随着对慢性乙型肝炎(简称慢乙肝)抗病毒治疗研究的深入,以及临床对慢乙肝治疗经验的积累,我国越来越多的患者接受了抗病毒治疗。但临床上仍有不少问题亟待解决,其中核苷(酸)类似物经治患者的处理已成为临床关注的热点。 核苷(酸)类似物治疗后的停药问题是长期困扰医生和患者的重要问题。吴阶平基金会近期所组织的大型患者调研结果显示,超过90%的患者渴望通过有限疗程获得安全停药机会,高达63%的患者希望通过1-2年的疗程就能安全停药。但临床实际情况却与患者期望形成鲜明的对比,例如:正在接受核苷(酸)类似物治疗的患者中,仍有相当一部分未达到完全应答或治疗终点,或停药后出现复发。 如何通过调整治疗方案来实现这类患者的停药期望是慢性乙型肝炎抗病毒治疗的难点和热点问题。近年来,慢乙肝自然史的研究进展为解决这一问题提供了新的思路。慢乙肝自然史提示,免疫控制期即非活动性携带期的患者长期预后良好。而核苷(酸)类似物由于以较强的抑制病毒为主,如未能达到持久免疫控制,停药复发在所难免。 临床上另一种抗病毒治疗药物-聚乙二醇干扰素,具有免疫调节与抗病毒双重作用机制,对实现停药后持久免疫控制更具优势。有一些研究数据显示,对于服用核苷(酸)类似物,已经实现HBV-DNA阴转、HBeAg清除、HBsAg<< span="">1500IU/ml的患者,序贯长效干扰素α-2a治疗可以有25%的HBsAg转阴的机率,而继续核苷类治疗组的HBsAg转阴的机率几乎为零。 同时,如果这部分患者在接受长效干扰素α-2a治疗后24周表面抗原的下降比较明显(<< span="">200IU/ml),那么他们获得表面抗原清除的比例约为50%。这基本上就已经实现了临床治愈。而且,从长效干扰素α-2a的作用机制和既往数据中可以看出,长效干扰素α-2a在治疗结束停药后,复发几率远远小于核苷(酸)类似物,有86%的患者能实现治疗结束后的持久应答;且随着时间延长,其HBsAg清除的几率也越大。同时,长效干扰素α-2a治疗能大大降低肝癌的发生率。 因此,正如新版慢乙肝指南所写,对于服用核苷(酸)类似物的患者,如果不希望长期服药,可以尝试序贯长效干扰素α-2a治疗,增加实现HBsAg阴转的可能性。本文系薛蓉医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。
目前小分子药物是当下治疗丙肝的热门话题,国内的小分子药物还没有上市,很多的患者都去印度买药,这给一部分患者带来了一定的安全隐患:1)目前长效干扰素加利巴韦林治疗仍然是指南推荐的治疗标准,可以实现80%的持续病毒性应答(SVR)。2)小分子药物在国内仍然处于验证阶段,其具体的SVR率、复发率和不良反应发生率都不是太清楚。3)小分子药物与其他药物有一定的配伍禁忌,所以患者在使用自行购买的小分子药物时一定要和临床医生沟通清楚,避免一些不良事件的发生。4)目前的观点认为其他的小分子药物不适合单独治疗,仍需要二联、甚至三联治疗。所以,建议丙肝患者在急切治疗的同时不要盲目尝试。
核苷类药停药后绝大多数都会复发,部分患者还有病情急性加重的风险。但很多患者在长期治疗后认为部分检查数据正常疾病就痊愈了,总是会自行停药;还有一些患者,甚至是在“大三阳”转“小三阳”,医生确认可以停药后,又面临复发。这到底是为什么呢?核苷类药治疗慢乙肝为什么会复发说慢乙肝是难治性疾病,很重要的一点就是因为它容易复发。慢乙肝病毒一旦入侵肝脏,病毒DNA长链就形成环状紧闭双联(cccDNA)的紧密结构,定居在肝细胞核内,并不断复制病毒。核苷类药具有直接抗病毒作用,可以很快的发挥疗效,但遗憾的是治疗清除的只是复制的子代病毒,因此停药后容易复发。怎样减少复发规范治疗是减少复发的重要方案,根据现在的指南推荐,治疗应该在“大三阳”转“小三阳”后继续巩固治疗2年甚至更长时间后才能考虑停药。不过核苷类治疗能达到上述标准的几率比较小,对于希望安全停药的患者可以尝试改变治疗策略:接受干扰素治疗。相比口服抗病毒药,干扰素多了免疫调节的作用,能增强对抗乙肝病毒的免疫力,并且这种免疫力在停药会持续发挥作用,因此疗效持久。在初治患者中,因为免疫功能得到提高,干扰素停药后八成以上的人疗效持久。有研究证实,干扰素治疗正在接受口服抗病毒药的患者能缩短疗程,实现安全停药,减少复发。例如,在一项研究中,恩替卡韦治疗1年后,再继续治疗1年,e抗原转换率不到10%,而恩替卡韦治疗1年后接受干扰素治疗的人,e抗原转换率增加2倍以上,并且还有部分患者实现了表面抗原清除。总之,核苷类治疗停药后易复发,如果正在接受核苷类治疗切不可随意停药,对于期望停药的患者,可以尝试干扰素治疗,争取缩短疗程,尽早实现e抗原转换,实现安全停药。本文系薛蓉医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。
核苷类药停药后绝大多数都会复发,部分患者还有病情急性加重的风险。但很多患者在长期治疗后认为部分检查数据正常疾病就痊愈了,总是会自行停药;还有一些患者,甚至是在“大三阳”转“小三阳”,医生确认可以停药后,又面临复发。这到底是为什么呢?核苷类药治疗慢乙肝为什么会复发说慢乙肝是难治性疾病,很重要的一点就是因为它容易复发。慢乙肝病毒一旦入侵肝脏,病毒DNA长链就形成环状紧闭双联(cccDNA)的紧密结构,定居在肝细胞核内,并不断复制病毒。核苷类药具有直接抗病毒作用,可以很快的发挥疗效,但遗憾的是治疗清除的只是复制的子代病毒,因此停药后容易复发。怎样减少复发规范治疗是减少复发的重要方案,根据现在的指南推荐,治疗应该在“大三阳”转“小三阳”后继续巩固治疗2年甚至更长时间后才能考虑停药。不过核苷类治疗能达到上述标准的几率比较小,对于希望安全停药的患者可以尝试改变治疗策略:接受干扰素治疗。相比口服抗病毒药,干扰素多了免疫调节的作用,能增强对抗乙肝病毒的免疫力,并且这种免疫力在停药会持续发挥作用,因此疗效持久。在初治患者中,因为免疫功能得到提高,干扰素停药后八成以上的人疗效持久。有研究证实,干扰素治疗正在接受口服抗病毒药的患者能缩短疗程,实现安全停药,减少复发。例如,在一项研究中,恩替卡韦治疗1年后,再继续治疗1年,e抗原转换率不到10%,而恩替卡韦治疗1年后接受干扰素治疗的人,e抗原转换率增加2倍以上,并且还有部分患者实现了表面抗原清除。总之,核苷类治疗停药后易复发,如果正在接受核苷类治疗切不可随意停药,对于期望停药的患者,可以尝试干扰素治疗,争取缩短疗程,尽早实现e抗原转换,实现安全停药。
疾病:母婴垂直传播的 HBeAg阳性慢性乙型肝炎(乙肝大三阳),年轻女性且有生育需求,无其他疾病合并史。患者病情描述与治疗期望:病情描述:女性,28岁;1992年检查发现HBsAg (+) ,ALT正常,未予治疗,2007年ALT轻度升高,进行保肝降酶治疗,ALT恢复正常。此患者是经过母婴垂直传播,没有合并其他慢性疾病史。自大学以来一直对于自己的病情十分担忧,后来在大四的时候谈了男朋友,双方感情稳定。2011发现ALT升高,进行抗病毒治疗,由于2012年年底准备结婚,但是男方父母并不知道病情,患者对于自己结婚后生孩子十分担忧,遂至我处问诊,期望寻求停药的机会.治疗期望:希望达到指南的停药标准停药再结婚生育 ,向往停药后持久免疫控制。检查和用药情况: 诊断:HBeAg阳性慢性乙型肝炎。 病史:,1992年诊断慢性乙型肝炎,ALT正常;2007年开始肝功能反复异常使用保肝降酶进行治疗,2011年开始服用替比夫定进行抗病毒治疗,2012年至我院进行治疗,由于之前在服用替比夫定期间HBsAg/HBeAg水平比较低,预测此时换用聚乙二醇干扰素ɑ-2a治疗实现停药的机会比较大检查:病毒学:HBV DNA 阴性;血清学:HBsAg(+)383.4iu/ml ,HBsAb(-),HBeAg(+),HBeAb(-);生化学:ALT 27 U/L,AST正常范围内, γ-GT正常范围内治疗过程:患者很年轻,既往有抗病毒治疗史,正在使用恩替卡韦治疗,HBsAg水平较低,患者停药需求强烈,此时采用聚乙二醇干扰素ɑ-2a治疗持续应答率较高。加用聚乙二醇干扰素ɑ-2a后, 2个月HBeAg血清学转换,同时HBsAg定量持续下降;治疗8个月后, HBsAg清除,使用干扰素进行治疗48周。停药后随访1年,各指标稳定,始终维持HBeAg血清学转换与HBsAg血清学转换。实现安全停药,顺利结婚成家,目前各项指标正常,符合生育要求,正在备孕。在治疗初期,患者出现轻微流感样症状;无其它异常情况,未影响治疗。专家总结: 对于长期NUC治疗未取得病毒学/血清学应答的患者,加用或者换用Peg-IFN α-2a时的血清HBsAg水平对HBeAg和HBsAg消失具有预测价值。基线HBsAg<1500IU/mL联合治疗后可以获得高HBeAg 与HBsAg阴转率,而HBsAg>1500IU/mL (包括HBsAg>3000Iu/mL)的患者联合治疗12W时的HBsAg较基线下降水平可以预测HBeAg/HBsAg的阴转。 对于年轻、长期服用NUC后没有达到指南停药标准又迫切想停药的患者,可通过长效干扰素治疗,提高临床治愈的机会,帮助他们恢复拥抱生活的信心。在长效干扰素治疗期间,HBsAg定量的改变有助于判断疗效,治疗期间HBsAg定量下降比较明显的患者,有望获得好的疗效,更要积极坚持治疗。对于慢乙肝患者,实现停药是每个患者的追求, 聚乙二醇干扰素ɑ-2a值得一生一试。
个体――是指生物体因基因的不同而出现的各种各样的生物学特征。随着医学科学的发展越来越关注人类经并与个体疾病的关系;疾病的疗效与个体疾病的关系,从而揭密自然界中为什么同样一种病预后不同;为什么同为慢性乙型肝炎患者只有部分发展为肝炎肝硬化、甚至肝细胞肝癌;为什么同一种药物对不同的人疗效确不同以及肿瘤的家族倾向性、免疫性疾病的家族倾向性等等,现在可以用每个人的个体差异来解释。就拿我们身边的例子来说,同一家庭,有一对老妇妻同患高血压,服同一种药物,但结果大不一样,老先生血压控制的不好,只能换用其他药物。再比如同是慢性乙型肝炎患者,病情差不多,年龄相仿,用同一种干扰素进行抗病毒治疗6个月,并非全部有效,有效率只达40%;另外一个例子,同时使用拉米夫啶的病情差不多的病人,有的9个月发生耐药;而有的可以用到2-3年才发生耐药。这种现象就是个体遗传差异造成的。近期,国内外学者研究热点之一就是人类基因单核苷酸多态性分析于多种疾病的发生、发展和转归的关系。研究表明带有CC基因型的个体,若感染了HBV,发展为慢性持续感染状态的危险度要高于其他基因型。当然这除了与个体差异有关外,还与肝炎病毒基因型以及完整的治疗方案有关。我们知道,目前国内外肝病专家对于乙肝和丙肝的治疗已达成共识,对于病毒性肝炎患者首先应强调抗病毒治疗,然后配合免疫调节、保肝降酶、抗肝纤维治疗。如何能提高肝炎治疗的有效率,是我们医患共同关注的问题。现就我的临床经验及相关知识介绍给大家,有不妥之处,请指出:一、制定确实可行的治疗方案是治疗成功的基础。1. 哪些病人应该进行抗病毒治疗? 确诊为慢性乙型肝炎的病人,也就是无论是大三阳还是小三阳,只要肝功能异常就必须抗病毒治疗。但不包括乙肝病毒携带者,肝硬化、重型肝炎等。对于一个病毒携带者要定期到医院检查,一旦发现肝功能异常及时抗病毒治疗。确诊为丙型肝炎的病人,只要HCVRNA阳性,无论肝功能是否正常,一定要抗病毒治疗。抗病毒治疗越早越好,乙型肝炎病毒感染到人体后3年就开始整合到肝细胞核,如早治疗就能减少病毒整合到肝细胞核的机会。2. 认真执行治疗方案。对于符合抗病毒治疗的患者,坚定不移给予抗病毒治疗,并强调长期治疗,以减少cccDNA库的储量,达到抑制HBVDNA的目的。在治疗过程中,严密观察病情变化,及时调整治疗方案。3. 对于难以达到抗病毒应答的患者,分析原因,还可尝试联合治疗或序贯治疗,或加用免疫调节剂治疗。二、了解所感染的病毒基因型可以预测抗病毒治疗的效果。国内外资料总结显示,不同区域病毒基因型分布是不同的。我们江苏、安徽的慢性乙型肝炎病毒主要为B和C基因型。众多研究表明B基因型的慢性乙型肝炎患者对干扰素的应答比C基因型的好(应答率39%比17%);而拉米夫定及阿德福韦与基因型无关。丙型肝炎我国大多为1型,1型对干扰素的应答率明显低于非1型。三、干扰素疗效预测之基因检测(HepaType)是预测个体对抗病毒治疗的疗效。HepaType是鉴定慢性乙型肝炎患者基因型的分子检测工具,可预测慢性乙型肝炎患者对干扰素抗慢性HBV或HCV病毒感染治疗的反应性。在治疗前进行该检测,可帮助医师为病人制定个性化抗病毒治疗用药方案。四、了解自身的细胞免疫功能,也可以有的方矢的进行抗病毒治疗。我们都知道肝炎病毒的清除,最终还是依靠自身的免疫功能,特别是特异性免疫功能。我们可以通过检测细胞亚群计数来了解自身免疫功能。五、强调联合治疗。病毒型肝炎的治疗除了强调抗病毒治疗外,还必须正确认识抗病毒治疗的局限性,要注意在抗病毒治疗的同时,配合使用消除肝脏炎症的药物,抗肝纤维药物以及免疫调节药物等。总之,在病毒性肝炎的治疗上尚无特效药物。目前治疗须根据病情,采取综合治疗措施:对病毒携带者,暂不进行任何治疗,动态定期随访,一旦肝功能异常,进行正规治疗;对于发病的慢性乙型肝炎患者,可采取标本兼治的办法,即抗病毒治本,控制炎症、抗肝纤维化治标;因人而已,制定符合患者本人的个体化治疗方案。
在慢性丙肝中,病毒应答指导的聚乙二醇干扰素+利巴韦林治疗持续时间:随机对照试验的综合分析与未来的意义Response-guided peg-interferon plus ribavirin treatment duration in chronic hepatitis C: meta-analyses of randomized, controlled trials and implications for the future.原文链接: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.24480/full应用于G1和G2/G3基因型丙型肝炎病毒感染患者的病毒应答指导的聚乙二醇干扰素+利巴韦林(P / R)的治疗试验显示结果不一致。我们进行了随机,对照试验荟萃分析试图解决以下问题(1)72周延长治疗对基因1型HCV(G1)慢应答者的疗效(2)监测缩短疗程对G1以及G2/G3快速应答者的作用。共纳入17项试验,其中包括624例G1快速应答者和570例G1慢应答者,和2062例 G2/G3快速应答。根据已发表的文献及通过询问研究人员记录病毒学预后和治疗终止数据后,参考疗程、利巴韦林剂量、基因型和基线病毒载量等变量,通过随机效应模型对持久性病毒学应答(sustained virologic response, SVR)、复发、终止情况进行汇总分析。在G1慢应答者中,72周延长治疗可提高SVR率(+10.7%; 95% CI : +4.4% --- +17.1%)、降低复发率(-12.3%; 95% CI: -25.4% -- 0%),同时终止率无显著增加(+4.5%; 95% CI: -0.6% --+9.6%);但是根据体重对利巴韦林剂量进行调整后,其疗效降低( +8.7%; 95% CI: +1.7% --+15.8%)。在G1快速应答者中,24周的缩短疗程降低了SVR率( -12.5%; 95% CI: -19.2% ---5.8%)、增加了复发率(+8.8%; 95% CI: +2.9% --- +14.8%),但在基线病毒载量<400,000 UL/mL的患者中以上指标差异并不明显( -4.4%; 95% CI: - 9.8% -- + 1%)。在G2/G3快速应答者中,24周标准治疗的SVR率较缩短的疗程更为常见(+ 4.1%; 95% CI: +0.1% --- +8.5%),但根据体重对利巴韦林剂量进行调整并完成16周的治疗后其优势消失( -1.7%; 95% CI: - 6.1% --- + 2.7%),同样在G2患者中也并无益处(+ 1.6%; 95% CI: - 0.2% --- + 5.5%)。结论:对任何基因型的HCV感染者来说,延长疗程的P/R方案均可提高SVR率,但在快速应答者中其帮助似乎不大,尽管其SVR状况不错(如G2感染者、病毒载量低的G1感染者以及根据体重对利巴韦林剂量进行调整的G3感染者)。Hepatology 2011 Sep 2;54(3):789-800 PMID:21674553
综述:慢性丙肝患者的规范化治疗来源:复旦大学附属华山医院我国是一个乙型肝炎(简称乙肝)大国,临床医师及公众对乙肝的认知度、警觉度均较高,而丙型肝炎(简称丙肝)却往往被忽视,以致其早期发现率和诊断率均较低。事实上,丙肝在世界范围呈广泛流行,是欧美及日本等国家终末期肝病的最主要原因。在我国一般人群中,抗-HCV阳 性率也有0.43%。丙肝病毒(HCV)感染的慢性化率(50%~85%)远远要高于乙肝病毒(HBV)感染(<10%),如果不加以干预,其中一部分患者终将发展成肝硬化甚至肝癌。相反,如果对HCV感染者及时进行规范化的抗病毒治疗,治疗效果远远好于慢性乙肝,70%以上的慢性丙肝患者经过规范的抗病毒治疗后是可以治愈的。 上海复旦大学附属华山医院感染科施光峰教授为大家介绍目前在临床上如何对慢性丙肝患者进行规范的抗病毒治疗。 >>>抗病毒治疗指征抗病毒治疗指征只要HCV RNA阳性,无论抗-HCV是否阳性、是否出现肝功能异常,且没有抗病毒治疗的禁忌证(如肝功能为child C级、妊娠、未控制的抑郁性精神疾病、并存的严重躯体疾病、未控制的自身免疫性疾病、对抗病毒治疗药物过敏,以及白细胞计数、血小板计数和血红蛋白水平不能耐受抗病毒治疗)的患者均应接受规范化的抗病毒治疗。如何早期发现感染者在临床上,如何早期发现HCV RNA阳性的慢性丙肝患者?第一,要积极宣教,使临床医师及公众对丙肝有一定的认知度。第二, 对以下高危人群要进行HCV感染筛查:① 凡是有输血史者,特别是在1993年前接受过输血者;② 接受长期血液透析者和器官移植受者;③ 共用注射器者;④ 人类免疫缺陷病毒(HIV)感染者及感染HCV母亲所生的婴儿;⑤ 针刺、刀伤或者破损黏膜处接触过HCV阳性血液者;⑥ 与HCV感染者有性行为者;⑦ 曾接受介入性诊断与治疗者(如接受过各种内窥镜的检查和治疗及牙科器械等的治疗)。须注意的是,在一些免疫抑制的患者中(HIV感染、器官移植和维持性血液透析的患者),可能存在抗-HCV假阴性的问题。>>>如何进行规范化抗病毒治疗治疗目标及方案 慢性丙肝的首要治疗目标是清除HCV,其次为长期抑制HCV复制,减轻肝组织炎症,阻止肝硬化、肝癌的发生。我国的指南推荐聚乙二醇干扰素α(Peg-IFNα)与利巴韦林的联合治疗对慢性HCV感染者进行抗病毒治疗。该方案的疗效受多种因素影响,下列因素有利于患者获得持续病毒学应答(SVR):① HCV基因型2、3型;② 病毒水平< 2×106 copies/ml;③ 年龄<40岁;④ 女性;⑤ 感染HCV时间短;⑥ 肝纤维化程度轻;⑦ 对治疗依从性好;⑧ 无明显肥胖者;⑨ 未合并HBV及HIV感染者。如何进行抗HCV治疗 在抗病毒治疗前,应先进行HCV RNA基因分型,以决定抗病毒治疗的疗程及利巴韦林的剂量。针对不同基因型HCV感染的患者,具体的治疗方法有所不同。1.基因1型HCV感染者 对于基因1型HCV感染者,推荐Peg-IFN α联合利巴韦林治疗,具体有以下两种方案:① Peg-IFNα-2a:180 μg,每周1次,皮下注射,加用利巴韦林口服(体重≤75 kg者1000 mg/d,>75 kg者1200 mg/d)。② Peg-IFNα-2b:1.5 μg/kg,每周1次,皮下注射,加用利巴韦林口服(体重≤65 kg者800 mg/d,66~85 kg者1000 mg/d,86~105 kg者1200 mg/d,>105 kg者, 1400 mg/d)。接受上述疗法的患者会出现以下三种情况:① 早期病毒学应答,即治疗12周后,检测不出HCV RNA。此类患者Peg-IFN α联合利巴韦林治疗总疗程为48周,且此时检测HCV RNA阴性的患者,在停止治疗后的24周再次检测HCV RNA,若仍为阴性,即出现了SVR,可视为病毒学治愈。② 无应答,即治疗12周后HCV RNA较治疗前下降<2个log。此类患者在治疗12周后停药观察。③ 部分应答,即治疗12周后HCV RNA较治疗前下降>2个log,但仍可检出。对于此类患者,治疗24周后重复进行HCV RNA检测,若仍为阳性则停药,如转阴,则继续抗病毒治疗,总疗程须延长至72周。该标准疗法可诱导40%~50%的1型HCV感染者获得SVR。2.基因2、3型HCV感染者对于基因2、3型HCV感染者,也进行Peg-IFN α(用法同1型HCV感染者)联合利巴韦林(800 mg/d)方案的治疗,总疗程为24周,如治疗结束时HCV RNA为阴性,治疗结束24周后复测HCV RNA仍为阴性的,视为病毒学治愈。该疗法可诱导80%或以上的2、3型HCV感染者获得SVR。3.基因4型HCV感染者该基因型感染者的治疗方案为Peg-IFN α(用法同1型HCV感染者)联合利巴韦林(用法同1型HCV感染者),治疗12周,检测HCV RNA,如为阴性,继续该方案治疗36~48周,如HCV RNA仍可测得,但较治疗前下降>2个log,则继续该方案治疗,疗程为48周。4.抗病毒治疗失败者的复治 Peg-IFN α和利巴韦林联合治疗的疗程结束后,如果患者未出现SVR,不建议复治,包括不同品种Peg-IFN α的换用。>>>如何对治疗进行监测 由于干扰素和利巴韦林均可能引起一些不良事件的发生,且患者对药物的反应及耐受性也存在个体差异。因此,临床医师在抗病毒治疗过程中,应进行规范化的严密监测,适时采取正确的处理措施。具体监测方法如下:1.治疗前需要进行的监测项目除HCV感染本身需要进行的病毒学检查项目外,治疗前还需要进行的检查包括肝肾功能、血常规、甲状腺功能、血糖及尿常规等。2.治疗期间的生化学检测 开始治疗后,第1个月应每周检查1次血常规,以后每个月检查1次直至6个月,然后每3个月检查1次。治疗期间,每个月检查肝功能 ,治疗结束后6个月内每2个月检测1次。3.治疗期间和治疗后的病毒学检查治疗3个月时、治疗结束时及治疗结束后均须检测HCV RNA。4.不良反应的监测在治疗过程中每6个月、治疗结束后每3~6个月进行1次甲状腺功能检测。如治疗前就已存在甲状腺功能异常,则应每月均检查甲状腺功能。对于老年患者,治疗前应作心电图检查和心功能评估。还应定期评估精神状态。>>>抗病毒治疗新希望目前,经规范化的抗病毒治疗后,仍有近30%的慢性丙肝患者由于对药物治疗的反应不佳或者无法耐受药物副反应而未获治愈。因此,我们势必需要一些新的药物或治疗手段为此类患者提供新的治疗机会。2011年,美国肝病研究学会(AASLD)在对慢性1型HCV感染治疗指南的更新中,将两种口服抗病毒药物特拉波维(telaprevir)和博赛泼维(baceprevir)加入了丙肝治疗的一线药物中,这两种药物是HCV的特异性蛋白酶抑制剂,它们的应用使得人类在与HCV的斗争中又多了一个新的强有力的武器。因此,无论是临床医师或患者本身,在面对慢性HCV感染时,都应有一个积极乐观的态度,绝大多数患者接受正规治疗后是可以治愈的;对于一些难治性的患者,随着医疗技术的发展,其治愈率和预后也在不断改善中。
[摘要]:目的 探讨聚乙二醇干扰素序贯治疗慢性乙型肝炎患者提高HBsAg阴转的研究。方法:选择服用3年以上核苷类的慢性乙型肝炎患者中36例患者(HBeAg阳性21例,HBeAg阴性15例),采用聚乙二醇干扰素α-2a(派罗欣)序贯进行抗病毒治疗。这部分慢性乙型肝炎患者肝功能正常,HBVDNA<5.0*102;HBsAg<3000-5000 IU/ml。结果:1、HBeAg阳性患者治疗前HBsAg浓度明显高于HBeAg阴性患者,但到治疗结束时两组已无明显区别。2、治疗后HBeAg转阴的患者HBsAg浓度治疗前明显低于与未转阴的患者,说明治疗前HBsAg浓度与HBeAg转阴有关。3、发生HBsAg转阴的慢性乙型肝炎患者治疗前HBsAg浓度仅为未发生转阴的一半。4、4、21例HBeAg阳性患者中10例发生HBeAg转阴,达47.6%。8例发生HBeAg血清转换,达38%。5、36例慢性乙型肝炎患者有10例HBsAg转阴,达到28%;3例发生HBsAg血清转换,达8.3%。结论:优化核苷类治疗的患者,再序贯换用聚乙二醇干扰素α-2a(派罗欣)治疗可能有助于实现慢性乙型肝炎治疗的最高目标。乙肝表面抗原抗原阳性是乙型肝炎病毒感染的重要标志。代表HBV进入肝细胞核,并以ccc DNA为模板不断的进行复制【1】。越来越多的研究表明,出现HBsAg阴转的患者其肝硬化、肝癌的发生率及肝病相关的显著低于HBsAg未转阴的患者【2】。因此,目前慢性乙型肝炎抗病毒治疗的最高目标就是采用一切办法促使发生血清转换。自2009年1月至2011年12月,我院开展在服用3年以上核苷类的慢性乙型肝炎患者中36例患者,采用聚乙二醇干扰素α-2a(派罗欣)序贯进行抗病毒治疗的研究。现总结如下:资料与方法一、 病例选择:,36例慢性乙型肝炎患者均来自2009年1月至2011年12月我院门诊就诊的患者,其中HBeAg阳性21例,HBeAg阴性15例。入选标准:1、年龄≥18岁≤60岁男性和女性;2、服用核苷药物3年以上;HBVDNA≤5.0*102copies/ml;肝功能正常。3、HBeAg阳性的HBsAg≤5000IU/ml;HBeAg阴性的HBsAg≤3000 IU/ml。排除标准:1、存在干扰素使用的禁忌症;2、合并HCV、HIV感染者;3、合并肿瘤者。二、 一般资料:30例慢性乙型肝炎患者中男性24例,女性6例;年龄18岁—49岁,平均年龄32.8岁;其中22例服用阿德福韦酯,5例服用恩替卡韦片,9例拉米夫定联合阿德福韦酯治疗。三、 观察指标:1、 检测指标及方法:基线、12周、24周、48周分别采集血标本,测定相应指标。2、 HBVDNA使用瑞士罗氏LightCycler荧光定量PCR仪,检测下限为500拷贝/ml:HBsAg、HBeAg、抗-HBs、抗-Hbe采用雅培化学发光法测定。3、 疗效判断:主要指标HBsAg、HBeAg转阴和血清学转换的例数;次要指标HBsAg、HBeAg、HBVDNA定量值变化。治疗结束后随访3个月、6个月。4、 安全性观察:主要观察干扰素治疗的不良反应。四、 治疗方案:所有患者均采用聚乙二醇干扰素α-2a(派罗欣)进行序贯治疗;前6个月逐步停用核苷类药物,6个月以后单独使用聚乙二醇干扰素α-2a(派罗欣)。疗程暂定48周。达到HBsAg血清转换的患者停止治疗。结 果1、 慢性乙型肝炎患者HBeAg阳性和阴性患者治疗前后HBsAg水平比较:HBeAg例数治疗前治疗后3个月6个月9个月12个月阳性213293.2952922.5631247.849111.34107.71阴性15983.71555.06342.32249.06129.6HBeAg阳性患者治疗前HBsAg浓度明显高于HBeAg阴性患者,但到治疗结束时两组已无明显区别。2、 21例HBeAg阳性患者治疗后HBeAg转阴的患者和未转阴患者的HBsAg浓度动态变化:HBeAg例数治疗前治疗后3个月6个月9个月12个月阴性101120.746530.61833140.06222.051290.75阳性114515.8493484.36672590.3831868.6081764.408治疗后HBeAg转阴的患者HBsAg浓度治疗前明显低于与未转阴的患者,说明治疗前HBsAg浓度与HBeAg转阴有关。3、HBsAg 转阴和未发生转阴患者的治疗前后HBsAg浓度动态变化比较: HBsAg例数治疗前治疗后3个月6个月9个月12个月阳性262899.9692587.21189.052840.00867701.2608阴性101229.045391.0364.1937515.0143330.233发生HBsAg转阴的慢性乙型肝炎患者治疗前HBsAg浓度仅为未发生转阴的一半。说明治疗前HBsAg浓度越低越容易发生阴转。4、21例HBeAg阳性患者中10例发生HBeAg转阴,达47.6%。8例发生HBeAg血清转换,达38%5、 完成48周序贯治疗36例慢性乙型肝炎患者中,共有10例发生HBsAg转阴,达到28%;其中6例为HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者;4例是HBeAg阴性患者。3例发生HBsAg血清转换,达8.3%6、 所有患者在治疗期间仅仅出现发热、全身肌肉酸痛、白细胞轻度下降等干扰素副反应,经对症处理,症状缓解。讨 论慢性乙型肝炎是一个全球化健康问题,最终可发展成为肝硬化或者肝癌。HBV进入肝细胞,形成肝内共价闭合环状DNA(ccc DNA)难以清除。近年来越来越多的研究表明,HBsAg水平的临床相关性体现在它与肝内共价闭合环装DNA(ccc DNA)相关,后者是HBV的主要复制模板。通过这种关联性,HBsAg被认为是一个针对HBV治疗的免疫应答的标志【3、4】。慢性HBV感染患者血清中HBsAg含量与肝细胞内DNA(ccc DNA)高度相关,HBsAg的消失可反映ccc DNA的和病毒感染肝细胞的清除程度。【5、6】。闻玉梅院士【7】在接受H国际肝病采访时提出,治疗慢性乙型肝炎应该“两手抓”—一手降低病毒载量,另一手提高T细胞免疫。而HBsAg发生血清学转换说明T细胞功能非常强,达到免疫控制状态,常意味着预后良好。近几年来国内外的肝病科医生都把HBsAg转阴并发生血清学转换作为治疗慢性乙型肝炎的最高目标。众所周知,目前全球抗乙型肝炎病毒的药物只有干扰素和核苷类似物两种。就作用机制来说,这是两类完全不同的药物,核苷类似物主要通过竞争性抑制NBV DNA聚合酶,减少HBV DNA的复制来发挥抗病毒作用,但不能清除细胞内的HBV ccc DNA,停药后又启动病毒复制循环;而干扰素既有抑制病毒复制的作用,阻断病毒再感染过程,又可诱导免疫应答,有效清除感染肝细胞,从而获得更高的HBsAg清除率。去年国外有研究表明【8】干扰素可以使ccc DNA变得更加“受限”,病毒转为无活性状态,产生的转录物极少,以至于HBsAg消失。因此,我们医院对于慢性乙型肝炎患者采用先使用核苷类药物进行抗病毒治疗的方法,使得HBVDNA的复制很快得到抑制并长期保持,从而尽可能间接耗竭肝细胞内的ccc DNA;同时,监测HBsAg水平,选择适当时机序贯使用干扰素进一步将HBsAg清除。我们48周的治疗结果显示:1、发生乙肝表面抗原血清转换与初始治疗时的HBsAg浓度高度相关。发生HBsAg血清转换的10例患者治疗前HBsAg平均浓度为1229.045,而未发生HBsAg血清转换的26例患者治疗前HBsAg平均浓度为2988.96;提示对于HBsAg<2000s/co的患者再序贯采用干扰素可能更容易实现HBsAg血清转换,达到理想的治疗目标。2、长期使用核苷类药物而未发生HbeAg血清转换的患者序贯使用聚乙二醇干扰素α-2a(派罗欣)可以促进HBeAg发生血清转换。这也与序贯治疗时HBsAg浓度直接相关。统计结果显示HBsAg浓度越低,下降速度越快发生HBeAg血清转换的可能越大。10例发生HBeAg血清转换的患者序贯治疗初HBsAg浓度为1125.70,而且下降速度很快,治疗3个月时HBsAg浓度下降至初始浓度的1/3;治疗48周时HBsAg平均浓度仅为0.233;10例发生HBsAg转阴患者中有3例发生血清学转换,刚结束干扰素治疗,进行随访。未发生血清转换的患者仍在继续使用聚乙二醇干扰素α-2a(派罗欣),我们将继续观察。3、治疗48周时HBeAg转阴的患者HBsAg浓度治疗前明显低于与未转阴的患者,说明治疗前HBsAg浓度与HBeAg转阴有关。这也提示对于使用核苷类药物一定时间的仍为HBeAg阳性的患者,只要HBsAg浓度较低可以尝试采用聚乙二醇干扰素α-2a(派罗欣)序贯治疗以促进HBeAg转换。4、HBeAg阳性和阴性患者的HBsAg水平在治疗前有明显差别,但前者下降速度明显快于后者;但到治疗48周时HBsAg浓度均值基本一致。其原因有待进一步探讨。5、采用这种序贯治疗的方法使得HBsAg发生血清转换能够达到28%,发生HBsAg血清转换达8.3%,远远高于单用干扰素一年(8-15%)【9、10】或单用核苷类药物HBsAg阴转(2-8%)【11、12】。我们得到的结果与宁琴主持的OSST研究结果相近【13】。总之,优化核苷类治疗的患者,再序贯换用聚乙二醇干扰素α-2a(派罗欣)治疗可能有助于实现慢性乙型肝炎治疗的最高目标。参考文献1. 骆抗先 乙型肝炎基础和临床(第3版)1-192. Chen YC,Sheen IS,Chu CM,Liaw YF.Prognosis following spontaneous HBsAg seroclearance in chronic hepatitis B patients with or without concurrent infection.Gastroenterology 2002;123(4):1084-1089.3. Wursthorn K,Lutgehetmann M,Dandri M et al.Peginterferon alpha-2b plus adefovir induce strong cccDNA decline and HBsAg reduction in patients with chronic hepatitis B.Hepatology 2006;44:675-684.4.Thompson AJ,Nguyen T,Iser D et al.Serum hepatitis B surface antigen and hepatitis B e antigen titer: disease phase influences correlation with viral load and intrahepatic hepatitisd B virus markers.Hepatology 2010;51:1933-1944.5. Chan HL,Wong VW,TSE am et al.Serum hepatitis B surface antigen quantitation can reflect hepatitis B virus in the liver and predict treatment respondse . Clin G astroenterol Hepatol 2007;5:1462-1468.6. 延长聚乙二醇干扰素仪-2a疗程对乙型肝炎表面抗原消失/血清学转换的影响.中华肝脏病杂志2011年3月第19卷第3期:182-185.7. Praziquantel Facilitates IFN-γ-Producing CD8+ T Cells (Tc1) and IL-17-Producing CD8+ T Cells (Tc17) Responses to DNA Vaccination in Mice. PLoS One. 2011;6(10):e25525. Epub 2011 Oct 5.8. Control of cccDNA function in hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2009 Sep;51(3):581-92.9. Buster EH,Flink HJ,Cakaloglu Y et al.Sustained HBeAg and HBsAg loss after long-term follow –up of HBeAg-positive patients treated with peginterferon alpha-2b.Gastroenterology 2008;135(2):459-467.10. Marcellin P,Bonion F, Lau Gket al.Sustained response of hepatitis Be antigen-negative patients 3 years after treatment with peginterferon alpha-2a. Gastroenterology 2009;136(7):2169-2179.11. 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慢性乙型肝炎是一个全球化健康问题,最终可发展成为肝硬化或者肝癌。HBV进入肝细胞,形成肝内共价闭合环状DNA(CCC DNA)难以清除。近年来越来越多的研究表明,HBsAg水平的临床相关性体现在它与肝内共价闭合环装DNA(CCC DNA)相关,后者是HBV的主要复制模板。通过这种关联性,HBsAg被认为是一个针对HBV治疗的免疫应答的标志【3、4】。慢性HBV感染患者血清中HBsAg含量与肝细胞内DNA(cccDNA)高度相关,HBsAg的消失可反映cccDNA的和病毒感染肝细胞的清除程度。【5、6】。闻玉梅院士【7】在接受H国际肝病采访时提出,治疗慢性乙型肝炎应该“两手抓”—一手降低病毒载量,另一手提高T细胞免疫。而HBsAg发生血清学转换说明T细胞功能非常强,达到免疫控制状态,常意味着预后良好。近几年来国内外的肝病科医生都把HBsAg转阴并发生血清学转换作为治疗慢性乙型肝炎的最高目标。众所周知,目前全球抗乙型肝炎病毒的药物只有干扰素和核苷类似物两种。就作用机制来说,这是两类完全不同的药物,核苷类似物主要通过竞争性抑制NBV DNA聚合酶,减少HBV DNA的复制来发挥抗病毒作用,但不能清除细胞内的HBV cccDNA,停药后又启动病毒复制循环;而干扰素既有抑制病毒复制的作用,阻断病毒再感染过程,又可诱导免疫应答,有效清除感染肝细胞,从而获得更高的HbsAg清除率。去年国外有研究表明【8】干扰素可以使cccDNA变得更加“受限”,病毒转为无活性状态,产生的转录物极少,以至于HBsAg消失。因此,我们医院对于慢性乙型肝炎患者采用先使用核苷类药物进行抗病毒治疗的方法,使得HBVDNA的复制很快得到抑制并长期保持,从而尽可能间接耗竭肝细胞内的cccDNA;同时,监测HBsAg水平,选择适当时机序贯使用干扰素进一步将HBsAg清除。我们48周的治疗结果显示:采用这种序贯治疗的方法使得HBsAg发生血清转换能够达到33.3%,远远高于单用干扰素一年(8-15%)【9、10】或单用核苷类药物HBsAg阴转(2-8%)【11、12】。我们得到的结果与宁琴主持的OSST研究结果相近【13】。对于这组病例我们将根据HBsAg浓度变化调整治疗方案。