延长,但尚缺乏总生存期延长证据,且以增加毒副反应降低生活质量为其代价。因此,在没有有说服力的循证医学证据之前,不宜在临床常规进行巩固治疗。生物治疗,特别是肿瘤疫苗作为巩固治疗手段,值得进一步研究。六、复发性卵巢癌的生物治疗:生物治疗正在成为肿瘤治疗的第四大手段。可以设想卵巢癌患者在手术切除大块肿瘤后,进行系统化疗的同时或化疗结束后进行生物治疗,以杀灭可能残存的微小病灶,延缓或控制复发,可能是不太久的未来卵巢癌治疗的主要模式。美国妇科肿瘤学组(GOG)目前正在进行的卵巢癌生物治疗研究约10余项。如酪氨酸酶抑制剂Iressa作为二线治疗方案的II期临床试验;抗血管生成因子Bevacizumab与TC方案配伍治疗卵巢癌的III期临床试验;抗EBFR单抗Erbitux和抗HER2/neu单抗Herceptin治疗卵巢癌的临床试验;耐药调节制剂PSC833与TC方案配伍治疗卵巢癌;以及Gamma干扰素的应用等临床研究均取得了初步结果或正在进行之中。在德国模拟CA125抗原的卵巢癌抗独特型抗体ACA125治疗卵巢癌的研究已完成临床IIb期试验,并取得了另人鼓舞的结果。在该试验中,81例/119例(68.1%)应用了ACA125的卵巢癌患者出现相应的免疫反应,平均生存期为23.4个月, 而对照组仅为4.9个月(p
据WHO近期世界范围统计资料,卵巢癌发病率和死亡率在女性生殖道恶性肿瘤中均仅低于宫颈癌占第二位。而在西方国家,卵巢癌死亡率占第一位,甚至比宫颈癌和子宫内膜癌死亡人数的总和还多。由于尚无成熟的早期诊断方法,卵巢癌发现时70%均为晚期,治疗极其困难。常规的手术、化疗难以治愈,即使暂时缓解亦常在2-3年后复发,而对这一部分病人反复手术、化疗严重影响患者生存质量。如果说卵巢癌是妇科肿瘤医生面临的最大挑战并不过分。 查阅文献发现在近20余年内,卵巢癌的五年生存率已获得一定的改善。由上个世纪70年代中期的30%左右至90年代末期已上升为50%。约有25%-35%可获得更长时间的长期缓解。这主要得益于卵巢癌的三大临床进展,即手术病理分期、肿瘤细胞减灭术、和紫杉醇+铂类作为卵巢上皮癌的一线化疗方案。上述诊断治疗方面的进展构成了当前卵巢癌诊治的主要策略。而从实验研究角度,最引人注目的莫过于围绕卵巢癌早期诊断而开展的一系列研究。 一.卵巢癌早期诊断研究策略: 谈到诊治策略不能不提早期诊断。晚期卵巢癌5年生存率仅为25%,而早期卵巢癌可达85%以上。因此可以说早期诊断是卵巢癌诊治策略中最重要的环节,只有作到早期诊断,才能在根本上改变卵巢癌死亡率局高不下的局面。然而早期诊断一直是卵巢癌研究中最具挑战性的课题。现尚无任何成熟的方法可以作到真正的早期诊断。 目前最常用的卵巢癌基本诊断方法包括:妇科三合诊、阴式彩色B超和血清CA125的检测。这三种方法联合应用也是专家们推荐的现行卵巢癌筛查方法。由于人群中卵巢癌的发病率低,即使应用高特异性的检测方法,阳性预测值仍然很低,故尚难在普通人群中实施筛查。目前,卵巢癌筛查的目标人群主要是遗传性卵巢癌家族的高危人群和50岁以上的绝经妇女。已有研究证实在高危人群中进行筛查是目前早期诊断卵巢癌的有效手段,且筛查组卵巢癌患者的生存期明显延长。在筛查过程中动态监测血清CA125水平具有重要意义,可以明显改善筛查的效果。 CA125虽然是应用最广的卵巢癌血清肿瘤标志物,但其最有用的价值是监测卵巢癌的复发。Ⅰ期卵巢癌患者阳性者最多不超过50%,难以用于早期诊断。1%健康妇女、3%良性卵巢肿瘤、6%非卵巢相关的良性疾病可有血清CA125水平升高。因此,许多研究者致力与寻找新的、更敏感的血清标志物。溶血磷脂酸(lysophosphatidic acid,LPA)是一个较为有苗头的指标。据报道,98%卵巢癌患者血清LPA浓度升高,其中Ⅰ期患者阳性率也可高达为90%。目前关于应用LPA进行卵巢癌筛查的研究正在进行之中。HE4是一种新发现的卵巢癌抗原,在某些卵巢上皮性癌和交界性肿瘤过表达,而在正常卵巢上皮组织不表达。HE4作为血清学诊断指标较CA125更敏感、更特异,是较有苗头的早期诊断研究方向。目前检测HE4的诊断试剂盒在国内已经上市。 近年来蛋白质芯片和质谱分析技术在卵巢癌早期诊断方面研究倍受重视。1999年,Brown等首先将蛋白质芯片技术用于卵巢癌的研究。Petricoin等应用SELDI-TOF和MALDI-TOF蛋白质芯片系统获得卵巢癌特异性血清图谱并进行盲法检测。50例卵巢癌均获检出,其中18例为Ⅰ期;66例妇科良性肿瘤检出63例,对卵巢癌诊断的敏感性、特异性、阳性预测值分别为100%、95%、94%,而相应的血清CA125阳性预测值仅为35%。但上述结果在许多其他实验室并未被重复出来,因而受到广泛质疑。Beverly在Lancet上发表文章说Petricoin等过高估计了该方法的阳性预测值。主要原因是该方法仅能检测小分子量肽段,且稳定性差,目前这种方法尚未真正进入临床实用阶段,但无疑也是较有希望的研究方向之一。 二.早期卵巢癌的治疗策略: 早期卵巢癌的治疗策略可以概括为:首选手术,化疗是唯一的辅助治疗手段,且应选择简单方案(尽量不用三药联合化疗方案)、有限的疗程(3-6个疗程)。 1.手术治疗:应作为早期卵巢癌的首选治疗方法意见较为一致。手术的目的是在切除病灶的同时进行全面的手术病理分期,故又被称为“分期手术”。 对此术式有争议之处是:部分医生认为早期卵巢癌没有必要冒风险做那么大的手术,不必一律行淋巴清扫术;但研究发现肉眼探察为临床I期患者淋巴结转移率可高达24%。一项全美合作研究发现28%原来认为是临床I期的病人经彻底的分期手术后分期升高。按照国际通行的FIGO分期,淋巴结阳性为IIIc期,而不清扫淋巴又怎么知道早、晚期呢!不充分的分期常是术后治疗不当和预后不良的主要原因。因此,我们提倡“越是早期越要作大”。 此术式尚有2种变异:1)开腹再分期手术:基层医院转来或急诊(缺乏冰冻条件)初次手术后患者,但无精确手术分期,且尚未开始开始化疗,应尽可能再次开腹或在腹腔镜下行分期手术,要点和范围同上,以利于准确判断和改善预后,并有利于确定恰当的治疗方案。2)腹腔镜下分期手术:即在腹腔镜下完成与上述开腹分期手术相同范围的手术。需要十分熟练的腹腔镜手术技巧和经验。现已证实对大体属于早期的卵巢癌、且肿瘤大小可经阴道完整取出的患者施行腹腔镜手术分期是可行的。但要确切地说早期卵巢癌腹腔镜手术分期具有优越性,仍有待于大样本研究考察这些患者的无病生存期和总的生存率。 早期卵巢癌的保守性手术(conservative surgery)又称保留生育功能的手术,即保留子宫和对侧附件,其余手术范围同分期手术。对上皮性卵巢癌应严格、慎重地选择病人。此术式亦适合于需要生育的Ia期性索间质肿瘤和各期恶性生殖细胞肿瘤。生育完成后可根据情况行二次手术切除子宫及对侧附件。 卵巢交界性肿瘤手术治疗,根据FIGO分期原则,对无生育要求的卵巢交界性肿瘤患者,也应行与早期卵巢癌相同的开腹分期手术。但近年来,对交界性肿瘤的手术更趋于保守。对年轻患者,术中经仔细探察、冰冻病理证实确为单侧的交界性肿瘤也可考虑仅行患侧附件切除术;双侧肿瘤的行全子宫+双附件切除术。但对微乳头型交界性浆液性肿瘤和有卵巢外种植、特别是属于浸润性种植的患者,手术应更积极,严格执行分期手术的原则。对有生育要求的卵巢交界性肿瘤患者通常仅行患侧附件切除术,但需仔细确认对侧卵巢和输卵管正常,术后有条件长期随访 2.化疗:早期卵巢癌的辅助治疗一般仅选择化疗,或可以说化疗是卵巢癌唯一的辅助治疗手段。即使象无性细胞瘤这样对放疗极敏感的肿瘤现亦多倾向于首选化疗。因一般对放疗敏感的肿瘤对化疗亦十分敏感,且化疗不仅对局部肿瘤有效,还可控制可能存在的远处转移。而毒副作用不象放疗那样持久。 早期卵巢癌包括FIGO I 期和 II期,现主张将其分为低危和高危2种类型。前者包括IA或IB期、分化1或2级者,复发率5-10%;后者包括所有II期、IC期、所有3级、和透明细胞癌,复发率30-40%。现一般认为低危患者不需辅助治疗,而高危患者需化疗,但与晚期卵巢癌化疗不同的是,一般选择简单方案,有限的疗程。即根据患者病情选择单药或2种药物的联合化疗,如卵巢上皮癌选择TC或CP方案,3-6疗程,一般不超过6个疗程。美国GOG的随机试验显示,6疗程TC方案化疗比3个疗程组疾病进展风险降低31%,但总体生存无改善。化疗应在术后立即进行。欧洲ICON and ACTION的随机试验表明,立即化疗组比非立即化疗组复发率改善8% (74% vs. 82%)。但对于透明细胞癌等属于不良组织类型的患者,则应按晚期卵巢癌的原则进行治疗,即早期当作晚期来治,争取一次性彻底控制。生殖细胞肿瘤和性索间质肿瘤首选PEB或PVB方案。 卵巢交界性肿瘤的化疗:卵巢交界性肿瘤一般不需要辅助治疗,但应严密随访。只在下述三种情况下可考虑化疗:1)术后有肿瘤残留的交界性肿瘤;2)存在卵巢外病变,并证实为浸润性种植者;3)交界性肿瘤细胞DNA倍体分析为非整倍体的患者。三、晚期和复发性卵巢癌的治疗策略: 晚期卵巢癌的治疗,原则上仍是首选手术,辅以化疗、放疗、生物治疗和中医中药治等综合治疗。对晚期卵巢癌来说,已无确切的术式可言。复发性卵巢癌手术治疗的价值、指征和时机尚有争议。应注意将一般原则与个体化原则相结合。1.初次肿瘤细胞减灭术(primary cytoreductive surgery):化疗开始前,初次行开腹手术时,为明确肿瘤诊断和分期而进行的肿瘤细胞减灭术。原则是尽最大努力切除原发灶及一切转移瘤。临床试验证实肿瘤细胞减灭术(cytoreductive surgery)能明确肿瘤分期,减缩癌瘤,增加化疗敏感性,改善营养状态及生活质量,提高五年生存率,是卵巢癌的基本治疗手段。 初次肿瘤细胞减灭术手术范围取决于是否可做到残余癌灶
许多患者要求加号,但由于卵巢癌病情复杂,常常看一个病人要花很长时间仔细复习既往病史。因此,我一般不加号,加号看不完就有可能耽误后面的工作,草草看过也不符合我的从医理念。大多数病人都来自外地,或者病情和心情急迫,都照顾,肯定照顾不过来,索性一视同仁。建议您可以在我院办个就诊卡,这样就可以提前1周,通过我院APP在网上挂号,也可以提前4天在院内的自动挂号机挂号。或者您在我每周一,三上午出诊日的前一个工作日早点来在挂号处窗口挂号。例如周五挂周一上午的号,周二挂周三上午的号。由于多数人特别关注网上挂号,反而有时窗口挂号倒能挂上。您还可以在我出诊时间先挂一个普通号(以便可以将您的信息输进计算机),然后来我诊室预约一个月内的号。不过有时预约患者多的时候,也难以满足所有病人理想的就诊时间,敬请谅解。
我已经给您解释了为什么我会推荐这个化疗方案,您不信;当地大夫推荐的方案也只用了一个疗程,因为CA125升高也轻易的就停了。您还能自己决定用药!可惜了,我半夜还得耐着性子给您回复。我只能告诉您,连哲学都是从医学中发展起来的!很多医疗中的事情按常理推断就正确,那像我这样的都枉学了那么多年医,到现在60多了,还在学。当时如果您按我给的方案,或者当地大夫给的方案继续化疗,也许现在已经看到了疗效。一个疗程就认为无效,这也是许多大夫的误区。这番话如果您和看到这番话的其他病人能够理解,可能比我给您一个具体方案更有价值。有时候病人只能自己才能救自己,医生只是帮个忙。但可以肯定的是自己决定用药除了少数情况下歪打正着,多数情况下则适得其反。作为大夫,从不把话说满,治疗意见即使再觉得对,也不强求病家接受,几乎已经是习惯和理念。应该知道当地大夫说他没有办法了,不是他无能,是因为他真的是大夫,他知道您的病情以他的经验已很难驾驭,他要为您负责,他不能不懂装懂!而反观有些病人和家属遇到这种情况又是怎么想大夫的呢?!说的多了,见谅,不是针对您,只是今晚不吐不快。谢谢您给我机会。