北大人民医院妇科科普号

6、哪些绝经后阴道出血考虑子宫内膜病变相关原因? 如果阴道出血少量，暗红色或者咖啡色的，往柱提示出血的部位比较高，积聚时间比较久，从而出现了陈旧性的血液，这种情况要考虑腔宫腔来源的血。有时候在妇科检查的时可以看到血液自宫颈管渗出。这时候要妇科彩超检查，了解宫腔情况，特别是需要看子宫内膜的厚度（绝经后的子宫内膜通常应该在4mm以内），是否有宫腔异常占位，是否有宫腔分离、宫腔积液，如果有上情况，需要考虑子宫内膜病变相关的病因了。常见的子宫内膜病变有：子宫内膜增生（特别是服用外源性激素所引起的子宫内膜单纯性增生、复杂性增生及不典型增生）、子宫内膜息肉、子宫内膜炎、宫腔积脓、子宫内膜癌。诊断的方法是通过分段诊刮术或宫腔镜检查子宫内膜活检，最终病理诊断或者排除子宫内膜癌的可能性。 7、为什么子宫内膜增生性疾病会引起绝经后阴道出血？ 绝经后子宫异常出血的子宫内膜以增生期内膜为主，部分内膜活检为分泌期。一部分原因是绝经前本身子宫内膜就有子宫内膜异常增生等疾病随着时间延长病情未得到控制到绝经后发生异常子宫出血。还有可能是绝经后体内激素水平发生波动，尤其外周组织（如脂肪）不断将体内雄激素转变为雌激素，雌激素在体内蓄积，使子宫内膜发生增生期变化，或因少数偶发的排卵，使子宫内膜呈分泌期变化，当这些激素水平发生波动，子宫内膜则随之剥脱而出现阴道出血。 8、为什么子宫内膜炎会引起绝经后阴道出血？ 一部分绝经后子宫出血是由子宫内膜炎和宫腔积脓等炎性疾病的。这是因为在绝经后，由于体内性激素水平日趋下降，抵抗力下降，抗感染能力弱，绝经后子宫及宫颈都逐渐萎缩。子宫内膜萎缩后，子宫内膜功能层菲薄，腺体的腺管变细，易于阻塞形成宫腔积液等，抗感染能力弱，阴道炎症、宫颈炎症容易长驱直入进而引起子宫内膜炎。绝经后女性对局部感染的全身反馈性反应若，容易进而引起宫腔积脓而不发生发热等症状，而是以阴道出血、阴道排液等表现形式出现。 9、子宫内膜息肉可以引起绝经后阴道出血吗？ 一部分绝经后女性阴道出血是与子宫内膜息肉或粘膜下肌瘤等有关。有的患者绝经后放松了体检或者几年都不体检，对自身妇科方面情况也不了解。一部分子宫内膜息肉并无临床症状而隐匿性存在于宫腔内很长一段时间，由于绝经后一过性激素分泌的波动出现阴道出血而门诊就诊，妇科彩超发现宫内回声团而表现出来。子宫内膜息肉、子宫粘膜下肌瘤可表现为阴道出血或彩超提示绝经后子宫内膜增厚，必要时需要宫腔镜检查方能明确诊断。 10、哪些情况的绝经后阴道出血可能会是子宫内膜癌引起的？ 发生了绝经后女性阴道出血的症状后，最应该除外的原因应该是子宫内膜癌。子宫内膜癌的高危人群一般是子宫内膜长期受雌激素刺激的人群，包括不排卵的女性，如年轻时多囊卵巢综合征患者，伴有肥胖、高血压、糖尿病、不孕不育及绝经延迟的女性，这些女性的容易得的子宫内膜癌常为雌激素依赖性子宫内膜癌。还有少数体型并不胖的绝经后女性最后也确诊子宫内膜癌，这些女性往往得的是非雌激素依赖型子宫内膜癌。子宫内膜癌发生绝经后阴道出血往往是少量或者中等量的出血，很少是大量阴道出血，还可伴有阴道排液、腹痛、消瘦等症状。需要进行妇科彩超或盆腔增强MRI进行评估，妇科彩超可能提示子宫内膜增厚（绝经后女性正常子宫内膜一般4mm以内），血流信号丰富（甚至出现低阻血流）。进而通过分段诊刮术或宫腔镜检查子宫内膜活检术进一步明确诊断。 11、绝经后女性阴道出血有可能跟卵巢肿瘤有关吗？ 有少数引起绝经后阴道流血的原因还有可能是卵巢肿瘤，特别是能分泌维激素的肿瘤，如颗粒细胞等。需要通过妇科彩超检查了解双侧卵巢和输卵管情况，了解有无卵巢肿瘤，进而除外这方面原因。 总结一下，对于绝经女性阴道流血，一定要到妇科就诊，明确出血的郎位，性质，重点要检查外阴、阴道、宫颈、子宫内膜(包括子宫内膜厚度，回声是否均匀，是否有占位，是否有宫腔积液等)、卵巢等。然后在选择更具有针对性的检查，如诊刮，阴道镜，宫腔镜等，最终明确病因，明确或排除子宫内膜癌、宫颈癌等恶性肿瘤，及时治疗。??????????????????????? ?（唐志坚 王建六 北京大学人民医院）

1、绝经后阴道出血正常吗？ 绝经是女人的一种正常生理现象，通常发生在 50-55岁左右。然而，有一些绝经一年后的女人突然又阴道出血了，随着人们健康知识的普及，对防癌认识的提高，难免对自身的一些变化都非常敏感，特别是当妇女绝经之后再发生不正常的阴道出血时那种恐癌心理便油然而生，谈虎色变者不乏其人，或者有人以为绝经后出血是是“返老还童”、“枯木又逢春”的征象。事实真相是什么？绝经后阴道出血一定要重视，绝经后阴道流血是常见的一大类妇科疾病的症状，出现这种情况，一定要到妇科门诊进行相关的检查。 2、绝经后女性“阴道”出血可能来源的部位是哪里？ 首先需要判断出血是否来自阴道，很多女性是因为发现内裤上有血迹而就诊的，能引起内裤上血迹的除了阴道出血，还有可能是尿道出血，肛门出血等。这个一般比较容易判断，在有出血的时候门诊医生用窥阴器暴露阴道，如果没看到有血，需要考虑其他部位出血的可能性。曾经有患者因为小便后擦拭纸巾带血来院检查，后来一检查发现明道内并没有血，B超检查妇科也未见异常。后来查尿常规发现尿潜血阳性，建议泌尿科就诊，诊断为泌尿系肿瘤。另外也遇到部分患者是因为痔疮，肛门肿瘤等原因引起的出血，建议肛肠科就诊。所以一旦患者自己偶然发现“阴道”出血，要通过妇科检查及尿常规、肛门指诊等方式明确出血的大体部位是不是“阴道”。 3、绝经后女性阴道出血的原因可能有哪些？ 绝经后女性阴道出血包括全身原因和局部因素。全身因素比如为了预防冠心病或治疗血栓栓塞性疾病而长期口服抗凝药如阿司匹林、氯吡格雷、华法林等，由于有些药物的原因引起的凝血指标异常而可能发生绝经后女性阴道出血；不当服用激素类药物、含激素性保健品、过量使用活血化瘀药物、节育环嵌顿等原因也可能引起绝经后阴道出血；局部因素可能是一些部位的相关疾病引起的症状比如外阴阴道、宫颈、子宫内膜病变及卵巢病变等。比如：老年性阴道炎、宫颈息肉、宫颈癌、子宫粘膜下肌瘤、子宫内膜炎、子宫内膜增生、宫腔积脓、子宫内膜癌等。 4、哪些绝经后阴道出血情况可能是老年性阴道炎所致？ 绝经后女性阴道出血需要仔细观察血的性状，如果是粉红色的白带，伴有性生活的疼痛，特别是阴道干燥、涩、疼痛，多数要考虑是老年性阴道炎，这种情况临床上非常多见。阴道黏膜在绝经后逐渐萎缩变薄，从而容易引起局部抵抗力降低，导致生殖器官容易受到细菌等病原微生物的侵袭，容易发生炎症，特别是性生活的时候容易擦伤，从而少量出血，妇科检道的时候可以看到明道壁的点状或小片状出血，治疗也相对比较简单，可以局部用栓剂，必要的时候可局部用激素。 5、哪些绝经后阴道出血情况可能为宫颈原因？ 如果阴道内的出血为红色，鲜红、 量多甚至伴有血块， 要重点检查宫颈。通过妇科检查了解有无宫颈息肉引起的接触性出血、有无子宫粘膜下肌瘤嵌顿。尤其是与性生活相关的接触性出血，需要结合人乳头瘤病毒（HPV）、妇科液基细胞学检查（TCT），若有异常情况必要的时候阴道镜或活检，除外宫颈癌。这类患者在门急诊中也不少，由于很多女性在绝经后不常定期妇科检查，往往会在宫颈肿瘤进展到一定程度，发生了出血才就诊，耽误了最佳治疗时机。??????????????????????? ?（唐志坚 王建六 北京大学人民医院）

宫腔镜操作包括两个名称，宫腔镜检查和宫腔镜手术，二者都需要扩张宫口，以便形成镜检及操作通道，经历过分娩的妈妈们都知道，扩张宫口的痛感是非常强烈的，所以会觉得宫腔镜非常可怕。 其实不然，宫腔镜现在多采用静脉麻醉，类似于做无痛胃镜，患者在静脉输注药物后经历一个睡眠阶段，在这个过程中医生完成相关手术操作，患者术后不会有剧烈的痛感。因此宫腔镜并不可怕。

我们在查体时，如果遇到B超报告单提示 “宫腔回声团”等情况，要及时到医院就诊。 因为宫腔回声团可以是正常的子宫内膜、可以是良性的子宫内膜息肉或者肌瘤，可以是妇科内分泌异常造成的子宫内膜增生，也可以是子宫内膜癌及其癌前病变或者恶性的子宫肉瘤等等情况。 为了不耽误疾病的诊断和治疗，建议及时到医院就诊，按照医生建议进行相应处理。

李艺 崔恒1北京大学人民医院妇科肿瘤中心卵巢癌是死亡率最高的女性生殖道恶性肿瘤【1,2】。由于目前仍难以做到早期诊断，卵巢癌临床确诊时，约70%已为晚期，即使经过手术和化疗达到完全缓解，仍有约70%最终复发。既往卵巢癌的主要治疗模式是手术-化疗-随访-复发-再治疗-随访。在这种治疗模式下，多次复发、反复换药化疗是多数晚期卵巢癌患者临床治疗脱离不了的怪圈，不仅严重影响病人的生活质量，且化疗的空窗期越来越短，最终由于化疗副作用严重和耐药，治疗难以为继，病人出现不可控制的全身广泛转移、肠梗阻等而危及生命。但近年来随着卵巢癌维持治疗（Maintenance Therapy）方法的确立，卵巢癌的治疗模式发生了重大改变，即手术-化疗-维持治疗-复发-再治疗-维持治疗。维持治疗可延长无进展生存期（PFS）、降低复发风险，同时延长无铂间期（PFI），增加再次铂化疗的获益，在有效控制肿瘤的同时，可保持患者较好的生活质量。维持治疗潜在作用还包括增加有效治疗的持续作用、减少化疗耐药、提高化疗药物疗效、抗肿瘤血管生成和抗肿瘤免疫效应等 ,为数十年来一直没有得到实质性改善的卵巢癌5年生存率的提高带来了新的希望。故我们应高度重视卵巢癌的维持治疗。1.卵巢癌维持治疗的定义和发展历程卵巢癌的维持治疗（Maintenance Therpy）指在完成既定的化疗周期数，肿瘤得到最大程度缓解后，再延长治疗使患者保持受益的治疗方法。维持治疗的概念并不新鲜，目前已成为多种肿瘤治疗的重要组成部分，例如非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、结肠癌等。但卵巢癌初始治疗缓解后的维持治疗方案长期以来并不确定。卵巢癌的维持治疗曾经出现过许多尝试，包括化疗、放疗、免疫治疗等等，但均不成功。在相当长的时期内，业内的共识是反对给晚期卵巢癌患者进行维持治疗，除非是设计良好的临床试验。著名的NCCN指南，也曾推荐紫杉醇化疗和抗血管生成药物帕唑帕尼作为卵巢癌维持治疗的方法和药物，但前者由于生存期的延长是以严重的毒副作用为代价，基本没有真正推行开来；后者则疗效不佳，特别在东亚人几乎看不到生存获益【3】。由于以上原因，NCCN指南已先后在2018版和2019版【4】中删除了对该两种药维持治疗的推荐。事实上，NCCN指南在2017版以前，并没有维持治疗的术语，而是将初治后的维持治疗称为缓解后的治疗（Postremision Therapy）。近年来最新研究显示，多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂，无论作为卵巢癌初始治疗后一线维持治疗【5】，还是铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗均显示了卓越的疗效【6】。从2018版，NCCN指南才正式推出了维持治疗的概念。2.卵巢癌维持治疗的药物研究进展维持治疗的药物，通常应该具备有效、低毒、方便、经济等特点。但可惜目前的药物均难以满足上述所有条件。目前，NCCN指南推荐的维持治疗药物包括，抗血管生成药物贝伐单抗和PARP抑制剂奥拉怕利（Olaparib）【7】、尼拉帕利(Niraparib)【8】、 卢卡帕利(Rucaparib)【9】等。其中，奥拉怕利已先后在澳门，香港和内地上市，尼拉帕利也已在香港上市。2.1.抗血管生成药物-贝伐单克隆抗体贝伐单抗是美国食品药品监督管理局唯一批准的用于卵巢癌的抗血管生成药物。作用机制是与内源性的血管内皮生长因子（VEGF）竞争性结合VEGF受体，抑制内皮细胞的有丝分裂，减少新生血管的生成，发挥抗癌作用。 ICON7【10】/GOG218【11】的研究结果显示，贝伐单抗联合一线化疗后维持治疗，对于铂类耐药和敏感的情况均有效，中位PFS延长3-4个月。因此NCCN指南推荐，初治患者曾用过贝伐单抗作为联合治疗并达到部分缓解（PR）/完全缓解（CR），可继续贝伐单药维持治疗【4】。该药的副作用主要是高血压，蛋白尿和出血等。极少见的可以发生肠穿孔。2.2.PARP抑制剂2.2.1 铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗在BRCA1/2基因突变导致的同源重组缺陷患者中，PARP抑制剂通过增强双链DNA破坏的积聚过程，即合成致死导致细胞死亡，实现抗肿瘤效果【6】。目前三种PARP抑制剂均获批适用于铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者，在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。上述三个药物的随机、安慰剂对照、双盲的Ⅲ期临床试验研究（分别为SOLO2、NOVA和ARIEL3）结果相似，都明显提高了铂敏感复发患者二线化疗后维持治疗后的PFS，而且疗效相似【8,9，12】。副作用也大体相似，但又各有特点。奥拉帕利较多发生贫血【7】，尼拉帕利则血小板降低略显突出【8】，而卢卡帕利则肝功异常比例稍高【9】。2.2．2 伴BRCA基因突变卵巢癌初治后一线维持治疗令人非常震撼的是，2018年奥拉帕利用于初治晚期卵巢上皮癌患者一线维持治疗的SOLO-1研究，显示了极其卓越的疗效。这是一项18个国家，200个研究中心参与的全球多中心RCT研究，入组条件是新诊断的FIGO IIIIV期高级别卵巢癌 (浆液性或子宫内膜样)完成一线含铂化疗后达到临床CR/PR，有胚系BRCA基因突变的患者。结果：中位随访40.7个月，安慰剂组PFS 13.8个月；奥拉帕利组中位PFS仍未达到，保守估计51.7个月，即比对照组延长3年，所有患者随访至少3年，60.4%无进展【5】。根据这个令人鼓舞的结果，奥拉帕利作为一线维持治疗写入2019年第一版NCCN指南。尼拉帕利作为初治患者的维持治疗的PRIMA试验据悉已经正在统计结果，将回答没有BRCA基因突变的患者是否生存可以从维持治疗获益。3.卵巢癌维持治疗的应用3.1．一线治疗后的维持治疗【4】3.1.1贝伐单抗：初治患者曾用过贝伐单抗作为联合治疗并达到PR/CR，可继续每3周一次贝伐单药维持治疗，剂量可以选择7.5mg／kg,或15mg/kg。如果出现消化道穿孔、贝伐单抗的严重不良事件发生率1-3%，包括：高血压，出血，静脉血栓栓塞事件，蛋白尿，胃肠道穿孔。需要医学处理的伤口开裂、严重出血、肾病综合征或高血压危象应永久停用。患者如果出现需进一步检测才决定的中到重度蛋白尿、医学处理尚未控制的严重高血压，则推荐暂时推迟使用。在择期手术前，最好不用，如果已经应用则需要停用6周后再手术。术后应在第二疗程化疗时，即切口完全愈合后才能开始使用。3.1.2 PARP抑制剂：FIGO IIIIV期高级别卵巢癌 (浆液性或子宫内膜样)，III期患者至少尝试过一次最大限度的减瘤术 (初始减瘤术或新辅助化疗后间歇性减瘤术)、 IV期患者需进行活检和/或初始/间歇减瘤手术；然后完成一线含铂化疗后达到临床CR/PR，有胚系BRCA突变（gBRCAm）的患者（1类）或者体系BRCA突变（sBRCAm）患者（2A类），可考虑用奥拉帕利维持治疗。初始剂量300mg。每天2次，服用2年或直到疾病进展。3.2铂敏感复发上皮癌的二线维持治疗【4】3.2.1贝伐单抗：如果复发性卵巢癌二线治疗中联合应用了贝伐单抗，后续的维持治疗也可采用贝伐单抗。且也适用于对化疗不甚敏感,没有BRCA基因突变的患者。3．2．2 PARP抑制剂：铂敏感复发的高级别浆液性卵巢癌，在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后，不论是否有BRCA突变，均可用PARP抑制剂进行维持治疗。奥拉帕利剂量和用法同一线后维持治疗。尼拉帕利起始剂量需要根据体重和血小板计数确定。体重大于77kg者起始剂量300mg,每天1次；体重小于77kg，和体重虽然大于77kg，但血小板小于15万／ml者，起始剂量200mg,每天1次。建议患者1级血液学不良反应时开始PARPi维持治疗。3.3 PARP抑制剂的毒副反应防治：PARP抑制剂总体安全性较好，毒副作用最常出现于用药20多天时，通常在治疗的前三个月内较重，以后身体似乎可以慢慢耐受。其中奥拉帕利最常见的3级治疗不良事件为贫血（19%）。尼拉帕利三系降低发生均较高，尤其是血小板减少，3级不良反应发生高达34%。在进行剂量调整后，患者后续很少出现毒副作用。3.3.1 PARP抑制剂血液学毒性防治：建议一出现3-4级不良反应苗头时，即血红蛋白＜ 80g/L，白细胞＜ 2109/L，血小板＜ 50109/L ，要及时暂停用药，一旦已经形成严重毒副作用时再停药则可能危及生命，或恢复期需要更长时间。暂停用药后，可待症状恢复至1级再恢复原剂量或者减量治疗，短期暂停用药不影响疗效，轻中度（1-2级）贫血的患者可以调整饮食，补充叶酸，维生素B12等。患者发生3级贫血时，除停药、用促红素治疗外，必要时需输血治疗。3级的血小板低可以使用血小板生成素、白细胞介素-11治疗，严重时输血小板。如果血液学异常在PARP抑制剂中断治疗4周后仍持续存在，推荐进行骨髓检测分析或者血液细胞遗传学分析。如果在PARP抑制剂中断治疗28天内恢复至1级，奥拉帕利300mg bid减量至250mg bid；如果需要再次减量，则250mg bid减少至200mg bid。尼拉帕利最低可减至100mg／每天。减至最低剂量如果仍然无法耐受，则终止治疗。3.3．2 PARP抑制剂消化系统不良反应：各种级别的恶心和呕吐都很常见，大多数为1-2级，且发生在药物治疗最初两个月。所以管理患者预期很重要，可以给予止吐药等对症支持治疗。不能耐受时，暂停用药，待症状恢复至1级再恢复原剂量治疗。4.结语卵巢癌的维持治疗方兴未艾，其真正作用目前尚未完全揭示，已发表的研究进展已经充分显示了维持治疗在晚期卵巢癌治疗中的重要作用。可以说卵巢癌的维持治疗是继手术病理分期、肿瘤细胞减灭术、铂为基础的联合化疗等三大进展之后，又一里程碑式的进展。以靶向治疗为基础的多药联合和多靶点联合治疗方案的研究，包括不同药物和不同方案的卵巢癌的维持治疗是目前、也将是今后相当长期内的研究焦点及热点。值得注意的是，目前已经报道的III期临床试验尽管均认为维持治疗对患者的生活质量影响较小，但由于药物都存在毒副作用，因此在采用维持治疗时，我们应对此不能掉以轻心。维持治疗的目的在于延长临床有价值的生存，即不能以显著影响患者的生活质量为代价。生活质量和生存之间需要取得平衡是维持治疗的最重要原则。目前我国存在的问题是，卵巢癌维持治疗的理念尚未广泛普及和受到临床应有的重视；对维持治疗的药物不熟悉、应用不规范、不了解毒副作用的防治、不理解基因检测的意义和结果等等。这些都极大的制约了维持治疗的应用。故我们应重视卵巢癌的维持治疗，关注相关的进展，熟练运用维持治疗，为进一步提高我国卵巢癌患者5年生存率做出贡献。

复发性卵巢癌首次治疗的选择北京大学人民医院妇科李艺李艺 崔恒*晚期卵巢上皮性癌患者尽管在接受了肿瘤细胞减灭术以及铂类化疗后达到完全缓解，其中大多数患者也会发生肿瘤复发。复发性卵巢上皮癌（recurrent ovarian cancer, ROC）的治疗主要包括不同化疗药组合的全身化疗，同时可使用靶向治疗药。手术在复发性卵巢癌的治疗作用并未完全确定，需要平衡手术获益与风险，随机前瞻对照研究正在进行中。1.治疗的时机现有的循证医学研究表明，仅有肿瘤标记物升高的生化复发患者提前进行化疗，并不能延长生存期。因此，美国NCCN指南推荐：生化复发患者可以等到临床复发再治疗或者立即治疗（2B类）或者参加临床试验。笔者的经验是大部分患者还是临床复发再开始治疗。2.治疗前的准备评估治疗前要详细复习病史包括：①手术分期；②组织学类型和分级；③手术的彻底性；④残余瘤的大小及部位；⑤术后化疗的方案、途径、疗程、疗效；⑥停用化疗的时间；⑦出现复发的时间；⑧复发病灶位置、大小等。3.首次治疗的原则 首先对复发性卵巢癌进行分型， 美国NCCN指南把复发性卵巢癌分为4型：化疗敏感型，化疗耐药型，生化复发和难治型。敏感型复发卵巢癌，尤其是有较长无瘤缓解的患者，对再次治疗有很好的疗效，应该积极进行治疗，提倡再次肿瘤细胞减灭术。耐药和难治型卵巢癌对再次治疗的反应率很低，仅为10%～15%，NCCN指南推荐参加临床试验和／或支持治疗和／或进行复发的治疗。其次对复发灶进行定位分析，评估病灶可切除性。多发部位的复发灶和复发瘤＞5cm提示对再次治疗反应差。第三，对患者的生活状态(PS)进行评分，对患者重要器官的功能进行评估手术耐受性。第四，对所选择方案的预期毒性作用及其对整个生活质量的影响都应该加以重点考虑。 4. 复发性卵巢癌的化疗 目前关于复发性卵巢癌的研究，多数是关于选用哪几种化疗药物。系统性化疗治疗ROC的中位生存期为15-18个月。而铂类耐药的患者中位生存期仅为12个月。联合贝伐单抗进行化疗后，对中位生存期稍有改善，铂类敏感的患者中位生存期为33.6个月，而铂类耐药患者的中位生存期为22.4个月。NCCN专家组认为目前没有任何一种单药方案可以被推荐用于复发性卵巢癌的化疗。铂类敏感的复发病例仍推荐使用以铂类为基础的联合化疗（1类）。化疗方案包括：卡铂/紫杉醇（1类）、卡铂/紫杉醇周疗、卡铂/多西他赛、卡铂/吉西他滨、卡铂和多柔比星脂质体（1类）、或顺铂/吉西他滨。其中粘液癌推荐采用５－Ｆｕ／甲酰四氢叶酸／奥沙利铂，或卡培他滨／奥沙利铂。对于铂类耐药的病例，首选非铂类单药（多西他赛、口服依托泊苷、吉西他滨、多柔比星脂质体、紫杉醇周疗、拓扑替康），可以联合帕唑帕尼或贝伐单抗。对耐药病例，笔者的经验是推荐比较早地使用吉西他滨+奥沙利铂，因为吉西他滨在一线治疗中已经显示了很好的疗效，而且其骨髓抑制毒性不蓄积；而奥沙利铂与顺铂和卡铂基本不交叉耐药。每2～4个疗程化疗后（取决于所用的药物）均应行临床评估，以判断患者是否从化疗中获益。曾接受连续2种以上不同化疗方案而无临床获益的患者，再次治疗时获益的可能性很小。应该根据患者的个体情况选择支持治疗、继续治疗还是参与临床试验。 5. 复发性卵巢癌的再次肿瘤细胞减灭术（secondary cytoreductive surgery, SCS）5.1 手术的价值 基于大量回顾性、非随机前瞻研究或meta分析结果，再次肿瘤细胞减灭术获得大体切净可以显著提高无进展生存和总体生存期。因此，ＮＣＣＮ临床指南将手术列入了铂类敏感的肿瘤复发患者的治疗方法中。对于无瘤间期大于6个月的ROC患者，提倡进行SCS。迄今为止，没有很好的证据证明手术能延长患者的生存期以及哪些复发患者能从手术获益。目前正在进行的三项III期随机前瞻对照试验，DESKTOP III（Descriptive Evaluation of preoperative Selection KriTeria for OPerability III），GOG213就是为了回答这些争议。2006年回顾性研究DESKTOP I报道了对于铂类敏感的患者，如果手术完全切净病灶，可以将患者生存期延长至45.2个月。Oksefjell等随后报道，SCS后无残余肿瘤患者中位生存期为4.5年，残余肿瘤2cm者中位生存期为2.3年，残余肿瘤>2cm者，生存期为0.7年（P化疗的患者，中位生存期为13.2个月。肿瘤复发的解剖学部位也会影响到生存期：腹膜复发为41个月，腹部淋巴结复发为63个月，实质器官复发为24个月。提示独立的淋巴结复发的患者，手术效果更好。我国臧荣余教授等分析了1100例铂类敏感的进行了SCS的ROC患者，再一次证实了完全的SCS与生存期的显著的相关性，残余肿瘤为0，生存期为57.7个月，残余肿瘤0.1-1.0cm，生存期27个月，残余肿瘤>1cm,生存期为15.6个月（P肿瘤与生存期的关系也得到了同样的结论。总之， 上述研究显示ROC患者最重要的预后因素SCS无残余肿瘤。虽然目前没有I级循证医学证据支持SCS给ROC患者带来的生存期优势。但有三项国际的研究正在进行中（DESKTOP III, GOG213,SOCcerR）。DESKTOP III:2017年６月ASCO会议报告对于AGO评分阳性的患者，最大程度的SCS联合铂类为基础的化疗与单纯用铂类为基础的化疗相比较，可以延长PFS和TFST分别5.6个月和7.1个月；特别是手术切净的患者受益明显；OS还需要观察。GOG213：III期随机对照试验，卡铂+紫杉醇（或吉西他滨）或卡铂+紫杉醇（或吉西他滨）+贝伐单抗，之后再继续使用贝伐单抗或是进行SCS，治疗铂类敏感的ROC。主要研究结果的数据应该在2019年3月公布。SOCcerR：这项研究是荷兰的学者完成，研究的主要目的是明确SCS联合铂类为基础的化疗会增加铂类敏感的卵巢上皮癌复发患者的无进展生存期。我国臧荣余教授也牵头开展了一项二次减瘤术治疗复发卵巢癌的随机前瞻对照研究。期待这四项随机对照研究结果公布后，才能确定是否SCS应该列入ROC的标准治疗方案中。 有学者甚至认为耐药患者较铂类敏感者手术有更重要的临床意义。铂类耐药患者的独立性复发病灶，如果手术能切净病灶，而且手术相关风险也能接受，患者就能获益。鉴于铂类耐药患者进行SCS后手术相关并发症和患病率高达24%，而总的生存期只能延长不到10个月，因此，未得到广泛认可。5.2再次肿瘤细胞减灭术完全切净的预测许多研究提出了各自的完全切除肿瘤的预测因素或预测模型，比较著名的有AGO模型、Tian模型及美国Memorial Sloan Kettering标准，见表1。2006年从DESKTOP I试验的数据中总结提出AGO预测模型。这个模型中的变量包括：ECOG评分（0分vs>0分），早的FIGO分期（FIGOI/II vs FIGO III/IV），初次手术后无残余肿瘤（无vs有），无腹水。AGO评分阳性，可对79%的患者作出可切除性预测。使用AGO评分对516例（DESKTOP II试验）患者进行验证，结果76%的患者可完全切除病灶。2012年Tian模型提出6个与完全切除相关的变量：最初的FIGO分期，初次手术后的残余肿瘤，PFI，ECOG评分，CA125，有无腹水；模型的敏感性为83.3%，特异性为57.6%。这两个模型的缺点是假阴性率太高，分别为68.5%和55.6%，即许多AGO评分阳性或Tian模型中为高危的患者，也可以完全切除肿瘤。最近，意大利学者提出一个新的预测评分系统SeC-S（Secondary cytoreduction Score），包括4个变量：术前CA125，HE4，腹水以及初次手术后的残余肿瘤；特异性和敏感性分别为82%和83%。该模型将HE4替代了ECOG评分后，使预测有了更高的特异性。这几个模型的变量都没有包括影像学检查显示的局灶复发或多点复发，而这恰恰是完全切除肿瘤的最直接的预测因子。增加影像学变量后，美国Memorial Sloan Kettering标准不但有较高预测率，而且临床应用更方便，更简洁。 表1 再次肿瘤细胞减灭术（CRS）Memorial Sloan Kettering选择标准5.3 适应征人群对手术患者选择的标准主要是复发性肿瘤的可切除性，以及较长的无瘤间期及无进展期。上述Memorial Sloan Kettering提出的三项选择标准：DFI，复发肿瘤的数目，肿瘤扩散的证据，更精简更易于在临床上实施。日本学者提出4项与手术完全切净以及患者生存期相关的特点：TFI>12个月，没有远处转移，实性肿瘤，一般状态评分0。有3-4项以上条件的患者最适合行SCS。有2项以上条件者如果肿瘤有可切除性，也可以进行SCS。反之，患者如果有症状性腹水，肿瘤扩散，初次手术完全切净后无瘤间期化疗联合应用。第二类是PARP抑制剂。 三个PARP抑制剂奥拉帕尼、尼拉帕尼、雷卡帕尼均已被美国FDA批准上市。奥拉帕尼在2016版NCCN指南中已有推荐，2017新版指南新增了尼拉帕尼和雷卡帕尼的推荐。奥拉帕尼用于复发性卵巢癌，总体反应率是34%，有BRCA1和BRCA2基因突变的患者效果更好。在2017年SGO年会上报告了SOLO 2 三期临床研究结果。对于BRCA1/2突变的铂敏感复发卵巢癌，使用奥拉帕尼维持治疗患者的中位PFS研究者计算是19.1个月，独立盲法中心评估是30.2个月，而安慰剂组仅为5.5个月。对于铂敏感复发的患者，NOVA维持治疗Ⅲ期临床研究显示，不论患者是否存在BRCA1/2突变，使用尼拉帕尼均能获益，无需进行基因检测。ARIEL2研究显示，对于携带体系或胚系有害突变BRCA基因、已接受大于二线化疗的晚期卵巢癌患者，不论是铂敏感还是铂耐药，用雷卡帕尼均有效，但对铂敏感复发者效果最好。 7.结论： ROC要分型制定治疗方案。SCS是对铂类敏感的复发患者治疗的较好的选择，耐药和难治型卵巢癌的治疗趋于保守。靶向治疗有前景。对所选择方案的预期毒性作用及其对整个生活质量的影响都应该加以重点考虑。