瑞士制药巨头诺华(Novartis)肺癌新药Zykadia(ceritinib)近日在欧盟监管方面传来好消息。欧洲药品管理局(EMA)人用医药产品委员会(CHMP)已建议批准Zykadia,用于经ALK抑制剂Xalkori(crizotinib,克唑替尼)治疗后病情恶化的间变性淋巴瘤激酶阳性(ALK+)转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者的治疗。如果获批,Zykadia将成为欧洲Xalkori经治ALK+NSCLC患者的首个治疗方案,将解决这一群体中远未满足的医疗需求。欧盟委员会(EC)在做出最终审查决定时,通常都会采纳CHMP的建议。这意味着,Zykadia将在未来3个月内获批上市,这也标志着Zykadia继美国FDA批准之后的又一个监管里程碑。 在全球范围内,肺癌是癌症死亡的主要病因之一,据估计每年有160万人确诊肺癌。非小细胞肺癌(NSCLC)是最常见类型,约占所有病例的85-90%,其中2-7%病例由ALK基因重排驱动,导致癌细胞加速生长。Xalkori是由辉瑞研发的全球首个间变性淋巴瘤激酶(ALK)靶向治疗药物,该药的上市极大地改变了晚期ALK+NSCLC患者的临床治疗,但病情恶化往往不可避免,当肿瘤对Xalkori无响应后,患者鲜有治疗方案,Zykadia将成为这一群体的重要治疗选择。 CHMP的积极建议,是基于2项全球性多中心开放标签单组研究(Study A和Study B)的数据。Study A是一项I期研究,包括一个剂量递增阶段和一个扩展阶段(推荐剂量750mg)。该研究在246例ALK+NSCLC患者中开展,其中163例既往接受过一种ALK抑制剂(Xalkori)治疗,另外83例为ALK抑制剂初治。数据显示,Xalkori经治组(n=163),总缓解率(ORR)为56.4%(95%CI,48.5-64.2%),中位缓解持续时间(DOR)为8.3个月(95%CI,6.8-9.7个月),中位无进展生存期(PFS)为6.9个月(95%CI,5.6-8.7个月)。Study B研究是一项II期研究,评估了750mg剂量Zykadia治疗局部晚期或转移性ALK+NSCLC的疗效和安全性,涉及140例既往经1-3线化疗后接受crizotinib治疗病情恶化的患者。 Zykadia是一种口服、选择性间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂。在肺癌的临床治疗中,ALK是一个重要的治疗靶标。ALK基因能够与其他基因融合,表达一种异常的融合蛋白,促进癌细胞的形成和生长。目前,Zykadia已获美国、墨西哥、智利、韩国、危地马拉及厄瓜多尔批准。此外,中北美、南美、中美洲及亚洲的监管审查正在进行中。
据全国肿瘤登记中心的数据,2010 年我国新发肺癌病例达60.59 万,居恶性肿瘤首位,同期肺癌死亡人数为 48.66 万,占恶性肿瘤死因的 24.87%。低剂量螺旋CT(LDCT)发现早期肺癌的敏感度是常规胸片的 4~10倍,能发现 85% 左右的Ⅰ期周围型肺癌(Ⅰ期周围型肺癌术后10 年预期生存率达 92%)。美国全国肺癌筛查试验证明,低剂量螺旋CT筛查可降低 20% 的肺癌死亡率,是目前最有效的肺癌筛查工具。低剂量螺旋CT的辐射低,每年接受一次检查,对健康不会有影响。
2014年9月第56届美国放射肿瘤学(ASTRO)年会,发布了对早期非小细胞肺癌(NSCLC)的建议: 不推荐对手术治疗后切缘阴性、N0-1期非小细胞肺癌(NSCLC)患者行放射治疗。 早期非小细胞肺癌患者术后的管理方法包括观察、化疗和放疗。两项荟萃分析研究了淋巴结阴性或N1期(淋巴结转移仅限于同侧肺门)的早期非小细胞肺癌患者术后放疗的效果,认为放疗与观察比较,除增加副作用外,于无病生存期和总生存均无益处。但切缘阳性的患者术后放疗将有助于改善局部控制。
分析结果显示,在中位生存期(MedianSurvivalTime)方面,单独使用化学疗法的病例为15.7个月,与免疫细胞治疗并用的病例为20.8个月,寿命约延长了5个月。另外还证实了性别、癌组织类型与免疫细胞治疗的预后存在关联,尤其是女性肺腺癌患者在使用免疫细胞治疗与化学治疗的并用疗法后显示出了良好疗效。据日本媒体报道,致力于尖端医疗技术革新的日本Medinet公司于3月23日发布消息称,其合作商濑田诊所(SetaClinic)集团已经对非小细胞肺癌的免疫细胞治疗与化学治疗并用疗法的相关研究成果进行了汇总。该研究成果显示,与使用抗癌药物的单独疗法相比,免疫细胞治疗与化学治疗的并用疗法在非小细胞肺癌的预后方面具有明显的优势。据了解,在日本人所患肺癌中,非小细胞肺癌占了8成,且众所周知其预后较差。而此次研究中,以濑田诊所集团的岩井和郎医师为主的研究小组联合大学医院等东京都内的7所主要医院,通过大量病例就免疫细胞治疗与化学治疗并用对非小细胞肺癌所产生的疗效进行了分析。其中作为分析对象的病例有540例,且都是在2001年11月至2006年12月期间接受治疗的患者。分析结果显示,在中位生存期(MedianSurvivalTime)方面,单独使用化学疗法的病例为15.7个月,与免疫细胞治疗并用的病例为20.8个月,寿命约延长了5个月。另外还证实了性别、癌组织类型与免疫细胞治疗的预后存在关联,尤其是女性肺腺癌患者在使用免疫细胞治疗与化学治疗的并用疗法后显示出了良好疗效。该研究成果已刊登在了癌症免疫领域的学术杂志《CancerImmunology,Immunotherapy》上。
在2014年的第50届美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,一项I期研究结果显示,三分之一(30%)的未经化疗的非小细胞肺癌(NSCLC)患者使用抗PD-1免疫抗体Nivolumab后,产生持续缓解。36%的非鳞状细胞癌病人(4人)及22%的鳞状细胞癌病人(2人)对这种治疗产生反应。试验组的20位病人中的两位(包括一位非鳞状细胞癌和一位鳞状细胞癌患者)有完全缓解。耶鲁癌症中心的临床肿瘤学副教授,首席作者ScottGettinger博士表示,这项研究表明Nivolumab具有高缓解率及良好的耐受性。试验结果结果显示中位无进展生存期(PFS)为36.1周,对于组织学上非鳞状细胞癌及鳞状细胞癌病人分别为47.3周及15.1周。持续缓解期的最低值为23.7周,试验尚未结束的最长缓解期已有71.4周以上。对其中的17位患者进行了PD-L1肿瘤表达的评估。10位PD-L1 阳性患者中的5位对nivolumab有应答,然而,另7位患者为没有表达PD-L1的患者。PD-L1 阳性应答者的中位PFS为45.6周。尽管该项研究中产生免疫应答的所有患者都具有PD-L1-阳性肿瘤,但这并不排除其他类型的患者可能对治疗产生应答,这在其它nivolumab肺癌试验中已经见到。作为另一位研究者,来自约翰霍普金斯医学院及悉尼Kimmel癌症中心的副教授兼肺癌医师的JulieBrahmer博士表示“研究者们目前正在用其他的方法鉴别更可能对这些免疫检查治疗有应答的病人”。试验患者的中位年龄为67.5岁,95%的患者有阶段IV疾病。一半的患者有腺癌,45%(9位患者)有小细胞癌。不良反应85%(17位)的患者经历了不良反应。其中76%的患者经历了1级或2级的不良反应。最普通的低级别不良反应是疲劳(40%),恶心(20%),皮疹(20%),腹泻(15%)。报道了4位患者的5种治疗相关的不良反应,包括一例天冬氨酸转氨酶(AST)增高,一例丙氨酸转氨酶(ALT)增高,一例高血糖症,一例皮疹,一例心衰。两位病人,一位经历了3/4级ALT增高,AST增高。其他具有心衰的病人放弃了治疗。抗PD1及抗-PD-L1的抗体在曾接受治疗的非小细胞肺癌的病人身上有令人鼓舞的活性。Gettinger表示,以前的研究表明曾接受过治疗的NSCLC患者,产生持续缓解的中位持续期是17个月。该项研究则表明nivolumab在从未进行过化疗的病人身上也有活性。下一步研究在最近开始的一项500个未经化疗的NSCLC患者的III期试验中,正在将Nivolumab与铂为基础的化疗(目前NSCLC的标准治疗)进行比较。