陈宏翔医生的科普号

作者：朱可陈宏翔作者单位：华中科技大学同济医学院附属协和医院皮肤科Email:hongxiangchen@hotmail.com------------2018年3月28日《学生健康报》科普世界版初春，花初开，柳渐绿，春暖大地，万物复苏，草长莺飞，又是春游好时节。不少家长带着孩子外出感受春意的盎然。好奇是孩子的天性，孩子东摸摸、西看看，不一会儿手上就沾了不少的灰尘与细菌，再顺手拿起零食，家长们不得不担心“病从口入”的问题。近几年，“免洗洗手液”渐入视野，许多家长如获至宝，孩子上学前、吃饭前、玩耍后，挤一些在手上，搓一搓，不需要清水冲洗，使用起来确实很方便。但是，免洗洗手液真的可以把手洗干净吗？对儿童是否有危害？怎样洗手更安全、更干净呢？首先，我们来看一下免洗洗手液的主要成分。免洗洗手液主要含有两大成分，一是以酒精为主的起消毒作用的成分，酒精涂抹在手上后可迅速挥发，这是免洗洗手液可免洗的主要原因，还有一种是声称专门为儿童设计的无酒精产品，其主要成分是苯扎溴铵，配上中链甘油三酯、柠檬酸三乙酯等，但苯扎溴铵不具有挥发性；二是以甘油、维生素E、茶树油为主的成分，酒精挥发后，甘油、维生素E等仍保留于皮肤表面，起到护肤的作用。既能消灭细菌，又能护肤，听起来是不是非常完美呢？实则不然，免洗洗手液也有一些弊端：1.无法洗净：（1）可杀灭微生物种类有限：使用免洗洗手液确实可以迅速减少手上微生物的数量，但不是对所有类型的微生物都有效。如大多数免洗洗手液对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、白色念珠菌有效，但对隐孢子虫、诺瓦克病毒、梭状芽胞杆菌无效。（2）手上污垢较多时，作用大打折扣：如孩子手上有较多泥土或较油腻时，免洗洗手液无法发挥正常作用。（3）清除不了化学有害物质：免洗洗手液无法清除化学有害物质，如重金属、杀虫剂等。2.化学残留：免洗洗手液干洗后酒精可迅速挥发，但甘油等物质仍残留于手上，且部分免洗洗手液会添加苯扎溴铵等不具挥发性的消毒物质，孩子若大量误食，可能会产生不良影响。3.皮肤刺激：虽然免洗洗手液中都添加了护肤物质，但这并不能抵消酒精对皮肤的刺激性。长期给孩子使用免洗洗手液，轻则导致手部皮肤干燥粗糙，重则可破坏皮肤屏障，引起手部湿疹。4.过敏风险：免洗洗手液中主要成分为酒精，对酒精过敏的小孩慎用，若发生过敏反应立即停用并用大量清水冲洗，严重者应就医。5.误食中毒：多数针对儿童的免洗洗手液包装精美，色彩亮丽，且带有香味，孩子们可能会误食洗手液。应将洗手液放在小孩接触不到的地方，并在家长监护下使用。一般情况下洗手时间持续30秒以上且用流水(如自来水)洗手，能使手上的致病微生物减少80%，如果再加上用普通肥皂或者洗手液，能使病源微生物减少95%。与免洗洗手液通过酒精等化学物质达到杀菌的途径不同，普通香皂更多的依靠“搓”来机械地移除细菌。很显然，传统的“搓+洗”在抗菌方面表现同样出色，何乐而不为？综上可知，在有自来水洗手的情况下，尽量不要给孩子用免洗洗手液。那么如何洗手更安全、更干净呢？正确的洗手方法是在流动水下，彻底淋湿双手，取适量香皂或洗手液，用“七步洗手法”充分揉搓双手及手腕，最后在流动水下彻底冲净双手。七步洗手法步骤：①掌心相对，手指并拢相互揉搓；②手心对手背沿指缝相互揉搓，双手交换进行；③掌心相对，双手交叉沿指缝相互揉搓；④双手指相扣，互搓；⑤一手握另一手大拇指旋转揉搓，交换进行；⑥将五个手指尖并拢在另一手掌心旋转揉搓，双手交换进行；⑦螺旋式擦洗手腕，双手交替进行以上七个步骤可以简记为：一搓手掌，二洗手背，三擦指缝，四扭指背，五转大弯，六揉指尖，七洗手腕。

SLE(系统性红斑狼疮)合并妊娠研究进展 摘要 系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE) 好发于生育期女性,不可避免地会面临婚姻和生育问题。近年来SLE女性患者妊娠已不视为禁忌。妊娠对SLE的病情会有影响，可诱发或加重SLE；反之，SLE也会影响妊娠的过程和结局，易发生流产、死胎、死产等胎儿丢失(fetal loss)情况及胎儿生长受限(FGR),也可发生新生儿红斑狼疮。了解妊娠时可能影响妊娠及胎儿的免疫学变化和激素水平变化，掌握好SLE患者的妊娠指针征，合理应用好免疫抑制剂，在控制好SLE活动的基础上，使患者妊娠、分娩正常的胎儿，是临床医师面临的重要课题。关键词 系统性红斑狼疮 妊娠 免疫抑制剂系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)是一种多脏器多系统损害并伴多种免疫学指标异常的自身免疫性疾病。SLE发病率为75.4/10万,好发于生育期女性,男女比例1:9,虽不影响女性患者的生育能力,但可影响胎儿。妊娠又可诱发SLE 复发或恶化,SLE与妊娠可相互影响。近年来,SLE女性患者妊娠已不视为禁忌,SLE与妊娠如何相互影响,什么条件下允许妊娠,如何及时控制SLE病情等一直备受关注。现将对SLE和妊娠之间相互影响的认识及SLE患者妊娠期治疗、监护的研究进展综述如下。一、正常妊娠的免疫机制 正常妊娠的过程,可视为同种异体器官的成功移植,其机制至今仍不清楚,主要表现为:妊娠期母体抑制性T细胞活性增高,而辅助性T细胞功能下降；自然杀伤(NK) 细胞反应性降低；母、胎细胞表面有遗传抑制物存在,从而避免免疫反应发生；妊娠期间血清存在几种免疫抑制因子,如甲胎蛋白（AFP）,早期妊娠糖蛋白（EPG）,胚胎免疫抑制因子（EASF）等,对母体免疫反应起调节作用,使胎儿不受排斥；妊娠期血清封闭性IgG可阻断母体淋巴细胞对滋养层细胞的毒性作用；体内激素水平大幅度增高从而抑制细胞免疫[1]。总之,妊娠期间母体细胞与体液免疫功能均有所下降,对保护胎儿免遭母体排斥,维持妊娠的顺利进行有重要作用二、SLE对妊娠的影响 SLE并不影响妇女的生育能力,但对妊娠的过程和结局有影响。SLE患者一旦妊娠,即可能处于高危状态,易发生流产、死胎、死产等胎儿丢失(fetal loss)情况及胎儿生长受限(FGR),也易发生妊娠期高血压疾病[2-5]。１、对母体的影响 SLE导致孕妇病情加重及妊高征发生率增高,稳定期SLE肾炎妊高征的发生率为8.3 % ,活动期则为45.0 % ,且二者较难鉴别，SLE的肾脏病变导致高血压,可引起子宫、胎盘血管痉挛,胎儿、胎盘血液胎盘循环障碍。孕妇病死率为50%～80% ,胎儿的病死率为12.9 %～45.5 %。SLE 肾炎的孕妇子痫发生率为64%。SLE 孕妇存在着凝血、抗凝、纤溶之间的不平衡,使其产后有出血倾向[6]。2、SLE 对胎儿的影响 SLE 孕妇的废胎(自然流产和死产)、早产的发生率均高于正常人群,且均明显高于发病前。早产发生的主要原因是胎膜早破(PROM) ,且早产与少女妊娠、雷诺现象和高血压有关。SLE活动性、激素量和血清学检查与PROM的发生均无直接关系。SLE孕妇胎盘绒毛发育不良,其病理改变为:绒毛内部分或大部分血管壁增厚,管腔变窄,血管内血栓形成,甚至管腔闭塞。影响绒毛的物质交换功能,使胎儿经母体获得氧气和营养物及排泄代谢产物途径受阻,导致宫内发育迟缓(IUGR)、胎儿窘迫及胎死宫内;另用免疫组化法检查胎盘绒毛血管壁,多处有IgG、IgA、C3 沉积, 提示SLE妊娠时胎盘存在免疫损害,造成小动脉管壁缺血缺氧及纤维素样坏死和急性动脉粥样硬化,从而引起胎盘发育不良、绒毛生长受损[6]。妊娠意外的高发生率主要与抗磷脂抗体(aPL)形成的微小血栓有关,普遍认为aPL中狼疮抗凝物(LA)和抗心磷脂抗体(aCL)是SLE妊娠患者的两项主要危险因素[6]。有学者认为aCL在预测废胎方面较LA敏感,而LA更特异,这个问题众说不一。aPL中两项或更多的抗体阳性可能更精确地预示习惯性流产的发生。检测血中的各种磷脂抗原的IgG和IgM抗体来综合分析可判断废胎的发生。aPL导致胎儿死亡的机制主要考虑为:①aPL与血管内皮细胞或血小板的磷脂反应,引起血液的高凝状态及血栓形成。②aPL与胎盘组织的磷脂反应,激活TXA2导致血栓形成,造成胎盘绒毛的功能障碍。③aPL与血清蛋白中的β2-GP1和磷脂的复合物反应导致血栓形成[7]。3、SLE对新生儿的影响 SLE患者妊娠时,可使胎儿、新生儿受累,胎儿发育异常,低体重儿出生率明显增加,新生儿可发生类狼疮综合征或新生儿红斑狼疮(NLE),如狼疮皮疹、血小板减少症等,先天性心脏畸形,如房、室间隔缺损、心脏传导阻滞等,阻塞性黄疸,新生儿颅内出血等。SLE孕妇其新生儿有新生儿狼疮(NLE),多在分娩时发现，表明SLE有遗传易感性,考虑为抗核抗体(ANA)通过胎盘到达胎儿体内,引起新生儿红斑狼疮。新生儿红斑狼疮以一过性皮肤损害和先天性心脏传导阻滞为主要临床表现,几乎均发生于抗Ro(SS -A)自身抗体阳性母亲的子女,患者的心肌组织中可检出Ro及La(SS-B)抗体,这些抗体可能会损伤房室束和房室结,造成永久性损害,表现为不完全或Ⅲ度房室传导阻滞。对心脏损害的机制Buyon JP等学者进行了系列研究，认为抗SS-A/Ro及SS-B/La抗体抑制心肌对对凋亡细胞的去除，使得凋亡细胞聚集从而促进炎症反应和瘢痕形成。因而对SLE患者子代应追踪观察到青春期以后[8-10]。另外,人类白细胞抗原(HLA) -B8、DR3阳性孕妇亦易发生新生儿完全性心脏传导阻滞。三、妊娠对SLE的影响一般认为,妊娠不改变SLE的长期预后,但在妊娠早期和产褥期病情可能加重。综合文献描述,SLE患者妊娠期及产褥期总的病情活动率为50%～70% ,约2/3的SLE妊娠者病情恶化。妊娠期和产后可能使SLE活动或加重的主要影响因素[11]:①妊娠加重了已经受累的心脏、肾脏的负担,诱发SLE活动。②妊娠期增加的糖皮质激素在产后迅速下降,出现反跳式病情化。③妊娠过程中的性激素变化,机体免疫反应增强。多数文献认为妊娠阶段SLE的发作主要累及皮肤、关节,小部分有肾脏、血液及神经系统受累。引起SLE 病情加重的危险因素包括：怀孕前3～6个月病情活动或伴有肾脏病变,轻型SLE妊娠期很少加重。SLE妊娠期先兆子痫和高血压发生率增高。20%左右的SLE可能在妊娠期发作,因此青年妇女在妊娠或产后出现难以解释的皮疹、关节炎、脱发、蛋白尿、精神症状、舞蹈病、脑膜炎、心包炎和血管炎等,应高度怀疑SLE。至于SLE易在妊娠哪一阶段发生尚无定论,因而在整个妊娠期及产后均需严密监护患者病情变化。四、SLE患者妊娠适应证目前,大多数学者认为,SLE 女性患者可以妊娠,但应掌握好妊娠适应证。De Band 等报道,SLE 患者病情稳定达6个月,每天服用强的松剂量低于10mg时建议妊娠,有活动性肾炎患者则不建议妊娠[12]。Wechsler等[13]认为,SLE 病情稳定至少1年,进行指导性妊娠,整个妊娠预后改善,高血压和肾脏疾病是妊娠的不利因素,血清肌酐值超过150μmol/L是妊娠的禁忌证。Julkunen报道[14],LN患者病情稳定至少3个月,血清肌酐值小于140μmol/L ,尿蛋白少于3g/24 h ,血压得到控制时,通常妊娠结局良好,但胎儿流失危险性高于正常人群2～3倍。尽管对SLE 患者允许妊娠的条件认识不一,难以制定统一标准,但归纳起来有以下几点可供参考:① SLE经正规治疗,病情缓解至少6个月,泼尼松维持量≤10mg/d；② 无SLE引起的肾脏等重要内脏器官和中枢神经系统病变；③ 妊娠前未使用免疫抑制药物或停用免疫抑制药物6个月以上；④ 无糖皮质激素所致的严重副作用；⑤ 伴有SLE 肾病者血肌酐值小于140μmol/L,尿蛋白少于3g/24h,无高血压可考虑妊娠。如果SLE处于活动期,使用泼尼松剂量> 15 mg/d,有重要脏器受累,则此时不应选择妊娠。但一旦避孕失败,必须注意不可随意终止妊娠,因为终止妊娠不仅不会改变SLE病情,反而可能促使病情加重。当SLE患者伴有心内膜炎、心肌炎、心功能衰竭、进展型肾小球肾炎、肾功能衰竭、肾病综合征时应终止妊娠[15],在妊娠早期及时进行治疗性流产；在孕33周以后,估计胎儿体重为2kg左右,有计划地干预性终止妊娠,早产比一味等待自然分娩要好。五、妊娠期狼疮活动情况监测孕期监测抗心磷脂抗体有助于病情的监测及妊娠结局的判断,最常用的是监测抗磷脂抗体(aCL)、抗β-GPI抗体。尽管IgA aCL通常与IgG和/或IgM aCL一同出现,但是IgA aCL在妊娠发病患者中增高,IgA aβ-GPI不能用于鉴别患者的继发性抗磷脂综合征和妊娠发病情况[16]。常用的一些检测妊娠期狼疮活动的方法有妊娠期全身性红斑狼疮活度指数(systemic lupus erythematosus in pregnancy activity index , SLEPDAI)、改良狼疮活性测定法(modified lupus activity measurement , m-SLAM) 及妊娠期狼疮活度指数(lupus activity index in pregnancy,LAI-P)[17]。已知狼疮患者抗磷脂抗体的出现同妊娠发病率有关,但在抗磷脂抗体阴性的狼疮患者中,妊娠失败同网状青斑的分布独立相关[18]。除常用的aCL和抗β-GPI抗体外,测定抗凝血酶原抗体(anti-PT antibodies)也可用来做SLE 患者血栓形成风险的预后评价,抗锚定蛋白(anti-Anx V antibodies)可能在反复妊娠丢失方面起重要作用[19]。在选择妊娠及妊娠过程中,还应与产科医师应密切协商配合。在妊娠早、中、晚期分别进行心电图、肝功能、肾功能、自身抗体和补体的监测,了解SLE病情变化,并通过自测胎动、B超检查、动态观察血或尿雌三醇含量来了解胎儿大小、羊水量、胎盘功能和成熟度,判断胎儿宫内安全程度。五、治疗1、用药选择SLE患者妊娠早期、产前和产后为避免病情复发或加重,首选应用泼尼松、泼尼松龙,因为胎盘产生11-β去氢酶可以将泼尼松氧化为无活性的11-酮基形式,避免了药物对胎儿的不良影响。地塞米松及倍他米松不能被11－β去氢酶氧化灭活,所以不适于妊娠期常规应用[20]。非甾体抗炎药及水杨酸盐因抑制前列腺素合成可致产程延长、畸胎、胎儿过度成熟及增加产后出血,故应避免使用。多数免疫抑制药物有致畸胎及抑制新生儿免疫反应的作用,故应慎用或不用免疫抑制药物。抗疟药服用后在人体内分布以眼色素层浓度较高,能否引致胎儿眼损害仍需探讨。Parke报道8例SLE患者的9次妊娠期间用羟基氯喹治疗,胎儿无异常,停用羟基氯喹,可引起SLE复发及影响妊娠[21]。Gordon报道静脉应用免疫球蛋白治疗SLE,其危险性较小,可减轻自身抗体介导的病变,改善胎盘功能及胎儿发育不良[22、23]，妊娠期免疫抑制剂应用的选择见表1。2、一般孕期强的松可用至5～15mg/d ,若伴有并发症,可增至15～25mg/d ,活动期需要加大剂量,伴有合并症时仍需继续使用强的松,在妊娠晚期可加用地塞米松,并能促胎儿肺成熟。3、分娩当日起加用氢化可的松100～200mg/d ,静滴3天,产后强的松量为产前的加倍量,在产后2～4周后逐渐减量,产后也可加用地塞米松,在原有强的松维持量基础上每天用地塞米松10mg静脉点滴。产后还可用免疫抑制剂。4、当出现合并症时,要对症治疗。SLE患者妊娠期的治疗方案应由各相关学科医生根据患者具体情况共同谨慎制定,并严密观察监护。在合理治疗下,多数SLE患者可以完成妊娠而无严重的并发症,甚至人工生殖技术也可以安全地用于SLE患者。六、SLE 患者合并妊娠的护理定期检查孕妇各项指标；保证足够的营养和休息,高蛋白、高纤维素、低盐饮食；严密观察孕妇的主述及症状,尤其对肾炎型患者,加强血压的监测，及早发现狼疮恶化。SLE 孕妇的胎儿属高度危险儿,妊娠晚期定期对胎儿监护,如生物物理评分、血尿雌二醇、血胎盘催乳素测定联合监测。若母体及胎儿无明显并发症,按一般孕妇处理,阴道分娩时尽量缩短第二产程；有胎儿窘迫或母体心肝肾功能障碍时,以剖宫产为宜[24]。SLE患者有血栓形成和出血倾向,常可引起治疗性流产和生产时出血较多，应预防产后出血。SLE 患者多患有忧郁症,担心妊娠对病情和胎儿的影响,心理护理至关重要，应加强心理护理。在避孕方法上，由于SLE患者易并发感染,一般不宜采用宫内节育器避孕。口服避孕药时应选择仅含孕激素类,以避免雌激素诱使SLE复发。使用阴道隔膜和含杀精药物的避孕药也是安全有效的避孕方法。七、小结本文就妊娠对SLE的影响、SLE对妊娠的影响、SLE妊娠适应征、治疗、护理等方面进行了综述,对SLE合并妊娠患者进行合理的治疗、监护、管理,对患者本身的预后及胎儿的健康生长有着重要的临床意义。参 考 文 献1 黄莺莺,余艳红,吴俐俐等. 妊娠合并系统性红斑狼疮诊疗进展.中华围产医学杂志,2007,10(2):129-1322 Georgiou PE, Politi EN, Katsimbri P, et al. 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Lupus.1998,7(7):429-43323 Dhar JP, Sokol RJ.Lupus and pregnancy:complex yet manageable.Clin Med Res.2006,4(4):310-32124 任华,汪凤鸣.妊娠合并系统性红斑狼疮及对母婴影响[J].中国优生与遗传杂志,2000,8(4):122-12 表1 妊娠期免疫抑制剂的选择药物机制胎盘副作用妊娠前建议妊娠中使用皮质激素减轻炎症反应，通过与染色体的DNA 结合发挥作用泼尼松龙90% 被胎盘的11-β羟化酶灭活 (10% 通过胎盘)地塞米松可通过胎盘胎儿肾上腺抑制、先天性白内障、免疫抑制到产后15个月、新生儿巨细胞病毒感染、在妊娠期剂量>20 mg可引起早产、母亲高血压和妊娠糖尿病无需中断用药可在妊娠期继续使用硫唑嘌呤（依木兰）嘌呤类似物可通过胎盘但不能代谢成活化型宫内(胎儿)生长迟缓（IUGR）胎儿骨髓抑制胎儿免疫抑制无需中断用药可在妊娠期继续使用，剂量不应超过1.5–2 mg/kg/day环孢霉素 A抑制DNA转录可通过胎盘早产、出生低体重无先缺陷无需中断用药可在妊娠期继续使用羟氯喹含褪黑激素的组织中蓄积（胎儿的葡萄膜、内耳）可通过胎盘不增加先天缺陷的发生，对胎儿无视网膜和耳毒性半衰期长，但无需中断用药可在妊娠期继续使用柳氮磺吡啶抑制二氢叶酸还原酶可通过胎盘无出生缺陷无宫内(胎儿)生长迟缓（IUGR）无需中断用药可在妊娠期继续使用，成人剂量不超过2g静脉注射免疫球蛋白减轻抗体介导的疾病尚缺乏研究，但很可能 IgG部分通过胎盘没有发现明确与药物相关的对胎儿的不良影响无需中断用药在妊娠期使用相对安全，多用于治疗抗磷脂抗体综合征TNF-α拮抗剂：英夫利昔单抗、阿达木单抗等生物制剂：结合可溶性TNF-α在女性尚缺乏研究无畸形形成半衰期短，可在停经第一个月停药在停经第一个月停药，妊娠期能否继续使用尚不清楚环磷酰胺烷化剂可通过胎盘致畸因子: 妊娠前三个月应用可导致先天缺陷、宫内(胎儿)生长迟缓（IUGR）、儿童期生长发育迟缓（IUFD）、死产受孕前停药禁用来氟米特（消炎镇痛药）嘧啶合成物抑制剂可通过胎盘先天畸形半衰期长，必须加用消胆胺、活性炭去除，在其血浆代谢产物浓度<0.02 mg/dl方可考虑受孕禁用，在受孕前9个月停药甲氨喋呤叶酸拮抗剂可通过胎盘流产、先天异常停药后可在组织内蓄积两个月禁用，在受孕前3个月停药霉酚酸酯（骁悉）抑制嘌呤合成可通过胎盘导致流产、出生缺陷受孕前停药禁用(CMV, cytomegalovirus，巨细胞病毒；IUFD, intrauterine fetal demise，宫内胎儿死亡；IUGR, intrauterine growth restriction，宫内(胎儿)生长迟缓；TNF-α,tumor necrosis factor-alpha，肿瘤坏死因子α)

首个"人造生命"将带来的威胁 (原创） 美国克雷格·文特尔研究所经过两年半时间的研究和实验，终于首次成功实施了人造DNA激活细胞的实验，他们的研究成果发表于5月20日的《科学》杂志上。这个项目的负责人将“人造生命”起名为“辛西娅”（Synthia，意为“人造儿”）。辛西娅是一个人工合成的基因组，是第一个人工合成的细胞，也是第一种以计算机为父母的可以自我复制的生物。文中提到“有人称赞这项研究具有划时代的意义……，其深远意义堪比伽利略、哥伦布、达尔文和爱因斯坦等先贤对人类发展做出的贡献。” 世界首个“人造生命”的诞生使现在人类的能力已经拓展到可以“操纵”自然界。不过这一科技突破也引来不少诟病，批评人士说人类怎能堪当“造物主”之职，而美国总统奥巴马也下令在下周举行听证会，评估其风险。评估其风险？估计奥巴马是要评估他的敌对组织、恐怖组织利用这一技术造成对美国威胁的风险；同时评估其作为武器的价值吧？ 早在对克隆技术的评价中，布莱尔的态度就是那是上帝做的事，我们不应该插手。不知道奥巴马的听证会会出现何种导向。但是，这项技术是极端危险的。相比核原料在黑市的走私还有可能被控制，生物科技的控制和监管远远比物理方面的监管要难。人类染色体组项目的完成，分析生命的DNA序列速度极大地提高，分析成本迅速下降。以往需要数年并花费数百万英镑的工作，现在只需数天和数千英镑便能解决问题。中国现在所有的生物公司，人工合成一个DNA碱的价格就在2-3元。这意味着未来很快几乎任何人都能定制DNA，不可避免的是，一些想法可能是邪恶的。创造邪恶生物带来的问题与枪炮和炸药不相同，一旦出笼便能自我快速繁衍。那些科幻电影，“异型”、“生化危机”之类的场面会成为现实吗？ 研究的名义当然是以正义的出发，说可能用细菌造出能源，替代石油。这有可能，利用改造或挑选的细菌进行生物发酵生产的技术已经很成熟，产生出燃料替代物当然可能。但是，花了巨额研究人造生命制造生物能源很可笑，根据能量守恒的原理，我不知道先要给这些细菌提供多少能量。准确的来讲，文特尔制造出来的并不是人造细菌，而是一种人造支原体。而支原体是基因组最小的生命。但是，不论其大小，一但能制造出来，理论上便能制造出基因组大若干倍的各式生物。从一名生物科技工作者的角度来看，“异型”的出现为时尚早，但用其制造生物武器的肯能是不能不让人警觉的。根据墨菲定律：事情如果有变坏的可能，不管这种可能性有多小，它总会发生。 利用一种人造细菌，导入毒力基因，它就成了致病菌；有耐药基因导入，它就成了耐药菌；对常规抗生素都耐药，它就成了“无敌菌”；大片断毒力岛基因的插入，它就成了“强毒株”；找出人种族间的基因组差异后，对细菌进行修饰，它就可以只感染某一种族，而对其它种族无害......。如果是希特勒时代这一科技成熟，那某些种族可能已经灭绝。 还有学者在小看这一发现，部分科学家的评价文特尔研究所只是部分合成了现有细胞,并未跨越“无中生有、创造生命”的界限，他们认为它只是一个带有人造基因组的生物体,而非人造生物体。这已经是刻舟求剑、自欺欺人的看法了。 我们不知道有没有人掌握让病原体大量爆发以及让其他动物感染并快速跨越物种传播的技术。但SARS、H1N1等疾病的爆发已让我们吃了不少苦头，至今还没有清除掉所有的威胁。那么一旦有种族特异的病菌爆发，后果不堪设想。发明者克雷格·文特尔本身就是一名具有争议的生物学家，曾在越南服役，同时也是一名财产过十亿的企业家。我们不知道他会把这项技术领向何方，也不只奥巴马的听证会会作出何种决定。有些科学家赞同开放这门科学，然而如何避免这种威胁？阻止邪恶者的最好办法是让自己一方有更多智者，让自己一方保持科技的领先。科学界一些人质疑这将使基因组研究活动变成一种相互竞争的比赛，但正如核技术的发展，避免威胁的最重要手段就是掌握更先进的技术，对发展中国家而言，至少要面对这场竞赛，参与这场竞赛。

检测支原体的方法有培养法、血清学方法（包括酶联免疫吸附和微量免疫荧光试验，但临床少用）和生物学方法（包括DNA探针和PCR），前者常与药物敏感试验同时进行。支原体培养及体外药敏试验在临床诊断和治疗中的意义如下:1．对临床疑似支原体感染的患者,应先进行病原的培养鉴定及药敏试验,以便作出正确的诊断,选择敏感的药物进行合理、有效的治疗,既有助于抗生素的合理和安全应用,又有助于治愈率的提高,更有助于控制耐药菌株的产生和蔓延,还可防止盲目、随意应用抗生素造成的经济浪费和机体伤害。2.当然,完全按照药敏结果用药,并不一定保证100%治愈,因为体外的药物敏感试验结果与体内药物活性存在一定差别。治疗前做药敏试验,可指导治疗时尽量选用高敏药物,并做到合理、足量、规则用药。3.培养出支原体，数量≥104，并有临床症状，则可确诊，应予积极治疗。如果没临床症状，支原体数量≤104，一般可不予治疗，但未生育的亲年则应酌情给予治疗。4．体外药敏试验含四环素、大环内脂及氟喹诺酮三大类不作用于细胞壁生物合成的抗生素，如果药敏结果显示感染株对报告单上三类抗生素类均不敏感，可用此次药敏试验以外的抗生素或者按照“90”，“60”原则，结合患者的用药史及临床表现，即选用不敏感的抗生素类药物，也可能有60%的患者获得疗效。5．用药治疗要充分，疗程一般为10-14天；持续和复发病例则需30天疗程。6.完成治疗疗程停药后1周，复查支原体，如培养72小时后无生长，则为阴性，表明疾病已痊愈。如仍有生长且数量≥104，表明治疗失败；在排除再感染后，应视为持续病例，则依其药敏结果，予以重新治疗，且疗程应为30天。为了提高培养阳性率和准确性，应注意以下三点：（1） 取标本前需停用抗生素类药物5-7天。（2） 男性患者最好在排尿后2小时以上才能取标本。（3） 取材时，棉拭子伸人尿道或宫颈口内约2cm,且要反复旋转拭擦，以取得黏膜上皮细胞，而不是取得分泌物或白带，更不是尿液。 PCR方法的敏感性和特异性均高，由于治疗后虽已培养转阴而死亡的支原体尚未被机体清除时，作PCR检查结果可能为阳性，所以临床上不用此法来确诊和评价疗效。

首先,进入网址:www.alpecin.com接下来,依次回答九个问题:1．How old are you?2．How many hairs do you currently lose per day?3．How far has your hair loss progressed?4．Describe the condition of your scalp。5．Do you wear any headgear, e.g. during work.(as a cook, police officer, construction worker)or your free time(motorcycle helmet, baseball cap)?6．Are you regularly under stress?7．What type of stress do you usually encounter?8．Do you have an increased energy requirement. 9．Have other men in your family suffered or are suffering from hair loss?问题即关于以下九个方面信息:1.年龄2.每天掉发数3.目前发际线位置4.头皮性质5.是否戴帽子6.生活中压力大小7.何种类型的压力8.是否有健身等高耗能运动9.庭中其他男性是否秃头等 然后就程序就会直接计算出你秃头的时间,并给出相应的分析和防治建议,试试吧.

一、概念非淋菌性尿道炎(nongonococcal urethritis，NGU)，又称非淋菌性泌尿生殖道炎，是通过性接触传染的一种临床上有尿道炎的表现，但尿道分泌物中查不到淋球菌感染的性传播性疾病。女性患者不仅有尿道炎症，而且还有宫颈炎等生殖道炎症，因此，仅称之为尿道炎显得不够确切，而将其称为非特异性生殖道感染(non specific genital infection，NSGI)。二、流行病学及高危因素我们先看一组数字：2003年31个省市共报告7种性病730450例。2003年我国7种性病病种构成比性病名称NGU淋病尖锐湿疣梅毒生殖器疱疹软下疳LGV合计病例数2558632132081549227255332755765384730450构成比（％）35.0329.1921.219.934.480.100.05100.00非淋菌性尿道炎(nongonococcal urethritis,NGU)目前在欧美国家已超过淋病跃居性传播疾病之首位，在我国的病例也日渐增多，成为最常见的性传播疾病之一。NGU及其并发症,如不孕不育、附睾炎、盆腔炎等对人们的健康构成了严重的威胁,而且在促进HIV感染传播中的作用也十分引人注目。NGU是美国最常见的性传播疾病,每年约有25万～30万新发病例。英国城市中NGU感染率,普通诊所为2.6%～12%,终止妊娠诊所为28%。美国普通人群流行率为5%,核心人群流行率达20%。(一)年龄在性活跃人群,年龄越小感染NGU的危险越大。低年龄尤其是小于20岁是NGU的高危因素。Hiltunen Back等调查了3686例NGU患者,15～19岁年龄组流行率最高,女性为16%,男性为14%,在20～24岁、25～29岁两个年龄组,流行率明显降低。Hillis等用回顾性定群设计评价38866例女性NGU复发的危险因素,发现年龄是最重要的因素。小于15岁的女性54%复发,15～19岁的女性30%复发,与30～44岁年龄组相比,小于15岁女性复发危险增加8倍,15～19岁增加5倍,20～25岁增加2倍。(二)性别女性的CT感染率高于男性。低龄女性是NGU发病的高危因素,这可能与西方国家的性观念和性行为有关。Vuylsteke等在比利时2784名被研究的女中学生中(平均年龄17岁)进行调查,首次性交的平均年龄是16岁,52%的学生报告至少已有过一次性交行为,而非计划性怀孕的比例相当高,证明其未采取安全避孕措施。在性活跃妇女中NGU流行率为1.4%。相对于年长者,年轻女性更容易延迟就诊,因而更容易引起NGU感染的并发症如盆腔炎。所以加强对青少年尤其是女性的性健康教育是十分必要的。(三)种族在英国Coventry居民中进行调查,NGU流行率最高的群体是15～19岁黑人女性和20～24岁黑人男性,单变量分析结果,男性患NGU最重要的危险因素是黑种人,相对危险度为10.4,P<0.0001。在美国旧金山青少年中,白种人的NGU流行率为180/10万,黑种人的NGU流行率为1673/10万,黑种人的相对危险度为818。黑人女性比白人女性更容易复发。(四)避孕措施服避孕药或使用宫内节育器的妇女CT、UU感染明显增多,原因可能是避孕药和宫内节育器的刺激作用,促进了CT、UU在宫颈上皮细胞的生长。研究发现口服避孕药可增加宫颈异位的发生,使该部位感染CT、UU的机会增多。使用安全套对性传播感染有极大的预防作用,Hiltunen Back等进行的调查中,NGU妇女59%报告服避孕药或用宫内节育器,无感染者使用率为42%;感染者在可能感染阶段使用安全套者为12%,为无感染妇女使用率的一半。(五）活动多个性伴不仅是NGU也是其它性传播疾病感染重要的危险因素。Hiltunen等调查NGU感染者中32%男性和14%女性报告在近12月内有5个或以上性伴,这个比例远高于未感染者。据调查问卷,61%男性和39%女性从偶然性伴感染NGU,37%男性和61%女性从固定性伴感染NGU。许多患者尽管有症状,仍然有性活动。因此在性传播疾病临床工作中有必要了解患者的性伴数,将多性伴者作为安全性行为咨询的目标人群。（六）合并淋病感染合并感染在性传播疾病中常见,其中淋病与NGU的关系尤为密切。如淋病患者CT阳性检出率增高。试验研究表明,淋球菌的存在使CT在宫颈上皮细胞内的复制能力提高100倍。Batteiger等报道74例CT复发,34例合并淋病,其中47%前后为同一血清型。故推测淋球菌有激活CT的作用,并促使CT复发。（七）其他因素Dowe等报告单身女性比已婚或同居者感染率高,分别为41%、27%,OR=212,P=0104。怀孕史、未婚、阴道冲洗有报道是NGU感染的危险因素。三、病原体2002年英国泌尿生殖医学学会(AGUM)修订的《非淋菌性尿道炎的诊疗规范》中的“病原学”部分指出:本病40～50％由沙眼衣原体(Chlamydia trachomatis，CT)引起，20～30％由解脲脲原体(Ureaplasma urealyticumticm，UU)引起，尚有10％～20％由阴道毛滴虫、白念珠菌、单纯疱疹病毒、生殖支原体、腺病毒和类杆菌等微生物引起。但NGU不包括结核杆菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、变形杆菌、绿脓杆菌和产碱杆菌等引起的尿道炎。这些细菌也可偶然引起尿道的炎症，但一般不是通过性途径传染的。因此，NGU并不是除外淋菌的一切微生物引起的尿道炎，它也有一定的病原体组成，其中主要是沙眼衣原体和支原体，尤其是沙眼衣原体。（一）衣原体本世纪40年代发现沙眼衣原体是沙眼的病原，随后又发现它是性传播和围产期感染的主要病原。衣原体(Chlamydia)是一类能通过细菌滤器、有独特发育周期、严格细胞内寄生的原核细胞型微生物。其特征是①含有DNA和RNA两种类型的核酸；②独特的发育周期，二分裂方式繁殖；③具有肽聚糖组成的细胞壁；④含有核蛋白体；⑤多种抗生素能抑制其生长。衣原体广泛寄生于人类、哺乳动物及鸟类，仅少数致病。其中引起人类疾病的有沙眼衣原体和鹦鹉热衣原体(鸟类传播致病)。沙眼衣原体是介于细菌和病毒之间的一大属微生物。它能通过细菌滤器，行细胞内寄生。衣原体在细胞内生长繁殖，有特殊的发育周期，可观察到两种不同的颗粒结构，一种为始体（initial body）（繁殖型），呈圆形或卵圆形，另一种为原体（elementary body）（感染型），呈球形。在它的生活周期中有原体和始体两种形态。大量始体和原体聚集在细胞内称之为包涵体。衣原体可接种于6～8日龄的鸡胚卵黄囊中生长，并能使小鼠致病，能在许多原代细胞或传代细胞株例如Hela-229，BHK-21、McCoy等细胞中培养并生长良好。衣原体有三种抗原，即属特异性抗原、种特异抗原和型特异抗原。根据抗原结构的不同，衣原体属(Chlamydia)分沙眼衣原体(C.trachomatis)和鹦鹉热衣原体(C.psittaci)两种。沙眼衣原体有三个生物变种：性病性淋巴肉芽肿生物变种(LGV)、沙眼生物变种、鼠生物变种。沙眼生物变种又可分A～K十五个血清型，A、B、Ba、C四种血清型引起沙眼，D～K十一种血清型引起尿道炎、附睾炎、前列腺炎、直肠炎、宫颈炎、输卵管炎、Reiter病等泌尿生殖系统感染和盆腔炎、肝周炎。LGV可分L1、L2、L3三个血清型，引起性病性淋巴肉芽肿。可见它们的血清型不同，引起的疾病相差甚远。D～K十一种血清型（D、Da、E、F、G、Ga、H、I、La、J、K）：Ga型仅在有症状的男性中检出率14%（与男性尿痛有关），而在有症状的女性中仅检出1%，远远低于男性，且在女性中发现变种。K型与女性分泌物有关，检出率0.45%。无症状沙眼衣原体感染的妇女92%是E型。F型则多见于有症状的妇女，变异的F型也主要感染女性上生殖道。同性恋的肛门感染以D、G型发病率为高，F型感染产生的症状少，炎症也轻。在黑人中，D型在男性尿道中少见，Ia型多见，Ia型也见于黑人女性宫颈。大约5%的新生儿在分娩时已被衣原体感染。最常见D、E、F三型，国外占73%，国内占79.54%，这三型虽检出率高，但与临床上是否有症状尚难联系。F型感染出现临床症状者86.21%，有并发症者占82.76%，迁延不愈者占94.23%，E型感染率居首，但有症状者占43.4%，并发症占31.25%，迁延不愈者者41.30%。（二）支原体支原体(Mycoplasma)广泛分布于自然界，有80余种，与人类有关的支原体有肺炎支原体(M.Pneumonie,Mp)、人型支原体(M.hominis，Mh)、解脲支原体(Ureaplasma urealyticum，Uu)和生殖器支原体(M.genitalium，Mg)，前者主要引起肺炎，且也认为与NGU有关，后三者引起泌尿生殖道感染。有人研究，NGU患者中解脲支原体分离的阳性率比正常人群对照组高，且患者血液中有解脲支原体抗体出现，但在正常人尿道中有时也有解脲支原体，故认为其致病性与血清型有关。在患者尿道中分离出的血清4型比正常对照组高一倍。解脲支原体目前分14个血清型基本已被公认，但是仍存在有交叉反应性，还不能同时很明确地区别解脲脲原体所有14个血清型菌株。14个血清型分两群：生物群1或称Parvo（17kDa多肽）1、3、6、14型。该型又进一步称细小脲原体（Ureaplasma.Parvum,Up），分为3个亚型；生物群2或称T960（16kDa和17kDa多肽）2、4、5、7、8、9、10、11、12型和13型（16kDa多肽）。各型与疾病的关系尚在研究中。致病性报道不完全一致，初步推测第一群四个型中，1型、混合型（1、3/14）、3/14型为最多，以前两型出现症状最明显，而3/14隐性携带较多见，所以非淋菌性尿道炎可能由1型或1，3/14混合型引起。另外，也有研究证实，与性传播疾病密切相关的支原体还有：穿通支原体（M.penetrans,Mpe）、梨支原体（M.pirun，Mpi）和发酵支原体（Mycoplasma fermentaus,Mf）等。近年来，又发现了引起人们关注的新种，它们有：M，pentrans,（系1991年自艾滋病患者尿中分离出，且常伴发卡波西肉瘤）、M.pirun（1968年从真核细胞培养物中分离出，来源不肯定，近年自艾滋病人淋巴细胞培养物及血清中分离出，认为是人类支原体）和M.incognitos（无名支原体，后来命名为Mf.incognitus，是发酵支原体的变异株，此支原体成为艾滋病死亡的原因，最初也是从艾滋病患者尸体中分离出），国外学者认为：这三种支原体新种均为HIV的协同因子。但是，限于条件的原因，目前对于NGU的支原体感染，仍主要局限于Mh、Uu和Mg的检测。支原体属于柔膜体类原核微生物，特点是无细胞壁及前体，细胞器极少，DNA的G十C含量低，由于其缺乏细胞壁，有可塑性并能形成有分支的长丝，在形态上呈多形性，故称为支原体。它可通过一般除菌滤器，是目前所知能在无生命培养基中生长繁殖的最小微生物。支原体大小0.2～0.3μm,很少超过1.0μm。支原体由二分裂繁殖，形态多样，基本为球型和丝型。支原体用普通染色法不易着色，用姬姆萨染色很浅，革兰染色为阴性。支原体可在鸡胚绒毛尿囊膜上或细胞培养中生长。用培养基培养，营养要求比细菌高。支原体能通过细菌滤器，因此被支原体污染的血清必须用一种孔径更小的密滤膜滤器过滤后方能用于细胞培养。支原体在固体或半固体培养基上培养形成“油煎蛋样”特殊形态的集落，这对支原体的鉴定具有重要参考价值。支原体对影响细胞壁合成的抗生素，如青霉素不敏感，但红霉素、四环素、卡那霉素、链霉素、氯霉素等作用于核蛋白体的抗生素，可抑制或影响支原体的蛋白质合成，有杀伤支原体作用。四、致病机理与免疫（一）衣原体衣原体感染人体后，首先侵入柱状上皮细胞并在细胞内生长繁殖，然后进入单核巨噬细胞系统的细胞内增殖。由于衣原体在细胞内繁殖，导致感染细胞死亡，同时尚能逃避宿主免疫防御功能，得到间歇性保护。（1）衣原体的致病机理1.抑制被感染细胞代谢，溶解破坏细胞并导致溶解酶释放2.代谢产物的细胞毒作用3.引起变态反应和自身免疫。（2）抗衣原体感染的免疫抗衣原体感染的免疫包括细胞免疫（表现为特异性迟发型变态反应）和体液免疫。当人体感染衣原体后，产生特异性的免疫，但这种免疫力较弱，持续时间短暂，因此，衣原体感染容易造成持续，反复发生，以及隐性感染。1.细胞免疫方面，大部分活动性已治愈的衣原体患者，给予相应的抗原皮内注射时，常引起迟发型变态反应。2.体液免疫方面，在衣原体感染后，在血清和局部分泌物中出现中和抗体。中和抗体可以阻止衣原体对宿主细胞的吸附；也能通过调理作用增强吞噬细胞的摄入。（二）支原体支原体主要寄生于细胞外，只能粘附在呼吸道或泌尿生殖道的上皮细胞表面的受体上，很少侵入血流及组织细胞内。多数病原性支原体可利用其特殊的烧瓶状顶端结构，特异性粘附于宿主呼吸道或泌尿生殖道的上皮细胞膜上，并使支原体定居于粘膜细胞表面（1）支原体的致病机理1．从细胞吸收营养，从细胞膜获得脂质和胆固醇，引起细胞损伤；2．支原体代谢产生的有毒物质，如溶神经支原体能产生神经毒素，引起细胞膜损伤；3．脲原体含有尿素酶，可水解尿素产生大量氨，对细胞有毒害作用。4．支原体还可粘附于精子表面，从而阻止精子运动，其产生神经氨酸酶样物质可干扰精子与卵子的结合。这就是支原体感染引起不育不孕的原因之一5．支原体感染后诱发机体的免疫应答可加重机体的病理过程，如Mp初次感染多见于婴幼儿，但出现临床症状者多为较大儿童或青年。6．研究者认为，初次感染时使幼儿致敏，促使再次感染时发生较重的临床表现。7．支原体与机体某些组织细胞具有共同抗原，可诱发机体产生自身抗体，引起自身免疫性疾病，如人脑组织中发现有类似支原体糖脂成份的结构，可与抗支原体的抗体发生交叉反应，引起神经系统损伤。（2）抗支原体感染的免疫机体抗支原体感染的免疫机制较为复杂，有非特异性免疫和特异性免疫因素共同发挥作用。1．非特异性免疫：机体有多种非特异性防御机制抵抗支原体的定居作用，如分泌物中的抑制物、补体及吞噬细胞。在特异性免疫尚未建立的感染早期，机体主要通过旁路途径或非特异性交叉反应的IgM激活补体发挥抗支原体的作用。用电镜观察到，在抗体缺乏时，嗜中性粒细胞表面可有支原体的粘附，并能吞噬支原体，但吞噬泡中的支原体仍有活性。故在特异性免疫建立之前，中性粒细胞的保护作用有限，甚至可能有助于感染的扩散。2．特异性免疫：体液免疫应答在抗支原体感染中发挥重要作用。用Mh实验性感染人或动物呼吸道，于血清中可检出特异性IgG、IgM和IgA；在急性非淋球菌性尿道炎患者中，应用ELISA或GIT试验可检出特异性Uu抗体水平增高。五、临床表现1.多数有性接触传染史。主要见于性活跃期的中青年，其中年轻人感染率较高，性伴侣越多，感染机会越大。新生儿可经产道时感染。2.潜伏期：可由数天至数月，平均为1-3周。3男性NGU：男性NGU与淋菌性尿道炎相似，但程度较轻，表现为尿道不适、瘙痒、刺痛或灼热感，少数有尿频、血尿、尿痛，尿道口轻度红肿。分泌物为浆液或粘液性，且稀薄、量少，自行流出者很少，多数为早晨尿道口分泌物结成粘糊状污染内裤或痂样封住尿道口（称为“糊口”）。念珠菌所致者常合并念珠菌性龟头包皮炎，表现为局部潮红，有白色奶酷样斑片，及散在的小丘疹。１／３左右患者可无症状（带菌者），或症状轻微，易被忽视或误诊。4.女性NGU:女性衣原体、支原体感染，主要表现为宫颈炎、生殖道炎症，故也称“非特异性生殖道感染（ＮＳＧＩ）”。多数无症状或症状轻微，临床上主要表现为白带增多、色黄，有时有腥味，念珠菌所致者白带呈水样或脓性，并有白色凝乳样物或豆渣样物；滴虫所致者白带呈黄色或黄绿色，常呈泡沫样，并有阴道、外阴道瘙痒、灼热感，下腹部不适，阴道、子宫颈水肿、糜烂。当出现尿道炎时可有尿道灼热感、尿频、排尿困难或轻度尿痛，尿道口轻度红肿，有少许分泌物。5.合并症（１）男性合并症：①附睾炎(epididymitis)最常见，多为35岁以上，典型症状为尿道炎合并单侧急性附睾炎；可有附睾肿大、发硬、触痛。累及睾丸时可有睾丸疼痛、触痛、阴囊水肿和输精管增粗。②前列腺炎(prostatitis)，非淋病性尿道炎合并亚急性前列腺炎、慢性前列腺炎，表现为会阴钝痛、阴茎痛或无症状；可有会阴道部坠胀、钝痛、性功能障碍。指检有前列腺肿大、结节、压痛。多数患者为亚急性或慢性前列腺炎，部分可无症状，急性期可有尿路梗阻的症状。③Reiter综合征（关节炎－结膜炎－尿道炎三联征），除非淋菌性尿道炎之外还有关节炎和结膜炎，一般发生在尿道炎之后4周左右，患者关节液中可分离到衣原体或支原体。④少见的合并症：有急性滤泡性眼结膜炎、眼色素膜炎、强直性脊柱炎、不育症等。（２）女性合并症：输卵管炎最常见，急性期可有高热、下腹疼痛，可伴有消化道和泌尿道症状。检查腹部一侧附件处有限局性腹膜刺激征，可扪及增粗的输卵管或附件的炎性肿块。慢性输卵炎可表现为下腹部隐痛、腰痛、月经异常；也可无任何症状，仅有不孕症。少见的合并症有异位妊娠、流产、早产、羊膜早破、子宫内膜炎、宫内死胎、肝周炎、盆腔炎、前庭大腺炎等。6、其它包括有新生儿衣原体结膜炎（发生率约25%～５０％）、肺炎（发生率约10%）、肾盂肾炎、绒毛膜羊膜炎、低出生体重新生儿、直肠炎。宫颈癌也可能与本病有关。六、诊断2000年8月我国新部颁《性病诊疗规范和性病治疗推荐方案》中关于NGU的实验室检查规定:1．1—3周内有不洁性交史或配偶感染史。2．临床表现潜伏期1—3周，男性表现为较淋病轻的尿道炎；女性以宫颈内膜炎为主，但也有相当数量的患者症状轻微或无任何临床症状。3．实验室检查①革兰染色镜检末见阴性双球菌，培养淋球菌阴性。②男性尿道分泌物中革兰染色涂片检查多形核白细胞在1000倍镜下平均每个视野>5个为阳性。③晨起首次尿或排尿间隔3—4小时的尿液沉渣，在400倍镜下，平均每个视野>15个多形核白细胞有诊断意义。④男性患者<60岁，无肾脏疾病或膀胱感染，无前列腺炎或尿路机械损伤，但尿白细胞脂酶试验阳性者也可以诊断为非淋菌性尿道炎。⑤女性宫颈黄色、粘液脓性分泌物，在1000倍镜下平均每视野多形核白细胞>10个有诊断意义(但应除外滴虫感染)。目前临床实验室诊断中只需要见到多形核白细胞并排除淋球菌感染即可作出初步诊断，病原学诊断还应检出衣原体、支原体及其他引起NGU的病原体。应与淋菌性尿道炎和宫颈炎鉴别。实验室检查方法（一）直接镜检1.沙眼衣原体沙眼衣原体标本通过涂片染色可直接镜检。沙眼衣原体可在敏感细胞中增殖，在细胞中形成包涵体。临床标本做姬姆萨染色或碘染色，如发现有一定数量的具特征性的包涵体（如行姬姆萨染色，油镜下衣原体包涵体的特点为细胞内紫色或蓝色结构，而周围细胞桨为灰色，细胞核粉红色）则可做出诊断,这是一种简便、价廉的诊断方法。此方法操作简便易行，但仅适用于新生儿眼结膜炎刮片的检查，不适宜用于泌尿生殖道沙眼衣原体感染的诊断，因为在这种情况下，它的敏感性和特异性均极低。2.支原体有报道，支原体借助超高倍显微镜（如：上海复星股份有限公司生产的多媒体多功能THMI-UP型超高倍显微镜，可放大倍数达10000倍），再根据观察需要选择暗视野相差视野进行直接观察，可观察到泳动的支原体和支原体包涵体。（二）沙眼衣原体直接免疫荧光法已有商品化试剂盒。应用直接免疫荧光试验，是将特异的衣原体单克隆抗体用荧光素标记后来检查标本中有无衣原体，如标本中有衣原体抗原(包涵体或原体)，则和抗体结合，在荧光显微镜下，阳性者可见到亮苹果绿的原体和始体。一张涂片中原体颗粒数在l0个以上时，结果为阳性。此法诊断沙眼衣原体感染的敏感性为70％～90％，特异性为83%～99%。因此有些实验室将它和衣原体培养并列为扩大的“金标准”方法。优点是：快速，价廉，操作简便，标本的贮存和运送方便，标本中的沙眼衣原体不必是存活的或是有感染性的。缺点是在低感染率的人群中敏感性差，受实验人员的主观影响大。它最适宜用来检测沙眼衣原体高流行率人群(如性病门诊病人)。由于有可能将某些发光颗粒(白细胞、上皮细胞、色素颗粒)、细菌和酵母菌误认为沙眼衣原体（“人工假象”），因此此法对于实验人员的技术水平要求较高。（三）酶联免疫吸附试验1.沙眼衣原体衣原体的酶免疫测定是用酶标试验检测病人的泌尿生殖道标本中的衣原体抗原。阳性标本最后使液体呈现颜色反应，可用酶标仪测出其吸光度，因此判断结果比较客观。本试验的敏感性为60％～90％，特异性为92％～97％。此法诊断沙眼衣原体感染的敏感性和特异性与直接免疫荧光法相当。试验结果阴性时，不能完全排除沙眼衣原体感染，有可能是沙眼衣原体数量不足或标本采集不当的缘故。此法的一个显著优点是自动化程度高，可同时检测大批量标本，结果判断客观性强。其缺点是一批试验需做5个对照(3个阴性、1个阳性、1个空白对照)，为节约试剂，可将标本积攒起来成批做。它与直接免疫荧光法一样，最适宜用来检测沙眼衣原体高流行率人群。在低流行率的人群中应用时，解释结果宜慎重。2.支原体的鉴定试验酶联免疫吸附试验(ELISA)敏感性高；微量免疫荧光法(MIF)具有快速的特点，间接血凝试验(IHA)和代谢抑制试验(MIT)常用于支原体抗体检测，特异性和敏感性都较高，可作为辅助诊断及流行病学调查。（四）乳胶免疫扩散试验（沙眼衣原体）检测衣原体的Clearview试剂，是将衣原体单抗的乳胶复合物吸附于滤纸上，滤纸夹在两块塑料板中间。如加入的标本中含有衣原体抗原，则标本中的抗原与结合有乳胶的单抗结合，复合物由于毛细作用向前扩散移动，在结果窗中出现一条黑线，标本即为阳性。此法诊断女性宫颈沙眼衣原体感染的敏感性为87％，特异性为98.8％。此法优点是：简易，方便，快速，尤其适用于基层单位（无需复杂的仪器设备，一般可在30分钟内得到结果）。缺点是标本中需要足够数量的沙眼衣原体抗原，抗体含量低时可出假阴性,因而敏感性还不够。如果试验阴性而病人持续有症状则应做衣原体培养。（五）培养法1.沙眼衣原体衣原体是专性细胞内寄生物，只有在活细胞中才能生长增殖。将标本经处理后接种于实验室培养的活细胞上，如标本中有衣原体，则经培养后的细胞中可出现衣原体的包涵体。目前实验室常用的细胞为McCoy细胞、HeLa 229细胞及BHK-21细胞。培养要获得成功，取材是关键。所取材料中必须含有活细胞，因此取材的棉拭一定要插到柱状上皮部位，旋转且放置20秒钟，以便拭子吸附更多的细胞；细胞培养是诊断和鉴定沙眼衣原体的金标准方法，敏感性和特异性均高,在有经验的实验室，敏感性为70%～95％。此法可用作证实试验和治疗后的判愈试验。缺点是操作比较复杂且较耗时、费钱，需一定的实验设备，不过大批量标本同时处理可降低成本。2.解脲支原体的分离培养解脲支原体可以在含有尿素的人工培养基中生长，分解尿素产生氨，使培养基变为碱性，因此，液体培养基由黄变红而液体仍澄清时，则可能有支原体生长。检查时，先用Dienes染液染色，再用低倍镜观察，如见到呈“油煎蛋”样集落，则标本为阳性。（六）血清抗体检测人体感染衣原体和支原体后，血清和泌尿生殖道分泌液中会产生相对应的抗体。利用间接血凝试验、补体结合试验等方法检查相应抗体可作为疾病诊断的依据，而且血清抗体在性病高危人群中有较高的本底检出率。但是，血清学试验对于诊断无并发症的泌尿生殖道感染价值不大，即血清学试验的诊断价值有限，它一般不好区分现症感染与既往感染，原因是：①到目前为止还没有哪一种试验能完全适用于所有种类的衣原体感染。②由于感染早期症状较轻微，往往错过了急性期标本的采集时间。②由于血清抗体可持续很长时间，单一血清标本检测到抗体只能说明以前感染过此菌，只有当恢复期血清抗体与急性期抗体相比有4倍增高，并伴有临床症状时才支持目前有衣原体感染。不过，在性病性淋巴肉芽肿(LGV)和沙眼衣原体性附睾炎、输卵管炎时血清抗体水平明显升高，检测血清抗体水平有助于诊断。新生儿衣原体肺炎也可用血清学方法测定抗衣原体IgM抗体，具有诊断价值。（七）聚合酶链反应(PCR)1.沙眼衣原体这是一种体外扩增特异DNA片段的方法，它诊断泌尿生殖道沙眼衣原体感染的敏感性高，在细胞培养阴性者亦能检测出沙眼衣原体感染。特异性亦达到99％～100%。然而，也有报告由于“残留(carry over)”污染而造成PCR假阳性，或因标本中含有Taq酶抑制物质而使PCR假阴性。临床上，PCR的结果应该结合病史和治疗情况进行分析，必要时重复取材或在另一部位取材作试验。另一种体外核酸扩增试验连接酶链反应(LCR)也已用来检测沙眼衣原体感染。PCR的敏感性和特异性可分别达94.5%和99.5％；阳性预期值和阴性预期值分别是97.5％和98.8％。LCR与PCR法均能一致扩增沙眼衣原体的DNA数量达3个衣原体原体水平。LCR技术于1993年被用于检测Ct的感染。LCR技术要求有两对引物及DNA聚合酶和热稳定DNA连接酶参与反应。LCR技术的优点:①敏感性及特异性均高于其他方法;②适用于女性宫颈拭子、男性尿道拭子、晨尿等标本,LCR技术均可检测出CtDNA,尤其可从尿标本中检测出衣原体,这一非侵袭无损伤性的诊断方法使得对无症状人群进行普查成为可能,且易于接受,这对于女性尤为重要；③LCR技术检测时间更短;④LCR技术亦存在一定的标本抑制,但其抑制率比PCR技术显著降低。尽管人们一直把培养法作为诊断Ct感染的金标准,但即使是在有经验的实验室,细胞培养敏感性只有40%～85%,这降低了它在检测低流行人群中Ct感染的使用价值。LCR技术具有高度敏感性和特异性,适合各种发病率人群的检测,尤其适用于女性尿标本的检测,所以LCR技术有望成为新的金标准。2.支原体支原体目前应用的分子生物学诊断方法主要是应用聚合酶链反应(PCR)及DNA探针技术诊断。PCR具有高度特异性和敏感性，快速、简便，但操作要求极为严格。后者已很少开展。目前我国的NGU诊断中采用的PCR试验多不规范，因此有必要向患者和医生宣传正确使用PCR的意义和方法。对国内己在使用的引物和试剂进行考核，淘汰不标准的试剂；对新开发的试剂要经大量标本的考验才推广应用。由于性病的特殊性，目前性病的诊断标准应按卫生部疾病控制司下发的《性病诊断标准》进行，要根据临床和检验的综合结果下结论。七、治疗支原体是一种无细胞壁结构的微生物,临床上多用干扰蛋白合成的抗生素(如四环素类、大环内酯类)及阻止复制的抗生素(如喹诺酮类)这三类抗生素进行治疗。1．治疗初发NGU病例的常用西药是：（1）四环素：每次0.5g，每天4次，至少服7天。一般2-3周。或四环素合剂（由3种四环素合成，每片含盐酸去甲氯四环素69mg，盐酸氯四环素115.5mg，盐酸四环素115.5mg）1～2片，口服，2次/日，连服2～3周。(2)强力霉素:首次口服0.2g，以后每次0.1g，每日2次，共服7-10天。(3)阿奇霉素:首次0.5g，以后每次0.25g，每天1次，共服5天。或1g，一次顿服。(4)美满霉素(二甲胺四环素):每次0.1g，每天2次，共服7～10天。(5)红霉素：口服每天0.25g-0.5g每天3-4次，7-10天疗。(6)罗红霉素:每次0.3g，每天1次，共服7天。或每次0.15g，每天2次，共服7天。(7)红霉素硬脂酸盐:每次0.5g，每天4次，共服7天。(8)红霉素琥珀酸乙酯:每次0.8g，每天4次，共服7天。(9)土霉素250mg，每天4次，连服7天。(10)氟嗪酸（氧氟沙星）：口服200mg-300mg，每天2次，连服7-14天。(11)氟哌酸200mg，每天3次，共用14天。(12)环丙氟呱酸250-400mg，每天2次，连服7-14天。(13)泰力特(红霉素类的抗菌素)口服消炎治疗。(14)壮观霉素：男性2g，女性4g一次肌注。(15)环丙沙星：250-500mg一天分两次口服。可静脉滴注。(16)泰利必妥:每次0.2g，每天2次，共服7天。2．复发性或持续性NGU病例尚无有效疗法，推荐甲硝唑0．2g，单次，加红霉素或琥乙红霉素，7日疗法。3．孕妇NGU病例禁用多西环素和氧氟沙星，推荐红霉素或琥乙红霉素，7日疗法；或阿奇霉素，一次顿服。应遵循及时量，规则用药的原则，根据不同病情选用相应的抗生素治疗。支原体无细胞壁，故β-内酰胺类、万古霉素完全不敏感。磺胺、利福平对衣原体有效，对支原体无效。庆大霉素、新霉素、多粘菌素对衣原体无效。链霉素、壮观霉素对衣原体无效，对支原体有效。孕妇及儿童不宜用四环素、强力霉素、喹诺酮类药物，可选用红霉素。如属淋病和非淋菌性尿道炎双重感染者，则先采用青霉素、淋必治等治疗。目前对四环素、强力霉素、红霉素已有不少菌株产生耐药。新一代合成抗菌药喹诺酮类，不但对衣原体、支原体有效，对淋球菌也高度敏感。4．DNA疫苗的前景和问题用DNA疫苗刺激机体产生保护性免疫来预防感染是理想的方法，使宿主内源性表达病原体基因产物，诱导机体产生特异性细胞介导免疫和体液介导免疫，从而使宿主获得对该病原体抵抗力。因此衣原体DNA疫苗是一个很好的研究方向和前景。衣原体DNA疫苗设计的三个主要方面中研究进展有如下发现：①抗原表位：主要外膜蛋白(MOMP)、MOMP的可变区Ⅳ和Gp8组合的嵌合肽、PorB、Cap1等。②载体：质粒、病毒、树突状细胞(DC)。③免疫佐剂有粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、CpG寡聚脱氧核苷酸等。Eko等以具有很强佐剂特性的重组霍乱弧菌(recombinant Vibrio cholerae ghosts,rVCG)为载体构建了一种MOMP候选疫苗VCG-MOMP,通过肌注接种小鼠后,可诱导生殖道黏膜局部和系统性Th1免疫反应的增高。从免疫后小鼠分离的免疫T细胞,能够将保护作用部分转移给未免疫的小鼠。Igietseme等以具有佐剂特性的亲脂性免疫反应激发复合体(lipophilic immune response stimulatingcomplexes,ISCOMs)为载体构建了另一种MOMP候选疫苗MOMP-IS-COMs,通过肌注免疫BALB/c小鼠后,其生殖道黏膜局部的Th1免疫反应出现快而且水平高。衣原体DNA疫苗亟待解决问题：①需要建立CT生殖道感染的动物模型,以最真实地反应CT疫苗能否预防生殖道、眼的CT感染。②CT的MOMP有多个血清型,激发的保护性免疫反应也是血清型特异性的,既然DNA免疫能同时接种多种基因片段,如果多个衣原体抗原的基因片段一起接种,可能会产生更持久强效的免疫力。③仍有必要寻找沙眼衣原体MOMP-DNA疫苗的免疫佐剂,有效的免疫佐剂将使疫苗的应用更有可能成为现实。八、治愈标准及预后（一）治愈标准1.临床症状消失1周以上，尿道无分泌物，或分泌物中白红胞≤4个/100倍显微镜。2.尿液澄清，沉渣镜检阴性。3.荧光免疫法尿道(宫颈)标本衣原体、支原体检查阴性(有条件时)。(二)注意事项1.诊断NGU，应首先注意排除淋病，如不能排除，可给予头孢三嗪250mg一次肌注或使用对两者都是有效果的药物。2.NGU的治疗，一般沙眼衣原体比支原体较易清除，支原体中解脲支原体较易消除。3.男性治疗效果一般好于女性。4.一般认为阴道滴虫也是NGU的致病菌，临床上部分医院没有将其作为常规检查项目，临床医师对阴道滴虫在NGU发病中的作用缺乏足够的重视。国外有报道涂片检查的阳性率低于培养法和PCR检查，在性病门诊的男性患者中，阴道滴虫的检出率是1.8%～47%。所以当对NGU常规治疗无效或性伴有滴虫感染的患者，要做阴道滴虫检查，必要时可以凭经验给予甲硝唑诊断性治疗。5.利福平是一种广谱抗生素，对CT亦有抑制作用，其对CT的MIC是0.0001μg/ml（组织培养）。耐药少，能进入细胞，泌尿生殖道浓度高，治疗NGU效果优于四环素、强力霉素。（三）治疗后症状仍存在，要考虑原因1．性伴未得到治疗：是最常见的原因。有报道沙眼衣原体阳性，其性伴30.6%衣原体也阳性，解脲支原体阳性患者的无症状性伴34.29%支原体阳性。2．合并前列腺炎：据报道有泌尿道症状的1100例NGU患者，前列腺炎的发病率为74%慢性前列腺炎可能是顽固NGU治疗最困难的原因，病程越长，合并前列腺炎的机会就越大，可做前列腺按摩液检查。3．正常菌群失调：主要是反复大量或长期使用广谱抗生素的患者，也有原发感染者。当性病病原体检查阴性，尿道、宫颈分泌物、前列腺液多形核白细胞检查阳性，并在尿道或阴道中可培养出占优势的条件致病菌，应考虑正常菌群失调。4．非细菌性前列腺炎：是慢性前列腺炎中最多见的，其临床症状及指肛检查与分段尿培养无致病性微生物生长，但前列腺液多形核白细胞检查阳性，在排除其它类型的前列腺炎后，可诊断为非细菌性前列腺炎。5．性病恐怖症：当病原体检查阴性，尿道、宫颈分泌物、前列腺液多形核白细胞检查阴性时，对有心理素质缺陷，出现过多的非性病性主诉的患者，在排除性病及其合并症的情况下，要考虑性病恐怖症。主要给予心理、暗示治疗，必要时给予三环类抗抑郁药物，如多虑平、阿米替林或安定等精神药物治疗。参考文献1.Cates 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1. 快速血浆反应素环状卡片试验（rapid plasma reagin circle card test, RPR）可用于梅毒筛查，而其定量试验可用于疗效观察。但需注意：(1)假阳性反应。①急性假阳性反应：持续时间<6个月，见于病毒感染（肝炎、传染性单核细胞增多症、水痘、麻疹、病毒性肺炎等）、疟疾、免疫接种、妊娠和实验或技术错误。②慢性假阳性反应：持续时间>6个月，女性多见，见于结缔组织病（如SLE）、伴有免疫球蛋白异常的疾病、麻风、老年人、恶性肿瘤和麻醉剂成瘾等。假阳性反应的滴度一般较低，约1：8以下，但在少数情况下可能很高。另外实验误差（温度、滴度、时间、试剂、磷酸盐缓冲液或生理盐水被污染）等。(2)前带现象。(3)血清固定现象。2. 梅毒螺旋体抗原血清试验：临床常用(1)荧光梅毒螺旋体抗体吸收试验 （FTA-ABS）:为诊断金标准。(2)梅毒螺旋体颗粒凝集试验（Treponema Pallidum Particle Agglutination， TPPA）是梅毒特异性试验用于梅毒确诊试验，治愈后可终生阳性，不作为疗效观察指标，很少出现假阳性。但有1%的生物学假阳性，如红斑狼疮可使FTA-ABS呈假阳性；传染性单核细胞增多症的嗜异性抗体可使TPPA呈假阳性；麻风病人的非特异性试验假阳性可达40%，特异性试验也可呈阳性。

非淋菌性尿道炎( nongonococcal urethritis, NGU)是指由淋球菌以外的其他经性接触传染的病原体引起的尿道炎。主要由沙眼衣原体(Ct)和解脲支原体(Uu)感染引起,由沙眼衣原体感染引起者约占40% ～50% ,由解脲支原体引起者约占20% ～30% ,亦可由人型支原体(Mh)、生殖支原体(Mg)引起。由于检测手段的局限,导致临床的盲目治疗,致使其耐药性逐年增高,且其耐药谱及耐药程度可因地区差异而不同。本文将对支原体和沙眼衣原体耐药机制的国内外研究进展作一综述。一．支原体耐药的机制支原体是一类原核细胞型微生物，是目前能在无生命培养基中繁殖的最小的微生物，能引起生殖泌尿系感染的支原体主要有两种，即解脲支原体(Uu)和人型支原体(Mh)。在非淋菌性尿道炎中，20%～40%的病例是由解脲支原体引起，大约8%的病例是由人型支原体引起。支原体由于其缺乏细胞壁,故对于干扰细胞壁形成的β-内酰胺类抗生素,如青霉素、头孢菌素等具有天然的耐药性，对影响细胞蛋白合成的抗生素敏感，如四环素、喹诺酮类以及大环内酯类药物,所以临床上将这三类药物作为NGU 治疗的首选药，但已分离到抗这三类药物的耐药株,给治疗带来一定难度。研究表明, Uu、Mh分离株对四环素效果较差,UU 对四环素类药物耐药率最高,达32.1%;其次为大环类酯类、喹诺酮类药物,为23.8%和25.3%;最小为氨基糖甙类药物,为7.9 %。Mh对大环内酯类耐药率最高,达49.5 %;其次为喹诺酮类、四环素类药物,为22.2 %和38.9%;最小为氨基糖甙类,耐药率为14.0 %。Mh的耐药率总体上明显高于UU ,除对个别药物的耐药性有明显的差异外总的耐药趋势一致。Blanchard等报道,UU 对四环素的耐药性由tetM 基因决定,但tetM对强力霉素无耐药性,提示UU 对不同药物的耐药性由不同的耐药基因、质粒控制,多重耐药UU 株对相同类或不同类抗生素的多重耐药,可能与多重耐药UU 株体内含有多种不同的耐药性质粒有关。tetM基因是目前已知的唯一介导Uu和Mh耐四环素的基因，获得tetM基因的转痤子可整合到支原体染色体DNA上, 从而使支原体产生四环素抗药性。DNA 螺旋酶和拓扑异构酶IV 是氟喹诺酮类药物作用的两个靶位,其分别由GyrA、GyrB 和ParC、ParE 两组基因编码。这两组基因若发生变异,导致靶酶改变,将阻止氟喹诺酮类药物进入作用区,造成药物耐药性的发生。早在1997 年,法国Bebear等首次对Mh 参考株PG21 进行体外药物诱导,然后进行GyrA 和GyrB 基因检测,结果发现: 经多步诱导筛选后,有4 株出现GyrA 基因83 位点碱基C→T点突变,导致丝氨酸→亮氨酸(Ser83→Leu) 变异,同时呈现出对诺氟沙星和氧氟沙星的高度耐药; 除了GyrA 基因常见的基因位点变异外,近来还发现GyrA 基因95 位上新的突变位点。以及,Gruson研究发现的GyrB 基因450、453 位点上氨基酸变异, 进一步推测:DNA 螺旋酶可能是加替沙星和莫西沙星作用的原始靶位。1998 年, 也是由Bebear 等率先对Mh 参考株PG21 的拓扑异构酶IV 亚单位ParC 和ParE 基因进行克隆并测序及系统研究。ParC基因80 、87 位点变异有力地说明了:ParC 基因是氧氟沙星、环丙沙星和诺美沙星作用的原始靶位。近期,Bebear的研究显示:Mh 临床分离耐药株中,除常见的GyrA 基因83 、95 位点和ParC 基因80 、87 位点变异外,还发现少见的ParC基因123 和134 位点突变。Gushchin AE等发现对于部分Mh体外诱导耐药株并未出现任何基因变异,提示在Mh氟喹诺酮的耐药机制中尚有其它的因素参与，如细胞膜上的药物主动排除系统。大环内酯类抗生素的耐药率较高,临床上不应作为首选。Uu 对同属大环内脂类的交沙霉素、阿奇霉素较为敏感,这可能与这两种抗生素化学结构的分子链与其它同类的药物不同,以及不同地区临床应用相对较少有关。其耐药机制：红霉素是甲基化酶的诱导剂,它引起核糖体50S亚单位甲基化而导致作用靶点的改变,产生对14、15元环大环内酯类药物的抗药性,但对16元环类药保持敏感。另一项研究表明,支原体对大环内酯类药物耐药还与23S rRNA 基因突变有关,从而导致对16元大环内酯类药物的耐药性。已有研究表明肺炎支原体和人型支原体对大环内酯类药物耐药，与23rRNA的基因突变有关，但Mg还未见相关报道。20世纪70年代以来, Taylop-Robinson D等学者发现非淋菌性尿道炎(NGU)患者的尿道分泌物中经常可以发现一种弯曲的微生物, 1981年Tully首次用SP4培养基从这种分泌物中分离出生殖支原(Mg) ,这是从人体分离出的第13 种支原体。1988 年有学者用DNA探针在急性和慢性NGU 中测得有Mg的存在，而且这种相关与衣原体感染无关联。氟喹诺酮类药物对Mg治疗有效,但也已有耐药发生,其机制可能与其抗性决定区即编码Ⅱ型柘扑异构酶A、B亚单位的gyrA、gyrB 基因和编码Ⅳ型柘扑异构酶parC、parE基因突变有关。Deguchi等的研究也发现, parC编码的单个氨基酸改变后(第87位的天冬氨酸变为天冬酰胺)导致其对喹诺酮类药物敏感性下降。Mg和其他的支原体普遍对利福平不敏感。这与编码RNA多聚酶β亚单位的rpoB基因的变异有关，即所谓的“rif区域”，测定rpoB基因编码的氨基酸序列，发现耐药性与526位组氨酸变为天冬酰胺有关。二．衣原体耐药的机制Ct对临床常用抗生素尚未见明显的耐药, 经过恰当治疗, 发生持续感染者极其少见。法国曾有耐四环素的Ct株的报道, 在四环素和多西环素的浓度超过64mg/ml时, 仍能形成包涵体, 而敏感菌株对四环素的MIC≤0125 mg/ml , MBC≤4mg/ml。美国曾从治疗失败的病例中分离出3株对多种抗生素耐药的“异型( heterotypic)”衣原体株, 它对四环素、红霉素、磺胺和克林霉素等均耐药。以色列2001年曾报告44％的临床株对多西环素或四环素敏感性不同程度下降。男女生殖道Ct感染常无症状，倾向于持续感染状态，此时，典型的衣原体生活周期被阻断，并且标准的抗生素治疗策略并不总是能根除感染。Somani等报道2 例生殖道Ct感染用阿奇霉素治疗无效, 药敏试验发现在多西环素、阿奇霉素及氧氟沙星的浓度分别大于4.0ug/ml时还不能抑制该临床分离株的生长。Bragina等观察了16例阿奇霉素治疗后衣原体持续存在的患者，电子显微镜下可见衣原体形态变异，细胞内包涵体有的仅含网体，或含有异常外膜的网体，还有含EB的细胞外单层膜或多层膜的吞噬体，这类似于不利条件下生长的衣原体持续状态，这种非典型形态改变可能反映了Ct感染的持续性及对抗生素的相对耐受性。Dessus-Babus等报道1例高度耐药的L2型Ct株,环丙沙星和氧氟沙星的MIC值分别高于256ug/ml、512ug/ml,表现出完全交叉耐药。以上实验室结果的临床意义尚不清楚。通过将Ct重复暴露于氧氟沙星及司氟沙星等可以获得喹诺酮类耐药株, 说明在用喹诺酮类药物治疗Ct感染时可能会发生体内耐药，有必要对该种情况进行监测。Dessus-Babus等分析Ct的喹诺酮类耐药株DNA后发现，gyrA 基因上存在耐药决定区(即QRDR, 喹诺酮耐药决定区)。该区内的Ser83突变后引起Ct耐药，提示gyrA是氧氟沙星及司氟沙星的主要作用靶位。其他可能的耐药机制包括药物渗透性下降、细胞主动吸收功能下降等。最近, 国外已有少量报道发现沙眼衣原体的耐四环素菌株，但耐药菌株占总的临床分离株不到百分之一。Lenart 等曾分离到2株耐四环素的衣原体R19与R27,二者在四环素4ug/ml时仍能存活。不过，此时包涵体的形态已经发生了改变。四环素去除后,网状体又恢复正常， 并可以增殖传代。Lefevre等从1例复发的非淋球菌性尿道炎患者标本中分离到1 株耐四环素的沙眼衣原体。 其四环素的MIC、MBC 均﹥64ug/ml，对于另外34 例非耐药株， MIC均≤0.25ug/ml。 Giladi等研究发现衣原体DNA中存在抗四环素的耐药基因，而Kaul发现抗四环素基因来自链球菌和弯曲菌。此外，Tam等还发现衣原体质粒DNA含有抗氯霉素抗药基因，它编码合成氯霉素乙酰转移酶可降解氯霉素。总之，对衣原体的抗生素耐药特性尚未被确定，但已报道了一些耐受菌株可引起治疗失效，故不能忽视抗生素耐受问题。实验室研究已经证实了沙眼衣原体对喹诺酮类、四环素类、大环内酯类等抗生素耐药的存在，且以四环素类耐药最为普遍，与临床治疗无效也比较一致。喹诺酮类耐药的部分机制已经明确，但耐药是否引起治疗无效尚不清楚。大环内酯类抗生素耐药相对少见，在美国疾病控制中心最近颁布的性病治疗指南中，针对沙眼衣原体感染一般推荐方案为阿奇霉素和多西环素，替代方案包括红霉素、琥乙红霉素&、氧氟沙星、曲伐沙星等。尽管许多药物体外药敏试验均显示有抑制或杀死衣原体的特性，但要用一种高度特效的药物治疗ct感染尚很难。而且，一些抗生素的使用可引起Ct持续感染状态或致耐药性，致使治疗效果较差。因此，对Ct感染的治疗还有许多问题，如治疗策略的选择、耐药性的解决、新的抗生素的开发等，均有待进一步研究。参 考 文 献1. 李明成,黄键文1PCR 技术检测泌尿生殖道生殖支原体感染的研究[J]1 北华大学学报,2002 ,3 (5) 4092. 诸云年,年华,贾桂英,等1 解脲脲原体药敏试验结果分析[J ]1 中华医学检验杂志,2000 ,23 (1) :433. 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淋病是我国流行性病中的主要病种。虽然其他性病发病人数的增加，使淋病在整个性病病人中的比例已由1991年的65.2％下降到2000年的33.3％，但淋病患者的总人数却由11.4万上升到28.6万，发病率也由10.09／10万上升到22.92／10万。一、淋球菌耐药现状抗生素依然是治疗淋病的主要药物，但由于我国治疗性病的医疗市场很不规范，致使淋球菌耐药菌株增多，如淋球菌对青霉素的耐药菌株已达68.3％，对四环素的耐药菌株达92.6％，使这两种药已退出淋病的治疗方案。喹诺酮类药物中的环丙沙星是近些年才用于淋病治疗的，但耐药菌株的比例迅速上升。据全国性病麻风病控制中心淋球菌耐药监测协作组报告，1995～2000年6年间，淋球菌对环丙沙星的耐药菌株分别为15.5％、13.5％、28.5％、52.3％、78.2％和85.2％。在检测的4188株淋球菌中，对环丙沙星耐药的菌株为2232株，占53.3％。在临床上也发现很多用环丙沙星治疗淋病失败的病例。二、淋球菌耐药性的问题在临床上遇到的细菌越来越多的是耐药的，因此越来越多的抗生素不起作用，究其原因是细菌的基因发生了改变，改变的方式有很多，越简单的生物越容易变异。1．常用抗生素根据化学结构, 常用的抗生素可分为: β-内酰胺类、氨基糖甙类、大环内酯类、多烯类、四环素类、磺胺类、喹诺酮类等。抗菌药对微生物的抑制或杀灭作用，主要通过5个作用位点：1.抑制细菌细胞壁的合成，对细菌具有选择性毒性的药物为β-内酰胺类（青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类）、糖肽类（万古霉素、替考拉宁）；2. 抑制细菌蛋白质合成，具有选择性的药物为大环内酯类、四环素类、氯霉素类、氨基糖苷类；3.抑制叶酸合成，具有选择性的药物为磺胺类、甲氧苄啶；4. 影响核酸代谢，药物如喹诺酮类、利福平、甲硝唑，选择性毒性较差；5.破坏细胞膜结构，药物如两性霉素B、多粘菌素，选择性毒性差。2．淋球菌耐药性的分类遗传性耐药性（天然耐药）：染色体性耐药性（染色体介导）、染色体外性耐药性（质粒介导）和非遗传性耐药性（获得性耐药）：多为质粒介导。3．淋球菌耐药性的传递方式淋球菌质粒介导和染色体介导将基因从一个细菌到另一个菌体的传递方式有几种：（1）转化（transduction）：指一般外源性基因进入菌体，并整合到宿主菌的染色体中。所有的淋菌都可以吸收、整合，表达来自其他菌体的DNA。所以淋球菌都具有转化能力。有菌毛淋球菌的转化能力明显高于无菌毛淋球菌变异株。有菌毛的淋球菌在其生长过程中的任何时期都可以发生转化。淋球菌可以被质粒的和染色体的DNA所转化；（2）结合：结合是淋球菌遗传信息进行交换的另一种形式。当淋球菌在互相接触时进行DNA转移交换。配对结合过程和遗传信息的交换是由一个非常巨大的、24.5兆道尔顿的质粒所介导的。这种质粒能够在不同的淋球菌菌株之间转移其耐药质粒。耐药质粒的转移不仅可发生在淋球菌之间，也可以发生在淋球菌和其他类型的细菌之间，包括其他奈瑟菌以及大肠杆菌之间转移。所以，结合对于体内耐抗生素质粒的扩散是十分重要的，它对研究质粒交换的机制十分有意义；（3）转导(conjugation)、转位（translocation）或转座(transposition)：转导指供体细菌的DNA通过噬菌体传给受体细菌，再通过重组嵌入受体菌的DNA中。转位或转座指质粒之间或质粒和染色体之间发生一段DNA顺序的交换，从而产生耐药。在淋球菌遗传物质交换可能的机理研究中，人们目前只发现了转化和结合这两种方式。淋球菌的耐药可由染色体引起，也可由耐药性质粒引起。随着遗传学和分子生物学发展，人们对淋球菌染色体介导的耐药机制认识越来越清楚。目前认为染色体介导的耐药有两种类型，一是药物作用靶位点基因单步突变，二是涉及数个药物作用靶位点基因的突变，不同位点的联合突变决定耐药的程度和方式。目前对染色体介导耐药性的研究主要集中在多个位点突变上，这些位点包括青霉素结合蛋白基因（penA、penB）、DNA螺旋酶A基因(gyrA)、拓扑异构酶Ⅳ的C亚基基因（parC）、多重可传递耐药系统基因（MtrR、MtrC、MtrD、MtrE）和孔蛋白基因（porin, pIA/pIB）等。这些研究结果的获得是国内外研究者采用“功能克隆法” 首先克隆与抗生素作用靶位点或代谢的耐药性相关的有关基因，如penA、penB、gyrA、parC、Mtr（MtrR、MtrC、MtrD、MtrE）和porin（pIA/pIB），然后进一步分析出现耐药性表型菌株的相应基因序列的改变情况。许多研究已经证实氟喹诺酮耐药淋球菌菌株存在多种耐药机制。因此，淋球菌的耐药性可能属于多基因控制的性状。然而，究竟有多少基因在淋球菌耐药性中起作用，是否存在更重要的耐药相关基因，是值得我们作深入研究的课题。淋球菌对常用抗生素有不同的耐药率及耐药机制：对青霉素耐药的主要机制是产生β-内酰胺酶;对四环素耐药的主要机制是细胞膜对药物的通透性降低;对大环内酯类、大观霉素耐药的主要机制是作用靶位的改变;对氟喹诺酮类耐药的主要机制是gyrA及parC基因的突变;对第三代头孢菌素类敏感性降低或耐药的机制尚未明确,但与penB、penA等基因密切相关。三、淋球菌耐药机制1．耐药质粒淋球菌特异的耐药性可以由染色体和质粒的基因改变引起, 按淋球菌的耐药性一般将淋球菌分成以下几型:PPNG 质粒介导的产青霉素酶的淋球菌;TRNG质粒介导的耐四环素淋球菌;PPNG/TRNG质粒介导的对青霉素和四环素都耐药的淋球菌;CMRNG染色体介导的对青霉素和四环素都耐药的淋球菌;QRNG染色体介导的对喹诺酮类耐药的淋球菌。1976年首次分离出带有β-内酰胺酶的耐青霉素淋球菌菌株，研究表明这种耐药性是通过质粒介导耐药的，对青霉素（Penicillin）和氨苄青霉素（Ampicillin）耐药。目前PPNG在世界各地播散，非洲和亚洲的许多地区PPNG占50%或更多，给淋病的治疗带来了相当大的困难；1983年美国分离出了β-内酰胺酶阴性由染色体介导的耐药菌株（Chromosomally mediated resistant Neisseria gonorrheae），（简称CMRNG）；1985年首次鉴定出质粒介导的高度耐四环素菌株（TRNG），它是由耐链球菌决定簇Tetm进入淋球菌内，并停留在部分结合质粒衍化而来的新质粒上，该新质粒可传递并具有启动某些β-内酰胺酶质粒的能力。TRNG对四环素、二甲胺四环素和强力霉素耐药。近年又出现耐状观霉素的菌株。PPNG、CMRNG和TRNG的局部地区暴发，已证实系一种营养血清菌型，防治应集中控制耐药菌株。人类对淋球菌质粒的研究始于本世纪70 年代。1973年美国的Englkirk首次从一例淋病患者中检测到2.6MD隐蔽性质粒, 以后陆续检测到耐青霉素质粒(非洲型3.2～3.4MD、亚洲型4.4～4.7MD和3.05MD多伦多型质粒)、高度耐四环素质粒(25.2MD)和接合型质粒(24.5MD)。研究表明: 接合型质粒与耐药性质粒在菌株间的播散有密切的关系, 它能够在不同的淋球菌之间甚至淋球菌与其它细菌之间转移其耐药质粒。25.2MD质粒携带TetM基因,介导高水平耐四环素。过去认为此质粒是由24. 5MD 质粒获得TetM基因而形成, 但Gascoyne等报道, 这两种质粒的限制酶图谱明显不同, 目前认为24. 5MD 质粒和25. 2MD质粒并无同源性。24.5MD质粒与4. 4MD 耐青霉素质粒密切相关, Lind 等报道, 81% 带4. 4MD 质粒的PPNG同时具有24.5MD质粒, 表明24.5MD质粒可能和4. 4MD 质粒传递有关。耐药质粒可通过转化和接合两种方式在菌株间传递。在转化实验中, Graves 发现只有同源质的片段才能被摄入, 因此质粒的转化需识别特异的DNA 序列。淋球菌表面可能存在特异性受体。对质粒转化的进一步研究将有助于更清楚地了解耐药质粒广泛传播的机制。2.6MD 隐蔽性质粒可在大多数菌株中检测到,其意义不清。Korch 等的实验证明, 淋球菌的隐蔽性质粒能整合于细菌染色体上(包括无质粒菌株) , 重组菌可发生菌毛, 外膜蛋白等抗原性的改变。淋球菌携带质粒存在明显的地区差异性。淋球菌质粒携带率除了具有地区差异以外, 耐青霉素质粒还具有高度多样性。这些质粒与淋球菌耐药性的关系尚不清楚2．淋球菌血清学分型的研究人们应用不同的方法积极地了解耐药菌株的分布、频率、来源及流行病学特征。tapsall等对悉尼1991～1995年从97例淋病患者中分离的氟喹诺酮敏感性降低（76株）及耐药（21株）淋球菌的表型特征进行了研究。营养型/血清型（A/S）分型结果显示，97株淋球菌分属27种A/S型，其中10株（10%）为IA血清型，分属5种不同的A/S型。87株为IB血清型分属于22种不同的A/S型。全部耐药菌株属于IB血清型，其中14株环丙沙星MIC8μg～16μg/ml的淋球菌有6种不同的IBA/S型。表型有多样性提示不同亚型的淋球菌均能产生氟喹诺酮耐药性。Kam等对香港1991年1月至1995年1月从氧氟沙星治疗失败患者中分离的69株耐药菌株与另外143株敏感菌株的血清型和抗生素敏感性谱进行了对比研究。69株耐药菌株分属21个血清型，绝大多数（67/69）为IB血清型，BoP及Bpy为主，点92.7%。在喹诺酮耐药性选择过程中，大多数IA及其他的IB血清型减少。日本分离的31株耐氟喹诺酮淋球菌属于11个血清型，全部为WⅡ/WⅢ血清群（即IB血清型）。各种亚型的淋球菌在gyrA和parC中出现与喹诺酮耐药相关的改变。这些研究表明，在澳大利亚、香港、日本出现的耐氟喹诺酮淋球菌是由于gyrA和parC基因发生改变的菌株在体内的多克隆选择，某些IB血清型菌株似乎更易被选择。应用协同凝集试验研究德国海德堡地区1985年～1990年间淋球菌血清学分型的变化。结果649株淋球菌标本血清学分型检测显示,在已知的24种特异性蛋白A(PIA)和31种特异性蛋白B(PIB)中分别检出8种和26种血清型,其中最常见的6 种血清型分别为IB-3(19.0%)、IB-4(16.0%)、IB-2(15.7%)、IB-1(13.1%)、IA-1/2(11.7%)和IA-6(3.2%)。此外,我们还发现一种未知的PIB ,其血清反应图象为3C8,1F5, 2D4。结论该地区淋球菌的血清型仍以IB占大多数。3．产生抗生素的灭活酶一些临床使用的β-内酰胺类抗生素如:青霉素(PC)和头胞菌素(CS)都含有β-内酰胺。β-内酰胺类抗生素选择性地作用于细菌胞壁,β-内酰胺环能与合成粘肽的转肽酶结合,使转肽酶尚失活性,进而抑制细胞壁的合成,而该类药物对无细胞壁的动物细胞毒性较小,因此β-内酰胺类药物常用于淋病的临床治疗。有些淋球菌可以通过产生β-内酰胺酶来形成β-内酰胺类抗生素的耐药性,该酶是多种类型不同的以β-内酰胺环为底物的降解酶,它可以使抗生素抗菌作用减弱或消失。其作用机制:青霉素酶或头胞菌素酶的活性中心均为蛋白质多肽链中的丝氨酸,它作为亲核剂和β-内酰胺环的羧基结合,形成酰化酶中间体,在其与H2O分子的作用下导致β-内酰胺环失活,这是淋球菌对β-内酰胺类抗生素产生耐药性的一个重要原因。 4．改变现存作用的靶位点 淋球菌可以通过抗生素作用的靶蛋白或靶酶产生改变而产生耐药性,该机制主要包括有青霉素结合蛋白(penicillinbind-ingproteinsPBPs)、DNA螺旋酶A亚基(gyrA)及拓扑异构酶 的C亚基(parC)的改变。4.1 青霉素结合蛋白(penicillinbind-ingproteinsPBPs)PBPs引起的耐药是质粒介导的，耐药质粒能够编码合成β-内酰胺酶，而破坏青霉素的结构。PBPs是一些位于细胞膜上的酶类,包括:肽聚糖转肽酶、葡萄糖转基酶、羧肽酶,对维持细菌胞壁的稳定起着重要作用,同时也是β-内酰胺类抗生素的主要靶位点,通常致病淋球菌有相对较为简单的PBPs模式,按照蛋白质电泳条带主要可分为3种,分别为PBP1(87000KD)、PBP2(59000KD)、PBP3(44000KD),其中PBP1、PBP2是重要的抗生素靶作用位点。β-内酰胺类抗生素是通过专一性地与淋球菌细胞膜上PBPs结合, 干扰细胞壁肽聚糖的合成，影响细胞壁的合成来杀灭淋球菌。敏感的淋球菌菌株中PBP2 能100%与青霉素结合;对于耐药的淋球菌菌株，PBP2 则只有25%与青霉素结合。然而PBP2 亲和力的变化是染色体上Pen A 位点突变的结果在淋球菌的耐药机制中,已知ponA、PenA等基因是编码PBPs的基因,当ponA及PenA基因突变时,可以使相应氨基酸序列发生改变如批PBP1突变(Leu-421→Pro)及PBP2突变(Asp-345a插入),从而影响到淋球菌与β-内酰胺类抗生素的结合力,使β-内酰胺类抗生素对细胞壁的酰化速度下降3～4倍,因此起到了增强细菌耐药性的效果。4.2 DNA螺旋酶(gyrA)及拓扑异构酶(parC)的改变有些氟喹诺酮类抗生素的作用靶部位是细菌的DNA螺旋酶,该酶是一种Ⅱ型DNA拓扑异构酶，在DNA复制、重组及转录中起重要作用。DNA螺旋酶的A亚基由gyrA基因编码,这一基因的突变可造成药物靶位点A亚基发生改变,影响它与药物结合的能力,使淋球菌表现出对该类药物耐受性。Yoshda等人曾将带有耐药菌株的gyrA基因的质粒导入正常的淋球菌株中,结果表明敏感菌株也对药物产生了耐药性,其它学者通过药物梯度平板筛选也发现gyrA的基因突变可以使淋球菌的耐药性明显增强。在Deguchi的进一步研究中发现耐药菌株gyrA的基因中主要有91、95密码子的突变,造成91位TCG(丝氨酶)变成TTC(苯丙氨酸)及95位GAC(天冬氨酸)变成AAC(天冬酰胺),在parC上也出现了86、87、88、91位点的突变,而在药物敏感菌株没有此突变,这一研究表明gyrA及parC位点改变是淋球菌重要的耐药机制。Belland等人还对耐药菌株gyrA和parC的关系进行了深入研究,结果发现:gyrA位点突变是淋球菌最重要耐药机制,该位点的突变可以引起低水平及中等水平的耐药,而parC的突变对淋球菌的耐药起辅助作用,gyrA突变与parC突变的共同作用引起较高水平的耐药性。4.3 DNA螺旋酶改变与细胞内类药物累积量的减少的协同细胞内药物累积量的减少也参予耐药性的产生，但其作用相对较小。细胞内药物累积量的减少可能与细胞内膜的主动外排系统有关。例如在氟喹诺酮敏感性降低的临床分离株中观察到氟喹诺酮摄取量及累积量下降。在实验室选择性突变株研究中发现，不存在gyrA和parC基因突变时，细胞内氧氟沙星累积量降低的突变株氧氟沙星MIC值较亲代菌株高16倍；gyrA单位点突变伴细胞内药物累积量减少的突变株MIC值增高128倍；gyrA和parC均有突变伴细胞内药物累积量减少的突变株MIC值增高256倍。伴有或不伴有药物累积量下降的耐药突变株在外膜蛋白特征上无显著差异。5．对药物的外排机制淋球菌的耐药机制中Mtr外排系统(Mtreffluxsystem)起着重要作用。这一系统决定了淋球菌对脂溶性因子(HAs)的敏感性,其中包括:脂肪酸、胆盐、脂溶性抗生素等。Doughterty在1986年就发现,除了PPNG由prc质粒介导的耐药性之外,还存在另一类耐药的淋球菌,它们不产生β-内酰胺酶,但是这类淋球菌菌株均有Mtr基因系统的变异。Mtr系统(mutipletransferableresistance)即多重可传递耐药系统,该基因系统是1个多重可传递耐药操纵子,主要由1个抑制子MtrR基因和3个结构基因MtrC、MtrD、MtrE基因构成,它们可以分别编码相应的蛋白质(MtrR、MtrC-MtrD-MtrE),其中MtrC-MtrD-MtrE是细胞膜上的脂蛋白。MtrC是膜融合蛋白；MtrD是外排蛋白,位于细胞膜上；MtrE是外膜通道蛋白,位于细胞膜外；MtrR是调控蛋白,对MtrCDE的转录起抑制作用。该系统与大肠杆菌细胞膜上的AcrAE及EnvCD蛋白泵及绿脓杆菌细胞膜上的MexABOprK蛋白泵十分相似。淋球菌的Mtr基因复合体是一个由MtrC-MtrD-MtrE细胞膜蛋白构成的主动外排蛋白泵,MtrC-MtrD-MtrE复合物能有效将各种结构不同的抗生素、脂溶性因子(HAs)主动运出细胞体外,整个过程由细胞膜上脂蛋白在ATP酶催化下完成。淋球菌通过这种能量依赖系统主动地泵出抗生素分子来阻止药物在细胞内的蓄积,因而抗生素无法达到其发挥选择性细胞毒作用所需要的浓度,故该类淋球菌可以表现出对抗生素的多重耐药性。Mtr外排系统对淋球菌的多重耐药性的调节可分为两种机制:1．MtrR依赖调节机制在MtrR依赖调节机制中已知MtrR基因共有630bp,位于MtrCDE基因的上游250bp处,MtrR基因可以编码一个有210氨基酸组成的蛋白。该蛋白为一种阻遏蛋白,作为转录抑制子对MtrCDE基因的表达起调节作用。MtrR基因的碱基一旦发生突变会导致MtrR抑制蛋白的合成减少,使MtrR基因下游的MtrCDE基因转录增强,造成细胞膜中的MtrCDE蛋白增多,进而造成了淋球菌Mtr外排系统对抗生素的主动外排功能。2．非MtrR依赖调节机制另外,在MtrR基因与MtrC基因之间的启动子区域有一段13bp的回文结构(5’-AAAAA-GACTTTTT-3’),当这一回文结构中3’端的最后一个碱基T/A缺失时,会影响MtrR和MtrC基因的表达,从而提高了淋球菌对抗生素的耐药性,为非MtrR依赖调节。有资料表明,淋球菌的这一机制引起的耐药性要明显强于MtrR依赖调节机制的耐药性。 近来发现淋球菌细胞膜上还存在另外一种系统,即Far系统,该系统对长链脂肪酸及一些脂溶性因子有耐受性,但有学者研究发现虽然Far系统和Mtr系统独立对各种脂溶性因子及抗生素起作用,但是Far系统仍需依靠外膜通道蛋白MtrE,同时也会受到MtrR蛋白的调控。 6．细胞膜通透性的改变细胞膜通透性发生改变是淋球菌的一个重要耐药机制,抗生素和其它复杂的分子一样必须通过脂多糖外膜通道进入细胞,这一条通道由孔蛋白(porin)提供,抗生素通过这条通道的能力会受到其形状、大小、电荷的影响,一旦孔蛋白发生变异,细菌易产生耐药性。淋球菌的外膜蛋白至少有三种，其中蛋白I为主蛋白，占外膜蛋白的60%，不同淋球菌的蛋白I的抗原性不同。该抗原性质稳定，故可以以此制成单克隆抗体对淋球菌进行血清学分型。它以两种形式表达即PIA和PIB。它可在细胞膜上形成孔道。使水溶性物质、其他对细菌代谢有重要作用的物质及某些抗生素可通过细胞膜进入细胞内。蛋白Ⅱ与淋球菌同人类上皮细胞、白细胞的粘合及细胞间的粘合有关，具有热修饰性。蛋白Ⅲ具有还原修饰性，又称Rmp，有强免疫原性，与同种其他奈瑟氏菌有交叉反应，能阻断其他抗体的杀菌作用。淋球菌的外膜蛋白PIA和PIB的表达下降或者完全不表达时,进入细菌胞质的抗生素的数量就会减少,淋球菌就会表现出对抗生素的耐受性。7．淋球菌的适应及其它免疫逃避机制表面成分的变异包括菌毛变异、Opa蛋白变异、LPS变异；利用宿主的成分，如淋球菌生长需要铁离子，表达识别转铁蛋白和乳铁蛋白的受体，利用机体的铁。有研究表明，细菌的铁获得系统亦为基本毒力因子。此外还有细菌内生存、血清抗性等免疫逃避机制。参 考 文 献1 Stefanova ME,Tomberg J,Olesky M,et al.Neisseria gonorrhoeae penicillin- binding protein 3 exhibits exceptionally high carboxypeptidase and beta- lactam binding activities. 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梅毒(syphilis)是由密螺旋体属(Treponema)中的苍白螺旋体(Treponema Pallidum, TP) 感染所致的一种慢性传染病，它可以引起人体皮肤、粘膜及体内多种器官损害。梅毒的发生除与TP的数目、毒力等因素有关外，机体对TP的免疫学效应在梅毒的发生、发展及痊愈中起着非常重要的作用，现就国内外对梅毒的免疫学研究作一综述：一、TP的主要抗原及其作用TP具有复杂的抗原结构，近年来由于各种技术的迅速发展，对梅毒螺旋体抗原成分有了大量的研究，迄今为止，较清楚的TP抗原成分包括：外膜蛋白抗原、轴丝抗原、低分子量抗原成分、4D抗原及45KD抗原成分等。TP外膜蛋白抗原主要有47、44、34KD等成分，其中TP47KD成分含量高、免疫原性强，为病原体特异性蛋白，TP47KD成分由367个氨基酸组成，在梅毒免疫致病机理中有着复杂而重要的作用。Arroll TW等检测梅毒兔模型的脾细胞对TP47KD的增殖反应后，认为TP47KD成分可促进T细胞增殖而产生强有力的免疫应答。Riley BS 等用纯化的TP47KD成分刺激体外培养的脐静脉内皮细胞，可持续诱导细胞间粘附分子-1（ICAM-1）的表达和组织因子的合成，激活的内皮细胞表现出许多免疫和炎症的生理学功能。Norgard MV等给小鼠皮内注射TP47KD成分可诱导剂量依赖性真皮炎症，最初主要为中性粒细胞，继而主要为单核细胞持续浸润。Riley BS等和Norgard MV分别用体外和体内实验说明了TP47KD成分可激发真皮炎症反应。此外，TP47KD成分有增强人单核细胞系对HIV-1的易感性。轴丝抗原主要由33、35.5KD核心单位和37KD鞘亚单位组成，其中37KD成分含量丰富，具有高度免疫原性，可刺激T细胞和B细胞发生免疫应答。早期梅毒病人即以产生37KD成分的IgM抗体为主。低分子量抗原14、15.5、17KD等多肽成分在梅毒感染免疫应答中发挥重要作用，且皆具有特异性。4D成分为TP特异性表面抗原，是分子量为190KD单体聚合物，Borenstein LA等用4D抗原免疫动物后能改变实验梅毒的病程，表明4D抗原可对感染梅毒产生部分保护作用。有学者应用单克隆杂交瘤技术获得了抗45KD成分的杂交瘤细胞株，且证实45KD抗原成分具有较强的特异性。二、宿主对TP的免疫学效应梅毒的免疫是传染性免疫，即有TP感染时才有免疫力。包括体液免疫和细胞免疫。TP侵入人体后，临床上表现出活动期与静止期交替出现的复杂过程，宿主对TP的免疫亦发生复杂的变化，但机体对TP的免疫如何影响梅毒的病程目前尚不清楚。（一）体液免疫TP进入人体后，针对TP的不同成分，在Ⅰ期下疳出现后1～3周，机体可产生多种抗体，如抗心磷脂抗体、抗TP特异性抗体、TP粘多糖酶抗体等。1．抗心磷脂抗体也称反应素(reagin)，是TP在破坏组织的过程中，体内释放出一种抗原性心磷脂，刺激机体产生的非特异性抗体，主要是IgM，也有少量IgG，该抗体没有任何免疫保护作用。Borkhardt HL等将心磷脂抗体和TP特异性抗体一起孵育后发现TP特异性抗体滴度下降，提示心磷脂抗体在梅毒感染的早期和晚期都可能结合TP特异性抗体，抑制TP抗体与病原体结合，使其失去原有的保护作用，从而使TP能够逃避宿主的防护机制，产生持续致病的效应。2．抗TP特异性抗体是宿主针对TP多种膜蛋白或轴丝抗原等成分产生的，膜蛋白抗原TP47KD成分的免疫原性最强，轴丝抗原37KD成分亦具有高度免疫原性。梅毒早期以针对37KD成分的IgM为主，另外还有针对TP多肽(如45、42、33、15.5KD)等成分的抗体，以后逐渐出现IgG。Ⅱ期梅毒时则可发生抗全部TP抗原的IgM和IgG抗体，治疗后IgM抗体滴度降低，血清中只能检出IgG 抗体。这些抗体可制动并中和完整的TP。Ⅱ期梅毒患者血液中抗TP抗体滴度很高，但TP仍能繁殖和扩散，说明特异性抗体保护作用是有限的。Fitzgerald TJ等给家兔睾丸内接种TP，发现9～35d后产生抗TP粘多糖酶抗体，该抗体能抑制TP粘多糖酶对宿主粘多糖的分解，从而使TP存活所必须的的荚膜样物质合成发生障碍。此外，TP制动抗体、循环免疫复合物等亦参与宿主对TP的体液免疫中。（二）细胞免疫细胞免疫对于保护机体免受TP感染是很重要的，在梅毒病程中，细胞免疫效应发生着极其复杂的变化，如：T细胞亚群的变化，细胞因子的变化、Ⅰ期与Ⅱ期梅毒之间Th1/Th2模式的变化等。1．T细胞亚群的变化 有研究发现，未经正规驱酶治疗的早期梅毒患者存在着明显的细胞免疫抑制现象，Pope V等报道早期梅毒患者TH(CD4+)、 TH/TS(CD4+/CD8+)此例明显低于正常对照组，而TS(CD8+)则明显高于正常对照组，以至于出现机体的免疫辅助功能下降，抑制功能增强，不能形成TH细胞介导的对TP抗原的迟发型变态反应，造成TP的繁殖和扩散。但也有不少学者认为梅毒患者的细胞免疫并未受到抑制，其中活化的巨噬细胞是主要的效应细胞。其组织学特征也主要表现为单核细胞、淋巴细胞和浆细胞浸润。2．细胞因子的异常 Van Voorhis WC等运用RT-PCR技术检测了13份早期梅毒损害中细胞因子mRNA水平，分析了在Ⅰ期和Ⅱ期梅毒损害中细胞因子的情况，发现Ⅰ期和Ⅱ期梅毒损害中都含有编码IL-2、IFN-γ、IL-12P40和IL-10的mRNA，任何梅毒损害中都没有检测到IL-4的信息。Podwinska J等比较研究了不同阶段梅毒患者外周血单核细胞(PBMC)产生IL-2的能力，结果发现在早期，PBMC产生IL-2达到最大值，接着PBMC产生IL-2的量明显下降，在恶性梅毒患者中，PBMC产生IL-2的量达到最低，在所有梅毒血清中IL-2受体(SIL-2R)水平也是明显增高的，当患者SIL-2R水平升高时，PBMC产生IL-2的能力最弱，表明SIL-2R可以结合IL-2，从而削弱T细胞的功能和抗TP的免疫力。3．梅毒的Th1/Th2模式 根据细胞因子的分泌模式，CD4+T细胞可分为Th1和Th2亚群，它们来自一个共同的前体细胞Th0。Th1主要分泌IL-2、IFN-γ、IL-12和TNF-β等，介异细胞免疫，如激活细胞毒性T细胞(CTL)和巨噬细胞，诱导迟发型超敏反应(DTH)等。Th2主要产生IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10和IL-13等，主要刺激B细胞增殖并产生抗体，与体液免疫相关。Fitzgerald TJ提出Ⅰ期梅毒可能以Th1占优势(即Th1模式)，认为Ⅰ期梅毒损害可自行消退并处于无症状的潜伏阶段与Th1及其细胞因子占优势有关，而Ⅱ期梅毒则转为Th2模式。但Van Voorhis WC等发现在Ⅰ期和Ⅱ期梅毒损害中都含有IL-2、IFN-γ、IL-12P40和IL-10的mRNA，而Ⅱ期梅毒皮损中IL-4、IL-5和IL-13mRNA完全缺乏，说明Ⅱ梅毒并非Th2占优势，并认为早期梅毒（包括Ⅰ期和Ⅱ期）损害之所以可以自行消退并进入无症状的潜伏阶段，更有可能是整个过程均为Th1细胞占优势所致。梅毒是一种慢性的性传播疾病，其病程可达数十年，虽然感染TP后，机体可逐渐产生免疫力，但TP的免疫是不完全的，大多数病人不能完全清除TP，其机理可能与下列因素有关：1.TP进入免疫豁免区如毛囊、立毛肌及皮肤神经内，这些部位不受迟发型变态反应的作用；2.抗吞噬反应，TP外膜上的物质对溶菌酶不敏感，导致被巨噬细胞吞噬的TP也可能不被杀伤；3.稀有的跨膜蛋白（简称TROMP）是有效激发体液免疫保护作用的关键抗原，但它在外膜中含量极少，从而限制了TP的抗原性，只有在膜表面积聚到相当数量TROMP时才能激发炎症反应。4.TP荚膜粘多糖的免疫抑制作用有利于TP在体内的繁殖。不过，感染TP后，宿主对再次感染有抵抗力，不易发生重复感染，Magnuson HJ等在志愿者接种实验中发现，正常机体皮内接种TP的半数感染量为57条，而梅毒病人却要10万条。5例未治疗的梅毒病人，接种TP后无一例形成病灶，而下疳期仍可产生无症状感染，临床上所见梅毒再感染者亦多是发生于早期治疗的病人。总之，感染TP后，机体产生的体液免疫和细胞免疫反应，对TP的清除起着很要的作用，其中，细胞免疫在梅毒的病程中起着更为重要的作用，迟发型变态反应水平的高低，决定梅毒的发展过程，但梅毒复杂多变的临床表现和机体免疫有着怎样具体的相互关系目前尚不清楚，有待于继续研究阐明。参 考 文 献1. 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