山东省肿瘤医院科普号

因为热爱，选择学医，工作后，受院士老师的熏陶，立志做一名受患者认可的医生，做一名好医生，尽我所能，为患者和家属提供帮助。今天收到患者专门为我撰写的文章，真的特别特别的感动，患者是省作协成员，使用了笔名。良医孟祥姣林念兹病患对一个大夫念念不忘，不论里面的故事多么感人，内心里其实都不愿意再去碰触。因为里面一定带了别人无法想象的痛。山东省肿瘤医院放疗科主任孟祥姣，就是伴着我的痛，让我念念难忘的人。2019年7月的北京，没有太阳烤不透的地儿。透过我瘠薄的胸腔，太阳已经把我的五脏六腑烤的面目全非。我面对着北京的天空，三百六十度切割开，却找不到一丝亮光，北京治疗肿瘤的专科医院，已经把我们推到普通医院去治疗炎症，期间一个月，有个部位肉眼可见地长起来，我要眼看着至亲至爱的丈夫，在我手心里魔术似地消失。这时朋友给我推荐了孟祥姣主任。8月30号，我在北京的医院里，通过电话向她叙述了我们的病情和治疗状况，她留出床位，9月1号，全国中小学生开学的日子，我本该欢天喜地在学校迎接我的学生，我们却是回到济南，住进了孟主任的科室——山东省肿瘤医院胸部放疗科。回山东，我还想离家近一点，家里人能帮的上忙。看到孟主任的那一刻，我的心一时灰了。早上不到上班时间，我们就等在主任室。一个看起来三十岁左右的女人，穿着白大褂在和一个患者家属交流，我猜测应该是孟主任的助手，就跟她说我找孟主任，约好了的。她忙点头，说你们就是从北京回来的，赶紧教我如何去挂号。我站着没动，又一遍执拗地问她，我找孟主任，她明显地愣了一下，接着点头道：我就是啊。走到门口我还没愣过神来，怎么会有这么年轻的主任呢？朋友该不会给我介绍错了吧？以后才慢慢知道，她是最年轻的主任，还是于金明院士的高足。北京的治疗经过和材料，不知道有多少。光CT和核磁的胶片，就有几斤重，我一点不落地交给了她。第二天她就拿出来放疗联合免疫的方案，说重要的检查基本都有，压迫气管，抓紧进行治疗。她详细地跟我和女儿沟通，包括治疗方案可能达到的效果及可能会发生的不良反应，大概的治疗费用。我跟她说了回家卖房子的话，只是想告诉她我们的治疗决心，让她放心去治疗，只要能救人。不料忙得恨不能浑身长嘴和病患交流、安排工作的孟主任，竟停了手里所有的事情，严肃又认真地跟我交流起这个问题来。她要我理智一点，不要破釜沉舟，说我和孩子以后还要生活。听说的，也许真的有。面对这种病症的患者，有些大夫只问过程，不问结果。治好了，自然有神医之嫌，医不好，是这种病的自然结果，所谓绝症，神医也是没办法的。可家人要不惜一切代价来医治，大夫当然要竭尽全力去治疗，方是尽了医者本份。至于家属是砸锅卖铁还是典地卖房子，和大夫全然没有关系。可孟主任竟就这样的事严肃认真地和我们交流起来，一如她对待疾病的耐心。我不再怀疑朋友介绍错人了。第一个放疗方案只行六次。结束后复位检查，丈夫的肿瘤眼见着小下去，看到结果的孟主任竟像个孩子似的手舞足蹈。我的阴霾天空仿佛被撕开了一条缝。9月10号，教师节。我拿了自己在北京做的胸部CT片子去找孟主任。我原本有个肺结节，陪夫北京治病中，它竟趁机长起来了。孟主任看完片子，腾地从座位上站起来了。急切地对我说：“你怎么这么糊涂啊！你这是要把你闺女苦煞啊！”我说在北京，大夫早就告诉我是个早期肺癌了，我因为知道丈夫活不了太久，心里巴不得可以随他一同去了，才没有告诉任何人。现在看到丈夫又有转机，怕他好了我再走了，他还是得疼死，才决定要治疗。她坐下，柔声说：“原来这么不容易啊。但你也不能犯糊涂啊，你这个不一样，你这个切了就是切了，不用治疗，只是按期复查就行。你得好好活着，陪你女儿。”我顺从地听她安排，做好术前检查，她给我联系手术大夫和时间。她要去美国参加一周的学术会议，走前安排好一切。20号中午，我的手术被加在两台大手术之间完成。21号晚我刚从麻醉中醒来，因为对止痛泵过敏，正疼得昏天黑地。一下飞机就回医院的孟主任时差没倒先去科室看了病人，在我丈夫病房向我女儿问询了我手术情况，又跑到外科病房去看我，我正疼得六亲不认，连句感谢的话也说不出来。她询问了护士怎么回事，又去找主刀医生商量怎么减轻我的痛苦。那天其实是个周六。后来护士问我是孟主任什么亲戚，我才流下泪来。因为我和丈夫住在不同的科室，亲人们有时跑不及时，护士就特别嘱咐我，有事一定找她，别不好意思，是她知道了我和孟主任没有一毛钱亲戚关系之后。丈夫的治疗异常顺利。一次复查，肿瘤标志物结果都是正常的了。我们一家人小心翼翼地感激着上天，又给我们一次机会，让我们遇到孟主任。她说我们可以回家，边生活边治疗了。几个月来对疾病和未知将来的恐惧，天开云散。我虽然术后还没恢复，孱弱异常，丈夫也还常常咳嗽，可我们心头的悬顶之剑不在了，身体的病痛那还算得了什么。我们心泰安然地迎接每天的日出，送走日落。丈夫在这样的安然中，静静地睡去了。丈夫在医院复诊，半夜女儿看到爸爸咳血，就给孟主任打了电话。她开车赶到医院急诊室时，蓬头垢面，应该是睡下不久就被电话叫醒。看到她，我一下子抱住她，说，孟主任来了就好了，我们什么都不怕了。她安慰我说，这一天迟早要来，他毫无痛苦毫无征兆地睡去，毫不知情，心里连点恐惧也没有，从另一个角度看是一种解脱。我的理智告诉我她说的对，可我哪里还有理智！后来听女儿说，丈夫走后在医院的很多手续都是她帮着办的。还开了镇静安眠类药给我，嘱咐女儿如何照顾我。我一直生活在假如我怎么做，丈夫可能就会好了的懊悔中。但还能勉强理智，过较正常的生活，比如按期去找孟主任复查。每次关于我是不是能走出来一点了，我女儿结婚了没，女婿工作从北京调回来了没，这些家长里短，都成了她对我的正常问诊。她甚至给我讲，她作为大夫，也是眼睁睁地看着自己的父亲走了。她想告诉我，有些事不是人力所能为的，要我正视现实。作为医者，问诊治疗，不出纰漏，已属尽职尽责；倘能拿出最好的治疗方案，给病患以最大程度的治疗，就该是上医了。孟主任不仅仁术，更具仁心。她把问诊治疗的内涵扩展进病患的日常生活，设身处地地为患者考虑周祥，开出了既对症又医人的良方。我想给她更美的称誉，可她太年轻了，来日不可限量。便权且称她良医吧。像她这样的良医又有多少呢？地上的人像天上的星星，绝大多数星星都不闪光，和孟主任一样的良医们，却是闪亮的。而闪亮的又不仅仅是良医，还有各行各业的俊良，我们的星空才那般璀璨。约了复查时，我总是提早赶到她办公室，她照例都在。有一次我问她，每天这么早来上班，孩子呢？她苦笑了一下，说孩子都是老公和妈妈带，她女儿也不指望她，说她是个工作狂。为方便随时咨询她，她给每位患者或家属留有电话号码，或加微信。我平时怕打扰她，从不联系，因为她的分分妙妙都承托着生命。竟看到她发朋友圈，是她的一篇科普文。我以为她终是没能免俗，求赞。第二天又发出来，评论里加了说明，是她的同道看到了，认为是非小细胞肺癌很好的科普文章，让她多发几天。她说不要点赞，希望多多转发，希望能帮助到更多的人。我明知道转发的功德，却没做。我不想去碰那个字，那个区域。我想闭着眼睛绕过。日久，这事在我心里却生了愧疚，便常常想到孟主任，想到她也是女儿，是妻子，是母亲。她却是她的病患里，那轮太阳。我还绕不过我的痛。但也不能忘却她。

如果发现肺占位，考虑肺癌可能性大，需要完善哪些检查？1. 完善血液学检查：血常规，肝生化、肾功、糖脂、电解质，血凝，病毒学，肿瘤标志物等检查。血常规主要看患者是否白细胞（如果白细胞可能存在感染）、血红蛋白（贫血通常发生于造血障碍或肿瘤负荷较大时）、血小板（若血小板低，影响凝血及抗肿瘤治疗）。肝生化、肾功、糖脂、电解质，这个主要是评估患者肝脏及肾脏的功能，大多数药物经过肝脏和肾脏排泄；很多肿瘤患者合并糖尿病，而血糖异常不利于肿瘤的控制。病毒学：主要看患者是否有病毒复制，临床上经常发现患有乙肝而自己不知道的患者，而如果病毒活跃，需要抗肿瘤治疗后待病毒复制倍数下降至安全范围，再给予抗肿瘤治疗。肿瘤标志物，可以对病理分型有指导意义，比如鳞状细胞抗原升高通常见于鳞癌，胃泌素前体升高通常见于神经内分泌癌。2. 病理确诊：通常需要CT/B超引导下肺穿刺，气管镜取，原发灶不好取时，会考虑取转移灶。主要目的：一是明确是否为恶性肿瘤，二是如果是恶性肿瘤，需要进一步明确病理分型。病理类型不同，治疗原则不同。总体分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌。小细胞肺癌恶性度侵袭性强，恶性度更高；非小细胞肺癌又分为腺癌、鳞癌等。取病理前若患者口服阿司匹林，需要停用5-7天。3.完善胸上腹部强化CT：肺癌患者肝转移发生率较高，典型的转移强化CT可诊断，但有时强化CT发现占位，性质不好确定时，需要加做MRI检查。尽管胸部CT可扫描到一部分肝脏，但不能扫描完全，那么会漏掉部分位置靠下的病变，如下图所示，因此强烈建议上腹部强化CT做一下。4.颈部B超或CT:部分患者会出现颈部淋巴结转移，有部分患者会自己摸到颈部肿块，而有些转移较小时，无症状，建议颈部强化CT一起扫描，但若经济条件一般，B超在诊断颈部淋巴结时有一定优势，也可行颈部淋巴结B超检查。5.颅脑核磁共振（MRI）: 在诊断脑转移方面，MRI优于强化CT，优于PETCT。因为MRI排队时间较长，患者和家属有时会着急，要求行CT检查，可先CT粗查，若发现结节，再行MRI检查。如果患者有金属不能行MRI检查，或不能静卧较长时间，则可以强化CT检查。腺癌和小细胞肺癌较容易发生脑转移，还是强烈建议MRI检查。（如下图所示）6.骨扫描：顾名思义就是对全部骨骼进行扫描，是核素检查，检查完患者短时间内带有辐射性。骨扫描能发现或排除大多数的骨转移，但有部分骨转移患者，骨扫描不能发现异常。（下图为借鉴网络图片）如果有症状或性质不易鉴别时，建议做相应部位的MRI检查。7.PET-CT（可选）：有助于评估病变范围，全身功能显像，该检查是强烈推荐的。但是由于本项检查价格较高，不报销，因此患者和家属根据自己的经济条件来，不用过于勉强。但是当病变性质不易确定，影响分期时，建议还是尽量做一下，因为准确分期对患者预后很重要。8.基因检测（部分患者）：主要是针对肺腺癌、鳞癌和肉瘤样癌。靶向治疗改变了肺癌的治疗模式，但靶向治疗往往是针对特应的靶点，需要基因检测去明确是否存在敏感突变。检测的基因数不同，价格和等待时间是有差异的，做检测之前可与主管医师充分沟通。基因检测一般用CT穿刺和气管镜取得的病理组织做（通常不用重新取检）。9.程序性死亡因子配体1（PD-L1，部分患者）:免疫检查点抑制剂治疗自2015年改变肺癌治疗模式，极大延长患者生存，通常PD-L1表达高的疗效更优，低的疗效差一些，建议做该项检查以指导是否免疫治疗以及是免疫单药还是联合治疗。一般用CT穿刺和气管镜取得的病理组织做（通常不用重新取检）。以上检查基本是为了评估肺癌的病理分型和分期，而精准适宜的治疗前提准确分期和分型，不能以症状来判断是否存在转移，因为很多转移病变是无症状的，等有症状时往往比较严重了。检查内容有时会略有差异，有所增补或删减，以与主管医师沟通为准。

山东省肿瘤医院质子加速器招募患者入组临床试验（47例）入排标准及流程，供广大患友及同道们参考！入组成功可以获得免费治疗机会，如果需要筛选入组，可以带全资料来我门诊就诊！[抱拳][抱拳][抱拳]韩大力副主任医师的门诊安排（放疗专业：可以收治肺癌、食管癌及食管胃交界癌、乳腺癌、胸膜、胸腺纵隔肿瘤及以上部位原发的肉瘤；可以门诊咨询脑瘤、胰腺癌、结直肠癌、胃癌、原发性肝癌、胆管癌、肾癌等腹部肿瘤及软组织肉瘤等）的办公室位置及门诊时间：       1、山东省肿瘤医院（济南市槐荫区济兖路440号）胸部放疗六病区医生办（7号病房楼3层西区医生办327房间）周一至周五工作时间！请说明是找韩大力副主任医师，预约患者！本人早7:30左右到办公室，你们在那个时间之后过来即可，建议患者空腹并带全资料前来！2、山东省肿瘤医院（济南市槐荫区济兖路440号）门诊楼2层胸部放疗门诊（工作日的周二全天，周末门诊的周六、日上午），或根据医院安排！感谢您的信任和托付！个人职业宣言：护佑生命、精益求精，平等仁爱、慎思笃行，为患者带来最大收益！

相较于传统放化疗，靶向和免疫治疗能够为非小细胞肺癌患者带来更高的疾病缓解率，“精准化”治疗已成为当今抗肿瘤领域的前沿热点。对于驱动基因阴性的晚期NSCLC患者，靶向药物疗效有限，治疗选择进一步受限，而免疫治疗则成为新的治疗希望。现分享一例PD-1单抗一线治疗IIIB期非鳞状NSCLC患者的诊疗经过及治疗思路（此病例既往分享至中国医学论坛报）。患者男性，65岁，体检发现右肺占位，既往体健，吸烟史40年。2018-11月入我科治疗，完善CT示：右肺癌并左锁骨上、纵隔、右肺门淋巴结转移；颅脑MRI示：脑多发缺血变性灶及埂塞灶；骨扫描示：骨代谢未见明显异常。肺穿刺活检病理示：右肺腺癌。基因检测：EGFR、ALK、ROS1阴性；PD-L1：80%(SP142)。诊断：原发性支气管肺癌，右肺上叶周围型腺癌，多发淋巴结转移（cT2N3M0IIIB期），EGFR、ALK、ROS1（-），PD-L1：80%（SP142）。患者诊断明确，并充分知情下，入组临床研究，于2018年12月起予以第一阶段抗肿瘤治疗，方案：“PD-1单抗联合一线化疗”。两周期后疗效评价为完全缓解（CR），如下图。基线期胸部CT（右肺靶病灶）两周期治疗之后基线期胸部CT（右肺靶病灶）两周期治疗之后患者抗肿瘤维持治疗至2021年3月，期间病情控制一直比较稳定。2021年12月随访，患者状态仍然较好，肿瘤仍然处于完全缓解状态。本例患者已获得超过3年的无疾病进展生存期（PFS），目前仍状态良好。值得注意的是：此病例为2018年临床试验病例。正常情况下，驱动基因阴性的IIIB期肺腺癌，还是要按照NCCN以及CSCO指南进行规范化治疗。

经常有患者问，为什么同样是肺结节，最后也经手术病理证实都是肺癌，但有的患者做了楔形切除，有的做了肺段切除，更多的患者则切了肺叶，楔形切除也能像肺叶一样达到根治吗？梳理这些患者问题的关键点，第一，手术方式的选择，做楔形切除是不是合适？第二，做了楔形手术担心会不会更容易复发？虽然都是罹患肺结节，但不同个体的情况肯定不一样，这是外科手术必须面对的个体化，如何选择合适的治疗，需要根据对肺肿瘤生物学行为的辨析，通过个体化诊疗针对患者个体采用量身定制的手术方案，这也是精准治疗的理念和精髓；回顾肿瘤外科发展史，大多数癌种都经历了大范围切除--标准范围术式（不同阶段各异）--保全脏器或保全脏器功能的发展史。那种“无问西东，一刀切之”的时代已经过去了，现在是兼顾根治性与安全性、脏器功能与生活质量的时代，甚至某些部位的手术还要追求美容效果，以及生理和心理的满足，比如能非常自信地参加各种社交活动，外出旅游等。这一点对发病越来越趋于年轻化的患者非常重要。那么哪些肺结节适合做楔形切除呢？上期我们回顾了亚肺叶探索之路，解读了JCOG系列研究，再次强调，虽然网络上有大量国内外针对亚肺叶的研究资料，但从试验设计的严谨性，临床资料的完整性以及严格的术后随访等方面考量，绝大多数研究要么样本量不够，要么局限于单一医疗机构，试验设计也存在选择性偏倚，最重要的是多数研究都缺乏详尽的术后长时间的随访资料，要知道很多年轻的肺早癌患者，生存目标可能是至少10年以上。只有JCOG研究独树一帜，成为亚肺叶探索中的一股清流，这就是本系列要反复学习和回顾的原因。再次回顾，JCOG中根据患者结节的两个测量纬度分为4组人群，在JCOG0201的基础探索性研究中，把直径≤3cm、CTR≤0.5的结节，也就是A/B组列入亚肺叶的重点针对人群。针对这一结果发起的验证性研究有两项——JCOG1211和JCOG0804。复习前面我们的系列科普文章有助于理解以下内容：一、JCOG1211研究：针对2-3cm，CTR值为≤0.5的患者群体（B组），结果仍在随访中，但根据目前的阶段性报告，虽然研究提出针对这组人群的优选术式为肺段切除，但超过2cm直径很难完成肺段，更多外科医生选择了大楔形切除（extensivewedge），但这组人群在JCOG0201的前研究中是适合保留肺叶的。二、JCOG0804研究：针对直径≤2cm、CTR≤0.25的外周型IA期肺磨玻璃癌（A组）。共51个日本的医疗机构，总计333例患者纳入，314例最终资料完整，目前已公布结果，患者肿瘤平均直径1.2cm，大部分患者选择了肺楔形切除，共258例，另外56例选择了肺段切除；术中仍建议淋巴结采样或清扫，该项研究不管生存率还是肺功能保留方面，均获得了令人欣喜的结果，术后5年无复发生存为99.7%，术后1年的肺功能指标：FEV1.0比率变化中位数仅降低0.036，是目前肺切除术式中对肺功能保留最好的术式，患者术后生活质量几乎没有影响。美国国立综合癌症网络（NCCN）也曾推出针对直径≤2cm的外周型非小细胞肺癌的亚肺叶切除指南（如上图），但日本学者的研究给出了更多的确定性信息：1.即使术中冰冻显示为浸润癌，仍然可以选择保留肺叶，这部分患者长时间随诊没有复发；2.NCCN指南限定结节直径小于2cm，JCOG纳入2-3cm，同样IA期的患者，综合JCOG0201和JCOG1211的结果，进一步拓展了符合亚肺叶切除指征的患者子集（如下图）；3. 基于之前的研究结果，磨玻璃结节的影像特点和病理结果高度关联，可以单纯根据术前影像测量，在满足手术切缘的前提下以楔形切除为适宜人群手术，并获得根治疗效，简化了患者的检查，正如前面系列文章中提到的那样，“挂图作战、读片手术”，在临床实践中更容易执行。现在可以回答本文开始患者的问题，如果经准确的术前评估和术中切缘的验证，同时肿瘤符合以下标准，楔形切除是最佳选择（妥协性手术除外），既能达到肿瘤根治的长期生存，又能最大限度保护肺功能，满足“既活得长，又活得好”的两好目标。1. 周围型肺结节，直径＜2cm；2. 以磨玻璃成分为主，也就是磨玻璃成分在CT显示的部分超过一半；3. 满足手术切缘要求（需要术中病理定性、定切缘）。总结：JCOG研究是对NCCN指南高质量的验证和补充，根据CT结节显示的特点个体化选择术式；此外，JCOG1211的研究结果将对NCCN指南中亚肺叶切除的适应证做进一步的拓展和延伸。

本周一名老患者来院复查，患者孩子非常孝顺，知道我会在报告出之前给患者看看片子，能提前大半天知道结果。因为各种原因，患者已有半年未来复查，打开CT片的过程中，家属满脸都是忐忑。最后确认没有肿瘤，脸上的开心溢满我整个办公室，让我回想起老人的治疗过程。2020年1月无明显诱因出现咳嗽、咳少量白色粘痰，四肢骨关节肿胀及疼痛，右侧坐骨疼痛不适，无痰中带血，无胸闷、憋气，无寒战、发热。CT检查：“1.考虑左肺上叶癌，左肺门、纵隔淋巴结肿大，考虑转移；2.右肺小结节灶，建议观察。MRI检查：“结合临床，考虑骶骨右侧侧、右侧侧髋臼转移；病理检查：“（肺穿刺活检）腺癌”。基因检测无敏感突变。IV期腺癌，不能靶向治疗，家属非常焦虑，觉得没有治愈希望了。我跟他沟通，虽然有骨转移，但属于寡转移（不超过3-5个转移灶），仍有治愈的希望，他那时候将信将疑，跟我确认了很多遍是不是真的还能治好。结合当时的治疗指南，制定了全身治疗为主，局部放疗的模式。因为骨转移有症状，给予骨转移部位放疗，同时给予双磷酸盐及补钙。全身治疗，无敏感突变，给予“培美曲塞+顺铂”化疗，同时给予“PD-1单抗“”免疫治疗。很快患者骨转移部位疼痛症状明显减轻，第一次复查CT病变就显著好转。2020年9月肺部病灶不再缩小，和家属商讨，是胸部放疗介入的时机，于是给予根治量的放疗。2021年12月见肺内有炎症，考虑患者无明显肿瘤负荷，暂停免疫，患者无发热胸闷不适。2021年1月炎症好转，继续PD-1单抗。后因各种原因于2021年8月停用免疫治疗，患者进入定期复查阶段。2022年6月，患者自患病至今已达2年4月余，复查没有肿瘤，且心情好、生活如同正常人。我真心的和家属一样高兴，能和患者及家属同频共振的就是我们医生了，希望每个患者都能治愈，复查都没有肿瘤进展。分享这个患者故事，是想和大家沟通3个方面：1.肿瘤治疗迈入多元化治疗时代，新的治疗方法极大的延长了生存，并不是IV期患者发生远处转移，就没有治疗价值。2.很多研究证实放疗和免疫有协同作用，能给予更好的治疗效果。3.免疫治疗有记忆作用，部分患者停药后，有持续的免疫应答。

肿瘤的发生、发展和转移基础是血管的生成，血管为肿瘤的生长提供氧和营养肿瘤细胞的不断增殖导致体积增大，当瘤体体积大于2mm3，原有血管不能提供足够的氧，肿瘤组织内处于低氧环境需要发展独立的血管系统维持肿瘤自身生长，开始分泌VEGF等因子促使血管生成，使其迅速生长，并提供转移途径，VEGF是已知的唯一在整个肿瘤生命周期中表达的血管生成因子，VEGF持续表达，始终是血管生成的重要介导因子。VEGF在多种恶性肿瘤中高表达：肺癌、甲状腺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌、肾癌、膀胱癌、卵巢癌、宫颈癌、胶质瘤、血管瘤、中枢神经系统肿瘤等。抗血管靶向贝伐珠单抗、阿帕替尼、安罗替尼能够使血管正常化，达到抗肿瘤的作用。然而具有显著疗效的同时，和其他肿瘤药物一样，也有一定的不良反应。1.高血压定义：高血压指以体循环动脉血压（收缩压和/或舒张压）增高为主要特征（收缩压≥140mmHg，舒张压≥90mmHg），可伴有心、脑、肾等器官的功能或器质性损害的临床综合征。发病特点：高血压多在服药后2周内出现，为持续性，且不随用药连续2周停药1周的给药周期波动。防治建议：既往罹患高血压的患者开始治疗前应充分控制血压，治疗过程中应常规监测血压。用药6周内每天监测血压，后续用药期间每周监测血压2～3次，发现血压升高或出现头痛、头晕症状时，应及时就诊并接受降压药物治疗，当血压（收缩压大于等于160mmHg，舒张压大于等于100mmHg）时应暂停盐酸安罗替尼治疗或进行剂量调整。多数使用噻嗪类利尿剂如氢氯噻嗪，也可考虑血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）如贝那普利、卡托普利，血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）如缬沙坦、厄贝沙坦，β受体阻滞剂如比索洛尔、美托洛尔，钙离子拮抗剂（鉴于药物相互作用原因，对ACEI类不能控制的高血压可酌情选择钙离子拮抗剂）如（左旋）氨氯地平、非洛地平、硝苯地平。严重者建议联合用药控制。2.手足皮肤反应定义：手足皮肤反应指服药后手掌和脚底出现皮肤变红、肿胀、剥落、水泡、皲裂或出血等复合表现，常伴有疼痛，肿胀。发病特点：手足皮肤反应多在给药2周内出现，出现以上症状进行对症治疗后常可减轻或缓解处理建议：如果出现痛性皮肤改变（如剥落，水泡，出血，肿胀，角化过度）；影响工具性日常生活活动，建议加强皮肤护理，保持皮肤清洁，避免继发感染；避免压力或摩擦；使用润肤霜或润滑剂，局部使用尿素乳膏/软膏、维生素A/B/E、卤米松乳膏、双氯芬酸二乙胺乳膏等治疗3.出血抗血管生成药物引起的出血事件常见于两种不同形式，一类是轻度的黏膜相关出血，另一类是严重的肿瘤相关出血。发病特点：目前各项研究报道的出血事件包括——咯血、鼻衄、牙龈出血、喉出血、消化道出血、肺出血、脑出血、指（趾）甲下出血、阴道出血等，其中咯血发病率最高，在肺癌治疗中应加以重视。防治建议：对于高危出血患者应慎用盐酸安罗替尼。研究中常用止血药物为氨甲环酸、垂体后叶素、酚磺乙胺、维生素K1以及云南白药等。常用提升血小板计数药物为复方皂矾丸、生血丸、重组人白介素-11等。4.蛋白尿定义：由于肾小球滤过膜的滤过作用和肾小管的重吸收作用，健康人尿中蛋白质（多指分子量较小的蛋白质）的含量很少(每日排出量小于150mg)，蛋白质定性检查时，呈阴性反应。当尿中蛋白质含量增加，普通尿常规检查即可测出，称蛋白尿。发病特点：蛋白尿是抗血管生成药物治疗较为常见的不良反应，大约40%的患者会产生无症状性蛋白尿。防治建议：建议患者每6周检查尿常规，对连续2次尿蛋白≥++者需进行24h尿蛋白测定，根据不良反应严重程度进行用药策略调整。24小时尿蛋白定量检测≥3.5g，延迟给药。2周能恢复至＜2级，后续用药降低一个剂量水平用药5.高脂血症发病特点：高甘油三酯血症是一种异族性甘油三酯蛋白合成或降解障碍。防治建议：建议调整为低脂饮食。2级或更高级别的高胆固醇血症（≥775mmol），或2级或更高级别的高甘油三酯血症（≥2.5×正常值上限），应在专科医师指导下使用降血脂类药物治疗。常用治疗药物为阿托伐他汀以及瑞舒伐他汀等6.牙龈口腔肿痛防治建议：针对牙龈口腔肿痛，应保持口腔清洁、进食后刷牙，注意控制疼痛，减少多重感染，阻止口腔黏膜炎进一步加重。推荐使用包括含利多卡因、碳酸氢钠或氯己定等含漱剂或相应的涂剂对症处理，促进愈合。注意均衡营养和水的摄取，个性化膳食，避免热、辛辣食物，禁烟酒，禁用含酒精的含漱剂。必要时可到口腔科就诊。发生牙龈口腔肿痛时，可采取包括暂停用药、下调1个剂量直至永久停药措施。尽管抗血管生成药物有这些副作用，但大多经过处理可缓解，在应用之前要严格筛查患者的一般情况，患者若有溃疡、恶性高血压、出血倾向不用或减量应用，出现不良反应及时告知主管医生。使用抗血管生成药物后监测血液，若出现头痛头晕应立即联系医生。

今天有个患者家属找我咨询临床试验的事情，心情很迫切。我觉得应该提醒几句。临床试验之所以是试验，就是有不完整的地方，有一定风险。入临床试验可以，但是一定要做好筛选，选择最合适的试验。我觉得主管医生很关键，因为病人不懂不同的临床试验的优缺点，但是医生懂，所以要慎重选择，做好沟通交流，选一个合适的临床试验，希望有更好的效果。莫盲目，不要忙中出错。

上期文章我们回顾了肺癌外科的术式沿革以及胸外科对亚肺叶的持续探索历程。作为一项探索中的术式，首先必须确认它的优势，同时要找到适合的患者人群，通过开展临床试验以获取证据，这是循证医学的要求，是一种治疗方法走入临床实践规范的必由之路。一、亚肺叶切除的优势与挑战胸腔镜和亚肺叶是胸外科发展史上的两大重要里程碑。胸腔镜通过降低开胸的创伤，达到了切口层面的微创，即“切口微创”；而亚肺叶切除属于更深层次的“器官微创”。前者（胸腔镜）在表，后者（亚肺叶）在里。如果胸腔镜下做亚肺叶切除，“内外兼修”，微创优势将更明显。但除了优势，必须看到亚肺叶面临的挑战，这也是在亚肺叶治疗肺癌必须回答的问题——缩小了手术范围，与标准的肺叶切除相比，总生存期会不会下降，术后复发率会不会增高？要回答这个问题，临床上常用而且比较直观的方法是通过生存曲线图和统计学方法，评估不同术式之间哪一种疗效更有优势，涉及到两项重要指标：1.生存期和生存率（overallsurvival，OS）。对早期肿瘤，治愈和生存是第一要务，常用指标是5年生存期和生存率，在当今肿瘤高发且年轻化的趋势下，甚至要评估10年乃至20年生存情况。2.无复发生存(relapse-freesurvival，RFS)，特别是手术区域内的复发受到极大关注。再次复习北美肺癌研究小组(LCSG)开展的临床试验，研究结果中肺叶vs亚肺叶治疗I期肺癌的生存情况如图1所示，最初3年内，两种术式的曲线交织在一起，但第5年，两条曲线拉开，说明肺叶组的生存，也就是OS明显好于亚肺叶组。同时亚肺叶组复发率是肺叶组的3倍，也就是亚肺叶的RFS也明显低于肺叶组。这项研究之后，很多同类研究（图2）也未能打破这一魔咒，亚肺叶在生存和/或复发方面无法与标准的肺叶切除相比拟。二、选择合适的患者人群，在试验证据中深入探索亚肺叶的手术指征。综上所述，选择亚肺叶的底线原则是至少不降低生存，不增加术后复发，要综合OS/RFS指标，才能考虑亚肺叶带来的红利——微创和脏器保护。这样看，亚肺叶切除似乎陷入了“鱼和熊掌不可兼得”的悖论，如何打破这种僵局（图3）？进一步研究必须调整探索方向：第一，必须找到适合做亚肺叶的人群；第二，结合对肿瘤生物学行为和转移模式的研究以区分肺结节的危险度（高危vs低危）；第三，针对特定人群开展临床试验，可以考虑采用非劣效检验，如果亚肺叶术后生存情况不比肺叶差，亚肺叶就可能成为和标准肺叶方案“共存”的另一种合理选择。现实临床实践中，很多新术式、新疗法都有这样“共存”的过程，就像靶向治疗、免疫治疗大行其道之时，化疗仍然是肿瘤科医生无法放弃的基础抗肿瘤手段一样。开展一项临床试验将耗费大量的人力物力，特别是早期癌，需要超长时间的随访，还要考虑试验中患者的依从性，伦理等要素，研究实施起来要求非常严格，毕竟对于早期癌，手术是治愈的唯一手段，选择合适的术式可以理解成“一锤子买卖”，显然从试验设计，患者群体还是随访时间，既往国内外的研究都不足以指导当前日趋精准化、个体化的临床实践。纵览国际上林林总总的众多亚肺叶研究，唯日本的JCOG系列和美国的CALGB140503是符合这些严苛标准的，但考虑到发病人群和治疗理念的不同，JCOG系列更值得国内同道借鉴和参考。该研究系列集日本国内50多家权威医疗中心的通力合作，历经2002年到2021年，20年磨一剑，单是这种匠人精神的执着，足以令人敬佩。三、亚肺叶探索之路——JCOG研究解读JCOG是日本临床肿瘤学会的缩写，研究命名的前两位数字是研究启动的时间，比如JCOG0201是2002年启动，1211是2012年开始，该系列包括4项重要研究，针对的目标人群是近年来发病率逐年增高的外周型肺结节，尤其是磨玻璃肺癌，“磨玻璃”是对结节影像特征的描述，顾名思义，薄层CT显示的云雾状淡薄阴影，其密度不足以掩盖肺的本底结构（肺血管或气道的纹理），称为磨玻璃病灶。根据其密度、大小、实性成份比例和空泡、牵拉征等表现，可判断病理层面的侵袭程度。JCOG0201是其他3项研究的重要基础，该项目根据CT影像特征中的两项参数将肺结节人群分组，并进一步通过其他3项试验的验证或对照研究确定亚肺叶的适合人群和手术指征，可以说是JCOG0201衍生了JCOG0804/1211/0802（图4），因此本文将重点解读JCOG0201研究。JCOG0201招募了来自日本31所权威医疗中心的肺结节患者，最终543例患者进入研究队列，首先通过手术切除探索影像特征与结节病理的关联度，接下来对患者进行长期随访以获得最终的生存数据。JCOG0201很重要的贡献是磨玻璃肺结节危险度分级，采用了两项参数（图5）：薄层CT显示的结节大小（最大径，φ），和实性成份占比（实性部分最大直径/肿瘤最大直径，CTR）。根据这两项参数将患者分为4组（图5）：A组：φ≤2cm，CTR≤0.25；B组：φ≤3cm，CTR≤0.5；C组φ≤2cm，CTR＞0.5；Dφ≤3cmCTR＞0.5。经过肺叶切除术后，研究首先分析哪组患者可能对应病理上的非浸润癌，结果发现，A组患者的CT特征预测病理诊断为非浸润癌的敏感度96.4%，特异度为98.7%，如果按国际标准定义的非浸润癌CT参数（直径小于2cm，CTR小于0.5），也就是当CTR从0.25扩大至0.5，相当于JCOG定义的AB两组综合后的标准，这时预测病理非浸润癌的特异度显著降低至30.4%。当然这只是根据影像-病理对照分析的结果，实际为了检验这一结果的效能，需要继续评估前文提到的OS/RFS生存指标，毕竟，生存数据才是确定肿瘤生物学行为的金标准！当所有入组患者经10年随访后，长期生存数据显示，A/B组的生存均十分优异，OS分别为94%和92.7%，这时研究组进行第二次修订，确定CT直径≤3cm，CTR≤0.5的结节，也就是A+B组，才是关联病理非浸润癌的群体，这部分患者可能是亚肺叶切除的最佳适宜人群。综合影像特征-病理结果-10年生存结果，才能确定进一步的研究策略，即通过对影像特征分组，对应不同患者群体，接受不同的手术方式，如图6所示，A/B两组均可采用亚肺叶切除，采用验证性分析，不设对照组；其中A组可采用简单的楔形切除术式，对应0804研究；B组可能适合楔形或肺段切除，需要根据具体情况分析，对应1211研究；C组对应病理的浸润癌，是否适合做亚肺叶需要做严格的随机对照研究，这也是被重点关注的研究JCOG0802;D组患者10年生存仅68%，在身体耐受的前提下，只能选择肺叶切除，不能缩小手术范围。四、本期小结：1.胸腔镜和亚肺叶是当代肺癌外科发展的里程碑事件，胸腔镜技术已经纳入临床规范，但亚肺叶的指征需要进一步探索，包括对适宜人群的选择，早期肺癌生物学行为的研究和转移模式的分析等。2.磨玻璃肺癌的CT影像特征与病理侵袭度具有良好的关联性。3.JCOG研究是目前唯一适合中国人群亚肺叶临床实践的重要研究，其中JCOG0201是其他研究的重要基础，该研究确认了磨玻璃肺结节灶的CT影像特点与病理侵袭度的高度关联性,将患者分组并选择不同的个体化术式，其研究结果可以指导手术医生“读片手术，挂图作战”！