王凤水医生的科普号

美国食品药品管理局(FDA)已批准sofosbuvir用于慢性丙型肝炎感染治疗。Sofosbuvir是首个获批的丙型肝炎病毒(HCV)NS5B聚合酶核苷酸类似物抑制剂，该酶在HCV复制过程中起重要作用。Sofosbuvir口服给药，1次/日，400 mg/次，由Gilead公司以商品名Sovaldi销售。该药物获准用于2种慢性丙型肝炎适应证：联合聚乙二醇干扰素和利巴韦林用于成人HCV基因1型和4型感染初治患者以及联合利巴韦林用于成人HCV基因2型和3型感染患者，后者是首次获批的不含干扰素的慢性丙肝治疗方案。sofosbuvir也即将在欧盟获准上市。Sofosbuvir是FDA在过去2周内批准的第2种慢性HCV感染治疗用药，另一获批药物为simeprevir，于11月22日获准上市。

(一)对接受抗病毒治疗患者的随访监测 1．治疗前监测项目：治疗前应检测肝肾功能、血常规、甲状腺功能、血糖及尿常规。开始治疗后的第一个月应每周检查1次血常规，以后每个月检查1次直至6个月，然后每3个月检查1次。 2．生化学检测：治疗期间每个月检查ALT，治疗结束后6个月内每两个月检测1次。即使患者HCV未能清除，也应定期复查ALT。 3．病毒学检查：治疗3个月时测定HCV RNA；在治疗结束时及结束后6个月也应检测HCV RNA。 4．不良反应的监测：所有患者要在治疗过程中每6个月、治疗结束后每3～6个月检测甲状腺功能，如治疗前就已存在甲状腺功能异常，则应每月检查甲状腺功能。对于老年患者，治疗前应作心电图检查和心功能判断。应定期评估精神状态，尤其是对表现有明显抑郁症和有自杀倾向的患者，应给予停药并密切防护。 (二)对于无治疗指征或存在禁忌证及不愿接受抗病毒治疗的患者的随访 1．肝脏活检：显示无或仅为轻微损害者，肝病进展的可能性小，但仍应每24周进行一次体检并检测ALT。必要时可再删干活检检查； 2．生化学检查：对ALT持续正常且未进行肝活检者，每24周进行1次体检并检测ALT。 3．肝硬化患者的随访：如已发展为肝硬化，应每3～6个月检测甲胎蛋白(AFP)和腹部B超(必要时CF或MRI)，以早期发现HCC。对于HCC高危患者(>50岁、男性、嗜酒、肝功能不全或已有AFP增高)，更应加强随访。另外，对肝硬化患者还应每1～2年行上消化道内镜或食管X线造影检查，以观察有无食管胃底静脉曲张。

治疗前应进行HCV RNA基因分型(1型和非1型)和血中HCV RNA定量，以决定抗病毒治疗的疗程和利巴韦林的剂量。(一)HCV RNA基因为1型，或(和)HCV RNA定量≥2×106拷贝/ml者，可选用下列方案之一： 1．PEG-IFNα联合利巴韦林治疗方案：PEG-IFNα-2a 180μg，每周1次皮下注射，联合口服利巴韦林1 000mg/d，至12周时检测HCV RNA：(1) 如HCV RNA下降幅度<2个对数级，则考虑停药；(2) 如HCV RNA定性检测为阴转，或低于定量法的最低检测限，继续治疗至48周；(3) 如HCV RNA未转阴，但下降≥2个对数级，则继续治疗到24周。如24周时HCVRNA转阴，可继续治疗到48周；如果24周时仍未转阴，则停药观察。 2．普通IFNα联合利巴韦林治疗方案：IFNα 3MU～5MU，隔日1次肌肉或皮下注射，联合口服利巴韦林1000mg/d，建议治疗48周。 3．不能耐受利巴韦林不良反应者治疗方案：可单用普通IFNα、复合IFN或PEG-IFN，方法同上。(二)HCV RNA基因为非1型，或(和)HCV RNA定量<2×106拷贝/ml者，可采用以下治疗方案之一： 1．PEG-IFNα联合利巴韦林治疗方案：PEG-IFNα-2a 180μg，每周1次皮下注射，联合应用利巴韦林800mg/d，治疗24周。 2．普通IFNα联合利巴韦林治疗方案：IFNα 3MU每周3次肌肉或皮下注射，联合应用利巴韦林800～1000mg/d，治疗24～48周。 3．不能耐受利巴韦林不良反应者治疗方案：可单用普通IFNα或PEG-IFNα。 注：(1) 国外文献报道，PEG-IFNα-2b (1.0～1.5μg/kg)与PEG-IFNα-2a (180μg)每周1次皮下注射，联合利巴韦林口服48周，两法治疗丙型肝炎的SVR率相似，前者在我国也即将被批准上市；(2) 在采用普通IFNα治疗时，有人采用所谓"诱导疗法"，即每天肌肉注射IFNα 3MU～5MU，连续15～30d，然后改为每周3次。国外研究表明，患者对这一方案的耐受性降低，且能否提高疗效尚不肯定；(3) 利巴韦林用量参考：体重>85kg者，1200mg/d；65～85kg者1000mg/d；<65kg者，800mg>10.6mg/kg体重。(三)对于治疗后复发或无应答患者的治疗对于初次单用IFNα治疗后复发的患者，采用PEG-IFNα-2a或普通IFNα联合利巴韦林再次治疗，可获得较高SVR率(47％，60％)；对于初次单用IFNα无应答的患者，采用普通IFNα或PEG-IFNα-2a联合利巴韦林再次治疗，其SVR率较低(分别为12％～15％和34％～40％)。对于初次应用普通IFNα和利巴韦林联合疗法无应答或复发的患者，可试用PEG-IFNα-2a与利巴韦林联合疗法。

(1)经皮途径传播 包括输未经严格筛选的血液、血浆或其他血制品、血透析、注射用针头针管、检查或手术器械(如妇产科、外科、眼科、口腔科器械等)、针灸针等，未做到“一用一消毒”引起医源性传播，和通过微小的皮肤粘膜破损伤口传播，如纹身、扎耳环洞、意外被带血医疗机械刺伤等。国外实验曾证明，HBV携带者的10-4～10-5毫升血，即1／500～1／5 000滴血，注射给人体内便引起乙型肝炎，当注射1滴血的1／50万时，可引起HBV的亚临床感染。另据1983年调查某口腔专科医院口腔检查与治疗器械的HBsAg污染率为1％～3％。(2)性接触传播 乙型肝炎在国外归为性传播疾病。流行病学调查表明，妓女、多个异性伴侣者、男性同性恋者的HBV感染率明显高出一般人群，HBV携带者的配偶HBV感染率高于其他家庭成员。将HBV感染者的唾液或精液，给黑猩猩或长臂猿皮下或静脉注射，均可引起HBV感染；对黑猩猩的阴道作类似性交处理后，再放人HBsAg阳性患者的精液，亦能引起动物感染HBV。另据调查，约占1／3男性同性恋者的直肠粘膜有损伤并有少量出血，因此，男性同性恋者容易通过直肠粘膜破损部位感染HBV。(3)日常生活密切接触传播 HBV感染者的月经血、阴道分泌物、唾液、汗液等体液内，均可检出HBsAg和HBV。经调查北京地区111例慢性HBV携带者，其潜血阴性的唾液中HBsAg检出率为39.5％。对于无垂直传播及经血暴露史的HBV感染者，可能是因为在日常生活密切接触中，由不明显的皮肤粘膜破损，通过接吻、公用牙刷、刮脸刀、公用茶杯食具等，而被感染的。经吸血昆虫(蚊、臭虫等) 传播媒介，未被证实能传播乙型肝炎。

意外接触HBV感染者的血液和体液（如精液、阴道分泌物等）后，可以进行如下处理：1、 立即抽血检测表面抗原（HBsAg）和表面抗体（抗HBs）肝功等，并于3个月和6个月复查。2、 如表面抗体≥10mIU/ml，并以前已接种过乙肝疫苗，可进行复查，不特殊处理。3、 如表面抗体≤10mIU/ml，或以前未接种过乙肝疫苗，应立即（24小时内）接种第一针乙肝疫苗，在接种第一针乙肝疫苗的同时注射一针HBIG(200u或400u，酌情处理)。1个月后接种第二针，6个月后接种第三针。剂量为每次10цg。4、 在注射以上药物时，请就诊于传染病专科医院，可以得到专业的咨询及处理。

我国乙肝发病率较高，注射乙肝疫苗已经被列入计划免疫，每个孩子出生后，都常规给予注射乙肝疫苗，出生后24小时内、出生后1个月、6个月三次注射。对于HBsAg阳性的母亲所生的婴儿应该在出生后24小时内同时不同部位注射人乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗，可以阻断70%～80%的乙肝母婴垂直传播。

可以结婚。乙肝是传染病，不是遗传病。乙肝病毒携带者通常没有外在症状，不影响生活，但可以把病毒传染给别人。所以其配偶如果乙肝表面抗体阴性，需要注射乙肝疫苗，产生了足够的保护性抗体后结婚，一般不会感染上乙肝病毒。 如果配偶表面抗体是弱阳性，最好加强注射乙肝疫苗。

母-婴传播：我国孕妇的HBV携带率约为11.0% ~ 12.5%，在血清HBsAg阳性的孕妇中，占45.4％的孕妇血清HBsAg也阳性， 携带HBsAg的母亲发生母-婴传播的机率为40％ ~ 70％，若母亲HBsAg和HBeAg双阳性，则母-婴传播率升至90％～100％，母婴传播发生在母亲怀孕最后3个月至分娩后头2个月，包括3种途径：(1)子宫内感染或称产前传播，约占母婴传播中5％-15％，孕妇HBV经胎盘或生殖细胞传播；(2)产程传播，约占母婴传播的80％以上，为孕妇HBV在分娩过程中由于宫缩，可使母血渗入胎儿体内，或新生儿在产道中经口腔摄入母血、羊水及阴道分泌物等，以及在接生时通过新生儿擦伤的皮肤粘膜而被感染；(3)出生后传播，占母婴传播的10％以下，HBV阳性母亲通过哺乳、口对口喂养、月经血及唾液将HBV感染给婴幼儿。母-婴传播是导致乙型肝炎家庭聚集性分布的主要原因。家庭聚集性是指在乙型肝炎高流行区呈现一户多例乙型肝炎或HBV感染者的现象。

若夫妻一方是乙肝病毒携带者，一般情况良好，肝功能正常者，可以过正常性生活，但要注意性生活卫生，防止将乙肝病毒传染给配偶。若配偶抗-HBs阳性，可以像正常人一样过性生活；若配偶HBsAg及抗-HBs均为阴性，应尽早注射乙肝疫苗以产生保护性抗体；配偶未注射乙肝疫苗之前，性生活时最好用避孕套。毛巾、面盆、茶杯等生活用具最好分开单独使用。女性慢性乙肝病毒感染者，在月经期间应妥善处理卫生用品，内裤应用过氧乙酸、戊二醛等消毒。

(一)IFNα的主要不良反应 为流感样症候群、骨髓抑制、精神异常、甲状腺疾病、食欲减退、体重减轻、腹泻、皮疹、脱发和注射部位无菌性炎症等。 1．流感样症候群：表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛、乏力等，可在睡前注射IFNα，或在注射IFNα同时服用非甾体类消炎镇痛药，以减轻流感样症状。随疗程进展，此类症状逐渐减轻或消失。 2．骨髓抑制：一过性骨髓抑制主要表现为外周血白细胞和血小板减少。如中性粒细胞绝对数≤0.75×109/L，血小板<50×109/L，应降低IFNα剂量；1～2周后复查，如恢复，则逐渐增加至原量。如粒细胞绝对数≤0.50×109/L，血小板<30×109/L，则应停药。对于中性粒细胞明显降低者，可用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)治疗。 3．精神异常：可表现为抑郁、妄想症、重度焦虑和精神病。其中抑郁是IFNα治疗过程中常见的不良反应，症状可从烦躁不安到严重的抑郁症。因此，使用IFNα前应评估患者的精神状况，治疗过程中也要密切观察。抗抑郁药可缓解此类不良反应。对症状严重者，应及时停用IFNα。 4．IFNα可诱导自身抗体的产生：包括抗甲状腺抗体、抗核抗体和抗胰岛素抗体。多数情况下无明显临床表现，部分患者可出现甲状腺疾病(甲状腺功能减退或亢进)、糖尿病、血小板减少、溶血性贫血、银屑病、白斑、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等，严重者应停药。 5．其他少见的不良反应：包括肾脏损害(间质性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭等)、心血管并发症(心律失常、缺血性心脏病和心肌病等)、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等，发生上述反应时，应停止治疗。 (二)利巴韦林的主要不良反应 利巴韦林的主要不良反应为溶血和致畸作用。 1．及时发现溶血性贫血：须定期做血液学检测，包括血红蛋白、红细胞计数和网织红细胞计数。在肾功能不全者可引起严重溶血，应禁用利巴韦林。当Hb降至≤100g/L时应减量；Hb≤80g/L时应停药。 2．致畸性：男女患者在治疗期间及停药后6个月内均应采取避孕措施。 3．其他不良反应：利巴韦林还可引起恶心、皮肤干燥、瘙痒、咳嗽和高尿酸血症等。