孙喜太医生的科普号

(点击图片看清晰画面)

点击：孙喜太大夫 个人专业博客，进入个人专业园地，分享个人学习资料，研讨相关专业问题。

腹腔镜肝切除最大的技术挑战是出血的控制及处理。然而超声刀、Ligasur等先进设备的应用，特别是解剖性肝切除概念的引入，出血这一影响腹腔镜肝切除应用的主要障碍在一定程度上得到了克服，腹腔镜肝切除的术式也有最初的周围型不规则切除扩展到涉及肝门处理的规则性肝叶切除和半肝切除，甚至扩大半肝切除和尾叶切除等。目前，腹腔镜肝切除的适应证主要包括三类：①肝脏良性肿瘤，最多见的是肝血管瘤；②肝脏恶性肿瘤，主要包括肝细胞性肝癌（HCC）；③肝内胆管结石。 随着腹腔镜肝切除中出血控制问题的逐步解决，临床病例的不断积累，与肝切除有关的其它问题也日益受到关注，其中最为重要的是胆道问题的处理，特别是肝内胆管结石患者的肝切除，胆道的恰当处理显得尤为重要。 一、肝切除术涉及的胆道问题肝切除手术中不适当的胆道处理可能导致术后严重并发症，如胆漏、胆道梗阻，甚至肝功能的衰竭等。其主要原因可归结为：①肝实质分离断面胆管漏扎或处理不恰当导致胆漏；②围肝门区胆管处理中肝管断端处理不当或损及健侧胆管引起胆漏或胆道梗阻；③肝内外胆管结石残留。 1，肝实质分离断面处理中涉及的胆道问题。肝切除方式分为解剖性肝切除和非解剖性肝切除。解剖性肝切除的肝实质分离界面位于肝脏功能性分叶（段）之间，分离界面内不含Glisson系统，因而理论上不会涉及胆道的处理。不过，临床实践上，绝对循肝裂的分离面是不可能的。解剖性肝切除肝实质分离过程中仍有伤及肝内胆管的可能。非解剖性肝切除不考虑Glisson系统，肝实质分离时必然涉及胆道的处理，肝断面胆管的处理不当是导致术后断面胆漏的重要原因之一。因此，肝切除后需仔细检查肝断面，必要时可通过胆总管或经过胆囊管注射美兰等排除的胆漏，必要时缝扎处理。 2，围肝门区胆管的处理。肝门区胆管是肝切除的关键。肝内胆管的变异集中于肝门部，其变异方式多样，一旦处理失当常导致严重后果。因此，肝切除时通常不在肝外预先处理胆管，而是在肝实质的分离过程中离断胆管。涉及肝门部胆管处理的肝切除通常为规则性肝切除或次规则性肝切除，特别是半肝切除。在半肝切除中一旦损及对侧胆管必将导致严重的后果。与半肝切除有关的最重要的解剖变异是D型。在D1型变异中，右后叶胆管可被误认为是尾叶胆管而不引起重视。鉴于肝内胆管变异的复杂性，对变异胆管的意外损伤可能远比预想的要多，很多损伤由于未引起明显的临床后果而被忽视。例如在左外叶切除中，发自III段胆管的IV段胆管很多能会被损失，但这种损伤通常不会引起严重后果。 应当明确，经典的肝内胆管解剖模式只存在于大约不到60%的个体。因此在肝切除手术中，对胆道的处理应把握好安全策略：①在非胆道疾病的肝切除中应避免在肝外处理胆管；②尽可能在术前通过高质量的影像手段全面掌握肝内胆管的解剖方式；③若术中有疑问可通过正、侧位胆道造影确定解剖；④不放过任何可疑胆管，对肝断面中较大口径的胆管不要轻易予以缝闭，必须明确其所属肝段或肝叶，必要时通过胆肠吻合恢复其胆流。 3，肝内外胆管的结石残留。肝内胆管结石的肝切除的基本适应证是合并所涉肝段或肝叶肝实质萎缩。当肝内胆管结石难以清除或合并胆管开口狭窄，特别是当病变位于左半肝时，也是肝切除的适应证。肝内胆管结石病人的肝切除的一个重要并发症是结石的残留，包括肝内胆管的结石残留和胆总管的结石残留。肝内胆管结石残留可能是原有的结石未能取尽，也可能是患侧的结石脱落至健侧。前者多发生于弥漫性肝内胆管结石患者（III型），后者则发生于区域性肝内胆管结石患者（I型或II型）。由于后者肝切除后通常不会切除肝外胆管而行胆肠吻合，手术后肝内的结石势必脱落至胆总管而引起胆道梗阻。因此，在肝内胆管结石患者的肝切除中，对胆管应单独进行处理。切肝后应通过胆管的断端或通过胆总管对对侧肝内胆管和胆总管进行探查，结合术中造影和胆道镜技术确认肝内外胆管没有结石残留。 二、腹腔镜肝切除术中的胆道处理特点 腹腔镜肝切除的胆道处理受制于腹腔镜技术的局限性，开放手术成熟的技术和手法在腔镜下难以施展。 1，肝实质的分离会大量使用超声刀、Ligasure等止血分离器械，这类器械在有效控制肝实质分离过程中出血的同时也对胆管断端造成凝固性损伤，这可能导致术后肝断面胆漏。 2，在近肝门区处理的过程中，为了简化手术操作，常采用切割闭合器将胆管和血管一并闭合切断，而不会对胆管进行单独的探查和处理，这就可能导致一些胆道变异在手术中被忽略。 3，在对肝内胆管结石患者的肝切除手术中，肝内外胆管的探查相对困难，可能导致胆管的误伤和结石残留。 三、腹腔镜肝切除中胆道处理策略综合肝切除手术涉及的胆道问题和腔镜手术的特点，为减低腹腔镜肝切除术后胆道并发症的发生率，需注意如下几点： 1，在肝实质分离过程中应尽可能采取精细化解剖策略，结合入肝血流阻断和控制中心静脉压的方法控制肝实质分离过程中的断面出血，充分暴露分离面，对所遇到的较粗管道要夹闭后再用超声刀离断，避免大块凝固化分离。较粗大的管道组织采用切割闭合器也很稳妥，缺点是费用较高。 2，涉及到围肝门区处理的肝切除应在术前通过MRCP或其它直接造影方法全面了解胆道解剖及变异情况，做好术前规划。对半肝切除者，可采用术中造影确认胆道解剖，避免误伤健侧胆管。 3，充分认识肝内胆管结石肝切除中胆道处理的复杂性。肝内胆管结石者常有明显的肝实质萎缩，加之肝内胆管的扩张变形以及结石的充盈，其胆管的解剖结构常发生明显变化。 四、肝内胆管结石肝切除的胆道处理 1，肝内胆管结石的临床病理学特征：①病变所涉肝段或肝叶明显萎缩变形，并与正常肝组织有明显界限；②病变肝段（叶）与正常肝实质的分界面通常有肝静脉分布，扩张增厚的胆管常与肝静脉关系紧密；③病变肝段（叶）的胆管开口常有明显狭窄并有结石充盈，而狭窄的开口又与邻近正常肝段（叶）的胆管开口靠近，处理不当可能损及正常肝内胆管。④如病变在右半肝，病肝的萎缩及余肝的增生肥大可导致萎缩-增生复合症，并使肝脏旋转和肝门部结构解剖关系变化。 2，腹腔镜肝切除中，术者通常更关注术中出血的控制，因此术中通常会大量使用超声刀、电凝等电外科器械以及腔镜下切割闭合器。前者可导致离断胆管的凝固性坏死，术后坏死脱落后可引起胆漏；而切割闭合器的使用在简化了手术操作的同时则可能使术者忽略对胆管的精确探查。 3，基于上述考虑，在肝内胆管结石患者的肝切除中，应注意：①在肝实质分离过程中要采用精细化分离策略，建议对大于1.0mm的管道夹闭后再予离断；②当扩张的胆管与主肝静脉关系密切时可紧靠胆管分离，以免撕裂肝静脉引起出血；③在靠近肝门部，胆管和门静脉应分别处理，可先打开胆管探查，清除离断胆管内的结石后再处理门静脉（和肝动脉）分支；④重视术中造影和胆道镜的使用，前者可在宏观上了解肝内胆管的解剖和结石分布情况，后者则有助于肝内外胆管结石的彻底清除。 总之，在腹腔镜肝切除中，胆道问题主要涉及肝分离面的处理和围肝门区胆管的处理。应尽可能在术前和术中充分了解胆道解剖及其变异；超声刀等电外科器械使用中要注意其凝固性损伤可能导致术后胆漏；对于肝内胆管结石的肝切除中，在肝门部应将胆管和门静脉分开处理，并充分探查胆管和清除结石。（引用请注明出处）

KIT是最常见的胃肠道间质瘤（GIST）标志物，90%以上的GIST患者有KIT表达，其中80%以上存在c-KIT基因突变。常见的突变位置依次为外显子11（67.5%）、外显子9（11%）、外显子13（0.9%）和外显子17（0.5%）。此外，PDGFRA也可作为一种中度敏感性和特异性的GIST标志物。基因突变状态决定靶向治疗的疗效既往研究提示，GIST患者c-KIT基因的突变类型与无复发生存期密切相关，c-KIT外显子11突变者的预后好于PDGFRA突变者，而PDGFRA突变者的预后又好于c-KIT外显子9突变者。伊马替尼是第一个治疗GIST获得成功的靶向药物。B2222研究结果显示，伊马替尼治疗147例不能切除或转移性的GIST的CR率为1%、PR率为67%、SD率为16%。中位OS为58个月，且增加剂量可以提高突变患者（尤其是9外显子患者）的获益率。87%的患者有KIT和（或）PDGFRA突变分析结果，显示突变状态与预后高度相关。其中c-KIT外显子11、外显子9突变和野生型（KIT或PDGFRA）患者的PR率分别为87%、48%和0%。 Heinrich等分析了原发和继发基因突变状态对舒尼替尼疗效的影响。结果显示，c-KIT外显子9突变和野生型患者的中位PFS均长于c-KIT外显子11突变者，分别为19.4个月、19.0个月和5.1个月；三组中位OS分别为26.9个月、30.5个月与12.3个月。因此，Heinrich等认为，生物学分析进一步证实，舒尼替尼用于伊马替尼治疗失败患者的疗效也受c-KIT突变状态的影响，提示可根据基因型优化对GIST患者的治疗。伊马替尼耐药与KIT基因突变位置相关虽然伊马替尼可以控制GIST，但仍可出现耐药。Verweij等报告，11%的患者对伊马替尼原发性耐药，绝大多数患者出现继发性耐药（中位治疗失败时间为20～24个月），另有约7%的患者不可耐受伊马替尼的治疗。伊马替尼治疗后，c-KIT的外显子11突变患者比外显子9突变患者更易发生获得性耐药（P=0.002），中位发生继发耐药的时间为24～29个月。伊马替尼治疗失败后的治疗一直阻碍着相应GIST患者的获益。舒尼替尼的出现，明显改善了这一尴尬的局面。局部耐药的GIST患者可考虑手术切除，广泛耐药或增加伊马替尼的剂量，或改用舒尼替尼。舒尼替尼治疗伊马替尼耐药或不耐受GIST有潜力舒尼替尼用于治疗伊马替尼治疗失败或不能耐受的GIST有充足的证据支持。Ⅰ/Ⅱ期研究SU11248研究使用舒尼替尼治疗97例伊马替尼耐药的GIST患者。结果显示，PR率为8%，超过6个月的SD率为37%，小于6个月的SD率为33%，获益率为78%。2008年ASCO年会上，George等报告了一项舒尼替尼连续每日给药治疗晚期GIST患者的多中心、开放性、Ⅱ期研究，旨在评估舒尼替尼37.5 mg连续每日给药对伊马替尼耐药或不耐受的GIST患者的抗肿瘤活性与安全性/耐受性。结果显示，中位PFS达34周（60例），中位OS达107周（60例），均优于S0033研究中的16周和＞60周。该研究再次证实了舒尼替尼作为新型肿瘤治疗药物，在抑制肿瘤、延长患者生存期方面的巨大潜力。小结既然GIST基因型是伊马替尼和舒尼替尼治疗反应的重要提示因素，获得个体患者的基因型就可以基于其特殊的基因突变状态选择相应靶向治疗。Judson等和Hopkins等分别在各自的研究中建议，对于c-KIT外显子 9突变或野生型GIST患者，选用舒尼替尼作为一线药物。在治疗期间，医生应协助随访方案的制定，及时发现靶向药物的耐药情况，一旦出现伊马替尼400 mg耐药或不耐受，及早换用舒尼替尼可能是一个不错的选择。