杜医生的小天地

今日阅读肿瘤介入的一篇文献，来自EurJNuclMedMolImaging(impactfactor:10.1)1区标题是《Clinical,dosimetric,and reportingconsiderationsfor Y-90glassmicrospheresin hepatocellularcarcinoma:updated2022recommendationsfrom an internationalmultidisciplinaryworkinggroup》《Y-90玻璃微球在肝癌治疗中的临床、剂量学和注意事项：国际多学科工作组2022年更新建议》 通讯作者Riad Salem，来自美国芝加哥的西北范伯格医学院放射科。  其他作者包括Siddharth A. Padia，来自美国加州大学洛杉矶分校放射系。Marnix Lam，来自荷兰乌得勒支大学医学中心放射学和核医学系。等等。    Abstract：Purpose：根据最近发表的临床报告和试验，TheraSphere全球剂量学指导委员会(DSC)再次召开会议，审查新的数据，并更新之前发表的肝细胞癌(HCC)治疗的临床和剂量学建议。 Methods：TheraSphere全球DSC由多个学科的医护人员组成，涉及使用钇-90（Y-90）玻璃微球的经动脉放射栓塞（TARE）治疗HCC。采用Delphi法对2019年1月至2021年9月期间发表的文献进行了回顾、讨论和评审。本更新文件中所包含的建议包括文献综述的结果和委员会成员的专家意见和经验。 （关于Delphi法：又名专家意见法。流程：确定主题——组成专家小组——专家根据资料提出意见——收集所有意见再发给各专家，循环四轮，可修改意见——最后达成共识） Results：经过委员会讨论，建议扩展到适用于HCC患者的5种常见临床场景，以支持Y-90玻璃微球更个体化的有效治疗。现有的临床方案进行了更新，以反映HCC患者在剂量学方法和治疗模式方面的最新发展。 Conclusion：结合疾病表现、肿瘤生物学和治疗意愿更新了共识，以用于指导Y-90玻璃微球TARE在HCC中的临床实践和剂量学方法。  Text：Method：该委员会由介入放射科医师、放射肿瘤科医师、核医学医师、临床科学家、肿瘤内科医师和物理学家组成，再次召开了4次2小时的虚拟会议，并进行了另外一次离线审查，为更新建议做准备。在第一次会议上，委员会审查了之前的建议、最近发表的文献，并讨论了更新情况。为了识别之前推荐的文献，我们结合以下检索词在PubMed中进行了检索:经动脉放射栓塞、TARE、近距离放射治疗、内部放射治疗、SIRT、Y90、钇-90、theraphere、肝细胞癌和HCC。 委员会还考虑了是否有必要根据新数据改变以往建议的推荐程度和/或共识强度(表1和2)。根据德尔菲法，虚拟会议期间的简要共识定义见表2。成员们的强烈分岐意见被记录在案，并在建议中酌情作为注意事项予以突出。     在第二次和第三次会议上，委员会成员审查了修订后的建议，并集体讨论了每一项修改。在会议之间，主要作者(RS)根据委员会的讨论和意见修订了建议。第四次也是最后一次会议对建议进行了全面审查，并审阅了文稿草稿。指导委员会成员随后有机会独立审阅和修改文稿，最后的意见由第一作者纳入文稿。投稿前，所有作者均正式认可了文稿及其建议。 纳入自2019年1月1日以来发表的所有TARE治疗HCC的研究。如果指导委员会成员提出建议，则对这一时间范围之外的其他研究进行审查。本综述未包括针对技术难题而非临床诊治的文献。这份更新后的文件中所记载的建议纳入了批判性文献综述以及委员会成员的专家意见和经验。表3、4、5、6和7中提出的所有建议均须遵守各国的监管和临床标准。   鉴于与Y-90玻璃微球TARE相关的模式和治疗目标的变化，委员会同意将临床场景从4个扩展到5个，将多病灶单侧和双侧疾病建议分开，并修改每种疾病的定义。修订后的建议如下： Curativeintent治疗的目的：放射节段切除术Radiationsegmentectomy：局限性疾病(位于≤2节段的一个或多个肿瘤)。采用现代手段，超选择性地传递到肝脏的亚节段【称为血管小体(即由肝动脉的特定分支灌注的肝脏区域)】，目的是向肿瘤和正常组织传递消融剂量。放射节段切除术不再狭义地定义为≤2节段，而是包括较小的肝节段切除。 表3  方案1：建议使用Y-90玻璃微球进行放射节段切除术 治疗目的       •如果非移植候选者(如:孤立T1，孤立/多灶性UNOST2-T3)，则明确治疗。在适当选择的患者(例如:单发/多灶性UNOST1-T2-T3期)中，肿瘤控制具有治愈性治疗的潜力，用于过渡/降期直至可移植。 患者选择      1. Child-PughA级，选择B7，肿瘤分期UNOSt1~t3期(如果可能过渡或降期至移植和节段性输注，可考虑Child-PughB7-C[罕见情况])2. 既往接受过肝脏治疗(即手术切除、消融、体外放射治疗或立体定向放射治疗)的患者可接受治疗。对于既往接受过化疗栓塞的患者，在标测血管造影期间对血管供应和通畅性进行的血管造影评估将确定患者是否符合TARE标准。患者可在体外放射治疗或立体定向放射治疗后接受Y-90玻璃微球TARE，但仍需更多数据来确定疗效和安全性。早期数据提示，在保留肝功能的患者中，它是安全的。3. 毗邻结肠、胆囊和胃的肿瘤可以安全地治疗；在这种特殊的邻近结构的辐射毒性已被报道，但极为罕见4. 对于多灶性疾病，可以在同一次治疗中对两个独立的Couinaud节段进行多次放射性肺段切除术，包括两个节段，这两个节段将定义为正常基础肝脏或代偿良好的肝硬化患者的双叶疾病(例如:第6节段的1个病灶，第2节的1个病灶)。历史上，放射性肺段切除术定义为≤2个肺段;然而，目前的定义包括将Y-90玻璃微球输注到更小的肝段(称为血管体)，目的是向组织提供消融剂量。最近的研究报告，Y-90玻璃微球TARE输注在ALBI-1患者中可达25%，具有良好的耐受性，并注意到在ALBI-2和Child-PughB级患者存在超过14%的额外肝毒性。5. 对于既往接受过肝切除术的患者，考虑到剩余FLR和潜在毒性，应谨慎选择放射性肝段切除术。治疗前的考虑因素包括肝切除术后肝细胞肥大的程度、切除至复发的时间以及肝实质的总体积。因此，在这种情况下使用放射性肺段切除术需要进一步研究。 治疗计划诊断和靶体积定义 理想的诊断成像应该是增强磁共振(MR)，也可以使用增强CT。两种成像方式都被认为是可以接受的。 1. CT测定血管体体积;这是测定灌注量的金标准和首选方法；2. 如合并节段性门静脉侵犯，则应在CT证实的MVI/PVT范围内进行治疗；3. 如果怀疑微卫星病变，则治疗CT所见病灶的更大范围(即病变越大，所需的安全边界越宽);推荐的标准为血管造影/CT边缘≥1cm。 Mappingand99mTc-MAA：1. 对预防性栓塞的需求很低(除非灌注部位的远端分支连通胃肠道)(例如，肝左动脉注射伴副胃左动脉远端出现，肝左动脉注射伴食管分支远端出现)；2. 进行锝-99m大颗粒聚合白蛋白(99mTc-MAA)肝叶灌注和Y-90节段灌注，以限制灌注肿瘤的小节段分支的导管插入次数；3.由于肿瘤负荷小(低分流)和规定活动量受限(灌注体积小)，肝分流分数的升高限制了预期剂量很少是一个问题。对于小肿瘤(即小于5cm的肿瘤)和无MVI/PVT的情况，发生高肝分流的风险较低。在这种情况下，有可能在治疗计划过程中取消99mTc-MAA标测步骤。然而，需要更多的研究来评估这一概念。在这种情况下，仍然需要剂量学来确定剂量。剂量计算和剂量学考虑：1.单室模型剂量学更常见。2.血管小体的灌注治疗体积的靶区吸收剂量至少为400Gy，无上限。中位剂量为400Gy时，100%患者的肿瘤组织达到完全病理性坏死。在灌注量为500gy时也有类似的结果。前瞻性验证表明，使用这种方法的不良事件很少。3.最近的研究表明，≥400Gy的局部较高剂量可获得更好的病理和临床结果。可能存在剂量上限，但根据现有文献，目前尚不清楚。在处理体积较小的情况下，剂量通常由可用的最低瓶确定(即校准时为3GBq)。4.建议在第1周(周三/周四/周五)或第2周早期(周一/周二)给药，以复现已发表的文献结论。对于玻璃微球，有初步数据表明，第1周后期和第2周早期的微球特异性活性(估计≥297Bq)可能与接受放射性肝段切除术的小肿瘤病理性坏死增加有关。 治疗给药：1.   在治疗前确保没有造影剂回流到邻近的血管体2.   整个肿瘤(和微卫星病灶)应该位于灌注的血管体内3.   缓慢注射Thersphere®微球a).由于范围较小，放射性肝段切除术的误差范围较低b).缓慢注射，尽量减少气泡形成4.   考虑在节段分支中使用2.1/2.4F(或更小)微导管。如果使用少于2F，会有不完全给药的风险，请谨慎使用5.   可考虑当日计划99mTc-MAA和治疗方法(即，高吸收剂量需要低活动量给药，肺吸收剂量高的几率极低)。 结果评估/随访：1. 理想情况下，使用与初始评估疾病负担相同的成像方式（增强CT或多相增强MR）2. 如果3-6个月时mRECIST评分没有CR，考虑再治疗。     放射肝叶切除术Radiationlobectomy:单侧病变，最终目的是控制疾病，在治疗肝叶萎缩的情况下正常肝叶肥大，为未来手术切除提供足够的剩余肝体积。 表4 方案2：建议使用Y-90玻璃微球进行放射性肝叶切除术 治疗目的：在肝移植可用器官有限的情况下(例如:UNOST2-T3,unilobarT4a)，增加可接受根治性手术切除的患者数量。 患者选择：1. 放射性肺叶切除术适用于以下情况下不可切除的Child-PughA患者:a)FLR不充分 和/或b)在手术和/或之前，需要对肿瘤生物学和反应进行时间测试c)使肿瘤不再侵犯肝静脉和/或下腔静脉d)可能延迟手术或其他治疗代替手术2. 考虑可切除的患者，因此不应有导致患者无法接受手术的合并症 Mappingand99mTc-MAA：a)进行肝叶99mTc-MAA和肝叶Y-90输注。b)在大灌注量的情况下，如果肝分流分数高，则肝剂量升高可能是一个问题 剂量计算和剂量学考虑：1. 最近的一项随机研究利用99mTc-MAA的多室模型表明，当第1周(周三)治疗的最小计划肿瘤吸收剂量≥205Gy(平均331Gy)和正常组织吸收剂量(NTAD)≤120Gy时，肝脏储备≥30%的患者的肿瘤反应得到优化，总生存期延长。Child-PughA级患者第1周(周三)正常肝注射的最小阈吸收剂量为88Gy，以确保至少有10%的肝细胞肥大。一项正常组织并发症概率的回顾性研究确定了ChildA级患者在胆红素水平≥1.1mg/dL或未灌注的全肝(包括灌注和未灌注正常肝)分别接受50Gy或90Gy照射时的最大耐受剂量，采用4天衰减法，以最大限度地减少肝功能障碍。2. 如果采用单室模型，考虑到隐含的Child-PughA状态，对于接受放疗的肝叶切除术患者，建议肝叶吸收剂量限值为140-150Gy。最近的一项随机研究表明，对于经过严格选择的患者(Child-PughA级和肝储备功能30%)，第1周(周三)治疗时，以肝叶吸收剂量150Gy(平均178Gy)和全肝剂量150Gy为目标是安全的，可以使用。如果在1~3个月时发现轻微的肥大，应考虑再次治疗。3. 现有文献支持在第1周(周三)至第2周(周二)进行治疗。目前还没有确定最佳的时机。4.在仔细考虑剂量学和肝功能的情况下，相同体积的重复治疗是安全的。 治疗给药：1. 放射性肺叶切除术最常见于右叶肝细胞癌。治疗右叶肿瘤，诱导左叶肥大，等待手术。2. 治疗应以肺叶方式进行(即对整个肺叶进行治疗)。如果在其他方面，肝段治疗在技术上可能可行，但目标是使对侧肺叶肥大过渡到切除，则可以考虑“改良”放射性肺叶切除术，即单次肺段肿瘤灌注(肝段的单室剂量≥400Gy;放射学肝段切除术，见上一节)后，进行肝叶灌注100Gy，以使肝叶肥大。a)在技术上可行的情况下，改良放疗肝叶切除术优于单肝叶灌注b)在a)情况下，如果患者不接受手术，则通过实施根治性高吸收剂量肝段切除术来最大限度地控制肿瘤。 结果评估及随访：1. 建议在治疗后1个月、3个月、6个月和9个月进行影像学检查并动态评估FLR。计算FLR时应将右叶体积减去肿瘤体积。2. 留出至少3-6个月的时间进行肝体积代偿;只要肿瘤控制良好，较长的等待时间是可以接受的。3.  Y-90放射栓塞后门静脉栓塞目前处于研究阶段。门静脉栓塞后的放射栓塞也是在研究[22]4. TARE术前、术后通过普美显增强MRI进一步确定是否达到了足够的FLR，是否需要额外的治疗，或患者是否最终适合后续的手术切除，有待研究。5. TARE后是否行外科切除应有外科医师参与并共同决定。在某些情况下，由于肿瘤完全缓解，外科切除可能被认为是不必要的，放射肺叶切除术成为决定性治疗。  Palliativeintent姑息的目的：无大血管侵犯或门静脉血栓形成(MVI/PVT)的多灶性单叶病变，以姑息和延缓进展为目标。应用在特定的患者中，可能是为了转换治疗方案。 无MVI/PVT的多灶性双叶疾病，以姑息和延缓进展为目标，通常联合或序贯全身治疗。 合并MVI/PVT的HCC，以姑息和延缓进展为目标。在特定的患者中，目的可能是为了转换治疗方案。  本文档中使用的关键定义在原始文献中有定义，在此列出，以方便参考：Meanabsorbdoses平均吸收剂量:数量用灰色表示(Gy)，以描述在特定的质量(kg)内的感兴趣体积(VOI)内沉积的平均能量(J)。平均吸收剂量称为“剂量”，与“活度”或“剂量”(GBq)明显不同。 MIRDschemaMIRD模式：医疗内部辐射剂量(MIRD)模式适用于单室和多室剂量计量模型。任何VOI质量的特定VOI(即灌流体积、肺叶、肿瘤或正常组织)中的平均吸收剂量(D)记为M，假设D在永久植入微球且无生物清除的每个体积中均匀分布。用这个模式，VOI中的D为: 其中，A为植入VOI的90Y的净活度，F为肺分流分数。例如，如果2.2GBq的玻璃微球被注入1%的残余和5%的肝分流，在肝组织中的净植入活性将是2.2×(0.99)×(0.95)=2.07GBq。2.07GBq将代表MIRD公式中确定最终组织剂量的最终活性。   Single-compartmentmodel：MIRD剂量学模型假设90Y微球(因此吸收剂量)在VOI内均匀分布。在该模型中，只计算了VOI上均匀的平均D值，没有考虑肿瘤和正常实质内Y-90活性分布。实际上，富血供的肿瘤会吸收更多的微球，接受更高的剂量，而正常的肝组织会吸收更少的微球，接受更低的剂量。 Multiple-compartmentmodel：一种基于MIRD的剂量测定方法，在多个VOI中测定D，如肿瘤VOI和正常肝实质VOI。肺也代表了可以估计D的另一个腔室(基于单腔室模型)。分区建模指的是多室剂量测定方法，分别报告肿瘤D(Gy)=A(GBq)×(50(Gy∕kg∕GBq)(1−F))M(kg)和非肿瘤剂量，采用单一平均肿瘤摄取比(T:N比)。  Clinicalscenarios：方案1：HCC的放射性肝段切除术 之前被定义为≤2个Couinaud肝段，相当于亚选择性或超选择性放射栓塞。在大多数情况下，可实现显著≤1的超选择性亚段输注。对于放射性肝段切除术，应考虑所治疗的肝脏总体积的百分比。在既往接受过手术切除的情况下，只要残余的肝组织足够，就可以考虑进行放射性肝段切除(特别是在观察到术后明显肥大的情况下)。在肝功能稳定但下降的情况下，应谨慎进行放射性肝段切除术，并考虑其他选择。 方案2：HCC的放射性肝叶切除术 根据患者生物学和绘图结果，可以使用单室或多室剂量学方法。肝胆闪烁显像(HBS，包括99mtc-亚氨基二乙酸[HIDA]或99mTc-mebrofenin])和磁共振成像中使用Eovist/Primovist造影剂是新兴的试验性技术，正应用于Y-90治疗前后FLR的局部功能评估。我们需要更多的数据来支持将其作为放射性肝叶切除术和切除计划的标准程序。  方案3：多灶单叶HCC，无大血管侵犯（MVI/PVT） 对于无MVI/PVT的多灶性单叶病变患者，放射栓塞可用于姑息和预防疾病进展。在这一人群中，目标应是在保留肝功能的同时最大限度地提高肿瘤剂量。委员会建议对Child-PughA级患者进行放射栓塞治疗，并进行多学科肿瘤委员会审查，特别是对肝功能障碍更严重的Child-PughB级患者。在特定的病例中，如果这组患者出现放射性肝叶切除术的反应和代偿性肥大，可以考虑切除。 方案4:无MVI/PVT的多灶性双叶HCC 在无MVI/PVT的多灶性双叶HCC中，治疗的主要目标通常是姑息、延缓疾病进展，以及与其他肝脏导向疗法和/或全身性治疗的序贯(表6)。与其他临床情况一样，目标应该是最大限度地增加肿瘤的辐射剂量，同时最大限度地减少剩余正常肝实质的剂量。 伴有门静脉血栓形成(MVI/PVT)的HCC患者预后较差。这些患者通常不被认为适合移植或切除，化疗栓塞可能无法获得最佳结局。经过细致的患者选择和剂量学计划，放射栓塞可能在不损害肝功能的情况下在该人群中获得长期持久缓解。委员会建议在定义应选择哪些MVI/PVT患者接受Y-90玻璃微球TARE治疗方面做出改变，从之前较宽泛的建议缩小至Child-PughA5或A6级患者(可考虑放射性肺段切除术的节段MVI/PVT除外)。 这些患者首选多室剂量测定，以确保达到最大的肿瘤吸收剂量(TAD)，同时最小化正常组织吸收剂量(NTAD)，并允许在预处理计划期间评估MVI/PVT靶向评估。与前面讨论的方法一样，在微球沉积可能有限的情况下，要在MVI/PVT中达到预期的TAD，足够高的比活度(给药时每个微球的放射性量)非常重要。鉴于本研究和其他近期研究的数据，委员会选择将推荐程度从B提高到A，委员会的共识程度适中。  Discussion： 2019年以来发表的30多篇论文和摘要的结果提示更新了基于Y-90玻璃微球的HCC患者TARE的治疗建议;包括DOSISPHERE-01、LEGACY和TARGET研究。虽然之前的研究强调了影像学完全缓解患者的总生存期改善，但近期DOSISPHERE-01和TARGET研究的数据进一步确定了TAD、肿瘤缓解和总生存期之间的关联。 对于病灶局限的患者，Y-90TARE仍是最有效和耐受性良好的治疗选择。基于近期发表的推荐意见的重要更新包括对放射性肝段切除术和肝叶切除术的更具体剂量学建议，将多灶性单叶和双叶疾病分为不同的建议集，并提供了Y-90玻璃微球TARE用于门静脉血栓患者的背景。 其他多室剂量学更新包括提出了新的肿瘤和NTAD阈值，并纳入了潜在肝功能的影响。99mTc-MAA显像评估Y-90玻璃微球的分布，确定治疗方案的分布，以及采用多室剂量学方法选择合适的Y-90活度时选择肿瘤还是NTAD作为主要驱动因素。 提高外科切除的转化率 最近的研究和发表的建议已经证明了个体化剂量学在将不可切除的患者转化为可切除患者中的效用。最近的一些报道表明，这种方法不仅提高了肿瘤的总体缓解率，而且当TAD超过300Gy时，缓解率大约增加一倍。在其中一项研究中，在有或无MVI/PVT的多灶性单叶HCC中，使用多室剂量学对不可切除HCC的转换效果优于标准的肝叶单室剂量学(分别为36%和4%)。采用单室放射性治疗或改良肝叶切除术可获得局部肿瘤控制和对侧肝叶肥大，作为手术前的桥接策略。综上所述，这些数据表明，随着TAD的增加，治疗效果会持续改善。 在选择NTAD靶点之前，部分研究提供了关于NTAD最大限度的指导，并支持对肝功能(即基线胆红素)进行评估。 单叶和双叶HCC的不同治疗方法 基于新的全身性治疗方案的批准，委员会决定将无MVI/PVT的单叶和双叶疾病分为两种不同的临床场景。全身性治疗是目前晚期疾病的标准治疗。然而，在治疗计划的早期考虑TARE是很重要的，因为它在提供细胞毒性作用方面发挥着重要作用，能同时确保肿瘤控制、保留肝功能和保留未来的治疗选择。对于这些患者，首选多室剂量学方法，相对于疾病范围和肝功能充分评估TAD和NTAD。部分中心发表了Y-90玻璃微球TARE治疗双叶肝细胞癌的经验，表明多室剂量学方法在双叶肝细胞癌治疗中是合适且有益的。 基于基线胆红素水平，单叶肝移植的NTAD值为50~90Gy，高于双叶肝移植40~70Gy。然而，需要更多的临床数据来更好地定义双叶患者的合适范围。对于双叶HCC患者，在多室剂量学方法不可行而采用单室剂量学的情况下，建议选择较低的靶区(即灌注体积120Gy);在制定此类治疗计划时，应在评估可能的治疗方案时仔细评估临床状况和肝功能。在姑息治疗的情况下，建议对TAD和NTAD采取更保守的治疗方法，而在治疗意图包括降期或转为手术切除的患者中。 MVI/PVT的治疗目标 对于有MVI/PVT的HCC患者，应根据治疗目标(即有可能降期或转化为切除术)和细致的患者选择来决定TARE是应作为单药治疗还是与全身性治疗联合使用。在DOSISPHERE-01和TARGET中，Y-90玻璃微球TARE作为单药治疗在MVI/PVT患者中进行了评估。DOSISPHERE-01中患者的选择基于肿瘤和MVI/PVT的双重靶向，这对肿瘤控制和MVI/PVT的消除至关重要。在DOSISPHERE-01研究中，接受多室剂量学治疗的MVI/PVT患者中，超过40%的患者转为手术切除，而在单室剂量学组中，没有患者转为手术切除。 在肝硬化肝功能持续下降的情况下，可在早期考虑全身用药，并在多学科评估后联合Y-90;然而，需要进一步的研究来更好地确定具体的时机和治疗算法。多室剂量学是该患者人群的首选治疗方案。 未来的方向：在肝硬化肝功能持续下降的情况下，可在早期考虑全身用药，并在多学科评估后联合Y-90;然而，需要进一步的研究来更好地确定具体的时机和治疗算法[48,49]。多室剂量学是该患者人群的首选治疗方案。 1.治疗计划中的功能评估在对FLR不足的Y-90玻璃微球TARE患者制定治疗计划的同时，除容量评估外，还提出了功能评估。传统上，手术切除的时机只关注对侧肝叶的肥大;然而，越来越多的证据表明，肝胆动态显像可以评估局部肝功能是否足够，从而确定是否适合治疗。虽然功能恢复和容量恢复的时间进程是平行的，但功能恢复滞后于容量恢复。功能评估可能更好地指导与治疗成功相关的关键临床决策，如随访时间、是否需要额外的Y-90治疗以及手术时机或额外观察。需要更多的研究来证实功能评估在制定此类治疗决策中的效用。 2.剂量学的可变性和可重复性 99mTc-MAA成像用于估计Y-90玻璃微球分布已提高了临床效用。NTAD表现出更好的重现性，这为其作为安全阈值提供了信心。虽然TAD的可重复性可能不太理想，但DOSISPHERE-01、TARGET和其他近期的单中心研究表明，TAD可预测患者结局(如肿瘤缓解和总生存期)。迄今为止的研究对所有患者进行了评估以确定可重复性。然而，筛选多室肿瘤剂量学预测可能不可靠的患者是恰当的。在这种情况下，建议默认为MIRD。最近的研究指出，在多灶性疾病中，变异可能是由已发表数据的有限样本量、操作者经验和肿瘤方向(因此T:N)的变异所驱动，提示需要进一步优化患者选择，以提高多房室剂量学的准确性和可重复性。  Conclusion： 虽然Y-90玻璃微球TARE是HCC治疗的关键工具，但合适的患者选择、多学科会诊以及在治疗方案中考虑替代或联合治疗是实现患者最佳结局的关键。更新版Y-90玻璃微球TARE肝癌治疗推荐中纳入了多项新进展，旨在改善患者选择、毒性反应和预后。   

今日阅读一篇综述，《Preventivescreeningforintracranialaneurysms》/《颅内动脉瘤的预防性筛查》GabrielJERinkel，YnteMRuigrok，均来自荷兰乌特勒支大学医学院。 AbstractBackground动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aneurysmalsubarachoidhemorrhage）是一种导致严重脑卒中的疾病。由于初始出血造成的脑损伤是动脉瘤性蛛网膜下腔出血后预后不良的主要原因，因此预防动脉瘤性蛛网膜下腔出血是预防动脉瘤性蛛网膜下腔出血预后不良的最大举措。 Aim本文描述了蛛网膜下腔出血高危人群，可能获益于未破裂动脉瘤的预防性筛查，然后对发现的未破裂动脉瘤进行预防性治疗。此外，我们描述了筛查的优点和缺点，并建议如何进行筛查咨询。 Summaryofreview模型研究表明，有两个或两个以上一级亲属患有动脉瘤性蛛网膜下腔出血和常染色体多囊肾（ADPKD）的患者是筛查未破裂动脉瘤的候选者。一项模型还指出，只有一个受影响的一级亲属患有动脉瘤性蛛网膜下腔出血的人群也可能是筛查的候选者。另一个可能从筛查中受益的群体是≥35岁吸烟并患有高血压的人，因为他们一生中动脉瘤性蛛网膜下腔出血的风险高达7%，但这类人群中未破裂颅内动脉瘤的患病率以及筛查的效率和成本效益尚不清楚。筛查的最终目标是增加筛查患者的高质量生活年数，因此筛查的好处和缺点-例如意外发现的风险，需要定期随访的非常小的未破裂的颅内动脉瘤，预防性治疗所带来的并发症和焦虑-应该与患者讨论，以便患者在颅内血管成像之前做出明智的决定。 Conclusions已经确定了一些可能从筛查中获益的人群，但由于这些人群占所由动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者的少数，因此仍需要确定其他高危人群。还需要进一步的研究来确定目前已确定的人群中动脉瘤发展和破裂的风险低或高的人，以提高筛查的效率。此外，如果新的医学治疗策略能够降低未破裂颅内动脉瘤破裂的风险，那么从筛查中获益的人群可能会大大增加。 Background动脉瘤性蛛网膜下腔出血（ASAH）平均年龄约50岁，远低于卒中的其他常见类型，此外还有一点与众不同的是高发于女性。三分之一的患者在发病后的最初几天到几周内死亡，在那些度过最初几周的人当中，有相当一部分人仍需依赖他人，即使生活自理。总而言之，只有5%的患者可以在没有任何不便或抱怨的情况下正常生活。具有ASAH家族史的人是潜在筛查候选人或试验参与者的重要群体。如果某人已经看到近亲死于ASAH或因ASAH而受损，则某人同意不进行筛查但定期随访的可能性可能很小。在缺乏随机试验的情况下，建模研究是一个很好的选择，因此，筛选有用的证据只能来自这样的研究。对于这种建模方法，需要在特定亚组人群中发现未破裂颅内动脉瘤(UIA)和动脉瘤破裂的机会，以及筛查和未筛查人群的预期寿命，预防性治疗的并发症风险和焦虑水平的数据。建模研究还可以为筛查策略的成本效益提供信息。 高危组家族性颅内动脉瘤有ASAH阳性家族史的人是可能从筛查和预防性动脉瘤治疗中受益的最大群体，因为大约10%的ASAH患者有一个或多个亲属也患有ASAH。 两个或以上一级亲属患ASAH对于有两个或两个以上受影响的一级亲属的人，ASAH的预计终生风险可高于20%，取决于亲属类型和是否存在其他风险因素。患者的兄弟姐妹的终生患病风险高于父母或子女，吸烟或患有高血压的人患病风险更高。 在对有两个或更多患病亲属的人进行筛查时，发现UIA的几率在初次筛查时约为10%，在每隔五年进行一次随访筛查时约为5-7%。30岁后，这种可能性与被筛者年龄无关。这意味着筛查的年龄上限并不取决于发现UIA的机会，而是取决于剩余预期寿命和预防性动脉瘤治疗并发症风险之间的平衡。尽管女性患UIA的几率比有女性亲属患病的男性略高，这种差异亦太小，在进行筛查咨询时无法将性别因素考虑在内。长期以来，家族性动脉瘤破裂的风险一直被认为非常高。这是基于一项研究中发现的17项相对风险，该研究将家族性颅内动脉瘤研究中发现的破裂风险与国际未破裂颅内动脉瘤研究中的可比动脉瘤进行了比较。除了两组患者之间的间接比较外，本研究的其他局限性还在于对家族性动脉瘤患者的严格选择:亲属除具有阳性家族史外，还必须有吸烟史、高血压史或两者兼有。此外，这种较高的相对风险仅基于两个ASAH实例。最近一项比较家族性和非家族性动脉瘤的单中心研究数据显示，家族性动脉瘤的破裂风险确实增加了，但风险增加了三倍。虽然家族性动脉瘤比散发性动脉瘤更容易在年轻时破裂，但家族内破裂时间的年龄并没有很好的一致性。因此，被筛检的动脉瘤患者的年龄并不能帮助区分家族内的高风险动脉瘤和低风险动脉瘤。同样，家族性IA破裂时的动脉瘤大小也没有很好的一致性，这表明家族成员中破裂IA的大小不应该影响亲属中家族性IA的治疗。ASAH的高终生风险，在筛查中发现UIA的高机会以及家族性动脉瘤破裂的风险增加都表明，有两个或更多一级亲属受影响的人是筛查的良好候选者。事实上，两项模型研究表明，在这种情况下，筛查是具有成本效益的，最佳策略是在20岁至70-80岁之间每5-7年筛查一次。 一级亲属患有ASAH者长期以来，只有一个一级亲属患有ASAH的人一直被认为不是筛查的最佳目标，基于一项模型研究显示，在筛查和预防性治疗UIAs后，预期寿命增加，但质量调整生命年(QALYs)数量减少。该模型是在25年前开发的，从那时起，可能影响该模型结果的其他因素已经出现。首先，最新数据显示，这些人患ASAH的风险高于模型建立时的假设，估计终生风险为3-4%。根据ASAH在一般人群中的发病率，这一风险明显高于没有患病亲属的风险，后者约为0.5%。其次，在过去的几十年里，预防性动脉瘤闭塞并发症的风险已经降低，这不仅是因为血管内治疗的出现，还因为手术治疗并发症的风险降低。净健康效益最高的策略是在40岁和55岁时对这些人进行两次筛查。然而，基于这些数据，我们认为人们应该被告知ASAH的风险增加，并提供筛查咨询。 一级亲属患有UIA者到目前为止，大多数研究都集中在ASAH的亲属身上，或者没有对ASAH亲属和UIAs亲属进行区分。对于有一个一级亲属患有ASAH和一个或多个亲属患有UIA的人，我们建议每五年进行一次筛查，尽管缺乏对这一特定人群的证据。 常染色体多囊肾病(ADPKD)ADPKD是一种常染色体显性遗传病，患者肾脏出现囊肿，有时肝脏也有。ADPKD患者有高血压和心血管疾病的高风险，包括UIA和ASAH。估计UIA的患病率为10%，如果有出血性卒中家族史(未区分出血类型，因此不单独针对ASAH)或UIA的风险比为2.3(95%CI1.6-3.4)，则UIA的患病率更高。ADPKD最常由PKD1(78%的家庭)或PKD2(15%的家庭)基因突变引起。高达6%的ADPKD患者可能死于ASAH。在最近对495例ADPKD患者的前瞻性研究中，ASAH的发生率为2.0/1000患者/年，比一般人群高20倍。虽然ASAH在ADPKD患者中很常见，但只有1%的ASAH病例可归因于ADPKD，因为ADPKD相对罕见，患病率为1/1000。ADPKD患者发生ASAH的年龄(中位年龄42.8岁)低于无ADPKD患者(中位年龄52.8岁)。此外，与非ADPKD患者相比，ADPKD患者的ASAH发生于较小的动脉瘤(6.00mmvs8.00mm)。首次筛查阴性后，建议每5年重复筛查一次，因为在首次发作后的第一个十年中有10%的风险发生新的ASAH。 与UIA和ASAH相关的其他情况与UIA和ASAH相关的其他疾病包括罕见的遗传性结缔组织疾病IV型ehers-danlos综合征(血管亚型)，马凡综合征和洛伊斯-迪茨综合征，但在这些疾病中描述UIA和ASAH的系列很少。UIA和ASAH也与其他(非结缔组织)疾病纤维肌肉发育不良(FMD)相关主动脉缩窄和二尖瓣主动脉瓣，但对于这些关联，这一证据很弱，因为基于小部分患者系基数。因此，无法对UIA和ASAH的发生率做出可靠的估计。 符合筛查条件的潜在其他高危人群也可能从筛查中受益的人群是≥35岁、吸烟(或已戒烟)的高血压患者，因为他们一生中患aSAH的风险高达7%。加上有阳性家族史的患者，这一高危人群占所有ASAH患者的30%。因此，在这两组高危人群中，三分之一的ASHA患者可以通过最佳预防策略得到预防。 筛查咨询咨询的目的是向接受筛查的候选人提供有关筛查的好处和风险，以便其做出是否筛查的明智决定。由于筛查的最终目的是增加筛查候选人的优质生活年数，因此在颅内血管成像之前，应权衡筛查的风险和益处。 因此，重要的是要认识到，通过反复筛查和预防性治疗，并不是所有的ASAH发作都可以预防。在罕见的情况下，动脉瘤会在常规的五年筛查间隔内发展和破裂。还应提及的是，除了动脉瘤外，也有可能出现意外发现，包括无症状脑梗死、脑膜瘤、海绵状瘤或垂体腺瘤。 结论和未来展望根据目前的数据，有两个或两个以上一级亲属患有ASAH和患有ADPKD的患者是IA筛查的候选人。目前的数据还表明，在可接受的成本下，筛查可增加只有一个一级亲属患有ASAH的人的质量调整生命年数。我们认为这些人也应该被告知他们患ASAH的风险较高，以及进行筛查咨询的可能性。考虑到筛查的缺点，人们应该在进行影像学检查之前得到咨询。咨询的目的是向人们提供所有相关数据，以便他们能够就是否要接受筛查做出真正明智的决定。

今日阅读一篇Stroke，《RandomizedSecondaryPreventionTrialsinParticipantsWithSymptomaticIntracranialAtheroscleroticStenosis》，《症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄患者的随机二级预防试验》 Abstract颅内动脉粥样硬化性狭窄是缺血性脑卒中的一个普遍原因。它与无症状性脑梗死的关联及其对认知障碍和痴呆的贡献强调了对疾病预防和有效管理策略的迫切需要。尽管在过去的几十年里对二级卒中预防治疗进行了广泛的研究，颅内动脉粥样硬化性狭窄与其他原因相比，仍然表现出明显更高的卒中复发率。本综述的重点是随机二级预防试验，包括抗血栓治疗、血管内治疗、开放手术治疗和远期缺血调节。它旨在对每个试验的主要发现及其对未来研究工作的影响提供一个有见地的概述。 抗血栓形成试验Warfarin自20世纪70年代进行第一次随机试验以来，抗血栓治疗，即阿司匹林，一直是中风二级预防的主要手段。先前的随机双盲试验WASID表明，华法林在预防ICAS患者卒中复发方面可能比阿司匹林更有效。 然而，WASID试验未能显示阿司匹林组和华法林组在2年后缺血性卒中、脑出血或死亡发生率上的差异(华法林，22%vs阿司匹林，21%;风险比，1.04[95%CI,0.73-1.48];P=0.83)。出于安全考虑，WASID的入组提前停止:华法林组大出血和死亡率较高(大出血:华法林8.3%vs阿司匹林3.2%;P=0.01;死亡率:华法林9.7%，阿司匹林4.3%;P=0.02)。华法林的疗效和危害可能取决于INR。治疗性INR(2-3)患者的缺血性卒中发生率(5.1/100患者年)和大出血发生率(3.5/100患者年)明显低于整体华法林组，无论INR如何。然而，INR<2的患者缺血性卒中发生率较高，而INR>3的患者大出血发生率较高。尽管值得注意的是WASID对大出血的定义比以前的试验更广泛。这表明华法林在达到目标INR范围时可以有效降低缺血性卒中。在新型口服抗凝剂时代，稳定的治疗水平更容易实现，重新审视抗凝在ICAS治疗中的作用可能是有益的。目前，加拿大一项正在进行的临床试点RCT正在比较低剂量利伐沙班联合阿司匹林与阿司匹林单独治疗约100例脑缺血患者，这些患者归类于30%至99%的ICAS(URL:https://www.clinicaltrials.gov;唯一标识符:NCT04142125)。中国的另一项随机对照试验旨在比较低剂量利伐沙班加阿司匹林与氯吡格雷加阿司匹林对约1180例50%至99%的症状性ICAS患者的影响(URL:https://www.clinicaltrials.gov;唯一标识符:NCT05700266)。此外，在美国，CAPTIVA试验(颅内血管粥样硬化的抗凝和抗血小板治疗的比较;URL:https://www.clinicaltrials.gov;唯一识别码:NCT05047172)正在研究低剂量利伐沙班加阿司匹林对抗2种抗血小板方案在预防症状性ICAS患者1年内缺血性卒中、脑出血或死亡(70%-99%)的效果。最终，WASID在两组中观察到的2年主要终点率约为22%，这并不令人满意，并强调需要对这一高危人群进行更好的药物治疗。 氯吡格雷和阿司匹林在WASID之后的十年里，临床试验的重点转向了寻找一种替代阿司匹林的抗血小板方案。双重抗血小板治疗，即在复发性中风的高风险患者中风后30天内给予氯吡格雷和阿司匹林，出现在世人面前。在CLAIR试验(氯吡格雷加阿司匹林与阿司匹林单独用于减少急性症状性脑或颈动脉狭窄患者的栓塞)中，研究人员检测了氯吡格雷和阿司匹林对亚临床微栓塞的短期影响，作为中风或短暂性脑缺血发作(TIA)前2周内斑块不稳定的成像生物标志物。患者在中风或短暂性脑缺血发作后7天内随机分为氯吡格雷加阿司匹林或阿司匹林单独组。在入组的第2天和第7天重复磁共振成像(MRI)和经颅多普勒检查。与单独使用阿司匹林相比，双重抗血小板治疗在第2天和第7天减少了一半的微栓塞负担。在仅有ICAS的患者亚组中也观察到类似的结果。两组MRI显示的新发卒中数无差异(P=0.26);然而，这项研究并没有检测出复发性缺血性中风的发生率。短期使用氯吡格雷和阿司匹林治疗症状性ICAS也得到SAMMPRIS试验结果的支持(StentingandAggressiveMedicalManagementforPreventingRecurrentStrokeinIntracranialStenosis;表2)。 虽然SAMMPRIS不是一项抗血栓试验，但其实验组氯吡格雷加阿司匹林经常与WASID中的阿司匹林组进行比较，表明双重治疗的患者在30天内卒中发生率较低。其他非ICAS特异性随机对照试验的亚组分析表明，替格瑞洛联合阿司匹林在预防对氯吡格雷反应差的动脉粥样硬化性狭窄患者卒中复发方面可能优于氯吡格雷加阿司匹林。由于在非ICAS特异性随机对照试验中，对狭窄的位置和百分比的定义不同，在解释结果时应谨慎。作为CAPTIVA的一部分，除了研究低剂量利伐沙班联合阿司匹林治疗症状性ICAS的疗效，本试验将比较替格瑞洛联合阿司匹林与氯吡格雷联合阿司匹林的疗效。 西洛他唑和阿司匹林西洛他唑是一种具有血管扩张和血小板抑制特性的磷酸二酯酶抑制剂，在主要的东亚人群中减少复发性中风，在糖尿病患者中减少颈动脉壁增厚(早期动脉粥样硬化改变的标志)。目前，还没有大型随机对照试验专门评估西洛他唑对ICAS患者继发性卒中预防的有效性。几项评估西洛他唑对颅内狭窄进展影响的小型研究得出了不同的结果。TOSS试验(西洛他唑治疗症状性颅内动脉狭窄的试验)招募了因大脑中动脉或基底动脉疾病引起的中风或TIA2周内的韩国患者。患者随机分为西洛他唑加阿司匹林组和阿司匹林单药组。该研究经历了很高的随访失失率:30%的初始西洛他唑-阿司匹林组和20%的初始阿司匹林组在6个月的随访MRA中失访。在完成研究的患者中，与阿司匹林组相比，西洛他唑-阿司匹林组在6个月时狭窄进展较少(西洛他唑-阿司匹林，6.7%vs阿司匹林，28.8%)，狭窄减退较多(西洛他唑-阿司匹林，24.4%vs阿司匹林，15.4%)(P=0.018)。相比之下，在另一项单独的研究CATHARSIS(西洛他唑-阿司匹林治疗复发性卒中颅内动脉狭窄)中，西洛他唑-阿司匹林组和阿司匹林组在2年时颅内狭窄的进展方面没有差异(西洛他唑-阿司匹林，9.6%vs阿司匹林，5.6%;P=0.53)。探索性分析显示，在调整患者基线特征后，西洛他唑-阿司匹林组在MRI上出现的卒中和无症状脑梗死较少(优势比为0.34[95%CI,0.12-0.96];P=0.04)。由于几个因素，很难直接比较TOSS-I和CATHARSIS。首先，他们的入组时间不同。Toss-I研究对象为卒中或短暂性脑缺血发作(TIA)后2周内的急性卒中患者，此时可能发生动脉粥样硬化斑块的动态变化；CATHARSIS试验入选的亚急性卒中患者的研究时间为缺血事件后2周至6个月。其次，评估狭窄严重程度的方法各不相同。Toss-I根据非对比MRA上的信号强度定性地确定狭窄的严重程度，而宣泄法使用Wasid标准定量测量狭窄程度。CATHARSIS试验相对较低的进展率也可能反映了自TOSS以来10年来发展的更好的风险因素管理。两项试验的样本量和TOSS-I的高流失率限制了西洛他唑预防ICAS进展有效性的结论。TOSS-II试验 ，一项由TOSS-I研究人员进行的随访试验-通过MRA比较西洛他唑和氯吡格雷对症状性ICAS进展的影响。患者在卒中或TIA发生2周内随机接受西洛他唑加阿司匹林或氯吡格雷加阿司匹林。与TOSS-I队列相比，更多的患者出现中度或重度狭窄。7个月时，9.3%的西洛他唑-阿司匹林组和15.5%的氯吡格雷-阿司匹林组出现狭窄进展(P=0.092)。同时，30.2%和23.7%的患者出现狭窄消退(P=0.139)。在后分析中，西洛他唑-阿司匹林组症状性狭窄的总体变化更有利(P=0.049)。虽然血管直径的变化可以作为ICAS血管病变的替代标志物，但它可能不能准确反映TOSS-II所建议的卒中复发风险。在随访中，新的MRI阳性卒中没有统计学差异(西洛他唑-阿司匹林，18.7%vs氯吡格雷-阿司匹林，12%;P=0.078)。ICAS中卒中的各种机制，如动脉源性栓塞、远端灌注受损和穿支疾病，促成了这种复杂性。因此，在ICAS中识别特定的病理机制可能具有重要的治疗意义。 血管内治疗试验几项随机对照试验(表2)比较了经皮腔内血管成形术和支架植入术(PTAS)与药物治疗对症状性ICAS患者的影响。到目前为止，没有证据支持血管内治疗作为症状性ICAS的初始治疗。裸金属支架针对WASID药物治疗组卒中复发率高的问题，SAMMPRIS试验旨在评估使用Wingspan系统的PTAS治疗症状性ICAS的有效性和安全性。患者在卒中或TIA后30天内随机分组。平均入组时间为7天。所有参与者接受氯吡格雷治疗3个月，每天服用阿司匹林，并加强危险因素管理，目标血压(BP)和胆固醇目标。试验提前结束，因为与强化药物治疗组相比，支架组的缺血性中风、脑出血或死亡的30天发生率高于预期(PTAS，14.7%对内科治疗组5.8%；P=0.009)。在PTAS组，30天内中风或死亡的比率高于预期，而与Wasid数据相比，保守治疗组的卒中或死亡率显著低于预期。3年后，保守组继续显示出优于支架置入术的优势。Miao等人在中国的一个单中心RCT研究了在大脑中动脉狭窄患者中使用支架植入装置的组合，包括自膨式和球囊可扩张式支架。球囊可膨胀支架在VISSIT试验中进行了专门研究(用于缺血性中风治疗的Vitesse颅内支架研究)。SAMMPRIS使用的Wingspan系统是一种自膨式支架，具有复杂的输送系统，需要在导丝上多次交换导管。在SAMMPRIS中，6例蛛网膜下腔出血中有3例是导丝末端的移动导致血管穿孔。球囊可膨胀支架可以提供良好的安全性，因为它们需要的导管更换次数较少。在VISSIT中，对30天内中风或短暂性脑缺血发作的有症状的ICAS患者进行了球囊扩张支架加药物治疗与单纯药物治疗的比较。然而，出于安全考虑，VISSIT也被提前终止。支架组30天的卒中和死亡率高于内科保守治疗组(24.1%vs.9.4%；P=0.05)。在1年的随访中，PTAS组和内科组分别有36.2%和15.1%的患者在符合条件的动脉区域复发中风或短暂性脑缺血发作(P=0.02)。这3项随机对照试验的结果巩固了人们的担忧，即接受PTAS治疗的患者中风或死亡率较高并不是特定类型的裸金属支架(BMS)系统所特有的。 裸支架与药物洗脱支架然而，ICAS的这些好处的全部程度仍然不清楚。在最近一项评估Nova颅内DES系统安全性和有效性的随机对照试验(NOVA试验)中，西罗莫司洗脱支架被发现在有症状的颈内动脉患者中，1年时支架内再狭窄的发生率低于BMS系统(DES，9.5%比BMS，30.2%；P<0.001)。二次分析显示，DES组在有症状的ICAS区域的缺血性卒中比BMS组少(DES，0.8%比BMS，6.9%；P=0.03)；然而，两组30天的中风或死亡率相似(DES，7.6%对BMS，5.3%；P=0.46)。多项较小规模的研究已经开始研究利用其他新型药物洗脱冠状动脉支架系统治疗ICAS的安全性和有效性。如果这些发现有希望，DES将需要在RCT中对照医疗管理进行测试，以确定它们治疗ICAS的有效性。 球囊成形术与内科保守治疗虽然没有发表的随机对照试验评价原发性球囊血管成形术与支架置入术或药物治疗的疗效，但非随机研究表明，ICAS的亚最大原发性血管成形术相对安全。一项中国随机对照试验正在进行中，比较颅内球囊血管成形术与药物治疗对70%-90%症状性ICAS患者的影响(URL:https://www.clinicaltrials.gov;唯一标识符:NCT03703635)。 注重患者选择与药物治疗相比，无论使用何种类型的支架，PTAS与更高的卒中复发率和死亡率相关。因此，有一种转变倾向于改进患者选择，并确定可能从PTAS中获益的并发症发生率较低的个体。在美国和中国的几个前瞻性登记研究通过实施以下措施将支架置入术的围手术期风险降低到<3%:排除TIA和穿支卒中患者，选择3周内没有卒中的患者，在支架置入术前评估抗血小板治疗的耐药性，实施严格的介入后血压指南，并确保有经验的介入医师参与。CASSISS试验(中国血管成形术和支架置入术治疗症状性颅内严重狭窄)基于注册表中观察到的令人鼓舞的结果，采用精确的患者选择标准招募患者。由于患者术中并发症的风险较高，穿孔动脉卒中和前3周卒中患者被排除在外。由于这种精确的选择标准，支架植入组在30天内卒中或死亡的发生率较低(5.1%)，而保守治疗组的发生率更低(2.2%)。两组在1年内卒中或死亡方面无差异(PTAS,8.0%vs医学，7.2%;P=0.82)。尽管选择围手术期并发症风险较低的患者，支架植入术可能无法提供比药物治疗更长期的益处。血液动力学衰竭和缺乏强健侧支的患者被假设为可能从血运重建术中获益最多的患者的一部分。在SAMMPRIS的事后分析中，侧支血流受损的定性评估与合格动脉区域内卒中复发相关在前循环分水岭型梗死患者中，支架置入术组18.2%(10/55例)和药物治疗组26.4%(14/53例)发生卒中复发(P=0.30)。分水岭梗死是侧支和灌注不良的一种表现，虽然不显著，但支架置入术可能比医学治疗更有利尽管如此，值得注意的是，超过60%的侧支血流不良的患者在3年后仍无卒中发生，这表明需要区分导致远端血流动力学严重损害的狭窄和不会导致远端血流动力学损害的狭窄。对于灌注代谢不匹配的亚组患者，支架置入可能比药物治疗更有益。作为CAPTIVA的一部分，一部分参与者将接受定量MRA，直接测量受影响血管区域的血流，并提供颅内狭窄侧支模式和下游血流动力学影响的定量信息。目的是确定中风复发风险最高的患者，这些患者仅靠药物治疗可能不足以进行灌注增强。 开放性手术试验ICAS的开放手术选择非常有限。1985年，一项大型研究调查了颅外-颅内搭桥手术，通过连接颞浅动脉和大脑中动脉，对近期半球卒中、视网膜梗死或伴有同侧颈内动脉或大脑中动脉粥样硬化性狭窄或闭塞的TIA患者进行手术。他们发现颅外-颅内吻合术围手术期卒中发生率较高，且对预防复发性脑缺血无益处在大脑中动脉狭窄≥70%的患者亚组中，24%的内科组和44%的外科组再次发生致死性或非致死性卒中(P<0.05)。此外，没有证据表明，与吻合不良的参与者相比，术后血管造影术评估结果良好的参与者的转流结果更好。没有其他预先指定的次级或亚组分析显示颅外-颅内分流术有好处。 另外，脑硬膜颞浅动脉血管融通术是一种间接旁路手术，将颞浅动脉与脑表面接触，产生颅外侧支至颅内血管，从而促进逐渐的侧化。它已在儿童和成人非动脉硬化性烟雾病中显示出良好的结果。尽管在一项单臂II期试验中对药物治疗进行了优化，但仍对52例有症状的颈内动脉远端低灌注症患者进行了脑硬脑膜动脉闭塞的可行性研究：ERSIAS(脑硬膜下动脉闭塞)。卒中或死亡率为9.6%，这表明在这一高危人群中，脑-脑-动脉-血管-血管系统是相对安全和可行的。还需要额外的研究来评估ICAS患者的安全性和长期疗效，这些患者是中风复发的高危人群，尽管进行了最大限度的治疗。 远程缺血适应试验缺血调理是一种临时性的、低发病率的缺血损伤，可提供对更严重的缺血损伤的保护。虽然这个概念起源于20世纪80年代的心脏病学文献，但它已经在临床前模型和几个缺血性中风的临床试验中得到检验。远程缺血调节(RIC)是一种在临床卒中环境中实施缺血调节的实用方法，它涉及到血压袖带在收缩压以上的反复膨胀和收缩，以诱导暂时性肢体缺血。远程是指诱导缺血到远离目标器官的血管床，在这种情况下，是指大脑。RIC可能改善脑灌注和减轻血栓炎症标志物，但其神经保护机制仍不清楚。尽管如此，每日RIC已被证明是安全可行的，为ICAS患者提供潜在的神经保护。在同一研究人员(Mengetal)的第二项研究中，对58名年龄在80-95岁之间的狭窄患者进行了RIC评估。患者在缺血性卒中或TIA后7天内随机接受RIC或假袖带充气，并随访6个月。RIC组采用与第一次试验相同的血压袖带方案，而假手术组采用相同的方案，但袖带膨胀仅为30mmHg，防止上臂动脉闭塞。与之前的研究类似，RIC组在6个月时的MRI缺血性卒中发生率较低(RIC,6.7%，而假手术，17.8%)。虽然这两项随机对照试验的结果很有希望，但它们受到样本量小和由于方案不符合而导致的高辍学率的限制(表3)。只有符合方案的患者才被纳入分析。在完成研究的患者中，RIC仅引起轻度不适，对血压、心率或局部组织没有不良影响。在RICA试验(症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄患者的慢性远端缺血适应)中，57例症状性ICAS患者在卒中或TIA后30天内入组。RIC或假袖带充气方案每天进行12个月，随后自愿使用，中位数为3.5年。在前12个月内观察到高不依从率(>50%)。意向治疗分析显示，RIC组与假手术组缺血性卒中发生率无显著差异(RIC组，16.9%vs假手术组，19.0%;风险比，0.87[95%CI,0.74-1.03];P=0.12)。在预先指定的方案分析中，RIC组缺血性卒中的发生率降低(RIC,14.7%vssham,18.7%;校正风险比，0.76[95%CI,0.59-0.99];P=0.037)。没有严重的不良反应报告。总的来说，这些临床研究表明，RIC与传统的血管危险因素管理相结合，可以减少ICAS患者的复发性卒中。然而，在将RIC纳入常规护理之前，需要解决主要的局限性。首先，RIC的疗效和实用性受到治疗不依从性的极大限制。尽管长期每日RIC耐受性良好且无重大不良反应，但临床试验中使用的方案耗时，包括每天一次或两次50分钟的疗程。 此外，由于中风导致运动功能受损的患者可能需要辅助才能使用RIC装置，这进一步降低了依从性。其次，最佳的RIC方案，包括卒中后RIC启动的时间、周期数和缺血持续时间，仍然不确定。目前在这些临床试验中实施的RIC方案是基于早期临床前心脏病学研究缺乏有效的脑生物标志物来监测RIC的治疗效果，使得设计有效和高效的RIC方案用于ICAS的二级卒中预防变得复杂。 目前，没有正在进行的多中心试验调查ICAS患者的RIC。然而，一项较小的研究(网址:https://www.clinicaltrials.gov;唯一标识符:NCT05599009)正在检查RIC和ICAS背景下的脑血流量。大多数正在进行的RIC研究都集中在急性缺血性卒中的情况下，在中国和西班牙有一些多中心随机对照试验(URL:https://www.clinicaltrials.gov;唯一标识符:NCT04980651,NCT04977869,NCT03375762NCT04980625)。其中一项研究(NCT03375762)旨在通过代谢组学和脂质组学鉴定RIC的系统生物标志物。这些正在进行的试验将为未来的临床应用提供有价值的见解。

今日阅读一篇Stroke文献，《Epidemiology,Pathophysiology,andImagingofAtheroscleroticIntracranialDisease》，《颅内动脉粥样硬化性疾病的流行病学、病理生理学和影像学》 Abstract颅内动脉粥样硬化性疾病（ICAD）是全球卒中最常见的病因之一。有症状的ICAD与无症状ICAD的患病率差异不明显。除中风外，ICAD还会增加痴呆和认知能力下降的风险，从而加重ICAD的社会负担。确诊卒中且狭窄程度≥70%的ICAD患者中，卒中复发风险最高。ICAD引起脑卒中的机制包括斑块破裂伴原位血栓形成和闭塞或动脉源性栓塞、血流动力学障碍和分支闭塞性疾病。脑卒中复发的风险因脑卒中的潜在机制而异，但MRA、CTA、磁共振灌注或经颅多普勒等技术是否有助于狭窄程度以外的风险分层尚不清楚。ICAD的诊断在很大程度上依赖于基于血管的研究，如计算机断层血管造影、磁共振血管造影或数字减影血管造影，但较新的技术，如高分辨率血管壁磁共振成像，可以帮助区分ICAD和狭窄性动脉病变。 流行病学症状性颅内动脉粥样硬化性疾病颅内动脉粥样硬化性疾病(ICAD)是一种以脑内动脉狭窄或阻塞为特征的疾病，其原因是动脉壁上动脉粥样硬化斑块的沉积。希腊的一项研究对467例患者进行了研究，使用经颅多普勒(TCD)并经磁共振血管造影(MRA)证实，狭窄≥50%的患者中，ICAD的患病率为9.2%。在德国，一项涉及4157例主要采用TCD的患者的研究发现，ICAD≥50%狭窄的患病率为6.5%。在亚洲国家，ICAD被认为占所有缺血性中风病因的12%至54%。对中国缺血性卒中或短暂性脑缺血发作患者的超声研究表明，ICAD约占卒中的33%~50%，占短暂性脑缺血发作的50%以上。日本一项研究报道，279例卒中患者中12.9%患有MCA狭窄，高血压和高血红蛋白A1C水平与该病变相关。在初次中风后的2年内，复发的风险可高达25%至30%。在美国，尽管进行了积极的药物治疗，但对于先前患有ICAD相关卒中的个体，特别是在ICAD狭窄≥70%的病例中，卒中复发率仍然很高，超过10%。 无症状ICAD只有少数研究专门调查无症状颅内动脉粥样硬化性狭窄的患病率、危险因素和预后。值得注意的是，美国的NOMAS和ARIC(社区动脉粥样硬化风险)队列在这一领域提供了有价值的见解。这一患病率与ARIC的研究结果密切一致，该研究报告了其队列中任何形式ICAD的患病率为34%。尽管任何形式的狭窄发生率都相对较高，但已发现≥50%的狭窄阈值具有临床意义。当考虑血管阻塞≥50%时，ICAD的患病率在ARIC队列中降至9%，在NOMAS队列中降至8%。在中国农村进行的一项挨家挨户的TCD调查中，经TCD筛查的590名≥40岁的村民中，有6.9%的人发现患有ICAD。另一项涉及1068名无症状中国受试者的TCD超声研究报告了MCA狭窄的患病率为5.9%。一项对425名无症状日本受试者的MRA评估发现，ICAD的患病率为3.5%。 Pathophysiology动脉粥样硬化是一种胆固醇介导的疾病，指的是胆固醇沉积在动脉壁上形成动脉粥样硬化。 循环单核细胞粘附在活化的内皮细胞上，浸润血管壁，成熟为巨噬细胞，与积累的脂蛋白颗粒结合，成为泡沫细胞。 在较小程度上，T淋巴细胞也进入循环。平滑细胞响应白细胞的浸润，从中膜向内膜迁移，促进胶原基质的合成，可能导致病理性内膜增厚。脂质、白细胞和光滑细胞的持续实变导致动脉粥样硬化的形成。总之，这些炎症成分有助于斑块的进展，甚至在没有明显狭窄的情况下也可能诱发临床事件。重要的是，动脉粥样硬化病变的分类是基于纤维帽形成的程度、富含脂质的坏死核心的程度以及诸如血栓之类的复杂特征。平滑细胞介导的胶原基质合成产生了纤维帽，这是指覆盖在脂质核心上的一层独特的结缔组织。 浸润性炎症反应可降解间质胶原，引起纤维帽的侵蚀和变薄，这可能增加斑块破裂的易感性，从而引发急性血栓形成，这是动脉粥样硬化的可怕并发症。斑块内出血和斑块新生血管也是斑块易损性的特征。 通常，以低壁剪切应力和周壁张力为特征的血流动力学环境促进动脉粥样硬化的发生。低壁剪应力以血流再循环和振荡剪应力为特征，发生在与血流分割线或动脉分支点相对的动脉壁上，血流模式偏斜。在颅内循环中，动脉粥样硬化斑块可能更常见于大脑中动脉与穿支相对的血管壁，以及基底动脉近端侧壁，在此处两条椎动脉汇合处的角度影响血流模式。脑动脉独特的解剖学特征可能与颅内外重构程度的不确定性有关：缺乏外部弹性层，相对于冠状动脉较厚的介质，复杂的侧支以及远端大脑小动脉的自我调节能力。ICAD可通过多种机制引起缺血性脑卒中：易损斑块破裂伴血栓形成，导致原位闭塞或动脉源性栓塞，高度狭窄导致血流动力学障碍，或由于小穿通动脉起源处的内膜撞击而引起的分支闭塞性疾病。 【颅内动脉粥样硬化性狭窄可引起卒中的机制主要有3种，这些机制可以重叠:(1)斑块破裂:当内皮破裂时发生，通常有薄的纤维帽，致血栓物质暴露于血流中。在斑块表面形成的血栓可以生长并阻塞动脉，也可以完全或部分分离导致远端栓塞。(2)血流动力学效应:斑块可不断生长，增加狭窄程度。进行性狭窄可减少前流，导致灌注不足，在低血容量或低血压的情况下会加剧。(3)穿支闭塞性疾病:动脉粥样硬化伴不同程度的内膜增生和基底物质增加，可使从主体动脉分叉的穿支动脉变窄或闭塞，影像学和临床表现为腔隙性卒中】 【颅内动脉粥样硬化性狭窄的诊断主要是基于腔内的研究。高度颅内动脉粥样硬化性疾病(ICAD)患者可通过血流动力学衰竭发生卒中([A和B]脑计算机断层扫描(CT)显示左测M1近端有血流间隙，CT灌注显示灌注不足)。同样，ICAD可以冲击穿通动脉的起源，导致腔隙性梗死([C]右侧M1高度狭窄，并伴有急性梗死，如图[D]所示)。】 ICAD影像学【基于腔隙的研究，如CTA、TOF-MRA（[E]血流伪影夸大狭窄程度)或DSA([F]与[E]相同的狭窄，但能更好地划分血管轮廓，避免MRA血流伪影）是ICAD最常见的诊断方法】一些成像方式如TCD、灌注成像和计算流体动力学(CFD)，可以表征狭窄血管的血流动力学。高分辨率血管壁磁共振成像(vwMRI)已成为评估斑块特征和分层未来临床风险的一种有前途的方式。 【男性，60岁，右侧额叶半叶中心区弥散性扩散受限病灶([A]箭头，弥散加权成像序列)。右侧胼胝体周围动脉([B]箭头指向的右侧大脑前动脉A3段)由于与动脉粥样硬化斑块相容的偏心壁增厚而出现中度局灶性狭窄([C]箭头)。高分辨率血管壁磁共振成像可以帮助识别动脉粥样硬化斑块成分(白色长箭头，增强对比度的纤维帽;在左侧颈内动脉海绵状段(D)，白色短箭头显示低密度脂质核心】 MRA与DSA相比，3T TOF-MRA检测50%~99%狭窄的灵敏度为75%~85%，特异性为95%。零回声时间MRA是一种较新的磁共振技术，它结合了动脉自旋标记策略和超短回声时间，产生类似于DSA获得的血管造影图像。与TOF-MRA相比，零回波时间MRA对区域不均匀性和磁化率伪影的敏感性较低，并且显示出更强的特异性，更不容易出现狭窄高估。定量MRA是另一种先进的技术，它结合了TOF-MRA和相对比磁共振技术来表征血流动力学和与狭窄血管相关的侧支。该技术已在临床环境中用于筛查颅内支架内再狭窄的风险，并在一项研究中用于对症状性椎基底动脉疾病的卒中风险进行分层，但目前尚未广泛用于ICAD患者的风险分层。 ICAD的血流动力学研究SONIA试验(卒中结局和颅内动脉粥样硬化的神经影像学)显示TCD可以检测50%-99%的颅内狭窄，且具有显著的阴性预测值。局灶性平均流速增加，远端平均流速降低，脉搏指数增加是管腔狭窄的征象。使用屏气或CO2管理可用于测量血管舒缩反应性和识别盗血现象。高强度信号监测的TCD可以检测到微栓子的存在，在一项研究中，微栓子是症状性ICAD患者卒中复发的危险因素，但在MyRIAD研究(颅内动脉粥样硬化疾病早期复发机制)中没有发现。TCD的一个缺点是确定狭窄的准确性依赖于操作者捕捉狭窄区域流速波形的能力。经颅彩色编码双超声通过b型和彩色多普勒成像的结合，比TCD有优势。这使得血管可视化，并允许角度调整，以获得更准确的流速测量。与常规血管造影相比，经颅彩色编码双超声在检测≥50%狭窄时具有很高的可靠性。 高分辨率vwMRI高分辨率vwMRI需要高噪比和空间分辨率来获取血管壁和血管壁病变的图像。为了实现这一点，通常使用3T或更高场强的磁共振成像。与3T相比，7T场强具有更高的噪比和更好的脑脊液抑制，可以更好地显示血管壁，但不太普遍。与三维序列相比，二维序列的扫描时间更长，但信噪比更好，图像质量更高。三维序列提供了更全面的血管评估，可以改善小斑块成分的可视化。vwMRI方案通常包括TOF-MRA，二维和三维序列，带对比度和不带对比度的T1加权图像，T2加权图像和质子密度加权成像。由于vWMRI是一项冗长的研究，图像可能容易出现运动伪影，从而使研究无法继续。在高分辨率vwMRI上，正常血管应具有均匀的同心厚度，光滑的管腔，没有明显的增强。最近的一项荟萃分析评估了症状性斑块的几种影像学特征，发现斑块增强、正重构、T1高信号和表面不规则是症状性斑块的强生物标志物。虽然偏心壁增厚在ICAD中很常见，但在1项荟萃分析中并未发现偏心壁的存在与卒中风险增加有关。vWMRI上异常斑块强化通常定义为T1WI造影后的强化，与垂体的生理强化程度相同或更高。先前的研究使用经组织病理学证实的动脉内膜切除术后的颅外颈动脉标本，表明vwMRI增强与新生血管和炎症有关。斑块内出血是症状性斑块的另一个强有力的指标，与卒中复发有关。颅外颈动脉标本的组织病理学研究证实斑块内出血在T1加权图像上表现为高信号强度斑块。 18F-FDG-PETPET成像采用放射性配体靶向与动脉粥样硬化和斑块易损相关的各种病理生理过程，如巨噬细胞介导的炎症、缺氧和大钙化。

今日阅读一篇Stroke的一篇文献《EmergentLargeVesselOcclusionduetoIntracranialStenosis:Identification,Management,Challenges,andFutureDirections》《颅内动脉狭窄引起的急性大血管闭塞：诊治、挑战和未来方向》 第一作者SamiAlKasab,来自南卡罗莱纳大学医学院神经科。通讯作者AdamdeHavenon,来自耶鲁医学院神经科。Abstract本综述聚焦于与颅内动脉粥样硬化性狭窄(ICAS)相关的急性卒中，重点关注ICAS大血管闭塞。ICAS是全球中风的主要原因，复发风险很高，特别是在亚洲人、黑人和西班牙裔人群中。各种危险因子，包括高血压、糖尿病、高脂血症、抽烟、高龄，通过不同机制引起卒中。即使积极处理，伴有血流动力学障碍的ICAS患者的卒中复发风险仍很高。影像检查技术的提升提高了我们对ICAS的认识，以及识别可以从干预中获益高危患者的能力。因此，我们重点讨论了目前对ICAS-大血管闭塞的诊疗策略，包括灌注成像、血管内治疗和支架植入术的使用。此外，我们也重点关注识别可以从早期干预中获益的高复发风险人群的策略。 Text在北曼哈顿多民族研究（mNMS）中，ICAS相关性卒中在每10万黑人、西班牙裔和白人患者中分别有15、13和3例。在东南亚，ICAS占所有缺血性卒中的40%。一些研究表明，与其他与ICAS相关的卒中亚型相比，伴有血流动力学障碍或边缘区梗死的ICAS患者发生卒中复发的风险更高。严重或危及生命的卒中通常发生在与ICAS相关的紧急大血管闭塞（ICAS-LVO）的情况下。尽管进行了积极干预，但ICAS复发卒中的风险仍然很高，1年后复发风险为20%-30%，特别是在初始事件后的早期，至少有近一半的复发事件发生。 脑卒中的病理生理学与发病机制ICAS发生的机制始于动脉壁的胆固醇沉积。首先是内膜增厚和内膜泡沫细胞浸润，然后形成动脉粥样硬化，造成颅内血管狭窄。狭窄的严重程度被认为是线性发展，且与卒中的发生密切相关。然而，最新的证据支持诸如血流动力学障碍和侧支不良，是预测卒中复发的重要因素。ICAS导致卒中的主要机制包括：(1)穿支动脉粥样硬化性疾病(BAD)；(2)动脉源性栓塞；（3）低灌注；（4）动脉急性闭塞。 BranchAtheromatousDisease/BAD穿支动脉粥样硬化BAD指的是大脑穿支动脉的小血管卒中（(内囊/基底节或桥脑）。ICAS斑块由于机械效应而限制血流或导致穿支动脉血栓形成。BAD患者通常表现为急性卒中综合征，其特征是局灶性神经功能障碍，如虚弱或麻木，而无皮质症状如失语。MRI对BAD的诊断至关重要，因为它能在DWI上准确显示脑梗塞。尽管对于什么是BAD的没有统一的定义，但梗塞应该在豆纹动脉或桥旁正中动脉的血管范围内，并且通常比典型的腔隙性卒中有更大范围的梗塞，通常伴有反映穿透动脉近端闭塞的楔形、点状或扇形。然而，早期神经恶化（END）似乎是BAD患者的常见并发症，尽管接受了静脉溶栓治疗，但仍有多达一半的患者经常受到影响。初步研究表明，静脉注射抗血栓药物如替罗非班，可以防止病情恶化的患者死亡，但还需要进一步的研究来证实。否则ICAS患者需要标准的二级卒中预防治疗，包括双重抗血小板治疗和大剂量他汀类药物。 Artery-To-ArteryEmbolization动脉源性栓塞是最常见的导致ICAS患者脑卒中的病因。在高分辨力磁共振上，其与斑块炎症、表面不规则和破裂有关。由于小的栓塞性脑梗塞的中风严重程度通常较低，动脉源性栓塞的NIHSS评分较低，且患者通常恢复良好。然而，由于ICAS患者中风的实际年复发率接近20%，而且许多动脉源性栓塞的患者已经接受了最佳的药物治疗，这种情况往往对临床医生构成了挑战。 Hypoperfusion-HemodynamicFailure低灌注--血流动力学障碍虽然药物治疗可以帮助稳定动脉粥样硬化斑块，但在紧急情况下，它并不能改善狭窄处的血流动力学。分水岭区梗死（Borderzoneinfarcts）是发生在两个主要动脉供血区交界处特殊部位的缺血性病灶。SAMMPRIS试验的结果显示，在有症状的ICAS患者中，梗死模式是卒中复发的强预测因素。在101名患者中，分水岭区梗死的患者的复发率比非分水岭区梗死的患者要高(14/53[26.4%对比5/48[10.4%];P=0.05)。此外，70%的脑梗塞患者存在血流动力学障碍，而大脑中动脉核心梗塞和穿支梗塞的发生率分别为37%和55%(P=0.049)。重要的是，分水岭区梗死的患者更有可能发生早期神经功能恶化（END）。Kim等的研究表明，95例患者中，14例（14.7%）发生早期神经功能恶化。分水岭区梗死是END(优势比，7.21[95%可信区间，10.88-27.66]；P=0.004)和较差结局(35.7%对82.7%；P=0.001)的有力预测因子。荟萃分析显示分水岭区梗死与ICAS的复发风险相关(相对风险，2.10[95%可信区间，1.52-2.90])。Tmax>6秒体积大于或等于15mL的患者更容易发生再发脑血管事件。另一项研究旨在确定与前循环症状性颈内动脉综合征患者神经恶化相关的Tmax延迟的最佳阈值。与积极治疗相比，分水岭区梗死患者支架置入后的事件发生率较低，初步证据表明血管内治疗可能对有远端灌注受损的症状性ICAS患者有益。最近，在心脏病学中长期使用的计算流体力学的使用在评估ICAS患者的血流动力学方面获得了一些关注。使用CTA提供关于ICAS的解剖和功能数据，可以通过求解流体动力学方程来创建计算流体动力学数据。最后，正在进行的研究使用先进的MRI，包括血管壁成像、壁切应力、灌注MRI、定量磁共振血管造影术，将斑块的形态、成分和成像增强模式与ICAS患者的卒中复发相关联。CAPTIVA(支架植入与积极药物治疗颅内动脉狭窄)MRI是一项观察性多模态MRI研究，旨在确定MRI生物标志物是否可以识别在原CAPTIVA试验中1年双重抗血小板或抗血小板和低剂量抗凝治疗失败的ICAS患者。虽然灌注或血流受损似乎可以预测ICAS的复发风险，但灌注或血流受损的最佳阈值尚未确定，需要进一步研究。 ICASmedicalmanagementinthehospitalsetting及时启动抗血栓药物治疗对ICAS患者的治疗起重要作用。2005年发布的WASID(华法林-阿司匹林症状性颅内疾病)试验显示，抗凝剂华法林和阿司匹林在2年内卒中复发或死亡方面没有显著差异，因此抗凝剂没有作常规使用。事实上，在中位随访2年后，华法林组的死亡率明显高于阿司匹林组(华法林组为9.7%，阿司匹林组为4.3%)，严重出血发生率明显高于阿司匹林组(华法林组为8.3%，阿司匹林组为3.2%)。阿司匹林是最常用的抗血栓药物。然而，在有症状的ICAS患者中使用阿司匹林的单一疗法导致卒中复发率相对较高，高达19%。SAMMPRIS试验在症状性ICAS患者中使用阿司匹林和氯吡格雷双重抗血小板治疗90天，与历史对照组相比，卒中复发率降低。虽然这种效果主要归功于风险因素管理和生活方式的改变，但短期双重抗血小板药物可能有助于降低早期复发的风险。目前美国心脏协会（AHA）关于近期脑卒中或颅内主要动脉ICAS引起的短暂性脑缺血发作患者的卒中预防指南建议在医院开始双重抗血小板治疗并持续90天。SPARCL研究(通过积极降低胆固醇水平预防中风)首次提供了他汀类药物(特别是每日80mg阿托伐他汀)在降低卒中复发风险方面有效性的证据。因此，对于有症状的ICAS患者，应尽快开始高强度他汀类药物治疗。其他降脂药物如icosapentethyl和PCSK-9抑制剂也已被探索，后者显示出高脂血症或动脉粥样硬化性心血管疾病患者卒中风险的显著降低;因此，有必要进一步研究它们在降低症状性ICAS患者复发风险方面的潜力。关于急性血压(BP)的管理，ICAS卒中患者与其他卒中机制的患者之间没有特异性差异，因此一般指南适用于允许性高血压，然后将血压降至<130/80mmHg。尽管Wasid事后分析表明，在ICAS中一般不应避免血压控制，但VERITAS(VERITAS)(VERITAS(椎基底动脉血流评估和短暂性脑缺血发作的风险和卒中研究)后分析显示，特别是在血流受限的后循环患者中，再发中风的风险更高，血压控制更严格。ICAS患者亚组表现为症状波动，症状恶化，血压持续降低。这些患者需要非常密切的观察和关注，因为他们表现出急性出血性动力学衰竭，可能需要急诊血管内干预。此类病例的影像学表现可能包括大血管灌注不足、侧支循环不良和分水岭区梗死。  【1例表现为反复发作的一过性失语症和右侧偏瘫的中年患者，平躺后症状消失，站立时复发，行支架置入术后症状消失A、CTA示M1远端严重狭窄。B、CTP示Tmax延长>6s。C、DWI示左侧大脑中动脉区域有分水岭区区梗塞。D、导管血管造影显示M1远端严重狭窄(白色箭头)。E、支架置入后血管造影显示狭窄消失。】ICAS-大血管闭塞ICAS-大血管闭塞(ICAS-LVO)发生在慢性狭窄的主要颅内血管发生急性闭塞时。ICAS-LVO的患病率估计为10%至48%。ICAS-LVO的发病机制尚不清楚，但一般认为是由于急性斑块破裂导致血管急性血栓形成和闭塞所致。与栓塞性LVO患者相比，由于侧支代偿，ICAS-LVO患者更有可能出现症状波动、较低的卒中严重程度。虽然ICAS-LVO的诊断通常是在手术中进行的，但一些手术前的影像学表现对评估很重要，可以帮助建立早期诊断。在CT平扫中，钙化的存在可能提示ICAS。此外，T2加权MRA显示约80%的心脏栓塞性LVO存在敏感性血管征象，而ICAS-LVO仅为20%。与栓塞性LVO相比，ICAS-LVO患者的血栓负荷较低。干型闭塞(TTO)提示ICAS。当分叉的所有分支都清晰可见时，提示为TTO。由于血栓更容易停留在分叉部位，因此闭塞部位位于椎-基底动脉交界处、基底动脉的中段、颈内动脉的海绵窦段或床突段，以及大脑中动脉M1段的近端/中段更有可能提示ICAS。此外，由于更好的侧支代偿，ICAS-LVO患者在表现时预计会有较小的核心梗塞。在一项研究中，与栓塞性LVO患者相比，ICAS-LVO患者出现时的梗死体积明显更小(ICAS-LVO患者为14mL，栓塞性LVO患者为54mL;P≤0.001)。灌注显像的使用也有助于术前评价ICAS-LVO。最近的一项研究评估了ICAS-LVO和栓塞性LVO患者的各种Tmax比率。研究人员发现，较低的Tmax>10秒/>6秒比率是ICAS-LVO的最佳预测指标。研究人员建立了ICASLVO早期诊断的预测模型，其中包括房颤史、高密度征和M2闭塞的存在与ICAS-LVO负相关，而高血压、吸烟、较低的凝血负荷积分和M1闭塞的存在。其中一些发现被纳入了大多数欧洲卒中组织对ICAS-LVO的定义。在最初的血管造影术中，闭塞近端的锥形狭窄和进行性狭窄的存在预示着ICAS-LVO。在最初的血栓切除尝试中，取栓支架(SR)的使用在确定诊断中可能是有价值的。首先，当SR被部署时，该装置将与具有近端和远端开口的斑块相一致。其次，当使用SR进行血管造影术时，它显示再通，理论上可以提供瞬时血流。在最初的血管再通后，以下任何一个发现都强烈地表明ICAS是潜在的病因：(1)初步再通后随访血管造影显示再闭塞，(2)靶血管术后残余狭窄程度>50%，(3)远端低灌注。【图3.血管造影术显示的大脑中动脉大血管闭塞症(ICAS-LVO)引起的急性大脑中动脉大血管闭塞性卒中。A，ICAS-LVO锥形闭塞(白色箭头)。B，使用与潜在狭窄相一致的支架进行再通(白色箭头)。C，血管再通后血管造影术证实ICAS有严重狭窄(白色箭头)】虽然顽固性狭窄和立即再闭塞的存在可能与其他原因如顽固性血栓或夹层有关；但这些发现在ICAS中更为常见。血流储备分数旨在通过测量狭窄段近端和远端的压力来评价冠状动脉狭窄的生理意义。在这项研究中，研究人员利用压力传感微导丝对9例患者的ICAS病变近端和远端的压力进行了评估，发现血管造影狭窄与远端血流受限的生理严重程度之间的相关性很差。与部分血流储备类似，IVUS在介入心脏病学中被常规用于仅凭血管造影术不清楚病变是否需要支架的病例。IVUS能够更好地量化狭窄和斑块特征。IVUS的使用还可以识别更有可能导致再闭塞的高危斑块，如ICAS-LVO患者的斑块内出血和斑块溃疡，并指导是否需要行血管成形术而非药物治疗。IVUS的局限性在于目前可用的系统太大，可能难以导航到颅内血管。OCT是另一种先进的侵入性成像手段，可用于评估ICAS病变。OCT是一种基于导管的成像系统，使用近红外光。OCT可以被认为是IVUS的轻量级模拟。与IVUS相比，它的优势是成像分辨率更高；但与IVUS相比，它对组织的穿透有限。OCT较好的成像分辨率可以更好地描述斑块，特别是高风险的薄帽纤维动脉粥样斑块。由于再闭塞或血流受限残余狭窄的可能性很高，ICAS-LVO的管理可能具有挑战性，因为它可能需要RT来维持成功的再通。如上所述，ICAS-LVO的治疗始于怀疑ICAS的术前评估。当怀疑为ICAS时，可以考虑用抗血小板药物进行预处理。在随机临床试验中，颅内支架置入术治疗有症状的非左室闭锁颈动脉，患者常规接受双重抗血小板治疗。替罗非班是一种选择性糖蛋白IIb/IIIa抑制剂，最近在RESPOVE-BT试验中进行了评估(大血管闭塞性卒中患者血管内治疗加用替罗非班与不加替罗非班)。在这项试验中，亚组分析显示，与对照组相比，服用替罗非班组的ICAS相关LVO患者在90天的功能独立率更高(调整后的优势比，1.68[95%CI，1.11-2.56]；P=0.02)。静脉注射抗血小板药物，如替罗非班或康瑞尔，其优点是半衰期短，起效快，作用可逆；这对于有大核心的患者尤其重要，因为患者担心有症状性颅内出血。目前来自大规模试验的证据支持SR与抽吸相同的安全性和有效性。然而，到目前为止，还没有前瞻性的证据支持使用SR而不是抽吸法。36%的ICAS-LVO患者在术中发生再闭塞，高达50%的患者在术后发生再闭塞。不成功的再通或再闭塞会导致较大的梗塞面积和较差的预后。在一项大型多中心研究中，我们比较了ICAS LVO患者和栓塞型LVO患者的抢救性血管成形术/支架植入的结果。通常的做法是，一旦确定了ICAS，就每隔5到10分钟重复进行血管造影术；如果观察到狭窄或再闭塞恶化，则进行抢救性血管成形术/支架置入术。 【图4.颅内动脉粥样硬化性狭窄(ICAS)所致的急性大脑中动脉(MCA)闭塞。A、右侧大脑中动脉闭塞。B、微导管血管造影显示远端严重狭窄。C、未减影血管造影术显示球囊血管成形术。D、血管成形术和支架植入术后血管造影术。】 目前还没有批准用于ICAS-LVO的支架。一般来说，理想的支架应该具有良好的径向力，并且在弯曲的和远端的颅内血管中容易追踪，无需交换。SAMMPRIS试验中使用的Wingspan支架由于围术期并发症发生率高而失宠，其中大部分需交换。其他自膨支架的使用，如Neuro-FormAtlas(StrykerNeuroventory)，由于其易于输送和适中的径向作用力而广受欢迎。NeuroformAtlas的主要缺点是在狭窄严重的病变中，支架可能没有足够的径向力来扩张。在这种情况下，需要预先进行球囊血管成形术。在这种情况下，需要预先进行球囊血管成形术。最近，在心脏病学中常规使用的球囊支架在ICAS-LVO患者中得到了普及。与自膨胀支架相比，这些支架具有更高的径向力；然而，系统可能很难导航。美国的一项多中心研究显示，对有症状的ICAS患者使用ResolteOnyxZotarolimus洗脱支架(美敦力)的效果很好。132例患者中，4例(3.03%)发生中风和死亡。综上所述，ICAS-LVO支架的选择可能具有挑战性，取决于包括血管直径(病变近端和远端)、病变长度、血管解剖和曲折等因素。例如，球扩式支架在平直血管、短病变且无血管直径差异时是很好的选择，而自膨式支架在迂曲血管、长病变或近端和远端血管直径不一致时是较好的选择。 围手术期管理也起到重要作用。AHA/ASA指南建议延长静脉溶栓治疗患者的抗血小板治疗。然而，这种延迟可能会导致ICASLVO患者的急性再闭塞，特别是在行支架置入术时。静脉应用糖蛋白IIb/IIIa或P2Y12拮抗剂可在ICAS-LVO患者的治疗中发挥作用。静脉注射替罗非班的安全性在RESCUE-BT试验中进行了评估，结果显示在ICAS-LVO中有改善。在一项系统综述中评估了坎格雷洛的使用，并显示出令人鼓舞的结果;然而，在大多数已发表的研究中，缺乏比较组。此外，血压管理是ICAS-LVO管理的另一个重要方面。目前美国心脏协会/美国卒中协会指南建议接受MT或静脉溶栓的患者血压<180/105。两项试验未能显示出再通成功后血压大幅降低的益处。事实上，在ENCHANTED-2试验(高血压和溶栓卒中强化控制研究)中，48%的入组患者有ICAS-LVO，强化血压组(BP≤120)患者的预后更差。因此，在ICAS-LVO患者的急性期应避免强化降压。 

今日阅读一篇AI模型与糖尿病有关的文章，来自《NatureMedicine》。题目是《Optimizedglycemiccontroloftype2diabeteswithreinforcementlearning:aproof-of-concepttrial》《强化学习优化2型糖尿病血糖控制：一项概念验证试验》 通讯作者陈颖，现于复旦大学中山医院内分泌科工作。 综述2型糖尿病（T2D）治疗的个人剂量和及胰岛素方案的优化是一个颇费资源的挑战。本文提出一种基于模型的强化学习（RL）框架（名为RL-DITR）。在对T2D住院患者进行评估后，与其他深度学习模型和标准临床方法相比，RL-DITR实现了更优的胰岛素用量方案【平均绝对误差(MAE)为1.1 ± 0.03 U】。研究者进行了从模拟到实际的循序渐进的临床验证，通过盲法回顾的定量(MAE为1.18 ± 0.09 U)和定性指标分析，显示AI系统对出住院患者在血糖控制方面的表现优于初级和中级医生。此外在16名T2D患者中进行了单臂、患者盲法、概念验证可行性试验。主要结果是在试验期间平均每日毛细血管血糖差值，从11.1(±3.6)降至8.6(±2.4) L−1(P < 0.01)，满足预先指定的终点。未发生严重低血糖或高血糖伴酮症。 正文在本研究中，研究者构建了一个T2D住院患者的电子健康记录大型数据集（EHRs），连续记录至少7日的胰岛素使用方案和血糖反应。每位患者被表示为特征向量的时间序列，包括人口统计、血生化检测、药物和胰岛素使用信息。基于连续的住院患者EHR数据，开发了一种基于RL的动态胰岛素滴定方案(RL-DITR)，该方案包括跟踪个体血糖状态变化的患者模型和用于长期护理的多步规划的策略模型。 此外，引入了SL（强化学习模型），通过使用临床医生的专业知识来确保安全，同时通过与动态环境的反复试验交互来优化结果，这可以模仿并潜在地增强医生在临床决策中的作用。 为了验证临床实用性进行了一系列评估：（1）使用定量指标和定性评估对人工智能与医生进行的内部验证；（2）使用定性临床评估和重测对人工智能和内科医生的外部验证；（3）基于重测的前瞻性部署研究；（4）一项最终的概念验证可行性临床试验。 临床评估表明，RL-DITR系统可以提供潜在的动态管理皮下注射胰岛素改善T2D住院患者血糖控制的益处。 结论数据集特征和系统概述共有12,981名T2D住院患者119,941天被纳入AI模型发展阶段分析。平均年龄59.2 ± 14.5 ，女性占42.6%。患者的基线特征见于扩展数据表1。  为了将患者信息表示为一个动态的演化过程，将患者数据处理为多维的时间标准化特征。使用ClinicalBERT预训练模型和自然语言处理(NLP)流水线从真实世界的数据中提取与临床相关的序列特征(方法)。将所有特征离散化到7个时间步长，以获得多维时间特征。  图1.T2D患者动态胰岛素剂量滴定AI系统从开发到部署的示意图a.AI系统模型的发展—基于RL-DITR系统的模型包含“患者模型”与“决策模型”。左边，构建了一个大型的多中心EHR数据集，包括T2D住院患者的长期连续临床观察和用药记录。中间，以标准化的时间序列数据作为输入，患者模型产生隐藏状态转移、状态预测和奖励估计。右边，通过将患者模型作为环境进行交互来优化策略模型。b.全面评估AI系统，逐步融入现实世界的临床工作流程。左边，进行了多中心的回顾性研究，包括在内部和外部队列中进行定量和定性评估。在HIS部署人工智能后，在某学院医院进行了一项前瞻性研究，并进行了重测。右边，进行了一项概念验证可行性试验，以评估人工智能系统的血糖控制和医生满意度。 研究者提出RL-DITR是一个基于模型的RL，由两个部分组成:一个是通过学习环境动态来表征糖尿病进展状态的患者模型，另一个是通过对学习模型进行规划来管理糖尿病的政策模型。具体来说，患者模型通过动态函数和预测函数来表征糖尿病状态。给定患者从入院到时间步长T的轨迹时间特征(如入院状态、住院观察和治疗计划)的输入，动力学函数生成患者的隐藏状态。然后迭代地更新隐藏状态，然后在K步之前循环展开。在每个时间步长T+k(k<k)，预测函数接收前一步生成的隐藏状态作为输入，输出对临床状态的预测，包括血糖值和血糖控制的“目标范围内”(WTR)(图1a和扩展数据图1)。WTR表示每个时间点的血糖值在3.9-10.0mmolL−1的目标范围内。  扩展数据图1.AI系统的发展a、人工智能系统中患者模型和策略模型的顺序决策过程。给定一个轨迹，对于初始步骤，表示函数fR接收来自轨迹的过去观测值O1:t作为输入。该模型随后循环展开K步。在每一步κ∈[1,K]，策略模型π接收到隐藏状态st+K−1，并在+K−1处产生动作。患者模型的动力学函数fT随后接收前一步的隐藏状态st+k−1和+k−1处的动作作为输入，产生下一步的隐藏状态st+k，患者模型的预测函数预测糖尿病状态yt+k−1。隐藏状态和操作会定期更新。 b、AI系统培训管道。左边是病人模型学习，用于病人跟踪。给定隐藏状态st和实际动作at，患者生成预测状态yt来估计当前状态yt，并产生下一个状态st+1。估计奖励rt与实际奖励rt的比较是由yt计算出来的。以状态转移一致性损失LT和状态预测监督损失Lp为目标，对患者模型进行联合优化。右边，结合监督学习和强化学习的动态方案的策略更新。策略模型π接收隐藏状态st，然后生成动作t。 随后，患者模型接收前一步的隐藏状态和动作at作为输入，产生下一步的隐藏状态st+1并返回奖励rt。策略模型π以联合强化学习LRL1、LRL2和监督学习LSL为目标进行联合优化。然后，构建政策模型，对长期护理进行多步骤规划。在每个步骤中，通过与患者模型作为环境进行交互来优化策略模型。策略模型通过融合基于SL和患者模型的RL以及联合学习进行训练。通过基于患者模型的RL，政策模型可以学习个性化的治疗轨迹，改善长期临床结果。同时学习临床医生在合理剂量范围内使用SL治疗T2D患者的治疗实践。 人工智能模型预测患者血糖状态的性能为了建立一个动态的、个性化的人工智能临床医生来管理T2D患者，构建了基于模型的RL框架。首先测试了患者的血糖变化轨迹是否可以通过两个验证集的患者模型预测，包括内部测试集和外部测试集。对于实际状态轨迹和基于模型的状态滚动的比较，在内部测试和外部测试集中，预测的葡萄糖值都准确地遵循过渡趋势（图2a、b）。案例研究结果还表明，人工智能模型能够在大时间步长(k=7)上生成患者葡萄糖状态的个性化信息。对于总体血糖预测，将个体水平的预测汇总到群体水平的结果中，然后将其用于进一步分析。AI模型在内部测试集中表现良好，Pearson相关系数(PCC)为0.70(95%置信区间(CI):0.70,0.71)，平均绝对误差(MAE)为2.13(95%CI:2.12,2.15)mmolL−1(图2c)。在外部测试集上进行评估时，AI模型的PCC为0.71(95%CI:0.70,0.72)，MAE为2.28(95%CI:2.25,2.30)mmolL−1(图2d)。如扩展数据表2所示，结果表明此模型比其他基线模型有了实质性的改进。   图2.a,b，内部测试集(a)和外部测试集(b)患者的实际患者轨迹和基于模型的状态滚动的比较。每个基于单个患者的预测值，都是在前一天最后一个时间步的K步内生成的(提前1天K=7)。蓝色曲线是测量的患者血糖值，橙色曲线是预测的血糖值。c,d，内部测试集(c)和外部测试集(d)中使用AI葡萄糖模型生成的预测血糖值与实际血糖值的相关性分析。e,f，显示每日WTR预测在内部测试集(e)(n=20,961治疗日)和外部测试集(f)(n=16,077治疗日)上性能的ROC曲线。每个预测值都是基于前一天的最后一个时间步。箱形图显示了中位数(中线)、四分位数范围(铰链)和1.5×四分位数范围(须)(n=1000个样本的bootstrapping)。我们的RL-DITR系统生成的每个值都代表了一个个人水平的预测。然后将这些数据汇总起来，得出人口水平的结果。相关分析显示，c和d的CI值为95%。AUROC，受者工作特征下面积;ROC，接收机工作特性。   研究了患者预后(WTR比率)与患者模型估计的累积奖励之间的相关性。AI模型表现出良好的性能，内部测试集的Spearman相关系数(SCC)为0.80，外部测试集的SCC为0.73(扩展数据图2e,f)。研究者观察到，低累积奖励的治疗行为与低WTR比率相关，而高累积奖励的治疗行为在高WTR比率下获得了更好的血糖结果。结果表明，患者模型评价与临床结果高度相关，可作为RL模型的交互环境。 e-f，目标范围内血糖比率(WTR)与临床医生治疗行动的估计累积奖励的相关性分析。e为内部测试集，f为外部测试集。阴影区域表示95%置信区间。人工智能系统的概念验证可行性临床试验与治疗期的前24小时相比，在治疗期的最后24小时观察到7点毛细血管血糖谱有相当大的改善(图6b)。 与治疗后24小时相比，AI治疗前24小时的平均每日血糖、餐前血糖和餐后血糖均下降，分别从11.1(±3.6)mmolL-1降至8.6(±2.4)mmolL-1、10.2(±2.8)mmolL-1降至7.8(±2.2)mmolL-1和12.3(±4.2)mmolL-1降至9.7(±2.4)mmolL-1。试验结束时，70.3%的餐前血糖达到5.6~7.8mmolL−1的目标范围，68.8%的餐后血糖达到<10.0mmolL−1的目标范围。人工智能干预期间七点血糖的患者示例如扩展图7a所示。 讨论由于人体代谢的复杂性，糖尿病患者的血糖管理仍然具有挑战性，这就要求开发更适应和动态的血糖调节算法。传统的胰岛素滴定在很大程度上依赖于医生的经验，遵循临床指南。为了应对个性化胰岛素滴定算法在血糖控制方面的挑战，我们基于RL的架构专为个别患者量身定做，在临床监督下实现精确治疗。首先，我们构建了一个患者模型，作为中间步骤，为策略模型提供环境动态(葡萄糖动态)的知识。我们提出的基于患者模型的RL模型可以进行多步骤规划，以提高处方一致性。此外，由于多步骤计划可以被解释为从现在到未来一段时间内模型的意图，它为解释提供了更多的信息和直观的信号。此外，我们基于RL的系统为正在接受皮下胰岛素注射的T2D患者提供连续和实时的胰岛素剂量建议，将临床决策的最佳策略与经验丰富的医生的模仿相结合。 此研究的另一个优势是，在各种临床场景中对基于人工智能的临床决策系统进行了全面的早期临床验证。这些验证被视为护理和质量保证审查的标准，评估人工智能系统的临床性能，并为其从开发到采用到临床实践的有效整合提供基础。在临床部署中，此人工智能框架提供了潜在的好处，包括自动读取来自EHR的大量输入，集成复杂的数据和可访问的胰岛素剂量界面。用户友好的界面，旨在与医生的工作流程保持一致，在常规临床实践中获得了更多的采用意愿。 

《介入放射学会关于慢性髂股静脉闭塞支架置入治疗的指导意见》参与撰写者包括：SureshVedantham，华盛顿大学医学院 IdoWeinberg，马萨诸塞大学总医院 结果：髂静脉支架置入关于使用血管内支架置入治疗慢性髂股静脉阻塞的最佳现有证据，按研究设计分组，总结如下。很少有精心设计的、高质量的研究客观地评估支架置入术对慢性静脉疾病的影响。许多研究提供了有限的信息，重要的联合干预措施，如联合药物治疗和浅静脉回流的管理。由于几乎所有已发表的研究的方法学质量都很低，因此本文的建议反映了证据和专家共识的结合，即如何优化患者的预后，尽管与髂静脉支架置入的安全性和有效性有关的许多问题仍存在不确定性。 随机对照试验在一项单中心、双盲、随机对照试验中，51例患有中度或重度慢性静脉疾病(临床病因学-解剖-病理生理[CEAP]临床分类，静脉临床严重程度评分[VCSS]≥10或视觉模拟评分[VAS]疼痛评分>2)和髂静脉阻塞(闭塞或>50%区域狭窄)的肢体随机接受或不接受髂静脉壁支架置入(BostonScientific,Marlborough，马萨诸塞州)，由静脉造影和血管内超声(US)引导。该研究包括疾病扩展到下腔静脉(IVC)的患者，但排除了普通股静脉闭塞的患者。在支架组的所有患者中，初始髂静脉再通的残余梗阻<20%。一期和二期支架通畅率分别为92%和100%，中位随访时间为11.8个月。VAS疼痛评分和VCSS的平均改善更大(两种量表，支架组为6.5分，非支架组为1.0分;P<0.001)和QOL(ShortForm-36HealthSurvey,multipledomains,P<0.001)在支架置入术患者与未置入术患者之间比较。 局限性包括样本量小，单中心表现，PTS和NIVL患者的数据混合，基线不平衡(分配支架置入的肢体基线VAS评分和VCSSs较高，深静脉和穿支静脉瓣膜反流较少)。 正在进行的随机对照试验慢性静脉血栓形成:辅助导管导向治疗(C-TRACT)临床试验是一项正在进行的多中心、开放标签、评估盲、随机对照试验，由美国国立卫生研究院(国家心脏、肺和血液研究所)赞助。本研究旨在随机选取374例中度或重度PTS伴髂静脉阻塞(伴或不伴延伸至下腔静脉或股总静脉)的患者，在静脉造影和血管内超声引导下接受或不接受髂静脉支架置入术。两组患者均通过药物、压缩和溃疡治疗积极改善PTS。主要结局是6个月VCSS，盲目评估和调整基线;24个月的随访包括PTS严重程度、生活质量、安全性、成本效益、支架通畅和瓣膜反流的评估。 慢性近端深静脉疾病最佳静脉内治疗(包括支架置入术)与最佳非静脉内治疗(Best)试验是一项多中心、开放标签、评估盲法、随机对照试验，由英国心脏基金会赞助。本研究计划随机选择328例慢性静脉疾病和髂静脉疾病患者(与C-TRACT临床试验不同，BEST试验包括PTS患者和无DVT病史的NIVLs患者)接受或不接受静脉造影和血管内US引导的静脉内支架重建。 两组患者将接受最佳的药物治疗，包括有或没有抗血栓药物的压迫治疗。主要终点是6个月时的VCSS，盲法评估。随访将延长至12个月，评估PTS严重程度、症状缓解、生活质量、安全性、成本效益和支架通畅性。 系统评价只有2篇系统综述专门针对髂支架置入治疗慢性静脉疾病和髂静脉阻塞。两者都受到显著异质性和纳入研究质量差的限制。最近由Seager等人进行的一项系统综述回顾了关于静脉支架置入的有效性和安全性的现有数据。共纳入16项研究(n=2431例患者)，其中2649例肢体尝试置入支架，2586例(97.6%)肢体初步手术成功。由于异质性显著，没有进行正式的荟萃分析。5项纳入的研究(n=295例患者)报告了支架置入后静脉疾病严重程度(CEAP、静脉功能障碍评分、VillaltaPTS评分或VCSS评分)的降低。 有三项研究报道了支架置入后静脉疾病特异性生活质量评分(慢性静脉功能不全生活质量问卷[CIVIQ-20]或静脉功能不全流行病学和经济研究[VEINES]-生活质量测量)的统计学显著改善。在14项研究(n=2410条肢体)中，支架通畅时间在6-48个月之间，原发性通畅率为32%-99%，继发性通畅率为66%-96%。 另一项系统评价汇集了22项研究(n=2240例患者，包括1118例PTS患者和1122例NIVL患者)的数据。放置支架的总技术成功率为95%。疼痛、水肿和溃疡的完全缓解率分别在69%、63%和70%（PTS患者）和81%、68%和81%（NIVL患者）中观察到。PTS患者1年的初始通畅率为79%，NIVLs患者为96%。PTS患者1年的二次通畅率为94%，NIVLs患者为99%。 观察性研究已经完成了4项用于静脉使用的尼替诺支架的安全性和有效性的前瞻性多中心研究，其中3项研究的结果在撰写本文时已发表。这些研究的设计类似于评估支架治疗髂静脉阻塞(通常定义为完全闭塞或狭窄导致静脉管腔直径减少≥50%)的使用，但在研究的特定人群中有所不同。这些研究排除了下腔静脉疾病或恶性静脉阻塞的患者。这些研究的主要局限性包括缺乏未植入支架患者的对照组;因此，他们无法深入了解支架植入是否以及在多大程度上可以提供超过保守治疗的益处。 VERNACULAR研究中，170名患有症状性慢性静脉疾病或髂股静脉流出道阻塞的患者（93名PTS、71名NIVL）行Venovo静脉支架（波科）置入术(CEAP临床分级≥3或VCSS疼痛项≥2)，其中只有9%的患者合并股总静脉疾病。术后1年通畅率为88.6%（PTS患者81.8%；NIVL患者97.1%）。 VCSS疼痛评分(支架置入前，2.3[2.1-2.4]，相对于支架置入后，0.6[0.5-0.7])和生活质评分量(CIVIQ-20，支架置入前，49.3[46.5-52.0]，相对于支架置入后，33.6[31.0-36.2])(P<0.001)。 36个月的随访时支架通畅率为79.5%（PTS患者70.0%；NIVL患者93.6%） VIRTUS研究：Vici静脉支架系统治疗慢性髂股静脉流出道阻塞。170名患有症状性慢性静脉疾病或髂股静脉流出道阻塞(完全闭塞或狭窄程度≥50%，CEAP临床分级≥3或VCSS疼痛评分≥2)的患者（PTS患者127；NIVL患者43）行VICI静脉支架（波科）置入。约37%合并股总静脉病变的患者需要行支架置入。行静脉造影的125名患者术后1年的原发通畅率为83.2%（PTS79.8%；NIVL96.2%）。1年后的继发通畅率为98.4%。 与基线评分相比，还观察了12个月内VCSS(置入支架前，10.0±5.1，置入支架后，5.6±4.1)、VAS疼痛评分(置入支架前，45.9±29.1，置入支架后，23.1±26.2)和生活质量评分(CIVIQ-20，置入支架前，55.4±19.4，置入支架后，41.7±20.0)的变化(上述比较均P<0.001)。 ABRE研究：167名患症状性慢性静脉疾病或髂股静脉流出道阻塞的患者（PTS95；NIVL72）行Abre静脉自膨支架（美敦力）置入。患者需要CEAP临床分级≥3或VCSS疼痛项≥2并且完全闭塞，静脉造影显示50%直径狭窄，或髂静脉血管内US显示50%面积狭窄。约44%的患者将支架置入股总静脉。随访12个月，原发性通畅率为88.2%(PTS为79.8%，NIVL为98.6%)，继发通畅率为94.1% (PTS为89.3%，NIVL为100%)。 PTS患者，支架置入后12个月的平均VCSS和静脉QOL评分低于基线水平s(VCSS，置入支架前，8.8±0.5，置入支架后，5.0±0.4;QOL，支架置入前为49.1±2.5，支架置入后为69.0±2.6)。NIVLs患者亦相似（支架置入前为9.0±0.5，支架置入后为4.3±0.4;QOL，支架置入前46.8±3.0，支架置入后71.8±3.1)。 在撰写本文时，VIVO研究的全队列结果尚未发表，该研究评估了Zilver静脉支架(CookMedical,Bloomington,Indiana)治疗症状性髂股静脉阻塞的安全性和有效性。 其他有关的研究下面我们总结了一些现有的较早前瞻性研究和大型观察系列的结果。由于这些研究存在重要的方法学局限性，包括样本量小、缺乏盲法和缺乏合适的对照组，因此它们不能作为支架疗效的明确评估。然而，这些研究中的补充数据，为全面了解静脉支架置入的效果提供了有用的背景。 四项前瞻性、单臂研究。Delis等评估了23例慢性静脉疾病(CEAP临床分类3-6)和髂腔静脉阻塞肢体的静脉生理功能。所有接受治疗的患者均成功植入支架。 在支架放置后平均随访8.4个月时，静脉流出分数、小腿肌泵功能(射血分数增加)改善，残余静脉分数降低(P<001)。出现症状的15条肢体静脉性跛行全部消失。 在Rosales等的一项研究中，34例慢性静脉疾病(CEAP临床分类3[n=27]或6[n=7])和髂静脉梗阻患者行Wallstent支架置入(32例患者成功，94%)。C3患者的VCSSs从基线到支架置入术后3个月的变化(支架置入术前的中位评分为9[5-12]对比 1[0-11];P=0.0001)和C6患者(支架置入术前的中位评分为21[18-29]对比7[6-14];P=.002)。 另一项研究对52例置入支架的PTS合并髂股静脉闭塞或狭窄患者报告了VCSS(置入支架前，中位数为14，置入支架后，中位数为5)、Villalta评分(中位数，置入术前，18分，与支架置入术后，8分)，CIVIQ-20静脉生活质量评分(平均增加，15.6±12.5分)，小腿围(平均减少，右腿12毫米，左腿20毫米)，大腿围(平均减少，右下肢23毫米，左下肢33毫米)(P<0.001)的变化。 在已发表的最大单中心研究中，对慢性静脉疾病的髂股骨静脉支架置入术(n=982例患者，包括518例NIVLs患者和464例PTS患者)，严重肢体疼痛(VAS评分>5，支架置入术前，54%，支架置入术后，11%)、严重水肿(3级，支架置入术前，44%，支架置入术后，18%)和生活质量(多个CIVIQ-20亚量表)的改善被改善;然而，没有进行统计比较。在本研究中，98%的患者使用了wallstent。经过6年的随访，原发性通畅率为67% (NIVL为79%，PTS为57%)，继发性通畅率为95% (NIVL为100%，PTS为86%)。在这一研究进行分析，静脉完全闭塞支架置入的通畅率明显低于静脉狭窄支架置入的通畅率。治疗往往是成功的，即使支架需要延伸至股总静脉（尽管通畅率略低）。 血栓后病变与非血栓性病变PTS患者支架置入后血栓形成的几率高于NIVLs患者。相比NIVLs患者，PTS患者的髂静脉病变常延伸至较长的静脉段，呈致密纤维化，并累及关键的流入和/或流出静脉因此，在PTS患者中，确保从股静脉或股深静脉流入股总静脉的质量和通过下腔静脉流出的质量是很重要的。由于浅静脉(如大隐静脉)没有周围肌肉的支撑，它们往往不能很好地作为髂静脉支架的主要流入道。在治疗PTS时，重要的是安全地预扩张目标静脉，以确保足够的支架扩张，并在干预后更积极地使用抗血栓治疗。在一些患者中，球囊膨胀会引起疼痛，这可能会导致医生未能进行充分的预扩张;因此，术前计划应考虑全身麻醉是否最佳，特别是如果计划治疗长段闭塞。相比之下，在NIVL患者中，支架可能保持开放，但以下问题更为明显:(a)由于NIVL的诊断通常难以识别，因此诊断具有挑战性，通常需要侵入性影像学检查;(b)由于形态学特征决定临床有意义的表现的信息有限，并且由于症状(如疼痛和肿胀)通常具有非静脉的或多因素的病因，因此很难预测哪些患者在经过NIVL放置支架后将受益。这就产生了过度治疗正常功能静脉的巨大风险——例如，在一些回顾性研究中，使用50%面积狭窄阈值并不能预测支架置入后的临床改善程度，狭窄程度也不能预测支架通畅程度。即使无症状的患者也可以表现出髂静脉压迫的影像学特征，目前尚不完全清楚为什么有些患者有症状，而另一些患者没有。因此，尽管临床严重程度是一个相关的考虑因素，但不应从下肢症状和解剖性狭窄的同时存在自动推断出因果关系。(c)由于NIVL病变血管通常短而椭圆(通常保留大部分静脉的管腔口径)，纤维化程度较低，这些静脉可以随着腔内压力和血管内容积的变化而表现出更大的动态变异性。这些特征会损害支架固定，并产生更大的支架迁移潜力。因此，对于NIVL来说，在患者选择、狭窄的影像学评估以及支架的大小和放置过程中，细致的护理是必不可少的。 辅助手段当狭窄在血管内超声上测量到至少54%的面积减少时，支架置入的临床改善达到最佳。然而，对于NIVL，临床改善的最佳预测是血管直径狭窄至少61%。另一方面，即使静脉造影、血管直径和血管面积测量同时显示狭窄≥50%，支架置入术(在本研究中定义为VCSS降低>4点)仅在52%的治疗患者中出现显著的临床改善。尽管血管内US信息增强了对髂静脉的评估，但血管内超声测量的预测价值还不够高，不足以声称具有良好的诊断效果。因此，来自临床评估、患者病史和其他静脉形态学指标的信息应与血管内超声和静脉造影一起用于确定严重慢性静脉疾病患者的适当治疗策略。 在另一项对155例下肢慢性静脉疾病的回顾性研究中，多平面静脉造影往往低估了血管内US的狭窄程度，并且往往无法定位血管内超声确定的最大狭窄点、髂静脉汇合处和最佳远端支架着陆区。 在最近对41例盆腔静脉疾病患者的研究中，仰卧位患者血管内超声测量的横截髂静脉面积明显低于左卧位患者;仰卧位导致更多的患者表现为明显的髂静脉狭窄。因此，依靠仰卧位血管内超声评估作为评估髂静脉病变的唯一方法时应谨慎。 这些研究的局限性包括样本量小(总体以及PTS和NIVL亚组)，缺乏一个真正的金标准来比较几个参数的影像学评估(包括什么构成“显著”髂静脉狭窄)，在VIDIO研究中使用二元切点来定义临床改善，以及缺乏对血管内US是否导致改善长期结果和成本效益的评估。一项随机试验(IGuideU研究)正在进行中，以评估与延迟血管内超声相比，早期血管内超声是否能促进静脉溃疡愈合。 抗血栓形成的治疗四项回顾性队列研究评估了抗血栓治疗的使用。在Arendt等人的一项研究中，在接受完全治疗性抗凝治疗的患者(n=26)和未接受或亚治疗性抗凝治疗的患者(n=25)之间，血栓性并发症或患者报告的症状改善没有差异。在一项回顾性研究中(n=106)，在PTS和全髂静脉闭塞的患者中放置支架，存在多个静脉流出段闭塞(优势比[OR]，4.596;95%可信区间[CI]，1.424-18.109)，高凝状态(OR,3.835;95%CI,1.207-12.871)和使用的抗凝药物类型与较高的早期(<3个月)支架血栓形成率独立相关。具体来说，术后>10天使用低分子肝素与较低的再闭塞几率相关(OR,0.012;95%ci,0.001-0.130)。在另一项单中心回顾性研究中(n=87)，使用三联治疗(抗凝、阿司匹林和噻吩吡啶抗血小板药物)在预防支架置入术后血栓复发方面似乎比双重抗血小板治疗更有效(OR,0.07;P=0.01)。 结论SIR认为血管内支架置入术治疗慢性髂股静脉阻塞可能对某些患者有帮助，但风险和益处尚未在精心设计的高质量研究中得到充分量化。目前建议在支架置入前仔细选择患者和优化保守治疗，并注意合适的支架尺寸和高质量的操作技术。  

《SpontaneousChylopericardium:DelineationoftheUnderlyingAnatomicPathologybyCTLymphangiography》《自发性乳糜心包：CT淋巴管造影术的病理基础》 前言：淋巴管造影和CT扫描显示胸腔导管闭塞，多条淋巴管与心包腔毗邻。胸导管栓塞术使病人完全治愈。正文：原发性或特发性孤立乳糜包是指在没有任何已知诱因的情况下，如严重的全身疾病、纵隔肿瘤、创伤、体重减轻、纵隔放疗、淋巴瘤、胸外科手术、丝虫病、锁骨下静脉血栓形成或先天性淋巴管扩张，乳糜液积聚在心包腔内。21岁女性患者，有3个月间歇性上腹痛和右上腹痛的病史，与进食无关，并发生晕厥两次。入院超声提示大量心包积液。行心包穿刺术，抽出1L乳白色液体，留置引流管。体液分析显示甘油三酯为675，白细胞计数为598/uL(72%淋巴细胞)，总蛋白为4.5g/dL，葡萄糖为90mg/dL。进行风湿免疫、内分泌以及血管炎、细菌感染、真菌感染、病毒感染（艾滋病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒、梅毒和莱姆病在内的病毒来源）等检查，结果均为阴性。引流后第二天和第三天的重复超声心动图显示液体没有再积聚。共引流300ml液体，3天后拔除引流管。出院后第二周，患者出现突发晕厥一次。出院后第三周，突发剧烈胸骨下疼痛。超声心动图显示心包积液。重复心包穿刺术产生800ml的乳糜液。淋巴核素扫描证实心包内没有明确异常。对左锁骨下静脉进行超声检查以排除血栓导致胸腔导管引流不良，结果显示静脉通畅。 行双侧足部淋巴管造影，显示胸导管上部闭塞，淋巴管细小分支覆盖心脏投影区(图2)。为了更好地观察淋巴管，随后行CT胸部平扫。靠近心包的支气管周围淋巴管可见显示，并与覆盖在心脏上的淋巴管相关(图3)。 图3.白色箭头指示肿大的淋巴管尝试经胸导管栓塞治疗失败。诊断上胸导管完全闭塞，乳糜反流进入支气管周围淋巴管，随后进入心包间隙。医生建议患者行胸导管结扎手术，患者同意。通过开胸术结扎胸导管，并清除食管前方、奇静脉后方和主动脉间的所有邻近软组织。由于心无包腔积液征象，故未行心包开窗术。患者恢复平稳，术后6个月随访，胸片和超声均未提示心包积液复发。 总结：原发性乳糜心包是罕见的，由Groves和Effler于1954年首次报道。该疾病的病理生理学最早由Dunn提出，认为是由于胸导管梗阻，右侧胸导管侧支引流失败，乳糜淋巴通过正常淋巴通道回流入心包。胸导管中异常升高的压力，如淋巴管扩张或胸导管瓣膜受损，或两者兼有，被认为是重要病因。在我们的病例和大多数其他发表的原发性乳糜心包病例中，乳糜的积累是缓慢的，需要几周甚至几个月的时间来发展。这说明乳糜心包的积聚，是淋巴液从细小的病理性淋巴通路缓慢转运，而非通过与胸导管直接沟通引发。考虑到已知的胸导管生理流量在2-6L/每天，我们推测胸导管与心包腔之间的直接沟通将引起心包积液的快速进展。为了证明胸导管和心包腔之间的解剖联系，已经有淋巴管造影和淋巴核素显像。有几位作者报道了使用淋巴管造影观察到淋巴管与心包腔之间的交通。然而，有可能少量的造影剂溢出到心包间隙，分散到整个腔隙，导致难以观察。此外，由于DSA透视的二维性质，很难确定造影剂的确切位置，因此观察到的造影剂可能位于重叠的结构中。Akamatsu及其同事首次尝试使用淋巴管造影和CT相结合的方法来更好地确定胸导管与心包之间的连接。然而，由于心脏运动产生的伪影，当时CT技术的时间和空间分辨率无法直接显示心包周围的淋巴管。目前的CT技术具有较好的时间和空间分辨率，能够消除心脏运动伪影，并且可以检测直径小于1mm的淋巴管。这些技术成果使我们第一次有机会观察病理淋巴管及其与心脏和心包腔的关系。总之，本文提出了一个罕见的自发性乳糜心包病例，首次使用CT淋巴管造影明确展示其解剖病理学基础。通过外科手术结扎胸导管可治愈此疾病。  

癌症动态进化以适应免疫压力、转移和逃避治疗。追踪这些变化可以帮助我们改善诊断，更好地定制治疗，并预防复发，但这需要超出当前临床实践的密切监测。TRACERx项目成立于2014年，旨在整合新技术来研究多达840名肺癌患者的癌症进化。从分析肿瘤DNA的纵向变化，到研究如何在血液中检测到这些变化，并扩展到肿瘤免疫和组织微环境的表征，几个团队合作破译进化的模式和机制，旨在将其应用于改善肺癌的治疗。 Nature专栏里面都包含了哪些研究结果（注：包含Nature以及Nature子刊），属于Research的有14篇，该专栏针对LungTRACERx，Nature期刊中也有TRACERxRenal等文献。 2019年3月（1篇）·肺癌进化中新抗原介导的免疫逃逸 2019年10月（3篇）·T细胞受体库的空间异质性反映了肺癌的突变情况·克隆表达生物标志物与肺癌死亡率相关·肿瘤切除前肺静脉循环肿瘤细胞播散与疾病复发 2020年3月（3篇）·全基因组加倍与肿瘤进化中有害变异积累之间的相互作用·地理空间免疫变异阐明了肺腺癌的差异进化·肺癌中T细胞分化与肿瘤突变相关 2023年4月（7篇）·TRACERx研究中肺癌的进化以及亚克隆选择的影响·TRACERx研究中非小细胞肺癌转移的演变·肺癌及其转移阶段基因转录组进化·利用ctDNA追踪TRACERx研究中早期肺癌的转移·针对内源性逆转录病毒抗体加强肺癌免疫治疗·TRACERx研究中肺腺癌的进化特征·TRACERx研究中身体结构和肺癌恶病质的相关性  系列第一篇——《Neoantigen-directedimmuneescapeinlungcancerevolution》《新抗原导向的免疫逃逸在肺癌演变中的作用》   正文抗肿瘤免疫反应需要肿瘤抗原的功能性呈现及有效免疫效应的微环境。然而，在未经治疗的早期肿瘤中，活跃的免疫系统在多大程度上塑造了肿瘤基因组的演变还没有得到很好的论证。 尽管免疫渗透和肿瘤克隆多样性之间的联系在以前的一些情况下已经被观察到了，但免疫系统是否在早期未经治疗的癌症中起主导的选择作用尚不清楚。遗传和转录异质性都可能混淆从单个肿瘤样本采样得出的结论，导致对免疫逃避机制的不准确解释。 为了确定未经治疗的非小细胞肺癌(NSCLC)中的免疫渗透，评估这种渗透在肿瘤之间和肿瘤内的差异，以及表征免疫逃避机制及其与临床结果的关系，我们整合了来自64个肿瘤的164个RNA-SEQ样本和来自83个肿瘤的234个肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)组织病理学评估，以产生一个组合队列，其中258个肿瘤区域来自(TRACERx)100队列中的88个预期获得的肿瘤。 我们探索了来自不同肿瘤微环境的选择压力如何影响新抗原的呈递，以及导致免疫逃逸的肿瘤内在机制及其对临床结果的各自影响。 免疫渗透的异质性我们对基于电子免疫去卷积工具(方法)中的基准进行了评估，以估计多区域NSCLCTRACERxRNA-seq队列中的免疫渗透。与其他转录学方法相比，Danaher等人免疫特征最佳地估计了非小细胞肺癌中的免疫渗透(ExtendeddataFig1)。 [ExtendeddataFig.1 【确定了稳健的免疫渗透方法。a-d，每个免疫特征定义中使用的基因的表达与肿瘤纯度(a，b)和肿瘤拷贝数(c，d)相关。绘制了随机基因(n=1,000)或TIMER8(n=575)、EPIC7(n=98)、Danaher等11(n=60)、Rooney等16(n=100)和Davoli等6(n=75)免疫特征定义中的基因。构成每个特征定义的免疫基因的相关性的Spearman‘sρ值被绘制，用关联的P值着色。肺腺癌和肺鳞癌分别进行比较。免疫签名集的中位数ρ值由红线表示。图中显示了表达值与纯度或肿瘤拷贝数显著相关的基因的比例，并与一组随机基因进行了比较。对于我们考虑的每一个免疫特征，都有大量表达与肿瘤纯度负相关的基因(与随机选择的基因相比)和显著丰富的表达与肿瘤拷贝数正相关的基因(与随机选择的基因相比)。】  【E. 散点图显示病理TIL估计与Danaher等人的方法测量的CD8+T细胞之间的Spearman相关性(n=140)，流式CD8+T细胞估计与Danaher等人的11CD8+T细胞之间的Spearman相关性(n=36)，T细胞受体测序丰度与Danaher等人的11CD8+T细胞之间的Spearman相关性(n=72)，归一化的肝流CD8+T细胞估计与Danaher等人的11CD8+T细胞(n=39)以及归一化的活体CD8+T细胞与Treg的比率和Danaher等人的CD8+细胞与Treg的比率(n=38)。蓝点表示肺腺癌肿瘤的区域；红点表示肺鳞癌肿瘤的区域。给出了所有肿瘤区(黑色)、肺腺癌肿瘤区(蓝色)和肺鳞癌肿瘤区(红色)的Spearmanρ值和P值。】  【F. 散点图显示了每种免疫渗透方法的病理TIL估计值和CD8+估计值之间的相关性(n=140个肿瘤区域)。肺腺癌肿瘤区域显示为蓝色；肺鳞癌肿瘤区域显示为红色。下面，每种方法显示了病理TIL估计和免疫细胞亚群之间的前六个相关性。蓝框表示正相关，红框表示负相关。根据假发现率对P值进行校正。】 【G. 例如，具有代表性的TRACERxTIL样本中CD8T细胞定量的例子。如前所述，TIL是从手术切除的肿瘤区域中分离出来的，并进行了冷冻保存。解冻后的样品用定制的20标记抗体板染色，通过流式细胞仪检测T细胞的激活、功能和分化。】 在组织间和组织内观察到免疫渗透的范围很广（ExtendeddataFig3），以及同一肿瘤的不同区域之间的相互作用。非监督的层次聚类法显示，每个组织学有两个不同的免疫簇，这对应于高水平和低水平的免疫渗透。【ExtendeddataFig3 组织学上免疫浸润的差异。 Danaher等人估计的CD8+T细胞在肺腺癌和肺鳞癌中的分布(n=145个肿瘤区域)。最小值和最大值由盒子图的极值点表示；中位数由一条粗水平线表示；第一和第三个四分位数由盒子边表示。采用双侧Wilcoxon秩和检验。】  个别肿瘤区域被分层为具有高水平或低水平的免疫渗透（Fig1）。 【图1：非小细胞肺癌免疫浸润的异质性。图中显示了肺腺癌(A)和肺鳞癌(B)的A、b、TRACERx区域，按估计的免疫浸润物水平聚集在一起。每一行代表一个免疫细胞群，由Danaher等人11使用的方法估计。免疫亚群包括CD_4~+T细胞、B细胞、调节性T细胞、耗竭CD_8~+T细胞、CD_8~+T细胞、辅助性T细胞、自然杀伤细胞、CD_(56)−细胞、总TIL评分、总T细胞、CD_(45)+细胞、细胞毒细胞、自然杀伤细胞、中性粒细胞、肥大细胞、树突状细胞和巨噬细胞。每一列代表一个肿瘤区域。被分类为免疫渗透低水平(低免疫)的区域以蓝色显示；被分类为免疫渗透高水平(高免疫)的区域以红色显示。 如果患者肿瘤的所有区域都被归类为低水平的免疫渗透，则该患者以蓝色表示。如果患者肿瘤的所有区域都被归类为具有高水平的免疫渗透，则该患者以红色表示。具有包含不同水平免疫渗透的肿瘤的患者以橙色表示。在每个热图下方显示来自异种肿瘤的示例性病理图像，以显示来自同一肿瘤的具有高水平免疫渗透的区域和具有低水平免疫渗透的区域。】 与我们的聚类方法一致，与免疫渗透水平低的区域相比，免疫渗透水平高的肿瘤区域包含更高的病理TIL估计值(P=3×10−5)(扩展数据图4A)。 【通过使用病理TIL估计来合并缺乏RNA-SEQ数据的肿瘤区域。A，病理TIL估计的差异由来自RNA-seq的免疫簇(n=139)显示。】由于我们观察到rna-seq衍生的免疫估计和病理TIL估计之间的强烈相关性(扩展数据图1e)，我们也使用病理TIL估计来对无法获得rna-seq数据的肿瘤区域进行分组(扩展数据图4b，c，方法)。 【B，绘制了每个肿瘤样本(肺腺癌121例；肺鳞癌90例)的所有区域病理TIL估计值。如果一个区域也有rna-seq信息可用，则该区域所属的免疫簇也显示为免疫高(红色)或免疫低(蓝色)。没有RNA-SEQ数据的肿瘤区域的免疫簇被注释为灰色。为患者提供的免疫等级也有高(红色)、低(蓝色)、异质(橙色)或未知(灰色)。对于所有的箱形图，最小值和最大值由该图的极值点表示；中位数由一条粗水平线表示；第一和第三个四分位数由框边缘表示。比较采用双侧Wilcoxon秩和检验。C，根据单独使用RNA-SEQ数据或结合病理TIL估计得出的每种免疫分类中的患者数量。】 预测的髓系抑制细胞和肿瘤相关M2巨噬细胞的丰度与免疫激活细胞亚群呈负相关(扩展数据图4d，e)，这表明免疫抑制细胞可能影响免疫微环境。 11%的肿瘤区域--主要是肺腺癌--的病理TIL估计没有反映在它们被RNA-SEQ分配到的免疫簇中，这可能反映了由于用于TIL评分和提取RNA的镜像组织样本的空间差异而导致的采样的异质性。 【d，本文给出了Danaher等11的免疫细胞估计值与Jiang等12的免疫抑制细胞亚群的相关性矩阵(Spearman检验)。正相关用蓝色表示，负相关用红色表示。除非用黑色X.e标记，否则相关性显著。Jiang等12给出了肿瘤相关巨噬细胞M2(TAMM2)和髓源性抑制细胞(MDSC)的免疫浸润估计，MDSC按免疫簇分裂(n=163)。】 总体而言，63名患者的肿瘤具有统一的低水平(38个肿瘤(43%))或高水平(25个肿瘤(28%))的免疫渗透，25名患者的肿瘤在肿瘤区域之间的免疫渗透水平不同(28%)(扩展数据图4C)。 我们还发现，肿瘤内的异质性混淆了用于预测免疫检查点阻断反应的基因组和转录生物标记物。例如，TIDE分类在42个肿瘤中有17个是异质的(扩展数据图5A)，而异质浸润性肿瘤往往表现出不同的潮汐特征(P=0.05)(扩展数据图5A)。 同样，预测对PD-1免疫检查点阻断(IPRES)的先天抵抗力的转录特征和干扰素信号评分也是不同的(扩展数据图5B-D)。 【A.预测检查点封锁反应的生物标志物的异质性。对于有多个可用区域的患者(n=39)，每个肿瘤区域的TEDE基因签名得分显示在每个患者身上。使用虚线表示的阈值，将患者分为高潮(浅蓝色)、低潮(深蓝色)或异质性潮汐(橙色)得分。】 【B，对于有多个可用区域的患者(n=39)，每个肿瘤区域的IPRES基因签名分数显示在每个患者身上。使用先前定义的阈值13(虚线所示)，患者被分类为具有低IPRES分数(浅蓝色)、高IPRES分数(深蓝色)或异质性IPRES分数(橙色)。对于每个患者的每个肿瘤区域，对于具有一个以上可用区域的患者(n=38)，显示了扩展的Ayers等AL14干扰素签名。对于a-c，还给出了患者的免疫分类。D，根据肿瘤是否具有不同程度的免疫浸润(n=38)，绘制了同一肿瘤肿瘤区域之间扩展的Ayers等AL14干扰素签名的最大差异。采用双侧Wilcoxon秩和检验进行比较。E，每个肿瘤区域的肿瘤突变负荷显示在每个患者(n=93)。使用每兆数据库10个突变的阈值(虚线)，患者被归类为具有低(浅蓝色)、高(深蓝色)或异质性肿瘤突变负荷(橙色)的患者。对于所有的箱形图，最小值和最大值由该图的极值点表示；中位数由一条粗水平线表示；第一和第三个四分位数由框的边缘表示。】 在最近的一项前瞻性研究中，高突变负担(每兆碱基>10个突变)被发现与免疫治疗反应的改善有关。57例(21%)具有高突变负担的非小细胞肺癌中有12例至少有一个肿瘤区域包含低突变负担(扩展数据图5e)。异质性浸润的肿瘤也更有可能表现出异质性肿瘤突变负担(P=7×10−4)(扩展数据图5f)。 【f，每个肿瘤的肿瘤组织学、免疫分类、肿瘤突变负担状态、TIDE分类和IPRES分类的总结(n=93)。异质性免疫浸润性肿瘤具有异质性肿瘤突变负担状态和异质性TIDE评分(Fisher精确检验)。多重比较未作修正。】 在异质性肿瘤突变负担的肿瘤中，突变负担低的区域的肿瘤纯度明显低于突变负担高的区域，这表明将肿瘤基质含量作为突变负担评估的混杂因素是重要的(配对t检验，P=0.04)(扩展数据图4f)。 免疫浸润与肿瘤演化我们计算了来自同一肿瘤的肿瘤区域的所有两两组合在基因组和免疫空间中的距离度量，以探索肿瘤基因组特征与免疫微环境之间的关系(方法)。我们观察到两个两两距离测量之间存在显著相关性(图2a，肺腺癌，P=3.5×10−4;肺鳞状细胞癌，P=2×10−3)。 【DNA水平上的免疫编辑。a，比较来自同一肿瘤的每两个肿瘤区域之间的两两基因组和免疫距离(肺腺癌，P=3.5×10−4,n=217;肺鳞癌，P=0.002,n=186)。】 在比较免疫和拷贝数改变距离时，我们观察到类似的关系，在肺腺癌队列中具有统计学意义(扩展数据图6a)。 【免疫浸润与肿瘤区域多样性的关系。a，比较同一患者肺腺癌(n=91)和肺鳞状细胞癌(n=60)的每两个肿瘤区域之间的配对拷贝数(cn)和免疫距离。】这些结果支持免疫和癌症基因组景观之间的相互作用，以及基因组空间中不同的肿瘤区域具有不同的免疫微环境。 为了进一步探索这种相互作用，我们考虑了每个肿瘤区域的克隆结构与其免疫浸润之间的关系。我们比较了从RNA-seq数据估计的CD8+T细胞浸润与区域内亚克隆多样性。肺腺癌呈显著负相关，鳞状细胞癌无显著负相关;CD8+T细胞浸润高的区域亚克隆多样性较低（肺腺癌，P=0.035，ρ=-0.22;肺鳞状细胞癌，P=0.91，ρ=−0.02)(扩展数据图6b,c)。 【b,c，对于每个肿瘤区域，将CD8+T细胞评分与Shannon多样性评分进行对比。肺腺癌(n=89)(b)和肺鳞状细胞癌(n=50)(c)。】 与免疫浸润水平较高或异质性较高的肿瘤区域相比，来自免疫浸润水平均较低的肿瘤的肺腺癌区域表现出更大的亚克隆多样性(图2b,c;肺腺癌，P=0.01)。 【b,c，显示每个肿瘤区域的Shannon多样性指数，按免疫分类分组。肺腺癌(n=159)(b)和肺鳞状细胞癌(n=103)(c)。最小值和最大值由箱形图的极值点表示;中间用粗水平线表示;第一和第三个四分位数用框边表示。采用双侧Wilcoxon秩和检验。】 与先前的发现一致，当使用病理学TIL估计(与肿瘤纯度无关，扩展数据图6d)对患者进行分层时，我们再次观察到存在高水平或异质性TIL的肿瘤区域的肿瘤多样性减少(扩展数据图6e,P=0.02)。  【d，肺腺癌(n=120)(蓝色)和肺鳞状细胞癌(n=90)(红色)区域的病理TIL估计值与肿瘤纯度之间存在相关性。两种组织学均无相关性。斯皮尔曼检验是用来确定这种关系的。 e，每个肺腺癌肿瘤区域(n=137)的Shannon多样性评分通过免疫分类绘制，仅由病理TIL估计确定。采用双侧Wilcoxon秩和检验进行比较。】 免疫编辑与免疫微环境如果T细胞介导的对新抗原的免疫监视影响了癌症基因组的进化，人们就可以预测肿瘤中新抗原的耗竭和/或抗原呈递机制的破坏是免疫逃逸的机制。 可以想象，新抗原耗损可能发生在DNA水平(通过诸如拷贝数丢失等事件)、RNA水平(通过抑制含有新抗原的转录本)、表观遗传水平(通过沉默编码新抗原的基因组片段)或通过翻译后机制。或者，表达新抗原的肿瘤亚克隆可以通过纯化选择去除含有新抗原的亚克隆而被免疫系统优先消除。 我们预测新抗原及其克隆状态以研究新抗原耗竭。新抗原定义为预测结合亲和力<500nM或等级百分比评分<2%的肽;强新抗原定义为预测结合亲和力<50nM或rank百分比评分<0.5%。我们使用一种已发表的方法来量化每个肿瘤样本中DNA免疫编辑的程度。该方法比较肿瘤中观察到的和预期的新抗原数量，如得分<1表明发生了DNA免疫编辑。我们发现肺腺癌和肺鳞状细胞癌中新抗原的观察值与预期值之间没有显著差异(扩展数据图6f)。 【f，肺腺癌和肺鳞状细胞癌(n=92)观察到的预期免疫编辑评分比较。采用双侧Wilcoxon秩和检验进行比较。】 但我们注意到，这个分数取决于患者种系中杂合人白细胞抗原(HLA)等位基因的数量(P=2.1×10−5，ρ=0.43)(扩展数据图6g):如果存在更少的独特HLA类型，则观察到的新抗原将更少。 【g，观察到的:预期的免疫编辑评分通过肿瘤中存在的独特HLA的数量来表示(HLA-a、HLA-b和HLA-c杂合的患者将具有6个独特的HLA等位基因)(n=90)。对于所有箱形图，最小值和最大值由图的极值点表示;中间用一条粗水平线表示;第一和第三个四分位数用框边表示。】 为了减轻这种偏差，我们研究了这种测量是否在肿瘤进化过程中发生变化，从每个肿瘤内的克隆事件到亚克隆事件。在浸润水平较低的肿瘤中，从克隆中观察到DNA免疫编辑及亚克隆突变(P=8.8×10−3，配对t检验)(图2d)减少(即观察到的新抗原与预期的新抗原的比例增加)，这可能反映了祖先免疫活性微环境随后变冷。 【观察到的变化:预期免疫编辑评分从克隆(C)到亚克隆(S)显示了每个免疫分类(高，n=24;异质性，n=25;低，n=33)。 采用双侧配对t检验。e，亚克隆拷贝数(CN)事件导致历史克隆新抗原(neo)丢失的例子。样本CRUK0071:R3中存在的新抗原在一个面板(黑色)中显示。这些新抗原在CRUK0071:R6(红色)中缺失。】 新抗原损耗也可能通过拷贝数损失发生在DNA水平上(图2e)。在这个队列中，88个肿瘤中有43个显示出至少一个历史克隆性新抗原由于亚克隆复制数事件而亚克隆丢失的证据(图2f，范围0-42%的克隆性新抗原)。 【e，亚克隆拷贝数(CN)事件导致历史克隆新抗原(neo)丢失的例子。样本CRUK0071:R3中存在的新抗原在一个面板(黑色)中显示。这些新抗原在CRUK0071:R6(红色)中缺失。f，顶部显示每个肿瘤复制数丢失区域上的历史克隆性新抗原(neo)的数量。下图为通过拷贝数事件亚克隆性丢失的克隆性新抗原的比例。】 为了确定历史上克隆性的新抗原通过拷贝数丢失是否比预期的偶然性更频繁地消除，我们将新抗原与非新抗原、非同义突变进行了比较。在免疫浸润水平较低的肿瘤区域，与非新抗原对应物相比，预测为新抗原的非同义突变更有可能发生在亚克隆拷贝数丢失的基因组片段上(P=1.2×10−4)(图2g)。在低浸润水平的肿瘤中，在没有新抗原拷贝数丢失证据的肿瘤中更频繁地观察到亚克隆免疫编辑减少，这支持拷贝数丢失作为亚克隆免疫编辑机制的作用(P=0.88vsP=2.2×10−4)(图2h)。 新抗原转录的抑制接下来，我们确定每个新抗原是否在转录水平上被识别，以研究替代的新抗原耗尽机制。总体而言，在给定肿瘤的每个肿瘤区域中，只有33%的克隆性新抗原表达;我们观察到，在免疫浸润水平高(中位数，29%)或异质性(中位数，35%)的肿瘤中，与免疫浸润水平低(中位数，41%)的肿瘤相比，克隆性新抗原的普遍表达比例显著降低(图3a,b)(P=0.01)。为了进一步研究新抗原转录本的下调是否反映了可能的免疫选择压力，我们考虑了与非新抗原相比，新抗原是否优先受到表达减少的影响，这种方法不受肿瘤纯度的影响。 【a，顶部显示了患者水平克隆和亚克隆表达(exp)新抗原(neo)的数量。底部是普遍表达的克隆性新抗原的比例。免疫等级分为高(红色)、低(蓝色)或异质性(橙色)。b，通过肿瘤的免疫分类绘制出在每个区域普遍表达的克隆性新抗原的比例(n=63)。最小值和最大值由箱形图的极值点表示;中间用粗水平线表示;第一和第三个四分位数用框边表示。采用双侧Wilcoxon秩和检验】 在队列水平上，与非新抗原、非同义突变相比，具有完整HLA等位基因的肿瘤表现出新抗原表达的显著减少(图3c,P=0.01)。 【c，转录新抗原耗损的比值比和95%置信区间由Fisher精确检验计算得出。值<1表明，与非推定新抗原的非同义突变相比，推定新抗原的表达可能性较小。肿瘤通过HLA-LOH状态和免疫分类来绘制。】 此外，当肿瘤按免疫分类时，只有具有完整HLA等位基因和高水平或异质免疫浸润的肿瘤显示表达的新抗原的消耗，这表明免疫浸润肿瘤中的亚克隆可能通过HLA杂合性缺失(LOH)或通过抑制新抗原表达允许免疫逃避而被选择(图3c)。在没有HLALOH和高水平免疫浸润的肿瘤中，当我们使用更严格的强结合新抗原定义时，新抗原表达的减少更为明显(扩展数据图6h)。 【h，通过Fisher精确检验计算，显示了强结合新抗原的转录新抗原损耗的比值比和95%置信区间。值<1表明，与非推定新抗原的非同义突变相比，推定新抗原的表达可能性较小。肿瘤是通过HLA-LOH状态及其免疫分类来分解的。】 接下来，我们研究了是否有证据表明含有表达的新抗原的克隆存在负选择。我们观察到，与非同义的非新抗原(P=5.5×10−10，优势比=1.3)相比，肿瘤样本中低水平表达的基因中新抗原的富集(≤1转录本/百万)(扩展数据图6i)。当我们只考虑强新抗原时，这种富集更为明显(P=6.8×10−13，优势比=1.4)(扩展数据图6i)。 【i，显示了新抗原和强结合新抗原在非表达基因中的富集(与非同义的非新抗原相比)，这是用Fisher的精确测试计算出来的。多重比较未作修正。】 与非同义预测的非新抗原相比，在TRACERx中鉴定的新抗原也不太可能出现在来自癌症基因组图谱(TCGA)的1,019个NSCLC样本中一致表达的基因中(图3d)。在TCGA样本中一致表达的基因中，TRACERx队列中新抗原突变的产生在高水平免疫浸润的肿瘤中减少最多(P=2.1×10−4，优势比=0.77);然而，我们也观察到低(P=1.8×10−3，优势比=0.82)或异质性(P=0.04，优势比=0.88)浸润水平的肿瘤中这种减少。这与低水平免疫浸润的肿瘤曾经受到主动免疫微环境的选择压力是一致的(图3d)。 【d，显示了在TCGANSCLC肿瘤中一致表达的基因中出现新抗原的比值比和95%置信区间，计算方法为Fisher精确检验。】 为了研究新抗原的甲基化状态作为新抗原抑制的机制，我们在TRACERxRNA-seq队列中对164个肿瘤样本中的79个(64名患者中的28名)以及邻近的正常组织(图3e，补充表2)进行了多区域减少代表性亚硫酸氢盐测序(RRBS)(方法)。在携带新抗原突变的基因中，与表达基因相比，未表达基因的启动子超甲基化增加了11.4倍(χ2检验，P=1.6×10−4)(图3f)。为了确定观察到的下调是否是新抗原特异性的，我们比较了所有新抗原和不含新抗原的相同基因在纯度和倍性匹配的样品中的启动子超甲基化。总体而言，与没有新抗原的相同基因相比，未表达的新抗原更容易表现出启动子高甲基化(χ2检验，P=0.045，优势比=2.3)(图3，补充表3)。在表达的新抗原中，与纯度和倍性匹配的未突变样本相比，我们观察到启动子高甲基化状态没有差异(χ2检验，P=0.67，优势比=0.48)(图3h;这些发现表明，在进化的亚克隆中，免疫压力可能选择启动子超甲基化和新抗原沉默。  【f-h，表达的新抗原与未表达的新抗原(非)高甲基化基因启动子的数量(f)，未表达的新抗原与纯度和倍性匹配的对照组中相同基因的数量(g)，表达的新抗原与纯度和倍性匹配的对照组中相同基因的数量(h)。每次比较均显示优势比(OR)和P值(χ2检验)。多重比较未作修正。】 普遍破坏抗原呈递抗原呈递中的缺陷会中断肿瘤抗原识别，这可能提供了另一种免疫逃避机制。为了了解这些免疫逃逸途径在治疗初始环境中的重要性，我们按区域绘制了它们的发生区域(图4a,b，扩展数据图7a，方法)。 【a,b，对于每个肿瘤区域，列出了克隆和亚克隆新抗原负担、免疫分类、HLALOH和抗原呈递(pres)缺陷。患者预后和DNA免疫编辑(IE)在患者水平上进行描述。病人根据他们的免疫逃避能力被划分。DFS，无病生存。NA，不适用。】 【a，图4中探索的每一种潜在的免疫逃避机制都显示出来，分为它们的组成基因。根据患者的免疫逃避能力进行分类。拷贝数损失用蓝色表示，突变用绿色表示。】 抗原呈递的破坏——通过HLALOH或通过影响主要组织相容性复合体(MHC)、HLA增强体和肽生成的突变——在两种肺组织学中都经常观察到(56%的肺腺癌和78%的肺鳞状细胞癌)。HLALOH和影响抗原呈递机制其他组成部分的改变(方法)，包括B2M突变，倾向于相互排斥(肺腺癌，P=9.3×10−4;肺鳞状细胞癌，P=0.015)，这支持了抗原呈递功能障碍可以作为一种有效的免疫逃逸机制的观点。此外，与先前的研究结果一致，肺腺癌肿瘤的高度浸润区域容易发生HLALOH(P=3×10−3，优势比=2.4)。 特别是HLA-C的丢失可能导致杀伤细胞免疫球蛋白样受体信号的丢失，该信号通过自然杀伤细胞的活性抑制消除。有两组HLA-C等位基因(HLA-C1和HLA-C2)，每一组对杀伤细胞免疫球蛋白样受体有不同的特异性。因此，来自杂合子患者(HLA-C1和HLA-C2)的肿瘤细胞在HLA-C等位基因丢失后，有望成为自然杀伤细胞介导消除的目标(扩展数据图7b)。 相反，来自纯合子HLA-C等位基因患者的肿瘤细胞可能会避免自然杀伤细胞介导的消除。与此一致的是，在HLA-CLOH后，在HLA-C1和HLA-C2杂合的肿瘤区域，自然杀伤细胞的浸润增加(P=6.2×10−7)(扩展数据图7c)。在未经历HLA-CLOH的肿瘤中未观察到自然杀伤细胞浸润增加(P=0.12)，这表明肿瘤微环境的这种变化是由于HLA-C抑制“自我”信号的丧失。 【b，图中显示了HLA-C1和HLA-C2杂合肿瘤中HLA-C位点的LOH如何导致自然杀伤细胞介导的破坏。c，根据HLA-C1和HLC-C2杂合状态，显示了存在(n=45)和不存在(n=90)HLA-CLOH的肿瘤区域的自然杀伤细胞浸润水平除以总TIL估计值(使用Danaher等人的方法11)。采用双侧Wilcoxon秩和检验进行比较】 免疫逃避能力是非小细胞肺癌的预后指标最后，我们研究了在患者层面结合免疫浸润和免疫逃逸机制的预后能力。肿瘤被分类为表现出低免疫逃避能力(一致的高水平免疫浸润或无免疫逃避证据(DNA免疫编辑评分>1，没有破坏抗原呈递))或高免疫逃避能力(至少有一个区域具有低水平免疫浸润，以及有缺陷的抗原呈递或DNA免疫编辑评分<1)。肿瘤具有低免疫逃避能力的患者的无病生存期明显更长(P=9.0×10−4)(图4c)。 【c、免疫逃避能力是由免疫浸润水平和免疫逃避机制的存在决定的。肿瘤免疫逃避能力低的患者可以延长无病生存期。HR，风险比。】 为了在与克隆性新抗原重要性相关的先前研究结果的背景下探索这些结果，我们还将患者分为两组(克隆性新抗原负担高与低)，定义为队列的上四分位数与下四分位数，如前所述。 与先前的结果一致，高克隆新抗原负担与肺腺癌(P=0.022)和肺鳞状细胞癌(P=0.025)的无病生存率增加相关(扩展数据图8a)。我们观察到克隆性新抗原与无病生存之间的关联不依赖于所使用的特定阈值(扩展数据图8b)，克隆性新抗原负担在包括分期、组织学、年龄、性别、包年和辅助治疗的多变量模型中仍然显著(P=0.02)。相反，亚克隆新抗原负担或总新抗原负担与无病生存期之间没有显著关系(扩展数据图8c-e)。 【a,c,e，肺腺癌和肺鳞状细胞癌的Kaplan-Meier曲线。 根据克隆性新抗原负担的上四分位数(a)、亚克隆性新抗原负担的上四分位数(c)和总新抗原负担的上四分位数(e)对曲线进行分割。对于所有生存曲线，每个时间点的每组患者人数在时间点下方表示，并使用log-rank检验来确定显著性。b,d，显示了克隆性新抗原(b)和亚克隆性新抗原(d)负荷的每个阈值的风险比，这表明高克隆性新抗原负荷在广泛的阈值范围内仍然具有显著的预后影响。显著关联用红色表示;非显著关联用黑色表示。】 然而，当我们关注低克隆新抗原负荷的肿瘤时，肿瘤的免疫逃避能力仍然具有预后性(P=5.3×10−3)，这表明在没有免疫逃避的情况下，即使低克隆新抗原负荷也可能足以引发有效的免疫应答(图4d)。 【d，低克隆新抗原负荷(最低三个四分位数)的肿瘤显示Kaplan-Meier曲线，按其免疫逃避能力划分】 此外，我们观察到具有高克隆新抗原负荷或低免疫逃避能力的肿瘤表现出显著增加的无病生存(P=4.9×10−6)(图4e)。 在包括分期、组织学、年龄、性别、packyears和辅助治疗在内的多变量模型中，这种关联仍然显著(P<0.001)(扩展数据图8f)。这些数据表明，在预测临床结果时，考虑肿瘤和免疫微环境之间相互作用的许多方面是很重要的。 【e,Kaplan-Meier曲线结合克隆新抗原载量(上四分位数)和免疫逃避能力。对于所有生存曲线，每个时间点的每组患者数在时间点下方表示，并使用双侧log-rank检验确定显著性。】 【f，克隆新抗原负荷和免疫浸润分类被纳入多变量分析:这一组合作为预后的预测指标比单独的任何一个指标都更重要。其他肿瘤和临床特征也在多变量分析中得到控制。每个变量的风险比以95%置信区间显示在横轴上。采用Cox比例风险模型计算显著性。所有统计检验均为双侧检验。】 讨论为了捕捉肺癌中癌症基因组进化和抗肿瘤免疫之间复杂的相互作用，我们整合了基因组学、转录组学、表观基因组学和病理学数据，以确定免疫微环境如何塑造肿瘤，并研究免疫逃逸影响肿瘤进化的机制，以及活跃的肿瘤免疫相互作用与临床结果的关系。我们的研究结果表明，患者之间和患者体内的免疫微环境是高度可变的，并且在同一肿瘤的不同区域之间可能存在显著差异——我们研究的肿瘤中，近三分之一的肿瘤表现出不同水平的免疫浸润。我们的研究结果提供了证据，表明肿瘤进化是通过免疫编辑机制形成的，该机制在DNA和RNA水平上影响抗原呈递或新抗原突变本身。 与抗原呈递机制的中断受到强阳性选择的影响一致，我们发现，人类白细胞抗原杂合性缺失倾向于与其他形式的抗原呈递中断相互排斥，例如影响MHC稳定性、人类白细胞抗原增强体或多肽生成的突变。在DNA水平上，稀疏浸润性肿瘤被浓缩以消除克隆性新抗原，这表明染色体不稳定在驱动新抗原丢失中的重要性。 总体而言，肿瘤在表达的基因中显示的新抗原比预期的要少，这可能反映了历史上对新抗原的净化选择。具有高水平免疫渗透和完整的HLA等位基因的肿瘤也表现出转录水平的新抗原缺失，这表明这些肿瘤可能通过HLALOH或通过抑制新抗原的表达来逃避免疫消除-但很少两者兼而有之。我们发现启动子高甲基化是导致新抗原转录耗竭的潜在机制，这种机制会导致含有新抗原突变的基因的优先抑制。在我们研究的新抗原中，启动子高甲基化影响了约23%的新抗原的表达，这表明新抗原转录抑制的其他机制有待阐明。 通过结合免疫微环境和肿瘤免疫逃逸因子，我们定义了每个肿瘤的免疫逃逸能力的估计；高的免疫逃逸能力与较差的临床结果相关。由于TRACERx是对早期未经治疗的非小细胞肺癌的前瞻性研究，随着研究的成熟，在扩大的纵向队列中验证这些发现将是重要的。 即使在未经治疗的早期疾病中，克隆性新抗原也可能受到拷贝数丢失和转录抑制的影响，这一观察结果可能对预测免疫检查点阻断的反应和抵抗具有重要意义。以前已经证明，在检查点阻断治疗后，克隆性新抗原已经从复发样本中消除，这重塑了这些样本的T细胞受体谱系。出现在肺癌细胞适合性所必需的表达基因中的克隆性新抗原可能成为疫苗或过继细胞治疗的理想靶点。 新抗原转录物耗竭在多大程度上是对治疗和肿瘤扩散的动态反应，以及这种现象是否可以用来改善对免疫治疗的反应，目前尚不清楚。表观遗传免疫逃避支持表观遗传调节剂与免疫治疗联合使用，恢复或改善肿瘤免疫原性的潜力。一种可能性是，肺癌表达基因中新抗原的表观遗传抑制可能导致适应性成本。这可能揭示了最近在对检查点抑制剂治疗产生获得性耐药的肿瘤中观察到的现象，这些肿瘤在再次使用同一药物时再次产生反应。 我们的结果表明，早期未经治疗的非小细胞肺癌通常具有个体肿瘤内多种独立的免疫逃逸机制的特征，这强调了免疫系统对肿瘤进化施加的强大选择压力。我们的结果表明，在免疫治疗干预中，应该考虑和利用成功的免疫监测的有益作用和免疫逃避机制的多样性。