杨玲医生的科普号

摘 要 门静脉血栓是肝硬化常见并发症，现结合近期《肝硬化门静脉血栓管理专家共识（2020年，上海）》，分析肝硬化门静脉血栓领域存在的一系列分歧，指出临床抗凝治疗面临的困难与挑战，为临床进一步探索肝硬化门静脉血栓的规范管理提供参考。 门静脉血栓（portal vein thrombosis，PVT）是肝硬化最常见并发症，发病隐匿，常在体检或肝癌筛查过程中偶然被发现 [1-2] 。不少研究结果表明 PVT 可增加肝硬化患者出血率、内镜下急性出血控制失败率、再出血率及出血后的 6 周病死率，并会明显增加肝移植的手术难度、术后并发症发生率及病死率 [1-4] 。因此，不少专家提出肝硬化 PVT 应当积极治疗 [5] 。近年来的研究结果显示抗凝、经颈静脉肝内门体分流术（transjuglar intrahepatic portosystem shunt，TIPS）可促进门静脉再通 [1，5-6] 。但由于肝硬化患者出血与血栓风险并存，且部分肝硬化 PVT 可自行消退 ；同时对抗凝导致出血等并发症风险增加的恐惧，常常导致临床医生选择不治疗肝硬化 PVT [7] 。因此对于肝硬化 PVT 患者究竟哪些人群需要治疗、何时启动治疗、选择何种方式治疗缺乏统一认识。近期中华医学会消化病学分会肝胆疾病学组基于最新的研究证据，组织国内相关专家制定了《肝硬化门静脉血栓管理专家共识（2020 年，上海）》，首次系统阐述了肝硬化 PVT 的流行病学、危险因素、影像学检查、诊断、病情评估和治疗策略，对进一步规范肝硬化 PVT 的临床诊疗实践具有重要指导意义 [1-2] ，但肝硬化 PVT 的抗凝治疗仍面临不少困惑与挑战。 1、PVT 是否影响肝硬化患者的预后 尽管不少的回顾性或前瞻性研究、荟萃分析结果显示 PVT 可能增加肝硬化患者远期死亡、出血、腹水、急性肾损伤和肝移植术后死亡的风险，但需要注意的是这些研究存在一定的缺陷 [8] ：（1）研究人群的异质性大 ：肝硬化 PVT 的分期、严重程度与范围对预后的影响有显著差别，但不少研究在评价 PVT 对肝硬化预后的影响时，没有根据 PVT 的分期、严重程度与范围等进行评估，在某些研究中部分或分支 PVT 病例被排除，而某些研究又将部分性和阻塞性 PVT 病例纳入 ；（2）回顾性研究为主 ：尽管共识意见参考并分析样本量大且有代表性的原创性研究和荟萃分析结果，但我们需要注意这些发表的荟萃分析结果，可能是在没有随机化的情况下，将选择治疗的队列数据与未选择治疗的队列数据相结合，加剧了患者选择的偏倚风险 [9-10] 。近期来自国内的研究结果显示在急性失代偿期肝硬化患者中，PVT 的存在并不增加患者 1 年病死率 [11] 。因此未来仍需要设计良好的前瞻性对照研究进一步明确 PVT 对肝硬化患者预后的影响。《肝硬化门静脉血栓管理专家共识（2020年，上海）》提出了评估肝硬化 PVT 的分期、严重程度及转归的标准 [1-2] ，有利于在今后的研究中统一诊疗标准，克服既往研究中的缺陷，减少偏倚风险。 2. 如何早期识别肝硬化 PVT 人群 肝硬化 PVT 的风险因素除了与门静脉血流速度降低、局部血管损伤、易栓症有关外 [1-2] ，更主要与肝硬化患者的凝血功能处于不稳定、不安全的平衡有关。一方面肝硬化患者由于肝功能减退，凝血谱紊乱，表现为血小板及凝血因子减少，易于出血 ；但另一方面又存在抗凝蛋白（如抗凝血酶 III、蛋白 S 或蛋白 C）的减少，以及促凝因子（如凝血因子 VIII 或 von Willebrand 因子）的增加，尤其是 FVIII/PC 比值增高可反映肝硬化高凝状态 [12-13]；同时肝硬化患者对血栓调节蛋白的抗凝作用存在抵抗性，也可增加肝硬化血栓形成风险 [14] ，再加上感染、肾功能不全等因素则进一步增加血栓形成风险。因此凝血酶原时间、国际标准化比值、血小板计数等传统的监测凝血功能的参数，对于预测肝硬化患者出血与血栓形成方面的价值非常有限 [15] 。目前尚缺乏精准预测肝硬化 PVT 风险的模型。有研究结果显示旋转式血栓弹力测定、血栓弹力图和凝血酶生成测定等可全面监测凝血功能 [16-17] ，但其在预测肝硬化 PVT 风险方面的价值还需进一步研究。肝硬化患者来自门静脉、腹腔及肠道的炎症也是增加门静脉血栓形成风险的重要因素 [1-2] 。一方面肝硬化患者常伴有高水平的肠源性内毒素，可增加门静脉系统的凝血酶生成能力与血小板的高活性，促进血栓形成 [18] ；另一方面炎症区域激活的中性粒细胞胞外杀菌网络可直接增加血栓形成风险。“上海共识意见”首次明确提出门静脉、腹腔及肠道炎症可能是肝硬化门静脉血栓形成的重要危险因素 [1] 。近期 Huang 等 [19] 、Nery 等 [20] 先后发现肝硬化 PVT 患者白细胞介素 -6 水平明显升高，并在矫正非选择性 β- 受体阻滞剂的应用、饮酒史、门体侧支循环建立、食管静脉曲张≥ 2 级、腹水、终末期肝病模型评分≥ 13 和脾大等混杂因素后，多因素 Cox 回归分析结果显示白细胞介素 -6 水平高于 5.5 pg/ml 和淋巴细胞计数低于 1.2×10? /L是门静脉血栓形成的独立预测因素 [20] 。上述研究对于早期如何识别肝硬化 PVT 风险人群有重要指导意义，未来仍需要更多的前瞻性研究以探讨肝硬化 PVT 的早期识别标志物。 3. 失代偿期肝硬化 PVT 患者是否应进行抗凝 失代偿期肝硬化患者 PVT 患病率为 8% ～ 25%，显著高于代偿期肝硬化患者（< 1%)。代偿期肝硬化 PVT 患者，促凝因子和抗凝因子之间的平衡相对稳定，而失代偿期肝硬化 PVT 患者，促凝与抗凝之间的平衡非常脆弱，是否应该进行抗凝治疗目前争议较大。赞成抗凝治疗的专家认为 ：（1）失代偿期肝硬化患者体内合成的抗凝因子如蛋白 C 和 S 减少，促凝因子如 VIII 因子、凝血酶、组织因子和血管性血友病因子增加，总体导致血栓前状态 ；（2）尤其是在静脉曲张出血患者中，PVT 的存在是 5 d 治疗失败（定义为再出血、无法控制的出血或死亡）的重要独立预测因素 ；（3）尽管移植前肝硬化 PVT 不影响等待移植患者的病死率，但显著增加移植后病死率 ；（4）现有证据显示抗凝治疗不增加肝硬化患者的不良后果 ：失代偿期肝硬化 PVT 患者进行抗凝治疗不仅仅促进门静脉再通，还可降低进一步失代偿率和病死率，并可能带来潜在的额外益处，如降低肠道细菌移位及促炎细胞因子水平等 [7] 。而反对抗凝治疗的专家认为 [8] ：（1）目前还没有充分的证据表明抗凝治疗可导致更高的 PVT 完全再通率 ：一方面肝硬化 PVT 尤其是部分阻塞患者存在较高的自发性再通率，另一方面已发表的支持抗凝治疗提高 PVT 再通率的研究存在纳入证据质量低及发表偏差的影响 ；（2）肝硬化 PVT 增加病死率和降低移植率可能只是历史上供体选择和手术技术的问题，而目前随着手术技术的进步已得到改善 ；（3）失代偿期肝硬化 PVT 患者抗凝治疗的额外风险不清楚 ：现有的支持抗凝的证据主要来自代偿期肝硬化 PVT 患者，这类人群应用抗凝治疗未见出血风险增加，但在失代偿期肝硬化 PVT 患者中的风险尚不明确；（4）目前缺乏可靠的方法来评估抗凝治疗对失代偿期肝硬化患者是否有效：研究结果显示国际标准化比值、抗 Xa7 对于监测维生素 K 拮抗剂及低分子肝素的抗凝效果不可靠 , 尤其是在失代偿期肝硬化 PVT 患者中如何监测尚无可靠方法 ；同时一旦启动抗凝治疗何时停止更不清楚，有报道认为部分患者停药可能导致血栓快速再形成。因此在失代偿期肝硬化 PVT 患者中是否进行抗凝治疗，还需要更多的高质量循证医学证据。“上海共识意见”强调抗凝治疗的主要适应证为急性症状性肝硬化 PVT、等待肝移植、合并肠系膜静脉血栓形成的肝硬化 PVT 患者，尤其是对于有肝移植需求的肝硬化 PVT 患者，抗凝治疗的目标在于保持门静脉通畅，阻止血栓进展或延伸至肠系膜静脉 [1-2] 。非急性症状性 PVT 是否抗凝应进行个体化评估，可根据 PVT 的严重程度、范围和动态演变，酌情考虑是否采取抗凝药物治疗 ；而对于伴有近期出血史、重度胃食管静脉曲张、严重血小板减少症的肝硬化 PVT 患者应暂缓抗凝 [1] 。 4. 如何选择肝硬化 PVT 抗凝治疗药物 目前肝硬化 PVT 常用的抗凝药物包括维生素 K 拮抗剂、肝素及新型直接口服抗凝药物 [1] 。选择何种药物抗凝，需要根据患者的疾病阶段、严重程度、药物的经济效益比来确定。代偿期肝硬化 PVT 患者使用华法林、低分子肝素和直接口服抗凝药物通常安全有效，但失代偿期肝硬化 PVT 患者存在凝血酶原时间、国际标准化比值延长，血小板减少，如何监测药物的安全性是临床面临的困境，同时失代偿期 Child-Pugh C 级肝硬化患者应用直接口服抗凝药物的安全性和疗效尚需进一步评估 [1] 。因此未来仍需加强如何早期预测、有效监测肝硬化 PVT 抗凝治疗中的出血风险 , 旋转式血栓弹力测定、血栓弹力图和凝血酶生成测定能否作为有效的监测与评估手段尚需更多的证据。 5. 如何确定肝硬化 PVT 抗凝治疗的疗程 关于肝硬化 PVT 抗凝治疗的疗程仍存在争议，比较一致的共识是肠系膜静脉血栓或既往有肠缺血或肠坏死、等待肝移植、存在遗传性血栓形成倾向的肝硬化 PVT 患者，需要长期抗凝治疗 [1-2] 。但对于上述情况以外的非症状性肝硬化 PVT，启动抗凝治疗获得门静脉再通后需要继续抗凝治疗多长时间、停药的指征是什么，尚未达成共识 ；对于抗凝治疗后门静脉未再通的患者，抗凝治疗多长时间可确定为抗凝无应答，亦缺乏相应的证据 ；对于抗凝治疗成功后的病例停药后是否会复发也需要定期监测。因此进一步探索抗凝治疗的疗程，明确停药指征，亦是临床肝硬化 PVT 抗凝治疗过程中亟待解决的问题。 参考文献 [1] 中华医学会消化病学分会肝胆疾病学组 .《肝硬化门静脉血栓管 理专家共识（2020 年 , 上海）》[J]. 中华消化杂志 , 2020, 40(11): 721-730. 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原创 中华肝脏病杂志 中华肝脏病杂志 中华肝脏病杂志，2020,28（12）:1048-1051 作者：闫静静 王玮珺 范慧倩 潘晓莉 杜凡 邓晓玲 宋宇虎 叶进 徐可树 杨玲 DOI: 10.3760/cma.j.cn501113-20190822-00313 FibroTouch（FT）已被广泛投入临床使用，在研究 FT 对自身免疫性肝病（AILD）肝纤维化的诊断效能及分析影响肝脏硬度值（LSM）的因素中发现，FT 对 AILD 肝纤维化具有良好的诊效效能，尤其是早期肝硬化。FT 对 AIH 肝纤维化具有良好的诊断准确性，但用于原发性胆汁性胆管炎及其与自身免疫性肝炎重叠综合征患者时，需谨慎对待结果。与血清学模型比较，FT 的诊断效能与 Forns 指数相当。FT 用于诊断 AILD 时，其弹性硬度值受年龄、总胆汁酸、凝血酶原时间标准化比值、纤维蛋白原指数、凝血酶原时间 5 个因素影响。

肠息肉大部分是肠黏膜的一个新生物，如果是腺瘤等癌前病变，则相当于一个“定时炸弹”，随着息肉的增大，数目的增加，癌变机会也迅速增大； 肠道息肉大致可分为非肿瘤性息肉和腺瘤性息肉。 腺瘤性息肉是公认的癌前病变，应积极处理，大肠腺瘤演变成癌所需的时间为5～15年。（当然，并非所有腺瘤都会发生癌变。） 即使是炎症性息肉（过去认为不会癌变），但随着息肉的增大，也可能带来一系列临床症状，如长期便血、腹泻、肠套叠甚至肠梗阻等。而且，长大之后，也有腺瘤化改变的可能。 所以，结直肠任何小的息肉都有发生癌变的可能，发现有肠息肉，无论什么性质，都应尽早切除，以免它悄无声息地变坏。 我们应当在它癌变之前切除它，以绝后患。 由于息肉隐匿大肠深处，用一般检查化验、X光、CT、磁共振等最新技术等也往往不易早期发现，以致不少大肠息肉患者因最终癌变失去了宝贵的治疗的时机，十分令人惋惜。肠镜是发现它最好的手段。 治疗方法有：内窥镜治疗、手术治疗和药物治疗等。最简单的方法就是内镜下切除。 内镜下结肠息肉的切除术是一种非外科剖腹性微创无痛性切除术，是内镜诊断与治疗技术上的重大发展。 但是，由于多数结肠息肉病人没有消化道出血、腹痛等明显症状，对于及时进行肠镜检查和及时内镜下切除治疗尚未能引起足够的重视，甚至放弃早期检查与治疗，直至癌变出血不得巳才来治疗，但往往肿瘤已是晚期并已转移。 当然，切除后，也不是万事大吉了，还需要注意以下事项： 一、术后的休息与活动 1、内镜治疗后应卧床3天，因为肠管仅几毫厘米厚度，电凝电灼切除息肉，卧床有利于粘膜创面修复，防止出血、避免穿孔等并发症的发生。 2、息肉治疗后，要注意劳逸结合，在1个月内宜避免进行剧烈运动，提举重物、长余外出等，以防范息肉创面出血等并发症发生。 3、治疗后大小便问题： 治疗后1－3天如较长时间平卧在上，要注意起床后不要急于下地，要先在床边坐上片刻，无头晕不适再下地，再站立一阵，无头晕反应才去厕所，完厕后慢慢起立，站隐，无头晕再回床休息。以防发生起立性昏厥,跌倒。 4、大便时要注意顺其自然，不要努挣排便。以防擦伤息肉创面，引发出血。 5、一旦出现便血、腹痛、发热等，要立即就诊！ 6、治疗后2周左右，宜酌情服用一些抗溃疡、止血、生肌药物。 二、怎么定期肠镜复查？ 肠镜检查 大肠息肉切除后，由于可能留有残基，也可能有漏网之鱼； 再者生活习惯、遗传等因素还存在，适合于它生长的环境还在，所以还有复发的可能，所以应强调定期结肠镜随访并及时处理。 1.对于1～2个小管状腺瘤(直径

摘要 随着对胆汁酸的研究不断深入，逐渐发现并证实了高水平胆汁酸可致多种类型的心律失常，例如，窦性心动过缓、心房颤动（AF)、房室传导阻滞等，严重者甚至可出现心脏骤停。还发现胎儿比成人更易发生胆汁酸诱导的心律失常。人们已经认识到胆汁酸可通过多种机制导致心律失常，例如，胆汁酸对离子及离子通道的影响、受体介导、迷走神经介导等途径。而熊去氧胆酸是目前发现的对心脏有保护作用、并且具有抗心律失常效应的胆汁酸。现就胆汁酸致心律失常的作用及其机制进行综述。 正文 胆汁酸（bile acids）以胆固醇为主要原料，以肝细胞为场所生成后，随胆汁排入肠腔， 然后通过肠系膜和门静脉从肠道内有效地再回吸收到肝脏，即肠肝循环[1] 。当这种受多种机制严格调节的肠肝循环在肝脏疾病中被破坏时，可致胆汁酸病理性升高。病理性升高的胆汁酸可通过多种机制影响心电活动，诱发心律失常。在治疗方面，目前发现的唯一对心脏有保护作用的熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）具有抗心律失常效应。本文对胆汁酸致心律失常作用、机制及治疗方面进行综述。 一、胆汁酸的概述 胆汁酸是胆汁的主要成分，其不仅可以促进脂类的消化和吸收，抑制胆汁中胆固醇的析出等 , 还是一种普遍存在的重要信号分子[2] 。胆汁酸的种类众多，按其结构可分为两大类 ：①游离型胆汁酸 : 包括胆酸（cholic acid，CA）、鹅去氧胆酸 (chenodeoxycholic acid，CDCA)、脱氧胆酸（deoxycholic acid，DCA）和少量石胆酸 ；②结合胆汁酸 :上述游离胆汁酸与甘氨酸或牛磺酸结合的产物 , 主要包括甘氨胆酸（glycocholic acid，GCA）、甘氨鹅脱氧胆酸、牛磺胆酸（taurocholic acid，TCA) 及牛磺鹅脱氧胆酸（taurochenodeoxycholic acid，TCDCA）等[3] 。已有多项研究表明 [4 - 5] ，胆汁酸的致心律失常作用与其具体成分及比例的改变相关。 二、胆汁酸可影响心电活动并诱发心律失常 1. 胆 汁 酸 可 诱发 心 电 活 动 改 变： Strehlow 等[6]发现 妊 娠 期 肝 内 胆 汁 淤 积 症（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）组胎儿心脏的PR间期明显长于健康对照组。而血清总胆汁酸浓度与机械 PR 间期之间差异无统计学意义。但在 Adeyemi 等[7]研究中，却观察到 ICP 患者血浆中高水平的 TCA 可导致胎儿心脏的 PR 间期延长。Kirbas 等[8]在病例对照研究中，观察到 ICP 组的校正 QT 离散度（corrected QT dispersion，QTc - disp）显著高于对照组，严重 ICP 组显著高于轻度 ICP 组。使用 Pearson's 偏相关系数分析，发现QTc - disp 与总胆汁酸呈显著正相关。而 QT - disp 增加已被确定为与心电不稳定性和室性心律失常风险增加有关[9 - 10] ，临床上可作为预测室性心律失常事件的有用指标。 2. 胆汁酸可诱发动物发生心律失常： 1863 年，R?hrig首次记录了胆汁酸的心脏毒性，他发现静脉输注胆汁可导致兔子发生心动过缓，重复输注甚至可致心脏骤停[11] 。随后，在狗中观察到全胆汁及胆汁酸盐可致多种心律失常发生，例如心动过缓、心室交替、期外收缩、心室颤动，最终诱发完全性心力衰竭[12] 。也有研究表明 CA 可引起鼠心肌细胞剂量依赖性的负性变时效应。低剂量 CA 只导致单纯性窦性心动过缓 ；较高剂量时，则伴有不同程度的房室传导阻滞 ；达到致死剂量时，心电活动完全终止[13 - 14] 。还有研究发现 [15] ，将胆总管结扎后小鼠的血清添加到鼠心肌细胞中，其搏动速率降低，心脏早期停搏 ；并且认为血清中的脱氧胆酸盐是致心律失常的主要有毒物质。2002 年，Gorelik 等[16]发现 TCA可使单个心肌细胞产生不同类型的心律失常。有些心肌细胞表现为心动过缓，有些却发生类似于颤动的心动过速和机械振荡，最后进入永久性心跳停搏。此外，TCA 还可致持续性折返性心律失常，这被 Miragoli 等[17]在以鼠心肌细胞建立的胎儿模型中观察到。最新研究[7]表明在 ICP 模型中高水平的 TCA 可导致胎儿室上性及室性传导减慢，但是未对母体心律产生类似影响。 3. 胆汁酸可诱发人发生心律失常： 1981 年，Schoenfield等[18]在对阻塞性黄疸患者的临床观察中，发现了高浓度的胆汁酸可对人的心脏产生负性变时效应。这与之前的动物实验结果一致。随后在对一位患有原发性硬化性胆管炎的孕妇病例报道[19]中，发现胎儿血液循环中胆汁酸的极度升高（>2 000 mg/dL) 可能与其发生的心动过缓有关。还有报道[20 - 21]认为胆汁酸是 ICP 患者中胎儿发生窦性心动过速、室上性心动过速和心房扑动的主要原因。此外，Rainer 等[5]证明了高浓度胆汁酸可致成人心律失常，并且首次证明了 TCA 浓度依赖性诱导成人发生房性心律失常，比如心房颤动（atrial fibrillation，AF)。在最近的研究中，Alonso 等[22]发现乙二醇硫酸盐和甘氨酸硫酸盐两种结合胆汁酸的升高与 AF 发病率增加有关。 4. 胎儿较成人更易发生胆汁酸诱导的心律失常： 2002年，Gorelik 等[16]观察到新生鼠心肌细胞比成年鼠心肌细胞更容易受到胆汁酸诱导的心律失常影响。随后这一观点在 Kadir 等[23]研究中得到了支持。他们以小鼠和人类胚胎干细胞源性心肌细胞（embryonic stem cell - derived cardiomyocytes，ESC - CM）为模型，发现在人和小鼠的ESC - CM 分化早期阶段均可观察到 TCA 诱导的心律失常，但随着培养时间的增加，ESC - CM 分化日渐成熟，这种易感性逐渐丧失。此外，在人的 ESC - CM 中添加低浓度的 TCA（1 mmol/L）即可观察到心率降低和节律紊乱，而在成人心室肌细胞中，需要更高浓度的 TCA（3 mmol/L) 才能诱发心律失常。可见，未成熟心肌细胞比成熟心肌细胞更容易受到胆汁酸的影响，胎儿较成人更易发生胆汁酸诱导的心律失常。为了明确胎儿发生心律失常的易感性增加的根本原因，Miragoli 等[17]进行了探索，他们发现在胎儿心脏中短暂出现的肌成纤维细胞（myofibroblasts，MFBs）可能与胎儿发生心律失常的易感性有关，但具体机制尚需进一步研究。此外还有研究[7]认为 T 型 Ca?? 通道在胎儿心室肌细胞中特异性表达，而在成人心肌细胞中表达减少，可能也是原因之一。 三、胆汁酸诱发心律失常的机制 随着更多研究者加入到胆汁酸诱发心律失常的研究中，已经从离子及离子通道、受体途径、迷走神经介导等多方面展开了机制的研究。 1. 胆汁酸通过影响离子及离子通道诱发心律失常： Kotake 等[24]研究发现，高浓度的牛磺胆酸钠通过减少缓慢内向 钙离子电流和时间依赖性外向钾离子电流，导致兔的窦房结细胞 4 期自动去极化速率减慢，引起心动过缓。随后，Williamson 等[25]首次研究了 TCA 对心肌细胞内 钙离子浓度的影响。当 TCA 加入单个鼠心肌细胞中时，钙离子波频率先增加，随后降低或 钙离子超载。该变化与 钙离子瞬变频率降低一致，并与 TCA 加入 1 h 后心肌细胞跳动频率降低及心脏停搏相关。当 TCA 加入心肌细胞网络中时，钙离子波动力学发生改变—钙离子瞬变频率增加和 钙离子超载 ；相邻心肌细胞内 钙离子动力学的改变不同，导致心肌细胞失去同步收缩。他们认为，TCA 在完整心脏中通过改变心肌细胞 钙离子动力学引起鼠胎儿致命性心律失常。此外，Gorelik等[16]发现 TCA 可以在没有 钙离子超载的情况下刺激肌浆网（sarcoplasmic reticulum，SR）自发性释放 钙离子，这些钙离子的释放可能通过钙激活电流或 Na + /钙离子交换体（Na + /钙离子exchanger，NCX）导致心律失常。还有研究[5]发现TCA 可增强 NCX 内向电流密度，且诱发静息膜电位去极化，导致成人心肌细胞发生后除极，引起折返冲动，诱发快速型心律失常。Adeyemi 等[7]研究表明 TCA 可阻断胎儿心室肌细胞中特异性表达的 T 型 钙离子通道导致心室冲动传导速度减慢，诱发胎儿心律失常。 2. 胆汁酸通过受体途径诱发心律失常： 胆汁酸是普遍存在的重要信号分子，可激活多种核受体，特别是法尼醇 X 受体 (farnesoid X receptor, FXR)，毒蕈碱型受体（muscarinic Receptor，MR） 以 及 膜 受 体 Takeda G蛋白偶联受体 5（takeda G - protein coupled receptor 5，TGR5）。Kadir 等[26]发现牛磺胆酸盐是毒蕈碱 M2 受体（muscarinic M2 receptor，M2R）部分激动剂，可以与心肌细胞内 M2R 结合。使用基因敲除法，发现 M2R 表达显著减少时，高浓度牛黄胆酸盐对新生鼠心肌细胞（neonatal rat cardiomyocytes，NRCM) 的负性变时效应明显减弱。而毒蕈碱 M1R 和 M3R 不参与牛黄胆酸盐诱导的 NRCM 负性变时效应。因此牛黄胆酸盐诱导胎儿心律失常作用是通过对 M2R 的部分激动作用介导的。最新的研究[27]认为只有结合型胆汁酸依赖于 M2R 诱发心律失常。研究发现相对低浓度的结合胆汁酸（TCDCA，TCA 等）可与 M2R 结合，降低新生鼠心肌细胞（neonatal mouse cardiomyocyte，NMVM）收缩频率，其部分通过 Gi 途径介导致心律失常作用。而游离型胆汁酸（CDCA，DCA）却不依赖于 M2R 减缓收缩频率。此外， 也有研究[28]证明了在 ICP 背景下胆汁酸可通过 M2R 介导胎儿发生心律失常。因此，M2R 在胆汁酸诱导心律失常方面发挥着重要作用，这种机制可能成为胎儿心律失常新的治疗靶点。已知 FXR 和 TGR5 在小鼠和人类心脏中均表达[29] ，但多项研究 [26 - 28]已表明 FXR 和 TGR5不参与胆汁酸诱导的心律失常。 3. 迷走神经介导胆汁酸诱发心律失常： King 等[30]发现静脉注射猪胆汁 , 可通过增加狗的迷走神经的张力而诱导心动过缓，而给予阿托品后这种效应可消失。Dave 等[31]及Joubert 等[13]研究发现当消除迷走神经对心脏的影响（迷走神经切断术和阿托品化）时，CA 诱导的负性变时效应显著降低，但非完全消除。通过神经节阻滞和去大脑，发现 CA的负性变时效应减少程度低于阿托品化或迷走神经切断术时。因此迷走神经是胆汁酸发挥负性变时作用的重要组成部分，但是胆汁酸对心脏还有直接作用。 4. 胆汁酸通过影响心肌细胞生物膜及线粒体氧化磷酸化诱发心律失常： 1978 年，Joubert 等[14]在动物实验水平发现 CA 通过在心肌细胞膜表面形成单分子层而发挥其负性变时效应，从而机械地干扰心肌细胞膜功能。Bogin 等[15]发现脱氧胆酸盐通过影响心肌生物膜，引起心率减慢、心脏不规则收缩、心脏早期停搏。他们还发现脱氧胆酸盐可导致细胞膜破坏，线粒体和肌浆网肿胀，并通过抑制氧摄取和无机磷酯化反应而降低线粒体氧化磷酸化活性。氧化磷酸化活性降低导致心肌细胞三磷酸腺苷 (adenosine triphosphate,ATP) 水平下降，当降低到一定程度时则导致心脏停搏。 四、熊去氧胆酸的抗心律失常作用 UDCA 是目前发现的唯一具有抗心律失常效应，对心脏具有保护作用的胆汁酸[32] 。早期 Brites 等 [33]就发现UDCA 通过增加 ICP 患者血清胆汁酸中与甘氨酸结合的胆汁酸，使 ICP 患者血清胆汁酸池的甘氨酸 / 牛磺酸比率正常化而发挥抗心律失常作用。这与 Geenes 等[4]的研究结果一致。Gorelik 等[32]发现 UDCA 通过改善心肌细胞的收缩和 Ca ?? 动态变化来保护心脏免受 TCA 诱发的心律失常。Beuers 等[34]发现 UDCA 通过多种转录后机制刺激肝细胞分泌胆汁酸增加，抑制胆汁酸诱导的肝细胞和胆管细胞凋亡，保护受损的胆管细胞免受内源性胆汁酸的毒性作用，以及刺激胆管细胞 Ca?? 依赖性 Cl - /HCO3 - 分泌。通过上述机制降低血清总胆汁酸水平，从而阻止胆汁酸诱导的心律失常发生。随后，Miragoli 等[17]研究表明 UDCA 通过与心脏 MFBs中过表达的磺脲类受体直接结合来增加钾电导，使 MFB膜电位超极化来阻止 ICP 诱导的胎儿心律失常发生，而超极化与各种向内整流的 K? 通道和 ATP 依赖性 K? （ATP -dependent potassium，KATP）通道亚基相关。Schultz 等[35]同样发现了 UDCA 可使 MFBs 超极化，并可能通过激活在 MFBs 中表达的 KATP 通道来预防 TCA 诱导的去极化。而且 UDCA 还可抵消在人胎儿心肌细胞和 MFBs 中 TCA诱导的 Ca?? 异常，并且长期施用 UDCA 可减少 MFB 数量并防止缺氧诱导的去极化。因此，UDCA 的保护作用包括成纤维细胞向 MFB 的分化减少和 MFB 的超极化。在最新的研究中，Ibrahim 等[27]认为 UDCA 激活 TGR5 而不激活FXR 或 M2R 可能是阻止 TCA 致心律失常的机制之一，但仍需进一步证实。 五、总结 综上所述，高水平的胆汁酸可通过多种机制诱发多种类型的心律失常，因此临床医生应该重视并积极预防患者的汁酸异常升高时发生心律失常的风险。人们已知胆汁酸致心律失常作用与其成分密切相关，但现有的研究尚存在不足，未对每种胆汁酸在心律失常方面分别进行研究分析。胎儿比成人更易发生胆汁酸诱发的心律失常的发现，为机制的探索提供了新的出发点。UDCA 抗心律失常作用以及 M2R 和MFBs 参与胆汁酸诱导的心律失常的发现，为胆汁酸诱发的胎儿心律失常提供新的治疗靶点。相信随着人们的不断探索，胆汁酸致心律失常机制将很快会被揭示，最终应用于临床，消除患者病痛。

幽门螺旋杆菌（简称HP）是胃炎、消化性溃疡、胃恶性肿瘤的主要危险因素，还可能与贫血、血小板减少、糖尿病等疾病相关，目前越来越受到公众及医务人员的重视。经常有朋友问，我的幽门螺旋杆菌是怎么感染上的，治疗后还会复发吗，以后需要注意什么问题。在这里，本人做一个简要的解答。一、幽门螺旋杆菌是怎么感染上的？全世界有超过50%的人携带有幽门螺旋杆菌，中国等发展中国家的发生率高于西方发达国家，这可能与饮食习惯、居住卫生条件有关。然而大部分人感染后没有明显的症状，也可能不会发病。大多数情况下，首次幽门螺旋杆菌感染都发生在婴幼儿及儿童时期（多在10岁以前），成人之后的感染相对少见（但也存在）。而主要的传染源可能来自于家庭成员，如父母、兄弟姐妹等。传播途径一般为口-口、粪-口途径，亲密接触、进食被污染食物和饮水都有可能传染。国外的研究发现，在城市饮用水中幽门螺旋杆菌的检出率达4%，而且在蔬菜等食物表面也能检测到。笔者还没有见到中国的关于这方面的研究，不过，估计不会比国外好太多。一旦感染上了，如果不经治疗，幽门螺旋杆菌可能会陪伴您终生。二、幽门螺旋杆菌治疗后还会复发吗？答案是：有可能。确实有部分人在根除幽门螺旋杆菌后复发，而且复发率有地区、种族差异性，在西方发达国家及发达地区，复发率很低，平均每年的复发率仅为2-3%左右，而在欠发达地区，复发率可高达每年10-13%。这里说所的复发包含两种情况，第一种是因为根除不彻底，残留在体内的少量细菌死灰复燃，这种情况多发生在治疗成功后的1年内；第二种情况是再次感染了新的幽门螺旋杆菌。这两种情况都存在，在发达国家，以前者为主，在欠发达地区，通常是后者占主导地位。三、怎样预防感染及复发？如何预防感染及复发呢？根本的办法是改善整个社会的生活及卫生条件，但这是一个漫长的过程。目前能做的，主要有几点：第一，前面提到，家庭成员之间的互相感染很常见，所以如果有条件，家庭成员应同时检测和治疗幽门螺旋杆菌。第二，初次治疗时就选用疗效好的药物和方案，尽量彻底治疗。第三，研究表明幽门螺旋杆菌还存在于人体口腔中，所以在治疗胃部幽门螺旋杆菌感染时应同时检测并治疗口腔幽门螺旋杆菌感染（加用漱口水漱口即可）。第四，治疗后定期复查幽门螺旋杆菌，如果复发，可以再次治疗。幽门螺旋杆菌目前还有很多未知的方面，有研究甚至发现幽门螺旋杆菌对人体有保护作用。如果出现了消化性溃疡、胃癌等一系列情况，那必须治疗。对于一个正常人，治还是不治，这是一个问题。本文系王江源医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

（上海交通大学医学院附属苏州九龙医院消化内科 贾克东） 随着人们生活水平的提高和现代化生活节奏的改变，便秘发病率有增高趋势，其中有相当比例的年轻患者出现了比较严重的便秘症状。便秘在人群中的患病率高达27%，但只有一小部分便秘者会就诊。便秘可以影响各年龄段的人，女性多于男性，因便秘发病率高、病因复杂，患者常有许多苦恼，便秘严重时会影响生活质量。便秘是临床常见的复杂症状，而不是一种疾病，主要是指排便次数减少、粪便量减少、粪便干结、排便费力等。上述症状同时存在2种以上时，可诊断为症状性便秘。通常以排便频率减少为主，一般每2-3天或更长时间排便一次（或每周<3次）即为便秘。如超过6个月即为慢性便秘。< span="">便秘。如超过6个月即为慢性便秘。便秘从病因上可分为器质性和功能性两类出现便秘后有必要区分两大类便秘，临床上需要进行一系列检查，特别是出现“报警”症状时，患者需要尽快到医院进行相应的检查，“报警”症状包括便血、贫血、消瘦、发热、黑便、腹痛等和肿瘤家族史，另外对50 岁以上、有长期便秘史、短期内症状加重患者应进行结肠镜检查以排除大肠肿瘤的可能。便秘疾病的预防1 饮食习惯改变饮食习惯不良或过分偏食者，应纠正不良习惯和调整饮食内容，增加含纤维素较多的蔬菜和水果，适当摄取粗糙而多渣的杂粮。油脂类的食物、凉开水、蜂蜜均有助于便秘的预防和治疗，多饮水及饮料。建议每天至少喝6杯250ml的水。2 养成良好的排便习惯每日养成定时排便的习惯（每天2次，每次15分钟），形成条件反射，建立良好的排便规律。有便意时不要忽视，及时排便。排便的环境和姿势尽量方便，免得抑制便意、破坏排便习惯。睡醒及餐后结肠的动作电位活动增强，将粪便向结肠远端推进，故晨起及餐后是最佳排便的时间。3.合理安排生活和工作做到劳逸结合，每日进行中等强度的锻炼，特别是腹肌的锻炼有利于胃肠功能的改善，对于久坐少动和精神高度集中的脑力劳动者更为重要。根据个人的条件可以从以下方法中选择适合自己的运动方式，坚持长久。（1）医疗体操：主要是增强腹肌及骨盆肌力量。练习方法：站位可做原地高抬腿步行、深蹲起立、腹背运动、踢腿运动和转体运动。仰卧位，可轮流抬起一条腿或同时抬起双腿，抬到40°，稍停后再放下。两腿轮流屈伸模仿踏自行车运动。举双腿由内向外划圆圈以及仰卧起坐等。（2）快步行走和慢跑：可促进肠管蠕动，有助于解除便秘。（3）深长的腹式呼吸：呼吸时，膈肌活动的幅度较平时增加，能促进胃肠蠕动。（4）腹部自我按摩：仰卧在床上，屈曲双膝，两手搓热后，左手平放在肚脐上，右手放在左手背上，以肚脐为中心，顺时针方向按揉。每天做2～3次，每次5～10分钟。4 药物治疗需在医生指导下使用。避免滥用泻药：滥用泻药会使肠道的敏感性减弱，形成对某些泻药的依赖性，造成便秘。 本文系贾克东医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

幽门螺杆菌（Hp）是引起胃病的主要原因，是预防胃癌最重要的可控危险因素，那么，幽门螺杆菌是否越早根除越好呢？事实并非如此，根除幽门螺杆菌有一个最佳年龄段。 目前大多数专家认为根除幽门螺杆菌的最佳年龄是18岁～40岁，但本人认为并非尽然！ 1 儿童期不宜根除幽门螺杆菌 幽门螺杆菌感染通常在儿童期获得，确实如此！根据研究，在发展中国家，大部分的Hp感染发生在儿童时期，大多在10岁以前，主要在 5 岁左右。 据统计，目前我国成人Hp感染率50%以上，儿童青少年感染率在30%～40%，尤其卫生条件差的集体生活的儿童Hp感染率更高，达64.39% ，患慢性腹泻、营养不良、免疫功能低下的儿童，其Hp感染率远高于同龄健康儿童。 （1）儿童感染Hp危害小，而且可能还有潜在益处。 Hp感染后100%会发生活动性胃炎，其中15%～20%会进展为消化性溃疡，胃溃疡、十二指肠球部溃疡。但据现有资料在感染 Hp 的儿童中，胃、十二指肠溃疡发生率远较成人低。 在欧洲、北美，儿童胃癌前疾病、癌前病变（胃黏膜萎缩、肠化生、不典型增生）和胃黏膜相关淋巴瘤的发生率极低。即使在我国、日本等胃癌高发地区，虽然近几年胃癌的发生年轻化，但癌前疾病、癌前病变进展到胃癌需要十几年甚至几十年的时间，因此即使胃癌高发地区，在儿童期发生胃黏膜萎缩、肠化生、不典型增生这些癌前疾病、癌前病变者也很少见，18岁以后再筛查Hp、根除Hp完全来得及！ 目前国内外没有循证医学证据证明对无特殊疾病的儿童检测Hp可以获益。 而且在儿童期感染Hp，Hp感染后的胃里会有更多的淋巴细胞，以及更多的调节性T细胞，这些细胞调控免疫反应，还有可能有利于感染者生命后期免疫系统的发育，并且与儿童哮喘、过敏性疾病发生呈负相关。荟萃分析研究显示Hp感染可使支气管哮喘的发病风险降低13%。 （2）儿童根除Hp更困难，有一定自我清除率，且根除后再感染率高。 儿童因为年龄较小，依从性和耐受性较差，不按时规律服药会降低Hp根除效果，并且增加Hp耐药菌发生的可能，以后根除Hp会更困难。 根除Hp常用抗生素包括阿莫西林、克拉霉素、呋喃唑酮、四环素、左氧氟沙星、甲硝唑，必须选用两个抗生素与质子泵抑制剂和铋剂联合组成四联疗法。但呋喃唑酮、喹诺酮类、四环素类药物禁用于儿童，剩下可用于儿童根除Hp的抗生素只有甲硝唑、克拉霉素、阿莫西林。而各地甲硝唑耐药率已高达80%以上，克拉霉素耐药率也在35%左右，只有阿莫西林耐药率比较低，因此，儿童期根除Hp较成人更困难。 据研究小于10岁的儿童即使清除了Hp，1 年内再感染的风险也大大高于年长儿童及成人。而且儿童感染Hp后，10%左右会自我清除率。 因此，目前日本指南建议12岁以前、国内指南建议14岁以前，除非有严重胃病，否则不筛查、不根治Hp。目前认为根除Hp的最佳年龄是18以后。 2 最好在40岁以前根除Hp 幽门螺杆菌是发生胃癌最主要原因之一。 正常胃黏膜→慢性浅表性胃炎→慢性萎缩性胃炎→肠化生→异型增生→胃癌 萎缩、肠化生是肠型胃癌（占绝大多数胃癌）发生、发展的必经阶段。萎缩性胃炎是胃癌的癌前疾病，肠化生是肠型胃癌的癌前病变。 Hp感染后100%会发生胃慢性活动性炎症，胃黏膜的长期慢性炎症会演变成胃黏膜萎缩和肠化。有研究显示约50%Hp感染者可发生胃黏膜萎缩。 一项纳入了2455例慢性胃炎患者的研究显示，43.1%的Hp阳性患者发生了肠化生，而在Hp阴性患者中肠化生的发病率只有6.2%。Hp感染引起胃黏膜活动性炎症，在长期炎症刺激下部分细胞可发生异型增生，进一步演变为胃癌。 前瞻性流行病学调查显示，Hp感染可使胃癌发生风险增加4～6倍。日本学者12年随访研究发现，Hp感染者中2.9%发生胃癌，而非感染者中无1例发生胃癌。进一步显示Hp感染是肠型胃癌发生的必要条件。 因此，Hp感染在正常胃黏膜发展到肠化生过程中起到很重要的作用，是最主要原因之一。 当然胃癌发生是多种因素作用的结果。大量研究显示Hp、饮食因素、环境因素是诱发胃癌的主要因素。目前研究显示Hp感染是目前预防胃癌最重要的可控的危险因素。大量事实证明：根除Hp可明显降低胃癌发生率。 我国香港人群干预研究结果表明，根除Hp可降低异时胃癌、胃癌发生风险约50%；大陆的大样本研究显示，根除Hp可使胃癌发生率总体降低39%；日本、韩国研究也得出类似结果。 但在不同阶段根除Hp对降低胃癌发病风险大不一样。 在胃黏膜萎缩、肠化生发生前根除Hp，消除了炎症，胃黏膜不再发生萎缩、肠化生，因此几乎可完全消除肠型胃癌发生风险。 根除Hp只能部分逆转萎缩、肠化，萎缩、肠化发展到一定阶段就难以逆转了，但根除Hp仍然可稳定病情，延缓病情进展，不同程度降低胃癌发生风险。 因此，根除Hp最佳时机是在胃黏膜萎缩发生之前！ 日本在40岁以上人群中进行胃镜普查，早期胃癌检出率高达达到70%；韩国在40 岁以上人群中进行胃镜筛查，胃癌早期检出率在55%左右。 据调查显示：胃癌在我国40岁以后发病率明显上升，达到峰值后缓慢下降。专家们一致认为40岁以上是胃癌高发人群。 因此，国内大多数专家认为根除Hp的最佳年龄是18～40岁。 据研究，从Hp感染到发生胃癌至少需要10年时间，而国内大多数人群Hp是从小感染的，在胃癌发生前会经历较长时间的萎缩、肠化阶段。 据研究在我国胃癌高发区胃萎缩、肠化生发生年龄较低，30岁前已有近50%萎缩。而在萎缩、肠化发生前根除Hp更能有效地降低胃癌发生风险。 因此，根除Hp的最佳年龄，本人认为是在18岁以后宜尽早根除，在成年人越早根除越好！当然中老年人根除Hp仍可获益，但获益会减少。

临床肝胆病杂志 消化界 4天前 何首乌为常用中药，在临床治疗和预防保健中使用广泛，但近年来屡见何首乌及部分相关制剂导致肝损伤报道，个别患者可发生严重不良结局，引起了国内外广泛关注。针对何首乌的肝损伤问题，近年来相关研究已取得重要进展。本指南旨在帮助医学、药学等专业人员以及公众，科学认识、评估和规避何首乌肝损伤风险，指导何首乌及相关制剂的合理使用，保障广大消费者的健康权益，同时促进何首乌及相关产业的健康持续发展。随着现代科技的发展及何首乌安全合理应用研究的不断深入，本指南将及时吸纳相关研究进展，不断补充修订和完善。 1 范围 本指南适用于何首乌及相关制剂，首乌藤及相关制剂可参考使用。 本指南主要供医疗服务、药物研发、行政监管等机构及人员参考使用。 2 规范性引用文件 下列文件对于本《指南》的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，仅此版本适用于本《指南》。凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单）适用于本《指南》。 2015年版《中华人民共和国药典》 2018年国家药品监督管理局《中药药源性肝损伤临床评价指导原则》 2016年中华中医药学会《中草药相关肝损伤临床诊疗指南》 2017年中华中医药学会《中药品质评价方法指南》 2015年中华医学会《药物性肝损伤诊治指南》 3 术语及定义 药物性肝损伤(drug-induced liver injury，DILI）指由药物本身和（或）其代谢产物等所导致的肝损伤，为临床常见的药物不良反应之一，严重者可致急性肝衰竭甚至死亡。 4 何首乌的基本情况 中药何首乌（Polygoni Multiflori Radix）为蓼科植物何首乌Polygonum multiflorum Thunb。何首乌的藤茎亦入药，名为首乌藤（或夜交藤）。 5 何首乌不良反应与安全性评价 5.1 古代文献分析 古代医药文献收录何首乌的有42部，其中19部未提及何首乌毒性，有20部认为何首乌无毒，3部记载何首乌有毒性1-4。 5.2 不良反应 近20年来，有关何首乌及相关制剂导致肝损伤的不良反应在国内外屡有报道，包括服用生何首乌、制何首乌以及含何首乌或首乌藤的复方、中成药和保健食品等5-8。 国外对何首乌致肝损伤问题报道较早且较多。韩国、日本、新加坡、英国等均有何首乌致肝损伤病例的文献报道9-10。美国国家医学图书馆发布的LiverTox肝毒性药物数据库对何首乌进行了专题记录11。2006年英国、澳大利亚和加拿大药监部门先后发布了何首乌致肝损伤警告信息12。 在我国，国家药品不良反应监测中心收到的有关何首乌及部分相关制剂的不良反应报告例次位居中药类别前列，多数以肝损伤为主。国家食品药品监督管理部门对何首乌安全性问题亦给予高度重视，先后多次发出肝损伤不良反应风险通报、修订药品说明书和加强监管的通知： 2013年10月，通报了《关于修订养血生发胶囊等6个含何首乌中药口服制剂说明书的通知》，涉及首乌丸、首乌片、白蚀丸、首乌延寿片、首乌延寿颗粒和养血生发胶囊，并对其说明书进行了修订，增加了相关安全性信息13； 2014年7月，发布了《关于加强含何首乌保健食品监管有关规定的通知》，明确了保健食品中生何首乌每日用量不得超过1.5 g，制何首乌每日用量不得超过3.0 g，要求自2014年9月1日后生产的含何首乌保健食品，标签标识中不适宜人群增加“肝功能不全者、肝病家族史者”，注意事项增加“本品含何首乌，不宜长期超量服用，避免与肝毒性药物同时使用，注意监测肝功能”14； 2014年7月，发布了《关注口服何首乌肝损伤风险的通知》15； 2014年9月，发布了《关于含何首乌保健食品变更工作有关事宜的通知》，提出了含何首乌保健食品中申请降低何首乌用量、替换或去除何首乌的注册变更调整细则16； 2018年2月，通报了《关于修订精乌胶囊等4个品种药品说明书的公告》，提示精乌胶囊、百乐眠胶囊、七宝美髯丸、心元胶囊等含何首乌或首乌藤的4种制剂有肝损伤风险，同时对其说明书进行了修订，增加了安全用药警示17。 5.3 临床流行病学分析 根据国内外文献报道、不良反应报告和临床病例分析，可以发现： （1）何首乌及相关制剂发生的不良反应主要表现在肝胆系统和胃肠道系统，症状可见乏力、恶心、呕吐、食欲不振、肝区不适、口干、口苦、皮肤瘙痒、尿黄、目黄、皮肤黄染、腹痛、腹泻、腹胀，另偶见皮疹、发热、眼部色素沉着等表现18。实验室检查可出现转氨酶和（或）胆红素升高等化验指标异常。 （2）何首乌及相关制剂所引起肝损伤患者的服用剂量和潜伏期的跨度较广。其中，服用剂量最少1~3 g/d，最多超过100 g/d；潜伏期最短1~3 d，最长超过半年，中位时间约为20 d。何首乌服用剂量和时间与肝损伤发生与否无明显依赖关系，提示何首乌肝损伤为特异质型，可能存在易感人群。 （3）女性占比稍高于男性，男女发生比例约为1∶1.16。何首乌及其制剂导致肝损伤的发病年龄跨度较大，最小8岁，最大87岁。男性以20~49岁居多，多发于治疗脱发、湿疹等病证；女性以40~59岁居多，多发于治疗白发、心悸等病证。 （4）何首乌及相关制剂导致的肝损伤病例，多见于脂溢性脱发、白发、湿疹、银屑病、白癜风、类风湿关节炎、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮等疾病，大多伴有免疫紊乱或为自身免疫性疾病，提示免疫紊乱可能是何首乌及相关制剂导致肝损伤的重要风险因素之一19。另外，何首乌及相关制剂致肝损伤在慢性肝病基础（尤其是酒精性肝病）人群中预后更差，更容易进展为慢性DILI，甚至死亡20。 （5）何首乌是单味中药导致肝损伤报道病例最多的品种之一，患者多为自我用药，使用方式多为打粉、代茶饮、泡酒、煲粥等，多数何首乌产品未经炮制或炮制程度不清楚。在何首乌及相关制剂导致的肝损伤病例中，约20%存在服药剂量超过说明书或药典规定剂量，提示大剂量使用可能会增加何首乌肝损伤风险。 5.4 现代毒理学研究 常规毒理学研究表明，无论是生品还是炮制品，或是其不同提取部位，在实验动物最大耐受剂量范围内，均未见明显的肝脏毒性反应，提示机体在正常情况下使用何首乌是安全的21-22。 结合病证毒理学研究23发现，在免疫应激介导的易感动物模型上，何首乌能促进机体免疫过度活化，在相当于临床常用剂量的范围内即可诱发肝损伤。配伍茯苓、甘草等中药可降低其肝损伤风险24。 结合药物基因组学研究25，证实了何首乌肝损伤与机体因素特别是免疫相关遗传差异有关，发现了何首乌诱发特异质肝损伤的易感基因HLA-B*35∶01，表明何首乌仅对极少数特定人群有肝损伤风险，但对绝大多数人群是安全的。 结合组分敲出/敲入筛选发现，何首乌特异质肝损伤与其所含的二苯乙烯类和蒽醌类成分的结构及含量有关。在免疫过度活化状态下，何首乌中顺式-二苯乙烯苷（cis-SG）和大黄素-8-O-β-葡萄糖苷（EmG）均可诱导肝损伤26，反式二苯乙烯苷（trans-SG）能协同增强其肝损伤作用27-29。炮制可降低生何首乌肝损伤作用30，提示加强何首乌质量安全性控制有助于降低其肝损伤发生的风险。 基于多方面的研究成果，有学者提出何首乌特异质肝损伤免疫应激“三因致毒”机制假说（又称“柴-油-火星子”假说）：当机体免疫处于过度活化时，何首乌中的免疫增强物质（如trans-SG）能进一步促进机体免疫反应，使肝脏对何首乌中的肝损伤易感成分［如cis-SG和(或)EmG］的敏感性增强，出现免疫炎症因子过表达，从而诱发免疫特异质型肝损伤31-33。 6 何首乌肝损伤的临床表现与诊治 6.1 临床表现 总体来说，何首乌及部分相关制剂导致的肝损伤与大部分药物性肝损伤比较，并无特异性的临床指标与病理表现。对何首乌相关肝损伤来说，临床分型以肝细胞损伤型多见（90%以上），而胆汁淤积型和混合型相对较少；病理分型以急性肝炎型和淤胆性肝炎型为主，慢性肝炎型较为少见；绝大多数患者损伤程度以中轻度为主，且预后良好（80%以上患者停药后可自愈或经治疗后可恢复），部分患者可能发展为慢性肝损伤，个别患者可发生肝衰竭，甚至死亡19-21, 34-36。 何首乌及部分相关制剂导致的肝损伤患者临床表现个体差异较大，有的患者仅表现为无症状的肝脏生化指标异常；部分患者出现乏力、食欲不振、恶心、厌油腻、胃脘不适、肝区疼痛、腹胀等症状；胆汁淤积型患者可出现皮肤和巩膜黄染、皮肤瘙痒、大便颜色变浅等；少数患者可出现肝外过敏症状。 在临床表现方面，单味何首乌与其复方制剂导致的药物性肝损伤类似，尚未发现有明显的差异。 6.2 临床诊断 由于缺乏特异性指标，药物性肝损伤诊断一直是国际肝病领域的难题之一，何首乌及相关制剂导致的肝损伤也不例外。目前针对疑似何首乌肝损伤，主要根据患者主诉和排他性诊断，排除其他肝病以及排除其他药物对中药肝损伤的诊断有重要意义37-39。 临床诊断可参照中华中医药学会《中草药相关肝损伤临床诊疗指南》，采用我国学者原创的药源性肝损伤因果关系评价“整合证据链法”，与其他肝病进行鉴别诊断，排除其他药物对诊断结果的影响，诊断结论分为“排除诊断”、“疑似诊断”、“临床诊断”、“确定诊断”。 对于新药临床试验和上市后再评价，可参照国家食品药品监督管理总局发布的《中药药源性肝损伤临床评价技术指导原则》，进一步厘定患者肝损伤与何首乌及相关制剂的因果关系，分为“排除”、“可疑”、“可能”、“很可能”、“确定”。 6.3 临床治疗 如发现疑似何首乌及相关制剂导致的肝损伤患者，可参照《中草药相关肝损伤临床诊疗指南》进行必要的临床处置与治疗。主要措施有停药、药物治疗、人工肝支持治疗等。 轻度肝损伤者，停用可疑何首乌及相关制剂后，大部分肝功能可自行恢复正常。 中度及以上肝损伤者，停用可疑何首乌及相关制剂后，可给予保肝抗炎如水飞蓟素类制剂、甘草酸类制剂、双环醇等，抗氧化应激药物如谷胱甘肽、硫普罗宁等，胆红素升高者可给予促进胆汁排泌药物如熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸等。 重度肝损伤或肝衰竭患者，除停药、保肝抗炎及对症治疗外，可考虑人工肝支持治疗，对于急性和（或）亚急性肝衰竭患者，应考虑行肝移植治疗。 7 何首乌肝损伤的风险防控建议 何首乌及部分相关制剂导致的肝损伤主要与机体因素有关，与剂量和疗程之间无明显的依赖关系，具有偶发性、隐匿性、个体差异大、难以预测等特点40，普通消费者难以科学准确地评估和规避何首乌安全性风险。本指南根据使用者的专业知识背景和消费需求，有针对性地制订了何首乌肝损伤安全性风险防控对策。 推荐意见1： (1)加强对包括何首乌在内的中药安全用药知识的宣教，建议消费者应在医生和药师指导下购买和使用，不要自行购买和使用何首乌及其产品（包括首乌藤）。 (2)何首乌及相关制剂用于临床治疗时，应在医生指导下合理使用。根据何首乌肝损伤的免疫特异质属性及“三因致毒”机制假说，可从机体因素、药物使用、质量控制等3大方面避免或减少何首乌及相关制剂发生肝损伤风险。具有易感病证特征、特别是具有易感性生物标志物的患者，应考虑慎用或忌用何首乌。含有何首乌的保健食品同样也可能存在肝损伤安全性风险，建议谨慎使用。 (3)对于含何首乌的中药新药研发，建议研发者开展针对肝损伤的安全性风险评估。批准上市后，药品上市许可人应建立其全生命周期安全风险监测机制和风险管控措施。有关肝损伤风险信号的发现、评价、监管与最小化，可参照国家食品药品监督管理总局《中药药源性肝损伤临床评价技术指导原则》。 7.1 基于机体因素的风险防控建议 何首乌导致的肝损伤为免疫特异质型，主要与机体因素有关。在服用何首乌及相关制剂时，应从基础疾病、免疫状态、中医体质和遗传背景等方面19,25,41，必要时结合生物标志物42-47，如人类白细胞抗原HLA-B*35∶01等位基因，免疫细胞因子TNFα、单核细胞趋化蛋白（MCP-1）、血管内皮生长因子（VEGF）等，以及内源性代谢物Phenyllactic acid、Crotonoyl-CoA、Indole-5,6-quinone等，精准辨识何首乌特异质肝损伤的易感人群，实现安全用药。 推荐意见2： (1)脂溢性脱发、白发、湿疹、银屑病、白癜风、类风湿关节炎、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮等疾病，大多伴有免疫紊乱或为自身免疫性疾病，此类疾病患者应用何首乌可能增加肝损伤风险。针对但不限于上述疾病中医辨证属阴虚火旺、湿热内蕴者，建议慎用何首乌。如确有必要，建议在医生辨证指导下，加用养阴清热或清热利湿类中药，以降低其肝损伤发生风险。 （2）针对但不限于上述疾病中医辨证属阴虚火旺、湿热内蕴者，且携带人类白细胞抗原HLA-B*35:01易感基因和（或）伴随其他相关生物标志物异常表达者，建议避免使用何首乌。 7.2 基于药物使用的风险防控建议 针对不同疾病、患者个体特点，应当重视何首乌临床使用的适应证、禁忌证、剂量、疗程、给药途径等影响中药药源性肝损伤的因素。 推荐意见3： （1）生何首乌、制何首乌在药性、功效和毒性方面有较大差异，一般来说生何首乌毒性大于制何首乌，避免生、制何首乌混淆使用。 （2）对于极少数的易感人群，何首乌使用剂量越大、疗程越长，肝损伤风险也越大。建议参照《中国药典》剂量规定范围使用，连续用药超过20 d时，应注意监测肝功能。 （3）重复用药导致何首乌剂量叠加，可能增加肝损伤风险。建议不要同时服用含有何首乌的不同制剂或中药汤剂。避免何首乌与其他可能导致肝损伤的药物联合使用。 7.3 基于药物质量的风险防控建议 何首乌致肝损伤与其所含的二苯乙烯类和蒽醌类的结构及含量有关，可从改进炮制技术工艺、提高质量控制水平等方面保证何首乌质量安全性，建立何首乌肝损伤主要易感物质cis-SG和EmG的控制方法和标准，降低何首乌肝损伤发生的风险48-51。可参照中华中医药学会《中药品质评价方法指南》，建立安全性导向的何首乌及相关制剂质量评控方法和标准。 推荐意见4： （1）根据何首乌质量安全性要求，改进何首乌炮制技术工艺。如可采用高压清蒸工艺来降低EmG含量，提高产品质量安全性，EmG含量不得超过0.17%。 （2）含何首乌的相关液体制剂在制备、保存等环节中，应注意避光，避免转化生成易感物质cis-SG，提高产品质量安全性，cis-SG含量不得超过0.10%。 （3）严格控制农药残留、微生物、重金属外来有害物质污染，防止何首乌在贮运过程中发生霉变，避免黄曲霉毒素等真菌毒素污染。 8 展望 近年来，包括何首乌肝损伤在内的中药安全性问题引起广泛关注，增加了人们对中药安全性问题的疑虑，但是从目前形势来看，中药安全性问题总体来说是可防可控的。面对中药安全性问题，无论是政府主管部门还是社会媒体，无论是专业人士还是普通消费者，都应有科学和清醒的认识，既不要夸大，但也不容轻视。同时我们应该大力开展中医药安全用药知识普及与宣传，科学理性地认识中药安全性问题，不断提高中医临床医生和广大消费者的安全用药自觉性和自我保护意识。 通过本指南的制订实施，希望为医学、药学等专业人员以及公众科学认知何首乌肝损伤的客观性、何首乌及相关制剂安全用药提供指导和建议，同时促进何首乌及相关产业的健康持续发展。

日本的胃癌治愈率高达80%，中国只有30%，该向他们学点啥？ 医学V直播综合学科 3天前 根据国内外的统计报道，日本的胃癌综合治愈率高达80%，1期胃癌甚至达到了98.1%！ 胃癌5年生存率，是指胃癌病人接受治疗后经过5年还存活着的比例。 根据国内外的统计报道，日本的胃癌综合治愈率高达80%，1期胃癌甚至达到了98.1%！ 远超中国和美国的30%~40%，可谓一枝独秀，甩了我们几条街。 有钱人可以跑到日本去体检、手术， 普通百姓该如何办呢？ 我们不妨学习一下他们的抗癌防癌经验，真正做到早预防、早发现、早诊断、早治疗，拒胃癌于千里之外！ 一、全民早筛查 日本的5年胃癌生存率高，原因就是检查出来的多为早期患者，病情发展比较慢，复发转移几率低，同时由于年纪轻，体力状况好，也就更能耐受手术和放化疗，治疗效果当然就好。 日本对付胃癌的秘籍就是全民早筛查，早发现早治疗。 1964年有40万人进行了检查，到了1970年有400万人，1990年后每年都约有600万人进行胃癌筛查。 日本胃癌早期诊断率高达50%至70%，而早期胃癌的治愈率大于90%，甚至是接近100%。 而在美国，胃癌发生率很低，属于少见病，跟乳腺癌、大肠癌、前列腺癌等该国高发癌比较，美国人相对不重视胃癌的防治，早期发现率低。 中国作为胃癌的高发国，民众的防治意识却不高，只有10%至15%的早期胃癌发现率，很多人一经诊断就是进展期的胃癌了。 超过70-80%的人活不过5年。很多人确诊后在几个月内就死亡了。 二、胃镜筛查 既然日本胃癌治愈率那么高得归功于日本胃癌的早发现早治疗，那么他们如何做到的呢? 很简单，主要依靠内镜的筛查。 在我国很多人眼中，胃镜是一个让人闻之色变的检查，许多人因为拒绝胃镜检查而延误了病情，不到万不得已，很少有人主动要求胃镜检查。 早期胃癌 据报道，日本人口为约1.27亿，每年总共约完成1500万例胃镜检查。相当于每年12.5%的人都去做了胃镜。 换算一下，相当于5年中有62.5%的人至少做了一次胃镜。 再换算一下高危人群，几乎上全都做了筛查。 而反观我国，许多人对胃镜有恐惧感，胃镜的检查率非常低，早癌发现率低于20%，五年存活于低于30%，也就是说，大多数被确诊的人可能熬不到5年。 早期胃癌患者里80%是没有明显症状的，即使有症状也是一些非典型性症状，如食欲不振、腹部不适等，患者很难引起重视。 只有定期的胃镜检查才能发现它的蛛丝马迹。 根据日本国立癌症研究中心最新发布的胃癌5年生存率数据： 一期胃癌5年生存率高达98.1%， 二期胃癌：66.4%， 三期胃癌：47.3%， 四期胃癌的5年生存率仅有7.3%。 由于日本的进展期胃癌占比很少，所以，总体5年存活率高于80%，在全球一枝独秀！ 可见早发现早治疗有多么重要！ 对照一下我国的数字： 总体5年存活率低于40%； 三四期胃癌占到综发病数的80%，5年存活率小于30%； 只有15-20%的患者是早期癌。 也就是说大多数患者，活不到5年。 早期胃癌可以在内镜下完成，不用开刀 没有症状如何确定筛查时间呢? 最理性的做法就是定期体检,尤其是35-40岁以上的人群,每年一次体检必不可少。而这种体检是要包含胃肠镜的体检。 在消化界有一句话非常流行：不包含胃肠镜的体检都是耍流氓！ 因为任何先进的仪器都替代不了胃肠镜。 目前大多数县级以上医院都配备了高清胃肠镜，而且有无痛内镜，机器有日本的也有国产的，绝大多数早癌都能发现，也早已经告别了令人畏镜的时代。 对于基层卫生院和社区中心配备胃肠镜，也是许多专家们的建议，由于进口内镜昂贵的价格（数百万元到千万元不等），让很多基层医疗机构望而却步。 然而，国产内镜悄然的发展，正好弥补了这个不足。由于高清、价廉、易于操作等，很受基层医生和患者的欢迎。 此外，胶囊内镜的逐渐普及，也给许多害怕胃镜的人，提供了新的选择。 三、生活细节 冰箱： 在日本、美国都有冰箱大规模进入家庭使用后，胃癌发病率大幅下降的现象。冰箱的好处是可以让食物里的细菌不要那么疯长，不用使用那么多的防腐剂，包括使用盐来腌制食物。 盐： 食物中食盐的摄入量，跟胃癌的发病率也是正相关的。 世界卫生组织已经把每人每天食盐的推荐摄入量降到了5克。 我国胃癌的高发区，比如浙江天台、福建沿海、辽宁庄河等地，都有长期使用腌菜、腌渍猪肉、咸鱼等生活习惯。 四、及时根除幽门螺旋杆菌： 幽门螺旋杆菌可以导致胃溃疡，活动性胃炎、与胃癌发生呈正相关性。根治幽门螺旋杆菌治疗可以明显降低胃癌的发病率，我国著名医学家季加孚教授的研究显示，可降低39%的胃癌罹患几率。 最近的研究表明，40岁前根除幽门螺杆菌，几乎可100%预防肠型胃癌的发生。 所以建议可以进行分餐制，减少幽门螺旋杆菌的传播。 日本规定12岁以上人群必须检测和根除幽门螺杆菌，并纳入医保计划，无论有无症状都建议根除。 预计到2050年，日本的幽门螺杆菌感染率将会降到5%以下。 由于我国人口基数庞大，感染人群达到7亿左右，达到56-60%，全民根除并不现实。 然而，注意避免感染，重点高危人群及时根除则十分必要。 对于有慢性胃炎、消化性溃疡、有消化道肿瘤家族史的人来说，及早筛查更为迫切！ 五、这些是胃癌的高危因素 以下重点人群要尽早进行幽门螺杆菌筛查和胃镜检查： 性别： 男性发病率是女性的两倍。所以，男性应该早于女性开始筛查； 地区差异： 某些地区由于饮食习惯、居住环境、饮水等因素，造成高发；如辽宁、福建、浙江等地；这些地区的人群，建议提早到35岁进行筛查。 遗传因素： 有胃癌家族史，罹患胃癌可能性比普通人高2~3倍不等，有消化道肿瘤家族史也应重视，提前进行相关检查。 年龄： 大约75%的胃癌患者年龄在50以上。建议以40岁为胃癌筛查的起始年龄，有条件或高危因素多的人应尽量提前。 胃病病史： 幽门螺旋杆菌感染与胃癌发生呈正相关性，感染幽门螺旋杆菌的人群发生胃癌的危险性是未感染人群的好几倍。 另外有胃溃疡、腺瘤性息肉、慢性萎缩性胃炎伴肠化或异型增生、胃切除术后等病史，也是胃癌的高危因素。 饮食、生活习惯： 长期吸烟，喜欢高盐饮食，爱吃腌熏煎烤炸食品，常常吃剩饭剩菜霉变食物等，也与胃癌发生密切相关。 中国由于人口基数大，胃癌发病率高，贡献了全世界一半以上的病例。 在目前胃癌治疗手段没有取得革命性进步的背景下，做好胃癌的预防及早期筛查工作显得尤为重要。 这些人是高危人群 1、长期进食腌制、熏制、烧烤、煎炸、高盐食物者。 2、长期吸烟饮酒者。 3、长期饮食、作息不规律者；熬夜、谨慎压力大、焦虑也会引起普通胃病加剧。 4、长期从事化工工作者，或者长期接触化工产品者。 5、家族有肿瘤病史者，尤其是直系亲属消化道肿瘤。 6、有萎缩性胃炎、胃息肉、胃溃疡、肠化生、不典型增生等慢性胃病者。 7、幽门螺旋杆菌感染阳性者。 8、年龄大于40岁，无论男女。 普通人该如何筛查？ 一般建议逇筛查方案包括： 血清学筛查、幽门螺杆菌检查、胃镜检查。 1、血清学检查： 通俗叫胃功能四项，包括胃蛋白酶原1、胃蛋白酶原2、幽门螺杆菌抗体、胃泌素G-17。 可以判断胃功能的情况，从而发现高危人群。 2、幽门螺杆菌检查： 检查是否感染幽门螺杆菌，常用的有碳13/14呼气试验、粪便HP抗原检测、快速尿激酶实验等。 最简单便捷、准确、经济的，还数呼气试验。 3、胃镜检查： 胃镜检查是发现胃、食管早期癌的唯一利器，是金标准，是任何检查手段都无法替代的。它能发现1-2mm大小的微小病变； 尤其是随着内镜放大、染色技术的提高，早期癌的发现率非常高。 最后需要注意的是：肿瘤标志物结果正常，并不能保证没有胃癌！ 来源丨胃肠病 作者丨老杜

福永哲教授：日本是如何防治食管癌的？ 消化界 5天前 食管癌被列为全球第九大恶性疾病，全世界每年约30万人死于食管癌，中国也是世界上食管癌高发地区之一。 食管癌是保护食管内表面的黏膜上皮癌变产生的。主要分为扁平上皮癌（自食管粘膜的上皮组织中发生的恶性肿瘤）和腺癌（自分泌腺组织发生的恶性肿瘤）两种。 日本的食管癌有九成以上是扁平上皮癌。这与饮酒及吸烟关系很大。所以远离烟酒可以很好地预防食管癌。 图1 福永哲 日本顺天堂大学消化微创外科教授 如果肿瘤很小，可以通过内窥镜手术切除，因此早发现很重要。 如果放任食管癌发展，可能导致吞咽困难、咳嗽、咳血、甚至转移到其他器官。 预防食管癌需要禁烟（也要禁二手烟）、避免过量饮酒、注意饮食生活等。 一. 日本食管癌患者的男女比例及年龄 日本的食管癌患者大约有23000人（2011年），约半数，11500人（2014年）死亡。这个数值到2017年为止都没有大的变化。 食管癌患者中男性占大多数，约是女性患者的5倍。实际到我院就诊的患者10人中有8-9人都是男性。 整体上，食管癌患者的人数随着年龄的增长而增加，特别是45岁以上的人群增加明显。一般认为食管癌发病与饮酒和吸烟关系很大。 二. 食管癌是什么？食管的构造与癌的种类 1.食管的构造 食管是连接咽喉与胃的器官，食管、咽部、喉部按机能不同而分开。因其机能复杂，即使做胃镜检查，也很难发现食管癌。 但是，如果食管癌在病灶很小的时候被发现，是可以用内窥镜手术进行切除的。因此，早期发现非常重要。 2.哪些部位高发？ 食管癌虽然偶尔也会在颈段食管和腹段食管发生，但是主要还是发生在胸段食管。胸段食管中，胸中段食管最为高发，其次是胸下段食管。 图 2 3.近年来迅速增加的“巴雷特食管腺癌”究竟是什么？ 食管癌分为“扁平上皮癌”和“腺癌”。腺癌是指分泌黏液的腺细胞发生癌变形成恶性肿瘤，其中包括近年来快速增加的“巴雷特食管腺癌”。 受到胃酸的反流（反流性食管炎）刺激的扁平上皮细胞，会转变成类似胃黏膜一样的组织（巴雷特食管），这个部位发生腺癌的话，称作巴雷特食管腺癌。 在欧美等地，腺癌的发病人数高于扁平上皮癌。日本与欧美相比，虽然反流性食管炎发病较少，但是因为饮食习惯逐渐接近欧美，预计今后这种在腹部食管发生的巴雷特食管腺癌患者也会增加。 三. 食管癌的特征 食管的黏膜分为4层，这些部位形成的肿瘤会越来越大、越来越深。如前文所述，日本人中有9成是扁平上皮癌，剩下的是腺癌。 食管癌与胃癌、肠癌等其他器官肿瘤的不同点是，食管内腔很窄，只有2-3cm，症状容易表现出来。 另外，因为肿瘤发生在黏膜内，从初期开始癌细胞就会侵入淋巴。又因为食管处的淋巴走行很复杂，癌细胞会沿着淋巴扩散到全身各处。 图 3 比如胸部的淋巴与头部和腹部相连，因此出现过胸部发现的早期食管癌已经同时转移到头部和腹部的情况。另外，食管癌也会沿着血管发生远处转移，在腹膜或者胸膜上扩散。就像这样，食管癌的最大特点是转移范围非常广。 四. 食管癌的早期大多数无症状 初期的食管癌多数患者是没有自觉症状的。浅表性肿瘤（肿瘤尚未浸润脏器内部的阶段）的话半数以上的患者没有症状。很小的浅表性肿瘤的话，钡餐造影难以发现，要用肿瘤诊断用的内窥镜才能发现。20%的食管癌患者是在体检时发现的。 食管癌的早期症状包括：吞咽食物时胸口深处的阻滞感、胸部的不适感、喝热饮时的不适感等。但是，出现这些症状的食管癌案例并不多见。 五. 如果病情进展会出现哪些症状？ 1.吞咽障碍 内径只有2-3cm的食管中如果有肿瘤发生，食物会在这里卡住，无法继续下行（流质食物虽然可以通过，硬质食物就会卡住）。 因为食物无法落入胃中，所以总会有食物卡住的感觉。 继续恶化的话会完全阻塞内腔，连唾液和水都无法通过，咽下也会被呕吐出来。因为无法正常进食，体重会逐渐降低。 2.咳嗽、咳血 食管处于胸部的中心，周围有心脏、肺、大血管等。如果肿瘤浸润到这些器官会产生各种各样的症状。比如浸润到气管的话会引起咳嗽、咳血（呼吸道器官的出血）等症状。因为食管周围有神经分布，所以也会有痛感。 3.其他器官的转移 食管癌如果继续发展，主要会向头部、胸部、腹部转移。也会出现肝脏和肺等远处转移。 如果控制声带的喉返神经被浸润，会出现声音嘶哑的症状。这是食管癌常见的症状之一。 六. 食管癌的分期和标准治疗方案 食管癌的治疗方案根据癌症的进展程度而不同。根据患者肿瘤的具体分期的不同，预后也会不一样。 1.食管癌的分期由3种指标决定： a.肿瘤的浸润深度（T0-T4） b.淋巴结转移的程度（N0-N4） c.远处转移的程度（M0-M1b） 图 4 2.食管癌的基本治疗方针 我院被诊断为食管癌的患者中，I-IV期患者的比例基本相同。对于0期的患者，如果可以用内窥镜j进行切除的话，就由消化内科直接进行治疗。I-III期患者基本上是采用胸腔镜、腹腔镜手术治疗。 图 5 以往，这些患者的手术需要右胸的开胸、开腹、颈部操作等，这些操作对患者身体伤害非常大。 我院消化外科选择胸腔镜、腹腔镜并用来进行治疗。胸部食管癌的话，因为会在早期就发生头部、胸部、腹部淋巴结的转移，因此在原发病灶切除的同时还要清扫颈部、胸部、腹部三个区域的淋巴结。 图6 腹腔镜下手术中的福永哲教授（右前） 如果是IV期患者的话，通常选择化疗和放疗来进行治疗。IV期的优先选择是放、化疗，如果放、化疗无效，有时会进行补救性手术（以肿瘤根治为目的的放、化疗无效时进行的手术）。 3.II期-III期的化疗 编号JCOG9907的临床试验表明，采用术前化疗患者的五年生存率为55%，术后化疗的为43%，因此我院采用术前化疗。对于食管癌，因为大手术会消耗患者很多体力，所以术后可能很难顺利化疗。术前的话患者体力充沛，更易接受化疗。 II-III期的患者按图5，根据患者身体情况，也会有立刻手术的时候。 七. 食管癌的预防 九成的食管癌患者都是扁平上皮癌，其原因主要是“饮酒与吸烟”。这两点日常就可进行预防。 1 禁烟（包括被动吸烟） 吸烟对身体没有任何好处。 2 避免饮酒过量 虽然适度的饮酒尚可接受，过度饮酒不仅对于食道，对肝脏危害也很大。建议避免过度饮酒。 喝酒会脸红的人，体内缺少分解乙醛的酶（ALDH2），如果大量饮酒会导致体内乙醛堆积，患食管癌的风险会更大。这类人需要特殊注意。 3 日常饮食 平日请避免过热、过辣的食物。蔬菜、水果可降低食管癌发病风险，建议多吃。 作者：福永哲 来源：胃肠病