高福锋医生的科普号

手术、放疗和化疗仍是目前治疗宫颈癌的三大手段，但目前对于初诊宫颈癌的治疗选择仍存在诸多争议，笔者依据个人认知浅谈。宫颈癌初始治疗最重要的环节即为明确分期，准确的分期决定了后续的临床治疗策略。FIGO2018分期标准出现以前宫颈癌临床分期主要依赖2名及以上高年资妇科肿瘤医生的妇科检查，主观性强，差异性较大；目前新的分期标准加入影像和病理信息提高了分期准确率，能更为精准的为初始治疗选择提供依据。影像学检查推荐对≥ⅠB1期行盆腔增强MRI评估局部病灶；行PET-CT（首选）或胸部/腹部/盆腔强化CT评估全身情况；腹股沟或颈部淋巴结可疑转移时，推荐活检或细针穿刺细胞学明确；可疑有骨转移时，推荐骨扫描检查；可疑有膀胱和/或直肠受累时，推荐膀胱镜和/或肠镜病理活检。   IA期宫颈癌分期完全依赖宫颈锥切术后病理结果，新分期取消了对肿瘤浸润宽度的描述，IA1浸润深度＜3mm，ⅠA2浸润深度≥3mm。治疗选择首推手术治疗，且适合保留生育功能，不可耐受手术者放疗为替代性治疗措施。   IB、II、IIIA、IIIB分期依赖妇科查体结果包括肿瘤大小、阴道受累、宫旁侵犯等信息；新分期中将IB期细分为IB1（肿瘤≤2cm）、IB2（2cm＜肿瘤≤4cm）、IB3期肿瘤＞4cm）。IB1期首推手术治疗，可保留生育功能，亦可选择同步放化疗。IB2、IIA1期推荐手术治疗或同步放化疗，保留生育功能存在争议。IB3、IIA2、IIB、IIIA、IIIB期被定义为广义的局部晚期宫颈癌，首推同步放化疗。  IIIC分期可参考影像学或病理学结果，盆腔淋巴结转移者为ⅢC1期，腹主动脉旁淋巴结转移者为ⅢC2期，并需注明判断依据R（影像）和P（病理）。ⅢC1期首推同步放化疗，放疗前亦可选择腹主动脉旁淋巴结手术分期，明确腹膜后淋巴引流区放疗范围。ⅢC2期首推同步放化疗，即延伸野放疗+含铂同期化疗+阴道近距离放疗。   IVA期需内镜辅助明确膀胱或直肠粘膜受累，考虑病灶相对局限，大部分病例可达到根治性目的，治疗首推同步放化疗，根治性的盆腔廓清术亦可考虑。   IVB期诊断参考影像学或病理活检结果，依据转移病灶分布情况可分为寡转移和广泛性转移。部分寡转移病例如转移病灶局限于淋巴系统，亦可以通过个体化手术和或放疗联合系统治疗达到根性目标。广泛性转移病例亦全身系统治疗和或支持治疗为主。   随着宫颈癌患者年轻化趋势，早期年轻可通过精准手术实现留生育功能的愿望。对于IA期患者可通过宫颈锥切手术或根治性子宫颈切除术保留生育。IB期患者保留生育功能富有挑战和争议，焦点在于肿瘤大小，其次是预估术后病理是否存在复发危险因素（如深肌层浸润、LVSI、淋巴结转移等），再者生育能力评估和生育结局也充分考量。目前原则上肿瘤直径≤2cm鳞癌患者可保留生育，普通腺癌、微偏腺癌并非绝对禁忌，不推荐神经内分泌肿瘤、胃型腺癌（B级证据），推荐行经阴道或经腹根治性子宫颈切除+盆腔淋巴结切除±腹主淋巴结切除术，推荐前哨淋巴结显像技术。有研究报道早期宫颈癌行广泛性宫颈切除术与传统广泛性子宫切除术的死亡风险和5年OS无差别。另有多项研究均表明宫颈肿瘤＜2cm者其术后复发率低于肿瘤＞2cm的患者。更有甚者认为当早期宫颈癌其肿瘤＜2cm且不伴有其他高危因素（如脉管侵犯、深间质浸润等）者的宫旁累及率极低，可仅行宫颈锥切术或单纯宫颈切除，既保证了肿瘤结局，又改善了生育结局。肿瘤直径2～4cm鳞癌者存在争议，部分研究推荐行经腹根治性子宫颈切除+盆腔淋巴结切除+腹主淋巴结切除术，前哨淋巴结显像技术不建议使用。此外，宫颈切除患者孕中期流产率为10%，常规需要行宫颈环扎术，72%的患者可维持到孕37周或以上。生育后是否切除子宫由患者和医生共同确定。   狭义的局部晚期宫颈癌（locallyadvancedcervicalcancer，LACC）指局部肿瘤直径≥4cm的ⅠB3及ⅡA2期宫颈癌，其临床体征及术后病理均证实肿瘤较大、深肌层受累、LVSI、宫旁受累、淋巴结转移等中高危复发因素较多，预后相对差。ⅠB1、ⅠB2期的5年生存率为97%、92.1%，而ⅠB3期的5年生存率仅83.1%；ⅡA1期患者5年OS为79.7%，ⅡA2期患者的5年OS则下降至50%～60%。目前国际上对于LACC的治疗方案仍存在较大争议，尚无统一的标准。NCCN指南LACC的推荐治疗方案为：盆腔放疗+含顺铂同期化疗+阴道后装放疗，A点剂量≥85Gy（Ⅰ级证据）；广泛性全子宫切除术+盆腔淋巴结切除±主动脉旁淋巴结取样（ⅡB级证据）；盆腔放疗+含顺铂同期化疗+阴道后装放疗+辅助全子宫切除，A点剂量75～80Gy（Ⅲ级证据）。   （1）.LACC同步放化疗：1999年发表的关于局部晚期宫颈癌治疗的著名的“五大实验——5项大规模前瞻性随机对照研究”，充分肯定了顺铂为基础的同期放化疗治疗LACC的疗效。在放疗过程中同步联合化疗，化疗可起到放疗增敏效果，还可以减少单纯放疗损伤后癌细胞的修复。后续的诸多研究均证实顺铂无论单药化疗，或者联合其他药物化疗都改善患者的PFS和OS。对于同步化疗药物的选择尚无统一标准，但单药顺铂不仅疗效最佳，而且副反应最小。   （2）.LACC手术治疗：虽然LACC具有肿瘤病灶大，手术困难，手术并发症高的特点，但分期手术可准确评估淋巴结状态，切除肿大淋巴结和原发病灶，依据术后病理结果中的复发因素制定精准的辅助治疗方案，且年轻患者手术可避免或减轻卵巢功能放疗损伤。目前LACC的手术治疗策略分两种：①新辅助化疗（NACT）和或放疗+宫颈癌根治术②直接行宫颈癌根治术。新辅治疗理论基础为缩瘤，降低手术难度、并发症及切缘阳性率，消除亚临床病灶，从而改善患者生存及预后。但关于LACC新辅助治疗的诸多研究均表明，新辅助治疗可降低围手术期的病死率，貌似增加了肿瘤局部控制率，但与直接手术对比未改善局部复发及远处转移，亦不能改善患者OS。甚至新辅助治疗可能掩盖术后病理而导致治疗不足或过度治疗。虽然大量的研究表明LACC行根治性手术和同步放化疗的复发率和总生存率差异无统计学意义；但LACC术后切缘阳性率高，补充放化疗的概率高（80%），淋巴囊肿、泌尿系统和胃肠功能紊乱等手术并发症的发生率均较高。尤其对于术后病理提示有高危或中危因素的患者术后补充放化疗，并没有从手术中获益，还增加了手术和放化疗相关的“双重创伤”。总结：LACC手术治疗和同步放化疗具有相当的肿瘤控制率和总生存率，手术可以获得准确的病理信息更精准制定辅助治疗方案，可减少全量放疗的副反应，且可对年轻患者卵巢实施保护措施进而提高其生活质量。   （3）.LACC同步放化疗+辅助性子宫切除术:诸多研究首先肯定了同步放化疗后子宫切除术的疗效与安全性，但此治疗方式与单纯同步放化疗或手术治疗相比较，仅表现出更高局部控制率，但无进展生存率、总生存时间并无改善，且放疗后手术并发症发生率高。因此目前只适用于放疗结束后仍有肿瘤残留，或病灶已超出放疗野的部分患者。    狭义的局部晚期宫颈癌的初始治疗方式颇具争议，参考因素亦较多，但治疗首要主旨保障肿瘤生存，其次兼顾治疗相关并发症、生活质量及经济效应。LACC诊断时肿瘤直径已超4cm,且合并中危因素深肌层受累、LVSI概率极大，手术后补充放化疗概率较大，需面对“手术、放疗、化疗”三重治疗并发生症风险，且经济效益相对低。手术前的新辅助治疗并无明显的生存获益，且已掩盖病理真相，存在治疗不足风险，故不作常规推荐。综上，LACC初始治疗常规推荐同步放化疗，尤其是年龄大、伴内科合并症患者；对于年强患者（＜45岁）期待保留卵巢内分泌功能或区域放疗条件差的患者可选择直接手术治疗，对于全量放疗后宫颈局部仍有癌灶者，可以考虑行子宫全切术。   2018FIGO更新宫颈癌分期，正式将影像学检查和病理诊断引入宫颈癌新分期，其中IIIC期指不论癌灶大小和扩散程度，累及盆腔和或主动脉旁淋巴结（注明：IIICr：影像学显示淋巴结转移；IIICp：由病理证实淋巴结转移，包括微小转移）。FIGO2018添加新的IIIC期，主要考量到淋巴结转移会明显降低生存时间，但预后影响因素众多，包括肿瘤大小、宫旁组织扩散、淋巴结转等等，权重异质性较大。一般认为恶性肿瘤分期应利于指导临床诊治并判断预后，分期越高预后越差，新的IIIC期并未能完全将分期与预后异质性问题诠释。但一项回顾性研究纳入SEER数据库72552例宫颈癌的统计分析显示FIGO分期Ⅲ期的5年OS分别为：ⅢA46%、ⅢB42.6%、ⅢC162.1%。部分ⅢC1患者的生存结局反而优于ⅢA和ⅢB患者，推理ⅢC1期的生存结局与肿瘤局部因素有关。单变量分析中，5年病因特异性生存率因T分期而异：T1期（旧I期）为74.8%，T2期（旧Ⅱ期）为58.7%，T3期（Ⅲ期）为39.3%。在多变量分析中，T分期（肿瘤局部浸润程度）仍然是2018FIGOIIIC1期病因特异性生存的独立预后因素（调整P<0.001）。结论IIIC1期宫颈癌患者预后具有明显的异质性，是否依据病灶局部状况分层管理，有待前瞻性实验验证。   IIIC1r期的诊断依赖影像诊断效能，前文提及≥ⅠB1期行盆腔增强MRI评估局部病灶以及其与周围软组织受累情况；行PET-CT（首选）或胸部/腹部/盆腔强化CT评估评估淋巴结受累及脏器转移情况。其中对于腹膜后淋巴结转移诊断，CT、MRI敏感性低，仅约50%-60%，PET/CT敏感性为70-80%，而CT、MRI及PET/CT对阴性淋巴结敏感度和特异度较高，达90%以上。故而，在临床实践中，推荐使用高诊断效能影像学检查手段（DWI-MRI、PET/CT）等方式来提高淋巴结转移的诊断效能。   IIIC1p期的诊断依赖病理，ABRAX国际回顾性队列研究对比了宫颈癌患者术中发现淋巴结受累的处理方式，依据继续完成宫颈癌根治手术(COMPL组，n=361)和放弃手术进行同步放化疗(ABAND组，n=154)对患者进行分层，比较无进展生存。结果：两组患者无进展生存、总复发风险、盆腔复发风险、死亡风险均无显著差异。且COMPL组术后92.9%的患者补充了放化疗，双重的治疗并未使患者明显获益，反而增加治疗相关并发症的发生率和医疗资源负担。结论：对于术中发现淋巴结受累者，继续完成根治性子宫切除术并不能提高的生存率，此类患者建议放弃根治性手术，应转诊接受同步放化疗。   新版指南对IIIC的临床治疗选择推荐，一方面，认可以影像学评定IIIc期直接选择同步放化疗的做法；另一方面，也推荐行腹主动脉旁淋巴结切除手术验证病理分期，指导后续治疗。对参与GOG试验（GOG85、GOG120和GOG165）的555例女性的结局数据进行分析，发现与影像学分期确定腹主动脉旁淋巴结受累的患者相比，接受手术排除腹主动脉旁淋巴结受累的患者预后更积极。手术组患者的4年无进展生存时间及总生存时间(分别为48.9％、54.3％)均优于影像学组(分别为36.3％、40.0％)；影像学组患者盆腔外复发率(63.8％，30／47)明显高于手术组(51.6％，113／219)，包含PALN在内的复发率也高于手术组(分别为31.9％、15.1％),认为PAL对宫颈癌预后有明显积极的影响。影像学检查提示盆腔淋巴结阳性、主动脉旁淋巴结阴性时，治疗可以直接选择盆腔外照射+阴道近距离放疗+含铂同期化疗（证据等级1）±主动脉旁淋巴结放疗；亦可选择腹主动脉旁淋巴结手术分期，根据淋巴结情况选择相应的处理：（1）PALN阴性者，无论盆腔淋巴结转移与否，均可采用盆腔外照射+含顺铂同期化疗+阴道近距离放疗（证据等级1）；（2）PALN阳性者，需进一步的影像学检查排除更广泛的转移。①确定无其他远处转移时，行延伸野外照射+含顺铂同期化疗+阴道近距离放疗；②影像学检查发现有更远处的转移，有临床指征者在可疑处行活检，活检阴性者行延伸野外照射+顺铂同期化疗+阴道近距离放疗，活检阳性者行全身治疗±个体化放疗。通过手术可准确判断PALN有无转移、指导放疗范围、避免过度治疗或治疗不足，且腹膜后体积较大的转移性淋巴结的切除联合术后放疗，可明显改善患者的预后。影像学评估ⅢC2r的患者，即盆腔淋巴结和主动脉旁淋巴结均阳性，建议进一步排除远处转移后行延伸野放疗+含铂同期化疗+阴道近距离放疗。   综上，ⅢC分期确定即盆腔即腹主动脉旁淋巴结转移判定依赖高效能影像诊断和手术病理验证，且预后收到肿瘤局部状态影响而表现出较大异质性。治疗选择可以无分层次的进行同步放化疗，推荐腹膜后延伸野外照射；也可以选择腹膜后淋巴结（PALN）手术分期，更加精确施治；但尚无关于两种治疗方式的大样本随机对照试验数据。此外ⅢC2期预后明显较ⅢC1期差，5年生存率仅20-45%，甚至差于部分ⅣA期患者，需强调一旦发现腹主动脉旁淋巴结转移强烈推荐行全身检查排除高位淋巴结转移及远处转移。  自1999年以来，同步放化疗是局部晚期宫颈癌的标准治疗方式，其五年生存率为60%-66%，最终死亡的大部分宫颈癌患者是由于远处转移。如何减少同步放化疗后的远处转移或复发称为局部晚期宫颈癌治疗的难点。2004年日本妇科肿瘤学组开展的一项随机对照研究，309例I-Ⅳ期宫颈癌初始治疗后随机分为口服5-FU组和未口服5-FU组，结果显示，口服5-FU组与比对照组整体5年生存率分别为73.8%，60.8%，p<0.05；亚组分析显示，单纯手术组口服5-Fu未获益，放疗组生存获益，Ⅲ期患者收益最明显(62.1vs34.9%，p=0.012)，尤其淋巴结阳性者，鳞癌患者收益有限(74.1vs60.7%，p=0.062)，口服用药＞90天获益更明显。  2008年的一项meta分析显示宫颈癌处初始治疗后续给予多周期的辅助化疗可以将5年OS提高19%。随后的一项随机试验表明，宫颈癌放化疗后给予2周期的卡铂联合吉西他滨化疗与安慰剂对比，可以使得3年的PFS率和OS率提高9%。以上研究均提示宫颈癌初始治疗后给予化疗药物可增加生存获益。但也有不少研究结果并不支持维持治疗。  一项国际随机III期OUTBACK评估了与单独放化疗（CTRT组）相比，同步放化疗后行4个周期卡铂联合紫杉醇化疗（ACT组）能否改善宫颈癌患者的生存。入组患者被随机分配ACT组463例，CTRT组456例，中位随访60个月。结果：ACT组与CTRT组的5年生存率相似(72%vs71%，差异度＜1%，95%CI-6~+7;P=0.91)，OS的风险比为0.91(95%CI0.70-1.18)；ACT组与CTRT组的5年无进展生存期相似(63%vs61%，差异度2%，95%CI-5至+9；P=0.61)，PFS的风险比为0.87(95%CI0.70~1.08)。在随机化后的1年内，接受ACT治疗的患者中有81%发生了3-5级AE，CTRT为62%。两组随机化1年后的AE发生率无显著差异；两组患者的疾病复发模式相似。结论：局部晚期宫颈癌患者在标准顺铂放化疗后进行辅助化疗不能改善OS或PFS，反增加了近期不良反应。        另外，GOTIC-002LUFT随机试验评估了在CCRT后使用口服替加氟-尿嘧啶（UFT）维持化疗能否延长局部晚期宫颈癌患者的生存期。该本研究入组标准为（FIGO2009）Ib2-IVa期鳞状细胞癌、腺癌或腺鳞癌的宫颈癌患者，已完成CCRT治疗，且达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）。入组患者随机（1:1）入组分配至仅观察组（O组178例）或UFT维持治疗组（UFT组173例）。实验组患者接受UFT治疗两年，直至疾病进展或发生不可耐受的毒性反应。实验中位PFS未达到。观察组的5年PFS率为61.3%，UFT组为62.0%。观察组的5年OS率为77.6%，UFT组为76.1%。PFS和OS亚组分析显示，大多数亚组的患者没能从UFT维持治疗中获益。研究结果显示，局部晚期宫颈癌患者在同步放化疗后使用两年UFT维持化疗的耐受性良好，但未改善PFS或OS。   宫颈癌标准放化疗后增加辅助化疗是否有益在以往的研究中结论不一，以生存不获益的结论占主流。GOTIC-002LUFT和OUTBACK研究是前瞻性多中心随机对照临床试验，样本量多，随访时间长，结果可信度高。综上对于局部晚期宫颈癌的维持治疗不建议使用细胞毒化疗，其他维持治疗模式需更多的临床试验去验证。（未完待续）

正文伊始，引用马军教授一句话“虽然恶性肿瘤治疗当前最火热的是靶向与免疫治疗，但化疗仍然是恶性肿瘤综合治疗的基石”。化疗如同一把双刃剑，剑锋直指活跃增殖的细胞，可谓杀敌一千（肿瘤细胞），自损八百（正常细胞），此刻化疗的杀敌之功暂且存而不论，且说说化疗相关不良反应，单表烈士“粒细胞”。下面笔者将从粒细胞增殖动力学和粒细胞集落刺激因子（G-CSF）治疗粒缺两个方面详细阐述化疗引起粒缺的机制及G-CSF临床使用规范。1.粒细胞增殖动力学成人外周血细胞源自造血干细胞（Hematopoieticstemcell，HSC），HSC是生成各种血细胞的原始细胞，起源于卵黄囊胚外中胚层血岛内，出生后HSC主要分布在红骨髓，其次在脾、肝、淋巴结和外周血中也有少量分布。HSC具有两个重要的生理特性：一是自我更新，二是向多种血细胞系分化的能力。HSC的增殖和自我更新是通过不对称有丝分裂完成，一个HSC经过不对称有丝分裂生成一个新的HSC和一个早期的造血祖细胞（HPC）。HSC的生理存态：75%处于G0期，20%处于G1期（RNA＆Pro.合成期），＜5%处于S期(DNA)/G2期(体积)/M期（分裂）。HSC在适宜的造血微环境中，在多种造血因子作用下，先分化为淋巴系干细胞和髓系干细胞，进而分化为各种造血祖细胞（HPC），如红系祖细胞、粒-单系祖细胞、巨核系祖细胞、嗜酸/嗜碱系祖细胞、淋巴系祖细胞。HPC是造血干细胞增殖分化而来的分化方向确定的干细胞（又称定向干细胞），HPC接受造血因子调控定向分化形成各类集落生成单位。HPC一方面无自主复制能力，其数量主要依赖于HSC的增殖分化补充，另一方面HPC保持一定的增殖潜能(病理状态下对称性有丝分裂)；所以HSC才是永久性造血的基石，HPC是非永久性造血的保障。HPC在各种造血因子（CSF、EPO、TPO、M-CSF、IL）作用下分化为各系原始细胞，原始细胞在骨髓内增殖成熟后释放入外周血发挥其生理功能。中性粒细胞的生命时相：骨髓（分化、增殖、成熟）、血液（循环、运输）、组织（生理功能）。中性粒细胞在骨髓中从干细胞、祖细胞和原始细胞起始，经过增殖和发育而成熟；其发育成熟程序:原始粒细胞→早幼粒细胞→中性中幼粒细胞→中性晚幼粒细胞→中性杆状核细胞→中性多形核细胞。理论上骨髓中的中性粒细胞生成可分为增殖和成熟两个区群:原始粒细胞、早幼粒细胞和中性中幼粒具有复制增殖能力，称为增殖区群（分裂池）；从中性晚幼粒细胞开始中性粒细胞失去了复制能力，因此，称为成熟储存区群。从HSC→HPC→CFU-GM→晚幼粒细胞→杆状和分叶核细胞→成熟中性粒细胞，需11-14天。将中性粒细胞存态分为5个区池，即分裂池、成熟池、储备池、循环池和边缘池。分裂池内从原始粒细胞→中性晚幼粒细胞，需7-10天；遵循“先进入的先出去”原则；成熟池包括晚幼粒细胞、杆状和分叶核粒细胞；储备池中杆状和分叶核粒细胞在骨髓内储备4-5天后释放入血；循环池（CGP）即成熟中性粒细胞进入外周血后一半细胞在血液中循环10-12小时，半衰期6小时；边缘池即入血的另一半成熟中性粒细胞不参加循环，而是黏附于血管的内皮细胞上，也称边库（MGP）。正常生理状态下，骨髓中成熟中性粒细胞的储备量（成熟池、储备池）约为2.5×1012个，是外周血成熟中性粒细胞总数目的12～20倍。外周血常规检查白细胞总数是循环池中中性粒细胞的数目；病理状态下，在趋化因子的驱使下边缘库的中性粒细胞短时间内会向循环库或组织内释放。生理情况下，HSC能够保障造血系统免于不同原因所致的耗竭，但HPC自我更新能力有限，其分化和增生速度可满足正常造血以及各种造血危机（如失血、溶血或感染）时对血细胞再生的需求。在中性粒细胞生理补给的过程中内源性粒细胞集落刺激因子（G-CSF）扮演者重要角色，其主要生理作用为促进粒分裂池细胞增殖分化，但并不能缩短HSC→中性晚幼粒细胞分化时程7-10天，亦可促进成熟池内晚幼粒细胞、杆状和分叶核粒细胞提前入血。所以在人体发生粒细胞缺乏，不给予外源性的G-CSF机体恢复中性粒细胞数量需要时间超过14天。1991年FDA正式批准人重组粒细胞刺激因子Filgrastin(惠尔血)用于放化疗导致的中性粒细胞减少症，对于化疗后粒缺的治疗和后续化疗顺利实施进而提高肿瘤疗效具有划时代的意义。粒缺zhong人重组粒细胞刺激因子的应用，一方面可大量促进成熟池内细胞提前入血，另一方面从代偿角度促进了HSC→成熟粒细胞分化成熟进程。了解了粒细胞分化增殖过程，下面梳理一下发生中性粒细胞人体生理变化。首先是血液中边缘池的中性粒细胞代偿补给，这或许是化疗后白细胞一过性升高的部分原因；随后成熟池和储备池的细胞也加速释放入血，甚至一些晚幼粒细胞也会在血液中出现，呈现中性粒细胞“核左移”现象；再者分裂池中的粒祖细胞也会代偿加速分化，HSC也会在IL-3调控下加速增殖，以补充HPC数量。但当我们给病人连续注射外源性的人重组粒细胞刺激因子后，与前者的主要差别在于成熟池和储备池内的细胞会1天内大部分释放入血，即主要效应是加速了晚幼粒细胞的成熟和释放，次要效应是产生更加强烈的代偿信号促进粒系增殖分化轴，全程加速中性粒细胞的生成。但需要强调一点的是G-CSF并不能改变HSC→HPC和HPC→晚幼粒分化的时间进程，因为细胞分化的进程由更为严密的调控机制，此机制如果在受到外界干预而发生改变，会出现另一个局面，终末成熟细胞的功能不全甚至肿瘤的发生。2.化疗引起中性粒细胞缺乏机制探讨首先需要强调一点，化疗后中性粒细胞减少并非来自化疗药物对粒细胞的直接杀伤作用，因为成熟的中性粒细胞对化疗药物耐受，如同机体其他组织分化成熟的细胞一样，此类细胞并无明显的核活动。那粒细胞减少原因究竟是什么，我们需要把目光重新聚集于骨髓，粒细胞增殖分化的场所，当然也不能忽视化疗后外周组织对粒细胞的加速消耗。换言之，粒缺的发生源头主要在化疗药物对骨髓中分裂池细胞的损伤，成熟池细胞也会受到不同程度的损伤，也就是粒细胞生成的源头受创，此外化疗后机体出现诸如炎症等一些列反应也会加速粒细胞的消耗和增加对细胞的需求增加。如同蓄水池的进水口水量减少70%，出水量增加30%，水池本身的容积又相对有限，最终造就池中缺水的局面。化疗引起的粒细胞缺乏严重程度取决于骨髓中HSC和HPC受到化疗药物损伤的程度，当然也不可忽视病人的机体状态如骨髓储备、营养体能状况，以及化疗药物诱发骨髓损伤的能力。生理存态的HSC和HPC的增殖活跃程度决定了其对化疗药物的敏感程度，HSC处于低水平增值状态因此对各类细胞毒药物有更强的抵御能力，而HPC一直处于活跃分化增殖状态（核活动活跃），所以更容易受到细胞毒药物损伤而加速耗竭。当化疗药物仅是导致HPC的加速耗竭，粒细胞缺乏表现为急性减少，多为一过性，可通过HSC代偿补充HPC数量，粒细胞数目随之回升。然而，如果化学药物导致HSC自我更新能力障碍时，就会诱发程度较重、时程更长的粒细胞缺乏发生。3.化疗引起中性粒细胞缺乏的临床应对笔者在近十年的妇科肿瘤临床工作中逐渐梳理清晰了化疗诱发骨髓抑制的脉络，其中不免多数为个人感受，分享于大家共同探讨交流。个人理解化疗诱发的粒细胞缺乏可以从病因学、粒细胞增殖动力学、对症处理、预防管理等方面理解应对。粒细胞缺乏从病因学角度上讲是医源性的，临床上针对肿瘤患者采取的化疗、放疗、靶向治疗均可诱发粒缺发生。可谓医者“手持利器，杀心自起，万望多多自知自修”，知粒细胞增殖动力学根基，修“身怀重器，悲悯众生”的医者情怀。言归正传，NCCN依据化疗药物诱发粒缺的能力将化疗方案分层管理，此外指南特别提出放射性治疗尤其照射范围可能累及骨髓储藏骨（盆腔扁平骨、长骨干垢端、胸骨、锥骨）也可诱发粒细胞缺乏。此外患者营养体能状也是病因考量的重要因素。因此临床选择化疗方案不仅要考虑足量足疗程化疗保障肿瘤治疗结局，也需要立足于患者营养体能状态，依据化疗反应及时合理调整。放射治疗中骨髓的限量保护（V30＜50%）也是完善放疗计划的重要部分。粒细胞缺乏是化疗中最为司空见惯的不良反应，但重度粒缺合并发热，即粒细胞减少性发热(FN)却是临床危急症，一经确诊需即刻处理，慎重对待。如前所述，正常生理状态下人体在接受化疗后的1-3天内粒细胞会出现代偿性补充甚至增高峰的出现，随着储备池内固有粒细胞耗竭，分裂池启动代偿性增殖，但短时间还是处于失代偿状态，所以血液内粒细胞长时间处于走低水平，多可持续7-10天（依骨髓储备和体能营养状态而定）。随着粒细胞增殖轴的不断代偿，血液内粒细胞逐渐恢复正常，甚至出现超代偿状态使血液内粒细胞处于高水平以应对未知风险。所以程度比较轻的化疗后粒缺，从理论上讲可以不加干预。笔者在此再一次感叹30多亿年有机生命进化的伟大，人体如此精细而周全的生命系统面对未知的风险，尽然可以如此从容不迫。人类进化史上大剂量细胞毒性药物的应用是创新性的（追溯于1942年），在这之前人类的生命历程没有细胞毒性药物规律性大量的使用历史，但我们的机体却有一套完整的现成的应对程序。也许你会说化疗实施前提即人体可耐受性，但人体这套完整有效的应对程序在进化过程中早已形成。坐在生命科学的门槛上笔者仰望星空，看到的是漫漫无际耀眼的星光，升起的是对伟大生命的虔虔敬畏之心。人重组粒细胞刺激因子用于放化疗导致的中性粒细胞减少症的治疗，是肿瘤放化疗史上的一座里程碑。现如今临床肿瘤放化疗过程中粒细胞减少症早已司空见惯，医者的从容淡定大抵多归功于重组粒细胞刺激因子的应用，但G-CSF的合理规范使用仍是年轻肿瘤医生不可缺少的课目。如前所述轻度（Ⅰ-Ⅱ级）的粒细胞缺乏症，可采纳静待花开的态度；但重度（Ⅲ-Ⅳ级）和反复粒细胞缺乏症，绝不可掉以轻心，FN和继发性感染若没采取及时的救治，不仅会增加治疗负担，降低肿瘤疗效，甚至会威胁患者生命。如上图所示化疗后给予足量足疗程的G-CSF可明显降低高风险患者重度粒缺的发生（白细胞低于1.0的谷底），且G-CSF使用建议化疗后24小时即开始，因为此时骨髓分裂池内粒祖细胞细胞群尚未失代偿，有足够的G-CSF反应细胞，此后应用药物效能低下。此外化疗前1-2天内轻度粒缺的处理也甚为棘手，因为即要考量患者日程安排、床位使用率等实际问题，又要考量G-CSF应用带来的负启动效应。4.化疗中性粒细胞缺乏的临床预防。基于相关循证医学证据，NCCN指南和中国专家共识制订了完整的造血生长因子指南和共识。旨在正确评估化疗导致中性粒细胞减少的发生风险，早期识别、合理预防和治疗FN，维持化疗药物如期按量给予以提高抗肿瘤治疗整体疗效、降低死亡风险。具体内容笔者不加详述，自行学习。声明：本文内容系笔者读书后汇总及个人感想，不免涉及个人理解的偏差及误区，仅供参考。

  宫颈癌是目前唯一病因明确并存在预防性疫苗的恶性肿瘤，可通过HPV疫苗接种、癌前病变筛查和治疗有效控制宫颈癌发病率。2021ASCO会议上我国台湾的一项随访研究（2001-2017）表明，宫颈癌发病率随疫苗接种、筛查的普及而持续下降，发病率每年下降1.03%(P<0.05)，20-24岁年龄段下降幅度最大（每年下降4.63%），25-29岁年下降1.6%、30-34岁年下降1.1%，＞65岁年下降2%以上(P<0.05)，提示宫颈癌发病率下降的主要原因是筛查和疫苗接种，且筛查（包括HPV筛查和宫颈细胞学检查）权重更大。   近年随着关于HPV与宫颈癌发病相关性科普宣传的普及，提高了女性对HPV感染风险的认识，HPV疫苗接种的推广明显降低了HPV感染率，进而降低了宫颈病变的发生率。但宫颈癌的预防中“HPV疫苗”并非一劳永逸，另一重要环节为“宫颈癌前筛查”，二者的有机结合共同构成了完善的防治体系。在现行宫颈癌预防筛查策略的实施过程仍暴漏出诸多问题，包括对HPV感染“过度反应”、对九价疫苗的“盲目执着，过度信赖”、对常规筛查的“忽视”。    首先，需要清楚认识一点“HPV感染是宫颈癌发病的必要条件（主导因素），但不是充分条件”。从HPV感染进展至浸润宫颈癌是一个漫长过程（长达10年），且只有少数HPV感染者可进展至浸润癌，说明宫颈癌的发生需要多种因素共同作用，并由非HPV单因素决定。除了HPV感染其他的相关危险因素有吸烟、口服避孕药、多产、免疫抑制、肥胖、雌激素暴露及饮食等。有研究指出，39-55%年轻女性在开始性行为2-3年内可检测到HPV感染，有性生活的女性（包括男性）一生感染HPV的风险高达85-90%。绝大部分的HPV感染是一过性的，在1-2年内可自然消退，仅有少部分感染在特定条件下可引起宫颈病变。即使发生宫颈病变，70-90%宫颈低级别病变也会通过机体自身免疫应答作用在6-24个月自然消退，只有少数的高级别病变可持续存在或进展为癌，此病程多长达5-10年。综上，HPV的感染与性生活相关，且女性终身自然感染率极高，勿须“畏HPV如虎”，推荐在性生活前接种HPV疫苗，最佳年龄是在9～14岁，且越早越好。即使已感染高HPV，从HPV感染发展为宫颈癌概率较低，且病程多长达10年，在此期间一次充分的筛查和早期诊治就可以阻断这一进程。   HPV疫苗的接种可有效减少HPV的感染率，性生活前接种效果最佳，WHO立场文件中明确指出，将9～14岁未发生性行为的女孩作为首要接种对象。目前主要提供“二价HPV16/18、四价HPV6/11/16/18、九价HPV6/11/16/18/31/33/45/52/58”三种疫苗，接种年龄9-45岁。三款疫苗在宫颈癌预防效力方面差异并不显著，更强调的是接种后的预防时效，原则是越早接种越好，勿须“过度执着”于九价疫苗。关于疫苗的预防时效，由于疫苗上市仅16年，是否可“长期或终生免疫”尚无定论。诸多随访研究表明疫苗接种后诱发免疫应答并产生中和抗体的接种者（并非100%）10年后血清样本中仍可检测到中和抗体的存在，但不可否认的是抗体的滴度随时间呈下降趋势，具体有效的病毒免疫可持续时间需进一步证实。因此，HPV疫苗的有效性毋庸置疑，但接种疫苗对于宫颈癌预防并非“一劳永逸”；对于不适合疫苗接种或已经感染HPV的人群，定期筛查至关重要。  目前关于宫颈癌前病变筛查的共识和指南众多，筛查方法包括细胞学筛查（液基细胞学为主）、HPV检测以及HPV和细胞学联合筛查，三者的灵敏度分别为55.4%、94.6%和100%，特异度无明显差别，分别为96.8%、94.1%、92.5%。经证实无论采用哪种筛查方法，只要进行筛查，30岁以上女性均可获益。正常人群推荐开始宫颈癌筛查的年纪为30岁，每5~10年定期筛查一次，终止宫颈癌筛查的年纪为65岁。筛查多采取「筛查-分流-治疗」模式：30岁以上女性采用高危型HPV初筛，HPV16/18阳性不考虑细胞学结果，立即进行阴道镜检查，其他12种高危亚型HPV阳性采用细胞学分流，细胞学结果≥ASC-US推荐立即进行阴道镜检查，细胞学阴性1年后复查HPV和细胞学；HPV阴性者5年后接受下一轮筛查。   2018年WHO首次呼吁消除宫颈癌行动，2020年WHO再次提出并正式启动了《加快全球消除宫颈癌战略》，战略提出到2030年达到「90-70-90」的目标（2030年HPV疫苗接种覆盖率达90%、筛查覆盖率达70%、宫颈癌前病变和宫颈癌治疗可及性达90%），拟在21世纪末实现全球公共卫生问题层面的宫颈癌消除（即发病率＜4/10万）。  综上，宫颈癌发病自然病程较长，HPV疫苗接种属于病因预防，癌前筛查属于病程监察，二者前后承接，务必理性认识，科学医从。“疫苗+筛查+早诊早治”综合防治，才可“拒宫颈癌于千里之外”。