韩光医生的科普号

虽然在Opdivo和Keytruda两种药物最新版的说明书上，禁忌症都为大写的“None（没有）”。但从临床试验入组的排除标准中，以及刚刚闭幕的肺癌高峰论坛里，对于应当谨慎用药的人群线索我们还是能看出一二。1临床试验的排除标准这些标准大概都是怎样的呢？我们列举了Opdivo对比多吉美的一线治疗晚期肝细胞癌患者III期临床试验的部分排除标准：活动性脑转移或软脑膜转移有临床意义的腹水先前异体器官移植或异体骨髓移植受试者具有任何活动性、已知或可疑自身免疫性疾病在给予研究药物前4周内，做过外科大手术、开放性活检或显著创伤在这里仅列举了5条，但其实这个排除标准为18条。但这里多说一句，临床试验入组排除，绝不意味着这些患者不能使用。入组排除标准的设立，一是为了更明确地划定目标患者，还有一个非常重要的目的就是让药物的试验效果看起来更好看。当然这也不能去埋怨药厂精明，毕竟所有问题/情况不能只通过一项临床试验解决。2说明书的进一步说明虽然对禁忌症没有更多的描述，但说明书中却提出如有以下情况在使用前一定要提前告知医生，如免疫性疾病；器官移植；肺部或呼吸问题；肝部问题；怀孕或哺乳期等，总体来说与临床试验入组的排除标准类似。从这些重复被列出的情况中，我们也大致猜测到如上提到的因素很可能会影响PD-1抑制剂的最终效果，或者带来严重的免疫问题。拿器官移植来说，移植后的患者多数在使用抗排异药物，这时如果通过使用PD-1调动起肿瘤生长过程中被抑制的部分免疫系统，很可能会引发更强烈的排斥反应（与抗排异药的作用相悖），未及时处理的话会十分凶险。这也是为何要单独列出。3与年龄有关，与指标有关有“中国肺癌治疗第一人”的吴一龙教授最近在肺癌高峰论坛共识中提到，“对于体能评分（PS）超过2分，以及高龄的患者需慎用免疫检查点抑制剂。不是不用，是慎用，在严格监控下使用。”（注：PS2分指的是能自由走动及生活自理，但已丧失工作能力，日间不少于一半时间可以起床活动。）除以上提到的诸多限制，患者用药还应该考虑自身身体的基本指标，如下表列出：血液指标数值白细胞≥2×109/L中性粒细胞≥1.5*109/L血小板≥60-100*109/L血红蛋白≥90 g/LAST，ALT＜正常值上限的3倍总胆红素＜正常值上限2倍肌酐＜176.8umol/L4其它可考虑因素安全性和效用的地位同等重要，使用之前了解PD-1出现的不良事件也是很重要的。常见不良事件（Opdivo）：单用常见不良事件：疲乏、肌肉骨骼和关节疼痛、腹泻、咳嗽、便秘、背痛、高热、红疹、皮肤发痒、恶心、呼吸急促、食欲减退、上呼吸道感染免疫介导性肺炎 ＜3%进行性呼吸困难，胸痛等免疫介导性结肠炎 ＜2.2%腹泻或排便次数增多，大便性状改变，严重腹痛或压痛等免疫介导性肝炎 ＜1.1%黄疸，小便赤黄，AST/ALT升高，腹部疼痛等免疫介导性内分泌病＜2%头痛、眩晕，视力改变，心跳加速，体重减轻/增加，脱发等免疫介导性肾炎＜0.7%小便量或颜色发生改变等从被质疑，到成为各项国际、国内大会的主角，免疫疗法PD-1/PD-L1在2014年被批第一个适应症之后，已经红到今天。可红是人家的，身体是自己的，药物对自己起作用才是真的好。参考资料1.http://packageinserts.bms.com/pi/pi_opdivo.pdf

不得不说，PD-1抑制剂只有10%-30%的缓解率以及好贵好贵的价格一直是人们诟（又爱）病（又恨）它的主要原因，怒其不争的背后，研究者们也在积极寻找PD-1抑制剂的最佳受益群体。通过这篇2016年AACR的“老”论文，我们一起来捋捋现在学术界探讨的影响PD-1抑制剂效果的主流生物标志物，另外他们之间又有什么千丝万缕的联系呢。注：本篇没有涉及对PD-L1表达的讨论。一项探讨“MSI状态在IV期癌症患者使用PD-1抗体的有用性”的临床研究报道了11名dMMR（MSI-H）的结直肠癌患者，21名MMR（MSI-L或MSS）的结直肠癌患者以及9名dMMR（MSI-H）的非结直肠癌患者（包括4名壶腹癌、2名子宫内膜癌、2名肠癌、1名胃癌），以上患者都为IV期，多轮化疗失败之后开始使用Keytruda（PD-1抑制剂）。研究发现MSI是一项重要的免疫相关的客观缓解率的提示物。dMMR结直肠癌dMMR非结直肠癌MMR结直肠癌客观缓解率40%71%0%免疫相关无进展生存率78%67%11%基因突变1782个73个停，停，等会儿，这段信息量有点大，怎么一会儿MSI, 一会儿dMMR呢，而且还扯上了基因突变？2dMMR和MSI通过比对分析结直肠癌组织标本的基因和免疫微环境，在Th1/CTL淋巴细胞浸润程度高的肿瘤组织中发现错配修复缺陷（dMMR），而这导致了微卫星不稳定性（MSI）。dMMR导致MSI , 原来这两人关系是这样！那突变个数怎么说？如何检测MSI，点过往文章：Keytruda还是Opdivo，到底用哪个PD-1免疫药？3突变负荷,英文MB突变负荷简称一个肿瘤基因组代码区的总突变个数。MSI (dMMR)状态下，因为错配修复功能缺失，微卫星不稳定，突变也开始增多，相应产生的抗原蛋白也越多，但这时我们的淋巴细胞就越兴奋。4肿瘤淋巴细胞浸润程度淋巴细胞兴奋又能怎样？顺着之前的研究发现，作者提示淋巴细胞浸润程度高的肿瘤中增长的突变负荷产生了新抗原。而新抗原引起免疫反应，也就是免疫系统开始工作啦！啥是肿瘤浸润淋巴细胞人体免疫系统在正常状态下会识别并杀死肿瘤细胞，而淋巴细胞是人体免疫应答的重要细胞成分。在于肿瘤“交战”的过程中，部分淋巴细胞会浸润到肿瘤组织中，形成肿瘤浸润淋巴细胞。开会总结！来自AACR配图也就是说：基因错配修复缺陷（dMMR）↓引起微卫星不稳定性（MSI），↓无法修复的基因在各种外在环境影响下开始突变，越来越多，肿瘤突变负荷增加，进而产生了相关新抗原↓淋巴细胞受到调动，抑制肿瘤生长，形成肿瘤浸润淋巴细胞，也就是为何有些肿瘤的淋巴细胞浸润程度高这些清楚以后，我们看到左右两图的唯一区别就是T细胞失效（左）和激活（右），而这里科学家们找到的机制就是利用PD-1抑制剂，抑制两者（PD-1和PD-L1）结合，让免疫系统的主力之一T细胞发挥作用杀死肿瘤，这也就是我们所说的让自身的免疫系统去杀死肿瘤了。很重要的一点我们要知道，肿瘤微环境复杂，各种因素不只是单线连接，他们错综复杂，而人类目前所能了解和掌握的只是凤毛麟角。6数据荟萃虽然MSI在结直肠癌中的卓越表现大家都有所耳闻，那在其它癌种上呢？这篇老论文上也有提示：不同癌症类型MSI-H的发生频率（n=纳入人数）肿瘤类型发生频率结直肠癌13% (n=1066)子宫内膜癌22% (n=543)胃癌22% (n=295)肝细胞癌16% (n=37)壶腹癌10% (n=144)甲状腺癌63% (n=30)皮肤癌11% (n=5)卵巢癌10% (n=1234)子宫颈癌8% (n=344)食管腺癌7% (n=76)软组织肉瘤7% (n=40)头颈部鳞癌3% (n=153)肾细胞癌2% (n=152)尤文氏肉瘤2% (n=55)肺癌2% (n=55)前列腺癌1% (n=79)乳腺癌1% (n=100)膀胱癌1% (n=84)有必要注意的是：以上的部分研究纳入人数仍相当有限，强调了需要进一步对更多肿瘤类型进一步研究的必要性。那些入组患者未加筛选的癌症群组MSI-H发生频率相当低，但如果在特定的某些亚组中这一比例很可能会有明显提升。现在全中国范围内，如果算上临床试验，使用PD-1抑制剂的患者应该数以万计，我们期待PD-1更好的数据，更期待着更精确的受益患者群。注明：本文观点来自综述Microsatellite Instability as a Biomarker for PD-1 Blockade，Clin Cancer Res。参考资料1.Microsatellite Instability as a Biomarker for PD-1 Blockade，Clin Cancer Res; 22(4) February 15, 20162.https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms?cdrid=456183.https://www.foundationmedicine.com/2016/09/tumor-mutational-burden

来源丨医学界呼吸频道1/3的癌症是可以预防的，1/3是可以治愈的，1/3通过治疗是可以延长生存期，改善生活质量的。这一个一个又一个1/3，是临床医生也是患者为之奋斗的目标。那么临床中该如何精准治疗？今天通过一张图与大家分享不走弯路的肺癌治疗方案。

来源：肿瘤资讯肿瘤资讯的小编在日常学习中整理了详细的笔记，现分享给大家。【概况】流行病学肺癌是全球男性、发达国家女性死亡率最高的癌种，在我国发病率和死亡率均居首位。分类根据癌细胞组织学特征，将肺癌分为小细胞肺癌(约20%)和非小细胞肺癌(约80%)，其中非小细胞肺癌主要分为鳞状细胞癌（25%），肺腺癌（40%）和大细胞癌。【诊断】1.病史、症状及体征2.影像学检查：增强CT、PET/CT3.病理诊断（金标准）：细胞学（痰、胸水等）；组织学（术后标本、活检等）形态学：目前参照2015WHO肺肿瘤组织学分类免疫组化：腺癌：CK7、TTF-1，Napsin-A鳞癌：P40，P63，CK5/6小细胞肺癌：TTF-1，Syn，CD56胸膜间皮瘤：钙结合蛋白+，WT-1+，EMA+，CEA-，TTF-1-， B72-3-，CDE-15-4. 分期检查：胸部增强CT、头颅双倍增强MR或增强CT、上腹部增强CT或B超、全身骨扫描、颈部及双锁骨上淋巴结超声；或PET-CT+脑MRI5. 基因检测：EGFR、KRAS、ALK、T790M、ROS-1、MET、RET、HER2、BRAF等非小细胞肺癌的驱动基因主要有EGFR， ALK，BRAF， HER2，KRAS，MEK1，MET，NRAS，PIK3CA，RET，AKT1和ROS1。这些基因的突变很少同时发生，在吸烟与否的非小细胞肺癌中都有发生，不吸烟的腺癌患者发生EGFR，HER2，ALK，RET和ROS1突变的可能性更高。EGFR：东亚人群30-40%，EGFR-TKI敏感预测指标（优势人群：女性， 腺癌，不吸烟）。EGFR敏感性突变主要包括exon19 deletion ，exon21（L858R,L861），exon18(G719X,G719),exon20(S768I)；耐药性突变主要包括exon20（T790M，S768I） 及exon20插入突变。KRAS：存在于15-25%的腺癌，鳞癌中KRAS突变不常见，尚无针对性药物。通常KRAS突变发生于野生型的EGFR和ALK ，EGFR和KRAS双突变在肺癌中的突变率＜1%，伴有KRAS基因突变的NSCLC患者会有更高的复发和转移几率。KRAS突变与EGFR-TKI耐药性相关，是EGFR-TKI原发耐药指标。KRAS突变检测可以用来筛选EGFR-TKI治疗的候选人，能够分辨病人是否能从 EGFR-TKI治疗获益。ALK重排：在NSCLC中已确定了至少26种具有功能活性的ALK融合变异体类型；其中EML4基因与ALK的融合(EML4-ALK)为最常见的类型，占5%左右。（优势人群：不吸烟或少吸烟，腺癌，EGFR 野生型，年轻，病理学表现为印戒细胞或粘液腺癌）。EGFR突变与ALK重排一般是互斥的，但临床仍有约1%的患者存在EGFRT突变与ALK重排共存。检测ALK表达检测一般用FISH技术。c-MET扩增：EGFR-TKI继发耐药指标。 c-MET基因的突变及扩增、蛋白质水平的表达均提示与NSCLC的预后相关，且c-MET的扩增亦可导致肿瘤对EGFR-TKI产生耐药性。在出现EGFR-TKI获得性耐药的NSCLC患者中，c-MET扩增率约为11%。ROS-1重排：ROS-1与ALK具有高度同源性，ROS-1重排在NSCLC中发生率为1-2%。 ROS1检测一般使用FISH技术。RET重排: RET融合基因改变多存在于肺腺癌中，且往往与EGFR、KRAS突变及ALK融合基因改变不同时存在。BRAF突变：BRAF在NSCLC的突变率为1-4%，大部分是腺癌。6.TNM分期UICC第8版肺癌TNM分期建议【治疗】肺癌治疗以医生临床经验和肿瘤组织学为治疗依据，主要以铂类化疗药物治疗为基础治疗，同时靶向药物的应用亦越来越多。目前的研究成果主要集中于非小细胞肺癌中的腺癌。I. NSCLC的治疗1.IA、IB期：手术，不可手术者可选择SBRT/SABR，是否辅助化疗存在争议。2.IIA、IIB期：手术+含铂双药方案辅助化疗不适宜手术患者，可行放疗，或放疗后含铂双药方案治疗；同期放化疗3.可手术的IIIA期：手术+辅助化疗或根治性放化疗4.不可手术的IIIA期和IIIB期5.IV期驱动基因阳性NSCLC的治疗 EGFR阳性患者（1）一线治疗：推荐使用TKI类靶向药物研究表明，一代EGFR-TKI效果卓越：厄洛替尼、吉非替尼、埃可替尼；二代EGFR-TKI阿法替尼效果优于化疗和一代TKI。若一线化疗之前检测出EGFR突变，则厄洛替尼/吉非替尼／埃可替尼/阿法替尼用药；若一线化疗过程中检测出EGFR突变，则完成化疗用药方案，或者中断化疗，使用厄洛替尼/吉非替尼/埃可替尼／阿法替尼治疗。（2）二线治疗对于TKI耐药进展的患者，要检测T790M的突变状态。AZD9291（Osimetinib）对T790M阳性的TKI耐药患者有效。（3）三线治疗：推荐单药化疗 ALK阳性患者ALK阳性对ALK抑制剂敏感，FDA批准Crizotinib,ceritinib和alectinib等ALK抑制剂用于转移性NSCLC。（1）一线治疗研究表明一线克唑替尼治疗明显优于标准含铂化疗。若一线化疗之前检测出ALK重排，则使用克唑替尼；若一线化疗过程中检测出ALK重排，则完成化疗用药方案，或者中断化疗， 使用克唑替尼。（2）二线及二线后治疗推荐局部进展、缓慢进展：继续克唑替尼治疗±局部治疗快速进展：含铂双药化疗或含铂双药化疗+贝伐珠单抗；也可选择其它ALK抑制剂，如alectinib、ceritinib等。 c-MET重排的患者MET高水平扩增或MET exon 14 跳突变使用克唑替尼。 ROS1阳性的患者ROS-1阳性对一代ALK抑制剂敏感，一线推荐克唑替尼用药；对ALK抑制剂如alectinib不敏感。病情进展后可以进行化疗或PD-1表达阳性（>50%）进行PD-L1的一线治疗。 RET重排的患者使用cabozantinib。 BRAF阳性的患者BRAF V600E突变能够降低吉非替尼的敏感性，增加BRAF抑制剂如vemurafenib，dabrafenib，dabrafenib+trametinib敏感性，对dasatinib不敏感。 HER-2阳性的患者主要靶向药物为曲妥珠单抗和阿法替尼。 对一代EGFR-TKIs, 厄洛替尼和吉非替尼耐药，HER2 exon 20对不可逆EGFR和HER2双抑制剂neratinib 和阿法替尼敏感。单纯使用HER2抑制剂效果不理想，原因与旁路激活有关。目前研究显示可以联合HER2抑制剂Neratinib与mTOR抑制剂temsirolimus,有效率约80%。6.IV期无驱动基因、非鳞癌NSCLC的治疗（1）一线治疗（2）二线治疗（3）三线治疗：最佳支持治疗（4）免疫治疗对于PD-L1表达≥50%的EGFR/ALK/ROS1阴性或未知的患者，一线可以直接选用PD-1单抗Pembrolizumab用药。治疗失败后可更换化疗（区分腺癌和鳞癌）。因此，晚期NSCLC的一线治疗一分为三，第一条以驱动基因为基础的靶向治疗之路，此为首选；第二条是在无驱动基因下对PD-L1检测，若高表达（≥50%），可以使用Pembrolizumab ；第三条，没有任何适应症的患者可以一线放化疗。在化疗、靶向治疗失败的二线及三线治疗上可以使用PD-1单抗，但EGFR/ALK/ROS1靶向治疗失败后的患者在选用PD-1单抗时要求肿瘤PD-L1高表达（≥50%）。PD-L1,EGFR,ALK,ROS1阴性或未知：参考一线治疗方案7.IV期无驱动基因、鳞癌的治疗可用于治疗腺癌的药物贝伐单抗和培美曲塞没有被批准治疗鳞癌。（1）一线治疗（2）二线治疗单药化疗：多西他赛、吉西他滨、长春瑞滨、异环磷酰胺（3）免疫治疗CheckMate017研究提示，Nivolumab二线治疗晚期肺鳞癌效果优于多西他赛。KEYNOTE-010研究提示，Pembrolizumab治疗效果优于多西他赛。（4）抗血管生成治疗Ramucirumab联合多西他赛较多西他赛单药组取得显著的生存获益。Necitumumab联合吉西他滨/顺铂与单纯吉西他滨/顺铂相比，有显著的生存获益。贝伐单抗联合其他药物也具有显著的生存获益。II. SCLC的治疗小细胞肺癌（SCLC）是一种恶性程度高、易扩散、疗效差、生存时间短的肿瘤。所以手术、化疗、放射治疗、生物免疫及分子靶向治疗等的多学科联合治疗模式非常重要。（1）分期SCLC制定治疗决策前应准确分期，需要行全身系统检查。NCCN治疗小组建议SCLC采取AJCC TNM分期法与VALG二期法相结合。（2）一线治疗 局限期小细胞肺癌的治疗T1-2，N0期（早期）治疗1) 手术：肺叶切除+淋巴结清扫2) 辅助化疗：含铂两药化疗3) 术后N1和N2的患者：推荐辅助放疗因此，对于早期、体力状况较好的SCLC患者，临床应考虑手术+化疗或手术+放化疗的综合治疗模式。超过T1-2，N0治疗推荐 广泛期小细胞肺癌的治疗：含铂联合方案为主要治疗手段无局部症状或无脑转移有局部症状：化疗+相应部位放疗伴脑转移：化疗+全脑放疗（3）二线治疗

辉瑞(Pfizer)1 月27日公布了实验性肺癌药物dacomitinib的2项III期研究的结果。ARCHER 1009研究在既往接受过至少一次化疗(二线/三线)的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者中开展，研究结果表明，与EGFR抑制剂厄洛替尼(erlotinib)相比，dacomitinib未能显著改善疾病无进展生存期(PFS)，未能达到研究的主要终点。 另一项研究BR 26，在既往经至少一次化疗和一种EGFR酪氨酸激酶抑制剂的标准疗法治疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者中开展，研究结果表明，与安慰剂相比，dacomitinib未能显著延长总生存期(OS)，未能达到研究的主要终点。 目前，另一项III期研究ARCHER 1050正在进行中。该项研究在既往未经治疗的EGFR突变晚期NSCLC患者中开展，将dacomitinib与吉非替尼(gefitinib)进行比对，研究的主要终点是疾病无进展生存期(PFS)。该项研究的数据预计将于2015年获得。 关于Dacomitinib： Dacomitinib为每日一次的口服、不可逆pan-HER(泛-人表皮生长因子受体)激酶抑制剂，通过共价结合至受体酪氨酸激酶结构域，并阻止自磷酸化(autophosphorylation)，不可逆地抑制HER1/EGFR、HER2、HER4的激酶活性，从而抑制下游信号传导，导致肿瘤生长抑制及凋亡

旋转调强放疗（intensity modulated ARC therapy）是调强放疗（IMRT）和弧形治疗有机的结合，它兼有调强治疗剂量分布的“优”和弧形治疗的“快”，为现今最先进的一种放射治疗技术。 通常IMRT的技术优势是使射线剂量分布更好的适合靶区的形状，周围正常组织得以较好的保护，从而提高靶区的剂量，改善肿瘤局控，降低放疗的毒副反应。IMRT一般采用的技术是静态调强技术（step and shoot）和滑窗的技术（sliding window），其缺点是射线的利用率不高，设备的使用效率较低，对于较为复杂的病例，前者一般耗时15-30分钟，后者较短也需要8-15分钟。这么长的时间，对于体质较差或儿童病人，难以坚持。而IMAT技术较好的克服了这一缺点，对于同样的病例，一般只需要2-8分钟即可完成治疗。IMAT不仅治疗时间缩短，因射线的利用率高，病人接受的积分剂量也明显降低。但与IMRT相比，IMAT的治疗计划设计较为复杂，耗时较长。 目前能够实施IMAT技术的设备有VARIAN公司的RAPIDARC；ELEKTA公司的VMAT；NOMOS公司的NOMOSTAR和TOMO公司的TOMOTHERAPY。国内已有多家医疗机构如医科院肿瘤医院、中山大学肿瘤医院、复旦大学肿瘤医院、华西医院肿瘤科、山东省肿瘤医院等在开展该项技术，我院放疗中心于2010年引进了ELEKTA公司的VMAT，并在今年元月初将该项技术应用于临床，目前省内能开展此类技术的医院仅有协和治疗中心，但与其相比我们还配有先进的放疗网络系统(MOSAIQ)和6维治疗床，相信越来越多的患者将受益于我们开展的此项放疗技术。同时VAMT的应用也将提高我中心的工作效率，缓解我们治疗机紧张的局面。