戴岚医生的科普号

小文最近在备孕。为了提高备孕成功率，她每个月跑四五次医院做B超测排卵，每个月都排卵成功了，但认真准备了3个月还是没怀上，一下子感到又疲惫又沮丧。到医院做B超费时费力。那么，有没有轻松一点的测排卵方法呢？学会用测排卵试纸，您就可以在家自己测排卵了。一般情况下，女性每个月经周期内会有一个卵泡发育成熟并排出卵子。在卵泡成熟后，卵子排出之前，女性体内的黄体生成素（LH）水平会明显升高，形成LH峰。LH峰预示着排卵即将发生。一般在LH达到高峰后的24-36小时会发生排卵。排卵试纸通过检测尿液中的LH浓度来预测排卵，准确率比较高。排卵试纸使用时间？1）对于月经规律的女性，排卵期大约在下一次月经前的14天。您可以在下一次月经前的18-20天开始检测。2）每天晚上检测，可以选择晚上7-8点或者睡前检测。排卵试纸一般不用晨尿检测。3）如果发现检测线明显加深，建议提高检测频率，比如每4-8小时检测一次。排卵试纸结果如何判读？建议用一页纸把每天的检测试纸条按日期顺序贴，便于总结规律，锁定峰值。1）检测线未显示或浅浅一条。提示LH浓度较低。2）检测线比一开始明显加深。提示LH开始起峰了。适当增加检测频次。3）检测线继续加深，深度接近对照线。提示接近峰值位置了。4）检测线逐渐变浅，LH峰值已过。

我们看一下以下这个病例：这是一位29岁的患者，还没结婚没生孩子，最近2年，痛经越来越明显了，需要口服止痛药，到医院一查，卵巢上有一个7cm的包块，医生告诉她，这很可能是“卵巢巧克力囊肿”，需要做手术。但患者没结婚，犹豫不决。 像这种情况，我们建议尽早手术治疗，因为不手术有以下风险：第一，囊肿越大，破裂的风险越高。就像一只气球，膨胀到了一定程度，就会发生破裂。囊肿破裂，囊肿内容物流入腹腔，往往会导致剧烈腹痛，需要急诊手术。第二，巧克力囊肿破坏卵巢皮质，造成卵巢功能下降。影响患者的生育能力。第三，囊肿可引起盆腔黏连，输卵管伞端闭锁，输卵管积水，盆腔内环境改变等，导致不孕。最后，巧克力囊肿有一定的恶变率，约1%。所以，如果这个患者选择观察等待，会承担一定的风险，囊肿也可能会对卵巢和生育能力造成损害。

我们看一下下面这个病例：一位30岁的患者，拿到体检报告，见上面提示：“卵巢囊肿，建议妇科就诊”。她上网一搜索，越看心里越没底，就去医院就诊。医生见体检报告显示：右侧卵巢内见一无回声区，直径约4cm，边界清晰，透声好，未见明显血流信号。于是建议她月经干净后3天复查。复查后发现卵巢囊肿消失了。这样的病例很常见。 卵巢囊肿为什么会消失？要解答这个问题，我们需要了解一下卵巢的排卵功能。排卵是卵巢的一个重要生理功能。每一个月经周期会有一批卵泡发育，成熟的卵泡会排出卵子。但有时候成熟的卵泡并没有破裂排卵，这时候卵泡液就会大量聚积，卵泡变得越来越大，便可形成囊肿，称为卵泡囊肿或者滤泡囊肿。这种囊肿一般2-3个月经周期后自动消失。第二种情况，成熟卵泡排出卵子后留下的部分会形成黄体，它的作用是分泌激素，黄体腔内含有液体，B超下看起来像囊肿，称为黄体囊肿，它的大小有时候可达3-5cm。黄体囊肿一般在月经后自动消失。以上两种情况都比较常见，第三种情况较少见，是卵巢黄素化囊肿。它是由体内过量的HCG刺激卵泡内膜黄素化形成的。HCG是一个与妊娠相关的激素，女性在怀孕的时候HCG会明显升高。因此黄素化囊肿见于多胎妊娠，葡萄胎等相关情况。这种囊肿随HCG的下降会逐渐消失。以上三种囊肿“囊肿”都会消失，因此又被称为生理性囊肿。我们无需担心，复查B超就可以了。

卵巢囊肿很常见，各个年龄段的女性都可能发生。患者往往没有明显的临床症状，是在体检时偶然发现的。那么，发现卵巢囊肿怎么办？哪些卵巢囊肿会自己消失？什么是卵巢巧克力囊肿？什么是卵巢畸胎瘤？为什么要查肿瘤标志物？卵巢囊肿能否药物治疗？手术会不会影响卵巢功能？单孔腹腔镜手术牢靠么？卵巢囊肿术后是不是高枕无忧了？

本文刊登于《中华腔镜外科杂志（电子版）》2021年3期137-140页 作者：戴岚，狄文 作者单位：上海交通大学医学院附属仁济医院妇产科，上海 200127 卵巢癌是女性生殖器官常见的恶性肿瘤之一，死亡率居妇科癌症首位，严重危害女性健康。由于卵巢癌发病隐匿，70%以上的患者在就诊时已属晚期，表现为盆腹腔内组织器官的广泛转移，5年生存率 仅为30%左右。临床上采取肿瘤细胞减灭术并辅以铂类为主的一线化疗方案。卵巢癌手术切得越干净，生存时间越长。因此，手术目标为满意的肿瘤细胞减灭术，即达到无肉眼残留病灶（R0）或残留病灶最大直径＜1cm（R1）。腹腔镜具有视野广泛、放大清晰等优点，更有利于发现脏器表面的微小卵巢癌病灶。1990年Reich等报道了首例I期卵巢癌患者腹腔镜下的全面分期手术。此后，有大量的研究对腹腔镜技术治疗卵巢癌的可行性、有效性和安全性进行探索。美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南指出：卵巢癌微创手术应由有经验的医生施行，可考虑用于经选择的早期疾病、评估初治和复发患者能否达到满意减瘤术、经选择的间歇性减瘤术，减瘤术不理想者须中转开腹。目前，腹腔镜下卵巢癌肿瘤细胞减灭术难度较大，临床应用仍有一定争议。由于手术的复杂性，病人的选择往往是手术成功的关键。 一、腹腔镜用于早期卵巢癌的全面分期手术 早期卵巢癌【国际妇产科联盟FIGO (The International Federation of Gynecology and Obstetrics, FIGO) 分期 I期-II期，病灶局限于盆腔】的基本术式是全面分期手术。如果初次手术未确定分期，实行全面探查分期的二次手术称为再分期手术。这两种手术的范围基本相同：腹腔积液或腹腔冲洗液细胞学检查；全面探查腹膜和腹腔脏器表面，活检和（或）切除任何可疑病灶；正常腹膜随机盲检（如右结肠旁沟、子宫直肠凹陷等部位）；子宫和双附件切除；结肠下大网膜切除；盆腔及腹主动脉旁淋巴结清扫术；粘液性肿瘤应行阑尾切除。对于有经验的妇科肿瘤腔镜医师，在腹腔镜下完成以上手术操作是可行的。早期卵巢癌腹腔镜手术有若干难点需要术者引起重视。 1、大网膜切除 大网膜是卵巢恶性肿瘤最常见的转移部位。因此，在卵巢癌的全面分期手术中大网膜应常规切除。切除大网膜可减少肿瘤负荷、减少腹水产生、有利于术后放化疗。彻底的大网膜切除的手术范围要求到达胃弓、肝曲和脾弯，在暴露方面有一定的难度。腹腔镜手术时，可改变患者体位，取头高脚低位。术者可站于患者两腿之间，尽量从根部切除大网膜和肉眼可见的肿瘤组织。另外，大网膜处肿瘤转移灶常沿横结肠向脾曲扩散，脾曲部位的网膜是处理的难点。术中切忌暴力牵拉横结肠脾曲，防止撕裂脾包膜。也可把降结肠游离使脾曲下降，便于肿块的暴露和切除。大网膜切除过程中，应警惕肝、脾、胃、结肠被撕裂。条件允许时，可与腹腔镜经验丰富的外科医师联合手术。 2、腹主动脉旁淋巴结切除 卵巢癌经淋巴转移约占30%左右。腹主动脉旁淋巴结切除既是分期手术的一部分，也是减灭术内容之一，具有诊断和治疗价值。腹主动脉旁淋巴结切除有两个切除范围，分别为肠系膜下动脉水平或肾动脉水平。在NCCN指南对于腹主动脉旁淋巴结切除范围的推荐是：上界最好达肾动脉水平，至少达肠系膜下动脉水平。右界一般达下腔静脉的右侧缘。左界一般达腹主动脉的左侧缘。腹主动脉旁淋巴结切除术的难点在于不熟悉解剖而造成出血。熟悉解剖，加强实践是降低手术风险的主要途径。术前需要熟悉腹主动脉分出的脏支和壁支。腹主动脉于第二腰椎水平分出成对的卵巢动脉和肾动脉，术中应避免损伤肾动脉和肾静脉。于第三腰椎的下部（腹主动脉分叉处上方约4cm左右）、主动脉前方分出肠系膜下动脉。术中应避免损伤该分支。在切除腹主动脉旁淋巴脂肪组织时，遵循由四周到中央的原则。 3、无瘤原则 无瘤原则这一概念于1954年由医学家Cole等首先提出。在恶性肿瘤手术治疗中，无瘤原则是降低肿瘤局部复发、改善患者预后的关键因素。2018年《新英格兰医学杂志》发表了两项临床研究，对比了早期宫颈癌开腹和腹腔镜手术的结局。发现腹腔镜手术相比开腹手术患者具有更低的无瘤生存率和总生存率。这对腹腔镜手术中无瘤原则的执行问题是一个重要警示。腹腔镜手术治疗卵巢癌遵循无瘤原则的难点在于防止肿瘤的挤压和破裂、肿瘤组织的完整切除以及大块肿瘤组织的取出。操作注意事项包括以下方面：1）不可挤压。手术过程中强调操作轻柔，避免挤压肿瘤，肿瘤破裂可能导致分期升高。2）及时隔离。可在腹腔内预先放置取物袋，切除的组织应及时放入取物袋中，而非置于盆腹腔，从而减少肿瘤细胞的种植可能。3）锐性解剖。恶性肿瘤手术时应避免钝性撕扯，强调锐性解剖。注重间隙的理念。手术时采用超声刀切割分离，可凝闭血管和淋巴管，减少出血和肿瘤脉管转移的机会。4）肿瘤整块切除。对于未破裂的卵巢肿瘤，手术强调包膜的完整性。对于肿瘤病灶，手术时强调距离肿瘤一定距离，将癌灶及癌灶周围的亚临床病灶完整切除。5）减少癌细胞的扩散机会。分离肿瘤周围组织前，应先凝断血供，防止手术过程造成的肿瘤血行播散。另外，应先处理淋巴管，后切除肿瘤。淋巴管切除时应由距肿瘤远端向近端的方向，以减少在操作过程中肿瘤沿淋巴管扩散。6）重视手术的冲洗。手术结束前，用大量蒸馏水充分冲洗盆腹腔以及腹壁穿刺孔。 二、腹腔镜用于晚期卵巢癌的肿瘤减灭术 晚期卵巢癌（FIGO分期 III期-IV期）应行肿瘤细胞减灭术。手术的目的是尽可能切除所有的原发灶和转移灶，使残余肿瘤病灶达到最小。为达到满意的肿瘤细胞减灭术，有时需要切除部分肠管、膀胱、脾脏等，必要时需要行器官重建。因此，腹腔镜下晚期卵巢癌肿瘤减灭术具有较大的难度和风险，需要患者病情、医生技能、器械设备三者的完美配合，才能保障手术的成功。1996年，Amara等率先报道了晚期卵巢癌腹腔镜下肿瘤细胞减灭术。此后，腹腔镜下晚期卵巢癌的初始肿瘤细胞减灭术，间歇性减瘤术国内外均有相关报道。这些文献的初步结论为经过严格选择的晚期卵巢癌患者，在腹腔镜下行肿瘤细胞减灭术是可行的。然而，该手术的远期效果和安全性仍需要更多的临床研究予以证实。腹腔镜晚期卵巢癌肿瘤细胞减灭术有以下若干个难点。 1、手术的可行性评估 腹腔镜晚期卵巢癌肿瘤细胞减灭术可行性评估的难点在于术前检查难以精确评估病情、需要多学科联合评估、缺乏腹腔镜下卵巢癌减灭术可行性量化评估系统。首先，随着影像学技术的进展，术前影像学（主要包括上下腹部CT，PET-CT）评分法对患者病情评估价值不断提高。然而，肿瘤与周围脏器和部位的粘连和侵犯程度，往往要通过手术探查才能作出较为准确的评估。可结合微创技术，通过腹腔镜下评分。该评分较影像学评分有更高的直观性和准确性。其次，为了保证满意的肿瘤减灭术，可能需要切除肿瘤侵犯的部分肠管并进行肠吻合或造瘘，也可能需要切除肿瘤侵犯的部分膀胱和输尿管并进行重建。这时，需要相关科室的技术支持和评估。因此，手术医师不仅需要评估腹腔镜下原发肿瘤和转移灶切除的可能性，还需要评估腹腔镜下脏器切除和重建的可能性。再次，Fagotti提出的卵巢癌减灭术预测指数评分（predictiveindexvalue, PIV）是较为公认的卵巢癌减灭术可行性的量化评估系统。根据腹腔镜下腹膜种植、横膈种植、肝脏转移、胃肠受累等7个方面进行了量化评分。该评分系统应用于卵巢癌开腹肿瘤减灭术术前评估，具有较好的预测特异度和阳性预测值。然而，目前仍缺乏腹腔镜下卵巢癌减灭术可行性量化评估系统。 2、手术视野的暴露与扩展 卵巢癌的肿瘤细胞减灭术手术范围广，往往涉及上下腹部的手术，腹腔镜下手术视野的充分暴露具有较高的难度。为此，第一，术前的肠道准备非常重要。传统意义的术前灌肠难以排出高位结肠和小肠的内容物。采用“泻+灌”结合的方法（即口服泻药+灌肠）处理肠道效果较好。口服泻药的同时可无渣或少渣饮食并适当静脉补液。第二，手术体位的改良。采取改良的膀胱截石位，即髋关节伸直，仅膝关节屈曲。另外，为了取得良好的举宫效果，使得腹膜与腹膜后间隙的暴露清晰，建议患者臀部出手术床沿10 cm。第三，根据手术的需要实时调节腹腔镜视角和视野，做到“平、中、进、退、旋、跟”。“平”指视野水平，符合开腹习惯。“中”指操作部位位于视野中央。“进”指通过前进使目标区域清晰。“退”指后退，了解手术和周围解剖结构的关系。“旋”指旋转，30度镜旋转可通过不同的视角观察组织结构。“跟”指跟进主刀的思维。第四，穿刺孔的选择要高于普通腹腔镜手术。做高位腹主动脉旁淋巴结清扫，需要在脐上6-8 cm打进镜孔。第五，尽快切除大块的肿瘤组织也有利于手术视野的扩展和解剖结构的暴露。 3、盆腔肿瘤的切除 晚期卵巢癌患者往往发生盆腔腹膜的广泛转移。肿瘤可累积盆侧壁、膀胱底部，直肠表面、子宫膀胱反折处、子宫直肠反折处的腹膜。并造成盆腔广泛而致密的粘连。需要行盆腔腹膜及肿瘤的“卷地毯”式切除，腹腔镜手术难度较大。盆腔内的组织、盆壁、筋膜之间存在多个间隙，在腹腔镜手术中这些间隙对分离和剥离各类脏器起到重要的作用。腹腔镜手术应充分利用各类间隙，由易到难，由远及近地分离、切除病灶。从盆侧壁腹膜着手，切开腹膜进入腹膜外间隙，切断卵巢的血供，切断子宫圆韧带，游离输尿管，分离膀胱表面的腹膜和直肠前壁浆膜，将双侧附件、盆壁腹膜剥离翻向子宫，最后连同子宫一起整块切除。术中应仔细检查有无肠道、膀胱破裂。发现破裂应及时修补。 三、器官损伤的预防和处理 对于卵巢癌特别对于晚期卵巢癌患者，腹腔镜手术难度大、范围大，时间长，有较多的临床并发症发生。避免器官的损伤以及损伤的应急处理是卵巢癌腹腔镜手术的难点之一。常见的手术损伤包括血管损伤、输尿管损伤，膀胱损伤和肠道系统损伤。 1、血管损伤 血管损伤是腹腔镜手术中最让妇科医生“恐惧”的并发症。大血管损伤严重者可危及患者生命。卵巢恶性肿瘤容易造成局部粘连，导致视野暴露困难，局部解剖不清。另外，后腹膜淋巴结的清扫卵巢癌手术的主要部分，损伤血管的机会较多，一般静脉的损伤多于动脉。 血管损伤以预防为主。熟悉局部的血管解剖，注重分离血管分支，避免撕扯组织是减少血管损伤的有力措施。发现血管损伤，首先应评估损伤的程度和修补的难度。损伤小血管时，可暴露好出血点，电凝止血。损伤较大血管时，若评估可腹腔镜下缝合，应暴露损伤部位，钳夹血管破口，以无损伤血管缝线缝合破口。发生大血管损伤、腹腔镜下止血失败，应在压迫控制出血的基础上迅速中转开腹。卵巢癌腹腔镜手术常规放置1-2个引流管，可观察是否有活动性出血。另外，能量器械通过电凝止血，若创面感染可能造成由于血管结痂脱落导致的晚期出血（术后7-14天），术后应加强抗感染治疗。 2、泌尿系统损伤 泌尿系统的损伤是腹腔镜手术中最常见的并发症。输尿管损伤多发生于骨盆漏斗韧带高位结扎时，腹主动脉旁淋巴结清扫时，输尿管和子宫动脉交汇处。超声刀引起的输尿管损伤较隐匿，仅一小部分可在术中发现。避免输尿管损伤应注意保护输尿管的血运，避免损伤输尿管鞘膜。输尿管的功能依赖于结构和鞘膜的完整。超声刀游离输尿管时，若鞘膜损伤，即使管壁未损伤，也会影响输尿管蠕动，甚至造成输尿管阴道瘘。另外，应预防不当电凝、钳夹以及过度牵拉输尿管。若术中发现输尿管损伤，应及时修补。术中高度怀疑输尿管损伤，可经膀胱置入双J管。膀胱损伤多发生于分离粘连和膀胱附近电凝止血过程中。准确辨认间隙是成功分离膀胱的关键，分离困难时应鉴别和判断是否进入了膀胱肌层或浆膜层。要注意保护膀胱壁，避免过度电凝损伤膀胱组织，造成缺血坏死。术中发现膀胱瘘应及时修补。术后发现膀胱瘘，若直径较小，留置导尿4-6周少数可自愈。较大的膀胱瘘绝大多数需要手术修补，推荐在损伤后3个月再行修补术。卵巢癌术后常规放置引流，若引流量异常增多，应考虑泌尿系统瘘的可能。通过检查引流液肌酐、尿素氮等指标可判断是否存在泌尿系统瘘。通过膀胱美兰实验可初步判定膀胱瘘还是输尿管瘘。进一步可行泌尿系统CT成像。 3、肠道系统损伤 晚期卵巢癌易转移至直肠子宫凹陷，造成局部粘连，使直肠阴道间隙解剖不清，分离过程中容易导致肠道的损伤。当子宫后壁下段 、骶韧带与直肠前壁致密粘连时，需避免强行分离，应根据肠管的走向，切开直肠侧腹膜，分离直肠侧方和宫骶韧带，切断宫骶韧带，抬高子宫以暴露粘连处，再由两侧向中间分离。此外，超声刀等能量器械容易造成肠道热损伤。应从理念意识到尽管超声刀的热损伤低，但若持续激发超过10秒，侧向热辐射可由1mm扩展到3mm。术中若发现小范围的直肠浆膜损伤，可采用3-0可吸收缝线或4-0细丝线间断缝合。若发现无合并症的穿透性损伤，可术中修补，术后加强抗炎并保持大便通畅。若发生有合并症的穿透性损伤，则应考虑结肠造瘘。

本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》2016年5期390-392页 作者：狄文，戴岚 作者单位：上海交通大学医学院附属仁济医院妇产科，上海 200127 卵巢癌是最为常见的妇科恶性肿瘤之一，病死率居妇科恶性肿瘤的首位，严重危害妇女健康。由于卵巢癌缺乏有效的筛查手段，70%以上的患者就诊时已属晚期，错过了最佳治疗时间。“精准筛查、早期发现”对提高卵巢癌患者的预后具有极其重要的意义，也是当今妇科恶性肿瘤领域亟待攻克的难题。提到“精准筛查”，就自然会想到2015年初美国总统奥巴马在国情咨文演讲中宣布的一个生命科学领域新项目——精准医疗计划。该计划将癌症列为重中之重，并表示“精准医疗使我们更加接近于治愈癌症”。至于“精准筛查”是什么，就用奥巴马的形象比喻来解释：“我们将遗传密码与癌症进行‘配型’，并使其成为切实可行的标准”。目前，许多国家已陆续开始了癌症基因组研究计划，寻找引发癌症的基因突变。随着越来越多的在卵巢癌发生发展过程中起重要作用的基因突变被确定，未来可能通过基因检测实现卵巢癌的早筛查、早发现，从而开启卵巢恶性肿瘤“精准筛查”的新模式新策略。 1.遗传性卵巢癌的基因突变 目前发现，约25%的卵巢癌与遗传因素相关。遗传性乳腺癌-卵巢癌（hereditary breast and ovarian cancer，HBOC）综合征和Lynch综合征是两种最常见的遗传性卵巢癌综合征。其他与遗传性卵巢癌相关的综合征较罕见，包括Li-Fraumeni综合征，Cowden综合征和Peutz-Jeghers综合征。 1.1 HBOC综合征 多年前，研究者发现，在一些家庭中，会有多个妇女成员患上乳腺癌和（或）卵巢癌，有时候还合并有其他癌症。研究者为此提出了一个术语：遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征，即HBOC综合征。它占遗传性卵巢癌的80%左右。患者卵巢癌发病年龄较早，病理类型主要为浆液性癌，预后较好。通过研究这些家族的基因突变，研究者发现HBOC综合征患者常存在BRCA1和（或）BRCA2基因的突变。然而，有一部分妇女患有HBOC综合征，但她们的这两个基因未发生突变，通过研究，科学家们又发现了其他一些与HBOC发病相关的基因突变。 1.1.1 BRCA1/2基因突变 1990年，研究者在第17号染色体上发现了一种与HBOC有关的基因，该基因后被命名为BRCA1。1994年，研究者又在第13号染色体上发现了另一种与HBOC有关的基因，称为BRCA2。BRCA1/2为抑癌基因，其编码的产物在DNA修复方面发挥重要作用。如果BRCA1和（或）BRCA2发生突变，机体DNA的损伤修复能力将会下降，从而导致乳腺癌和卵巢癌易感性增高。尽管BRCA1/2基因的遗传性突变非常罕见，一旦发生，卵巢癌的发病风险大大提高。例如，BRCA1基因突变者卵巢癌发病风险为20%～45%，BRCA2基因突变者卵巢癌的发病风险为10%～20%，，而普通人群卵巢癌的终身发病风险仅为1.4%。值得注意的是，在不同种族人群中BRCA1/2的突变频率和突变类型不尽相同。例如，德系犹太人和冰岛人的BRCA基因突变频率高于其他种族人群。在德系犹太人中常见的3个突变类型为BRCA1 185delAG、BRCA1 5382insC和BRCA2 6174delT。在冰岛发现的主要突变类型为BRCA2 999del5。与其他国家相比，中国具有独特的BRCA基因突变类型。Li等发现中国汉族BRCA基因的高频突变类型包括BRCA1 1100delAT、BRCA1 5589del8。此外，BRCA基因的不同突变类型所致的卵巢癌发病风险不同。例如，德系犹太人中的3个主要突变位点BRCA1 185delAG、BRCA1 5382insC和BRCA2 6174delT所导致的卵巢癌发病风险分别为14%、33%和20%。由于BRCA基因突变与HBOC综合征关系密切，该基因的突变检测有助于高危人群的早期筛查，早期诊断，早期预防。另外，BRCA基因突变类型具有种族特异性。因此，明确国内人群BRCA基因的高频突变位点是“精准筛查”，“精准医疗”的核心任务之一。 1.1.2 引起HBOC综合征的其他基因突变 某些BRCA基因突变阴性的家族具有HBOC综合征的发病特征，提示可能存在其他能够引起HBOC综合征的基因突变。通过基因检测发现，这些家族的患者常存在BRCA信号通路上游或下游基因的突变。这些基因包括RAD51C，RAD51D，BRIP1，PALB2，BARD1，NBN和MRE11A等。RAD51C和RAD51D突变存在于约0.9%的遗传性卵巢癌家族中。以上基因突变的临床意义尚未完全阐明。深入探索这些基因突变携带者的发病风险，临床表型将有助于肿瘤的早期筛查和治疗方案的选择。 1.2 Lynch综合征 1895年，美国密歇根大学的病理学家Warthin发现并记录了一个肿瘤家族——G家族。自20世纪60年代起，Lynch等对G家族跟踪研究至今。G家族后被称为Lynch综合征家族。Lynch综合征，又称遗传性非息肉病性结直肠癌（hereditary non-polyposis colorectal cancer，HNPCC）。患者以结直肠癌为主，其他相关肿瘤包括子宫内膜癌、胃癌、脑癌、卵巢癌等。Lynch综合征占遗传性卵巢癌的10%～15%，是引起遗传性卵巢癌的第二大原因。患者卵巢癌主要类型为子宫内膜样癌和透明细胞癌，预后良好。目前认为，DNA错配修复（mismatch repair，MMR）基因突变是Lynch综合征导致肿瘤（包括卵巢癌）遗传易感的病理基础。 Lynch综合征主要由MLH1、MSH2、MSH6和PMS2等MMR基因突变引起。MMR基因编码的蛋白识别和校正DNA复制期间发生在短串联重复序列（即“微卫星”）上小的插入和丢失，并防止解旋的DNA序列重新结合。MMR基因突变使相应的MMR蛋白缺失，引起重复DNA序列产生，DNA修复错误，DNA出现微卫星不稳定，从而导致肿瘤的易感性增高。近期研究发现，某些Lynch综合征患者MSH2基因正常，而该基因编码的蛋白缺失。深入探索发现，MSH2启动子区域的高甲基化导致了该基因的沉默。这属于基因的表观遗传学调控。此外，不同基因突变所致卵巢癌发病风险不同。MSH2突变与大部分（约47%）Lynch综合征相关性卵巢癌发病有关，该基因突变携带者卵巢癌的终身发病风险高达12%。对于Lynch综合征的高危人群，基因筛查有助于评估基因突变携带者各类肿瘤（包括卵巢癌）的发病风险，做到早发现，早预防，从而降低患癌率。 2.散发性卵巢癌的基因突变 约75%的卵巢癌属于散发性卵巢癌，即患者无明确的肿瘤家族史。这些患者的基因突变多样，常涉及多条信号转导通路。Kurman和Shih根据分子改变将散发性卵巢癌分为1型和2型。 1型卵巢癌为早期、低级别的肿瘤，可起源于子宫内膜异位症、交界性肿瘤和卵巢表面上皮细胞，主要包括低级别的浆液性癌、子宫内膜样癌、透明细胞癌和黏液性癌。与1型卵巢癌相关的基因突变主要包括KRAS，BRAF，ERBB2，PIK3CA，ARID1A，CTNNB1和PTEN基因突变。其中KRAS，BRAF和ERBB2基因突变主要影响MAPK信号转导通路。该通路参与调节细胞的生长、分化和肿瘤的发生。PIK3CA和PTEN基因突变影响PI3K/AKT信号转导通路。该通路参与调节增殖、分化、凋亡等多种细胞功能。ARID1A编码BAF250蛋白。BAF250蛋白在染色质重组，DNA修复，细胞分化和增殖方面发挥重要作用。CTNNB1编码β-catenin蛋白。该基因突变影响细胞的活动、分化和增殖。 2型卵巢癌一般为高级别、高侵袭性肿瘤，预后较差。该类肿瘤主要包括高级别的浆液性癌，高级别的子宫内膜样癌和未分化型恶性肿瘤。与2型卵巢癌相关的基因突变主要为TP53和BRCA1/2。TP53基因编码p53蛋白，该蛋白参与DNA修复，细胞周期调控和细胞凋亡调控。超过95%的高分级浆液性卵巢癌存在p53突变，而40%～50%的高分级浆液性卵巢癌存在BRCA1/2失活。散发性卵巢癌中，BRCA1/2失活主要由于高甲基化引起，部分由于基因突变造成。TP53和BRCA1/2基因所编码的蛋白在基因稳定性方面发挥重要作用。因此，TP53和BRCA1/2基因的变化所引发的肿瘤常呈现染色体的混乱和异构。目前，仍有许多卵巢恶性肿瘤易感基因突变未被发现。检测卵巢癌易感基因的突变有助于卵巢癌的早期筛查，早期预防。 3.基于基因突变的“精准筛查” 基因检测起源于美国，是通过血液，其他体液或细胞对DNA进行检测的技术，可将我们的“遗传密码与癌症进行‘配型’”，“精准筛查”出癌症易感基因的突变情况。随着越来越多的卵巢癌易感基因突变被确定，通过“精准筛查”可发现基因突变的携带者，早期预测健康人群或高危人群卵巢癌的发病风险，也可明确部分卵巢癌患者的发病原因，并采取相应的预防和治疗措施。因此，健康人群，卵巢癌高危人群，甚至卵巢癌患者均可能通过“精准筛查”获益。然而，目前卵巢癌的“精准筛查”主要应用于有肿瘤史或肿瘤家族史的人群，并且需要对筛查者进行遗传咨询和风险评估。普通人群是否需行卵巢癌“精准筛查”？何时进行筛查？如何进行筛查？这些问题尚无相关标准或指南。 美国妇科肿瘤协会指出：存在以下情况者，HBOC综合征的风险＞20%～25%，推荐通过基因筛查寻找病因或评估发病风险。（1）卵巢癌和乳腺癌患者。（2）卵巢癌患者，并且近亲中有卵巢癌（任何年龄）或乳腺癌（≤50岁）的患者。（3）卵巢癌患者（任何年龄），并且是德系犹太人后代。（4）乳腺癌（≤50岁）患者，并且近亲中有卵巢癌或男性乳腺癌（任何年龄）的患者。（5）乳腺癌（≤40岁）患者，并且是德系犹太人后代。（6）一级或二级亲属中有BRCA1或BRCA2基因突变。另外，存在以下情况者，HBOC综合征的风险＞5～10%，基因筛查可能有益。（1）乳腺癌患者（≤40岁）。（2）双侧乳腺癌患者（特别是肿瘤初发年龄≤50岁）。（3）乳腺癌（≤50岁）患者，并且近亲中有乳腺癌（≤50岁）患者。（4）乳腺癌（≤50岁）患者，并且是德系犹太人后代。（5）乳腺癌或卵巢癌患者（任何年龄），并且近亲中有2个以上乳腺癌患者（特别是至少1个患者年龄≤50岁）。（6）有符合以上任何1个标准的一级或二级亲属。 此外，美国妇科肿瘤协会指出：存在以下情况者，Lynch综合征的风险＞20%～25%，推荐基因筛查。（1）子宫内膜癌或结直肠癌患者，并同时符合阿姆斯特丹Ⅱ标准。（2）同时或先后出现子宫内膜癌和结直肠癌，癌症首发年龄＜50岁。（3）同时或先后出现卵巢癌和结直肠癌，癌症首发年龄＜50岁。（4）结直肠癌或子宫内膜癌患者，并有MMR基因缺陷的证据（比如存在微卫星不稳定，或MLH1、MSH2、MSH6或PMS2蛋白免疫组化检测缺失）。（5）一级或二级亲属有MMR基因突变。另外，存在以下情况者，Lynch综合征的风险＞5%～10%，基因筛查可能有益。（1）子宫内膜癌或结直肠癌患者，诊断时年龄＜50岁。（2）子宫内膜癌或卵巢癌患者，并且同时或先后出现与Lynch综合征相关的肿瘤。（3）子宫内膜癌或结直肠癌患者，并且一级亲属为Lynch综合征相关肿瘤的患者，诊断时年龄＜50岁。（4）结直肠癌或子宫内膜癌患者，并且2个以上一级或二级亲属为Lynch综合征相关肿瘤的患者。（5）有符合以上任何1个标准的一级或二级亲属。 对于基因检测结果阳性（即检测出卵巢癌易感基因突变）的患者，建议采取相应的预防措施，包括密切随访、采取预防性手术和口服药物等。对于基因检测发现携带有未知意义突变的患者，建议密切随访。 4.卵巢恶性肿瘤“精准筛查”的前景 恶性肿瘤是一种基因功能异常的疾病。基因中包含着各种指令，比如：何时让细胞增殖，如何让细胞分化，怎样维持细胞平衡等。当某些关键基因发生突变时（如：癌基因的激活与抑癌基因的失活），人们的患癌概率将大大提高。卵巢癌的“精准筛查”能提早发现癌症易感基因的突变情况，可能会在未来卵巢癌的早期筛查中取得令人期待的效果。目前，该技术尚处于起步阶段，尚存在诸多限制其推广应用的问题。例如，基因筛查价格昂贵；国内卵巢癌易感基因突变的高频位点尚未完全确定；普通人群卵巢癌“精准筛查”尚无相关指南等。关于卵巢癌“精准筛查”的适用人群、筛查方法，进一步的防治措施仍需深入探索。然而，随着卵巢癌“精准筛查”的发展与成熟，相信未来我们只需抽取少量的血液或体液，便可准确预测卵巢癌的发病风险，采取有效预防措施，真正做到“防病于未然”。