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复发性卵巢癌首次治疗的选择北京大学人民医院妇科李艺李艺 崔恒*晚期卵巢上皮性癌患者尽管在接受了肿瘤细胞减灭术以及铂类化疗后达到完全缓解，其中大多数患者也会发生肿瘤复发。复发性卵巢上皮癌（recurrent ovarian cancer, ROC）的治疗主要包括不同化疗药组合的全身化疗，同时可使用靶向治疗药。手术在复发性卵巢癌的治疗作用并未完全确定，需要平衡手术获益与风险，随机前瞻对照研究正在进行中。1.治疗的时机现有的循证医学研究表明，仅有肿瘤标记物升高的生化复发患者提前进行化疗，并不能延长生存期。因此，美国NCCN指南推荐：生化复发患者可以等到临床复发再治疗或者立即治疗（2B类）或者参加临床试验。笔者的经验是大部分患者还是临床复发再开始治疗。2.治疗前的准备评估治疗前要详细复习病史包括：①手术分期；②组织学类型和分级；③手术的彻底性；④残余瘤的大小及部位；⑤术后化疗的方案、途径、疗程、疗效；⑥停用化疗的时间；⑦出现复发的时间；⑧复发病灶位置、大小等。3.首次治疗的原则 首先对复发性卵巢癌进行分型， 美国NCCN指南把复发性卵巢癌分为4型：化疗敏感型，化疗耐药型，生化复发和难治型。敏感型复发卵巢癌，尤其是有较长无瘤缓解的患者，对再次治疗有很好的疗效，应该积极进行治疗，提倡再次肿瘤细胞减灭术。耐药和难治型卵巢癌对再次治疗的反应率很低，仅为10%～15%，NCCN指南推荐参加临床试验和／或支持治疗和／或进行复发的治疗。其次对复发灶进行定位分析，评估病灶可切除性。多发部位的复发灶和复发瘤＞5cm提示对再次治疗反应差。第三，对患者的生活状态(PS)进行评分，对患者重要器官的功能进行评估手术耐受性。第四，对所选择方案的预期毒性作用及其对整个生活质量的影响都应该加以重点考虑。 4. 复发性卵巢癌的化疗 目前关于复发性卵巢癌的研究，多数是关于选用哪几种化疗药物。系统性化疗治疗ROC的中位生存期为15-18个月。而铂类耐药的患者中位生存期仅为12个月。联合贝伐单抗进行化疗后，对中位生存期稍有改善，铂类敏感的患者中位生存期为33.6个月，而铂类耐药患者的中位生存期为22.4个月。NCCN专家组认为目前没有任何一种单药方案可以被推荐用于复发性卵巢癌的化疗。铂类敏感的复发病例仍推荐使用以铂类为基础的联合化疗（1类）。化疗方案包括：卡铂/紫杉醇（1类）、卡铂/紫杉醇周疗、卡铂/多西他赛、卡铂/吉西他滨、卡铂和多柔比星脂质体（1类）、或顺铂/吉西他滨。其中粘液癌推荐采用５－Ｆｕ／甲酰四氢叶酸／奥沙利铂，或卡培他滨／奥沙利铂。对于铂类耐药的病例，首选非铂类单药（多西他赛、口服依托泊苷、吉西他滨、多柔比星脂质体、紫杉醇周疗、拓扑替康），可以联合帕唑帕尼或贝伐单抗。对耐药病例，笔者的经验是推荐比较早地使用吉西他滨+奥沙利铂，因为吉西他滨在一线治疗中已经显示了很好的疗效，而且其骨髓抑制毒性不蓄积；而奥沙利铂与顺铂和卡铂基本不交叉耐药。每2～4个疗程化疗后（取决于所用的药物）均应行临床评估，以判断患者是否从化疗中获益。曾接受连续2种以上不同化疗方案而无临床获益的患者，再次治疗时获益的可能性很小。应该根据患者的个体情况选择支持治疗、继续治疗还是参与临床试验。 5. 复发性卵巢癌的再次肿瘤细胞减灭术（secondary cytoreductive surgery, SCS）5.1 手术的价值 基于大量回顾性、非随机前瞻研究或meta分析结果，再次肿瘤细胞减灭术获得大体切净可以显著提高无进展生存和总体生存期。因此，ＮＣＣＮ临床指南将手术列入了铂类敏感的肿瘤复发患者的治疗方法中。对于无瘤间期大于6个月的ROC患者，提倡进行SCS。迄今为止，没有很好的证据证明手术能延长患者的生存期以及哪些复发患者能从手术获益。目前正在进行的三项III期随机前瞻对照试验，DESKTOP III（Descriptive Evaluation of preoperative Selection KriTeria for OPerability III），GOG213就是为了回答这些争议。2006年回顾性研究DESKTOP I报道了对于铂类敏感的患者，如果手术完全切净病灶，可以将患者生存期延长至45.2个月。Oksefjell等随后报道，SCS后无残余肿瘤患者中位生存期为4.5年，残余肿瘤2cm者中位生存期为2.3年，残余肿瘤>2cm者，生存期为0.7年（P化疗的患者，中位生存期为13.2个月。肿瘤复发的解剖学部位也会影响到生存期：腹膜复发为41个月，腹部淋巴结复发为63个月，实质器官复发为24个月。提示独立的淋巴结复发的患者，手术效果更好。我国臧荣余教授等分析了1100例铂类敏感的进行了SCS的ROC患者，再一次证实了完全的SCS与生存期的显著的相关性，残余肿瘤为0，生存期为57.7个月，残余肿瘤0.1-1.0cm，生存期27个月，残余肿瘤>1cm,生存期为15.6个月（P肿瘤与生存期的关系也得到了同样的结论。总之， 上述研究显示ROC患者最重要的预后因素SCS无残余肿瘤。虽然目前没有I级循证医学证据支持SCS给ROC患者带来的生存期优势。但有三项国际的研究正在进行中（DESKTOP III, GOG213,SOCcerR）。DESKTOP III:2017年６月ASCO会议报告对于AGO评分阳性的患者，最大程度的SCS联合铂类为基础的化疗与单纯用铂类为基础的化疗相比较，可以延长PFS和TFST分别5.6个月和7.1个月；特别是手术切净的患者受益明显；OS还需要观察。GOG213：III期随机对照试验，卡铂+紫杉醇（或吉西他滨）或卡铂+紫杉醇（或吉西他滨）+贝伐单抗，之后再继续使用贝伐单抗或是进行SCS，治疗铂类敏感的ROC。主要研究结果的数据应该在2019年3月公布。SOCcerR：这项研究是荷兰的学者完成，研究的主要目的是明确SCS联合铂类为基础的化疗会增加铂类敏感的卵巢上皮癌复发患者的无进展生存期。我国臧荣余教授也牵头开展了一项二次减瘤术治疗复发卵巢癌的随机前瞻对照研究。期待这四项随机对照研究结果公布后，才能确定是否SCS应该列入ROC的标准治疗方案中。 有学者甚至认为耐药患者较铂类敏感者手术有更重要的临床意义。铂类耐药患者的独立性复发病灶，如果手术能切净病灶，而且手术相关风险也能接受，患者就能获益。鉴于铂类耐药患者进行SCS后手术相关并发症和患病率高达24%，而总的生存期只能延长不到10个月，因此，未得到广泛认可。5.2再次肿瘤细胞减灭术完全切净的预测许多研究提出了各自的完全切除肿瘤的预测因素或预测模型，比较著名的有AGO模型、Tian模型及美国Memorial Sloan Kettering标准，见表1。2006年从DESKTOP I试验的数据中总结提出AGO预测模型。这个模型中的变量包括：ECOG评分（0分vs>0分），早的FIGO分期（FIGOI/II vs FIGO III/IV），初次手术后无残余肿瘤（无vs有），无腹水。AGO评分阳性，可对79%的患者作出可切除性预测。使用AGO评分对516例（DESKTOP II试验）患者进行验证，结果76%的患者可完全切除病灶。2012年Tian模型提出6个与完全切除相关的变量：最初的FIGO分期，初次手术后的残余肿瘤，PFI，ECOG评分，CA125，有无腹水；模型的敏感性为83.3%，特异性为57.6%。这两个模型的缺点是假阴性率太高，分别为68.5%和55.6%，即许多AGO评分阳性或Tian模型中为高危的患者，也可以完全切除肿瘤。最近，意大利学者提出一个新的预测评分系统SeC-S（Secondary cytoreduction Score），包括4个变量：术前CA125，HE4，腹水以及初次手术后的残余肿瘤；特异性和敏感性分别为82%和83%。该模型将HE4替代了ECOG评分后，使预测有了更高的特异性。这几个模型的变量都没有包括影像学检查显示的局灶复发或多点复发，而这恰恰是完全切除肿瘤的最直接的预测因子。增加影像学变量后，美国Memorial Sloan Kettering标准不但有较高预测率，而且临床应用更方便，更简洁。 表1 再次肿瘤细胞减灭术（CRS）Memorial Sloan Kettering选择标准5.3 适应征人群对手术患者选择的标准主要是复发性肿瘤的可切除性，以及较长的无瘤间期及无进展期。上述Memorial Sloan Kettering提出的三项选择标准：DFI，复发肿瘤的数目，肿瘤扩散的证据，更精简更易于在临床上实施。日本学者提出4项与手术完全切净以及患者生存期相关的特点：TFI>12个月，没有远处转移，实性肿瘤，一般状态评分0。有3-4项以上条件的患者最适合行SCS。有2项以上条件者如果肿瘤有可切除性，也可以进行SCS。反之，患者如果有症状性腹水，肿瘤扩散，初次手术完全切净后无瘤间期化疗联合应用。第二类是PARP抑制剂。 三个PARP抑制剂奥拉帕尼、尼拉帕尼、雷卡帕尼均已被美国FDA批准上市。奥拉帕尼在2016版NCCN指南中已有推荐，2017新版指南新增了尼拉帕尼和雷卡帕尼的推荐。奥拉帕尼用于复发性卵巢癌，总体反应率是34%，有BRCA1和BRCA2基因突变的患者效果更好。在2017年SGO年会上报告了SOLO 2 三期临床研究结果。对于BRCA1/2突变的铂敏感复发卵巢癌，使用奥拉帕尼维持治疗患者的中位PFS研究者计算是19.1个月，独立盲法中心评估是30.2个月，而安慰剂组仅为5.5个月。对于铂敏感复发的患者，NOVA维持治疗Ⅲ期临床研究显示，不论患者是否存在BRCA1/2突变，使用尼拉帕尼均能获益，无需进行基因检测。ARIEL2研究显示，对于携带体系或胚系有害突变BRCA基因、已接受大于二线化疗的晚期卵巢癌患者，不论是铂敏感还是铂耐药，用雷卡帕尼均有效，但对铂敏感复发者效果最好。 7.结论： ROC要分型制定治疗方案。SCS是对铂类敏感的复发患者治疗的较好的选择，耐药和难治型卵巢癌的治疗趋于保守。靶向治疗有前景。对所选择方案的预期毒性作用及其对整个生活质量的影响都应该加以重点考虑。