长链非编码RNAs(long non-coding RNAs,LncRNAs)是一类不编码蛋白质的RNAs,长度大于200碱基对。它们可以通过自身折叠,形成特定的空间结构,再与多种蛋白质互相作用。还可以按照碱基互补配对原则,特异性地识别其他核酸,进而将蛋白质“引诱”至特定的序列位点,发挥影响,从而调控生物体的表型。要知道,在人类基因组中,LncRNAs占据着大量的片段,但对于学界来说,它们依然是基因组中“暗物质”。 (1)LncRNAs的丰度与暗物质的含量 细胞内,lncRNAs的丰度约占70%-98%(图一)[1]。非编码RNA中,75%的区域能转录,产生RNAs;但其中也只有40%区域编码蛋白。与之类似的是,暗物质研究中,通过观测“宇宙最早的光”——微波背景辐射,科学家们发现:微波背景辐射在整个宇宙空间中的分布也不均匀。据此推测:原因可能是普通物质和暗物质的冷却速度不同。根据微波背景辐射的测量数据,科学家们推算出:宇宙中,可见物质仅占总质量的5%,暗物质占27%,暗能量占68%(图二)[3]。显而易见,LncRNAs在人类基因组中的作用,正如同暗物质在宇宙构成中的意义,这两者都是目前科学界亟待挖掘的重要领域。 图一:非编码RNA占据基因组区域比例图[1] 图二:暗物质占据宇宙比例图[3] (2)LncRNAs与暗物质的稳定性 既然LncRNAs在遗传物质中占如此高的比例,那么,LncRNAs是如何产生的呢?它们到底起什么作用? LncRNAs是否是蛋白编码RNAs(Messenger RNAs, mRNAs)的“父辈”呢? LncRNAs的形态与结构其实类似于mRNAs。它们都有二级结构,组织内呈现特异性表达,转录后通过加工形成5’帽状结构(大家俗称“帽子”),在疾病发生发展和细胞发育中起到重要作用[5-8]。它们的主要区别就在于:究竟是否能够编码蛋白质。具体的异同请见表一。 随着新的测序技术发展,人们认识到:许多原本认为“非编码”的转录本,其实也有机会翻译出蛋白。生物体内,新功能蛋白出现时,其实是一个“动态尝试”、“反复试错”的过程;只有适应环境的新蛋白,才有利于机体存续,进而反作用于基因,将这段基因保留下来;或者进一步进化,最终成为编码蛋白质的mRNAs。这一过程往往会产生大量的转录本,大多数的转录本不一定能够经受住时间、环境的检验,因此,保留下来的转录本基本上都“顺应时势”,也是机体所需要的(虽然功能不明)。 目前的研究结果表明,LncRNAs符合相对稳定这一特性,也被认为属于非编码RNAs。不过现有研究发现,如Mar Albà等的研究结果证实:田鼠(CHIMP1)、小家鼠(NCBIM36)、褐家鼠(RGSC3.4)、金牛(Btau_2.0)、家犬(BROADD1)、五倍子(WASHUC1,一味中药,被子植物)、热带爪蟾(JGI4.1)、斑马鱼(ZFISH6)、酿酒酵母(SGD1.01)、秀丽隐杆线虫(WS180)、黑腹果蝇(BDGP54)和红鳍东方鲀(FUGU4),它们基因组内的非编码转录本也有机会翻译成为蛋白质。许多LncRNAs也与核糖体关联,它仿佛伺机而动,随时准备翻译成为蛋白质[2]。这提示,LncRNAs可能是新蛋白合成的来源,LncRNAs在生物性状上就像是活跃度可能陡然增高的“年轻”基因,或是“活”火山。 相类似的是,暗物质在宇宙中也高度稳定。宇宙结构形成的不同阶段(早期至今)都存在暗物质的证据,暗物质应该在宇宙年龄(百亿年)时间尺度上就趋于稳定。有趣的是,这两者数量都惊人,性质都较稳定,都非常早就出现于基因组和宇宙中,同时稳定保存至今。 为何我们可以这样说呢? 从LncRNAs的起源来看,人类基因组约有31.6亿对碱基,大概两万个编码基因,这些基因编码的蛋白质通常都有非常明确的功能[9]。而这些基因之间,存在着非常多的区域,它们稳定产生转录本,这些转录本不编码蛋白质,它们的功能如何?为何又如此稳定地保留在基因组中呢? 通过追溯LncRNAs的物种同源性,学者们发现,部分LncRNAs在人类、小鼠、酵母、斑马鱼都普遍存在,具有高度保守性。在生物进化过程中,LncRNAs稳定保存,这一现象说明:序列的高保守性,可能需要深入验证,它们可能具有重要的功能。这就像人体的阑尾,曾经大家都认为,阑尾只是一个退化的器官。急性阑尾炎,切了就一了百了。甚至有激进的外科医师,在做其他脏器的腹部手术时,还会建议患者,顺手切除,以绝后患。但目前的研究表明,阑尾在消化管免疫过程中其实是有重要作用,其淋巴组织可以产生大量抗体,对肠管内腔起到冲洗、消毒作用,还是人体免疫应答网络中重要的一环。 有趣的是,暗物质也如同LncRNAs,也具有高度稳定性。学界普遍认为暗物质由暗粒子组成,而构成暗粒子的条件就包括:(1)它必须“暗”,与电、磁都不发生作用。暗物质与光子的相互作用也可能非常弱,所以暗物质基本不发光;暗物质也基本不参与强相互作用。(2)它必须特别“稳”,因为宇宙年龄很长,不稳定的粒子无法熬过漫长的137亿年。(3)粒子要比较“冷”,意思是速度不能太快。其中最突出的一点,“稳”,使得暗物质在宇宙年龄这一时间尺度上“岿然不动”[10]。 (3)LncRNAs与暗物质在功能方面的相似之处:支架 LncRNAs可以起到支架作用,与蛋白质进行结合,形成复合物。也可以充当亚细胞结构,从而支撑着细胞[11]。暗物质理论中,引力是星系之间的粘合剂,而暗物质在宇宙中的质量比高居榜首,它是已知物质总量的五倍多,因此暗物质在支撑宇宙的作用方面居功至伟[3]。一定程度上,暗物质可能抑制着宇宙膨胀(根据熵增理论:宇宙会无限膨胀,直到热寂)。星系之所以形成,需要暗物质的帮助,如果没有暗物质,以现有的可见物质的物质质量,它们产生的引力不足以将星系中的那些天体束缚在现有的轨道上面,将会沿着切线四处逃逸[3]。宇宙诞生早期就产生了暗物质,正是在暗物质的引力作用下,才逐渐形成本星系群、银河系、太阳系,乃至孕育出我们赖以生存的地球。所以学界认为,暗物质是星系的粘合剂[3]。 (4)LncRNAs和暗物质的功能:未解之谜 LncRNAs的功能调控作用恰似“川剧变脸”。首先,LncRNAs可以作为增强子LncRNAs,该LncRNAs与转录因子结合,同时通过正反馈调节,再次转录出lncRNAs子集。它们可以增强相应的编码基因的表达强度。其次,LncRNAs能够调节mRNAs表达,主要通过吸附miRNAs,抑制miRNAs与mRNAs结合,减低了mRNAs的降解。另外,LncRNAs可以作为蛋白质之间相互作用的支架或桥梁,调控蛋白质的活性。再者,LncRNAs通过招募染色质重塑蛋白,诱导它们到特定的基因组位点,调控染色质状态,影响基因的转录和表达。最后,LncRNAs与mRNAs配对结合,从而影响翻译、剪切、mRNAs的稳定性[12]。显然,LncRNAs的功能复杂,却静流水深。 而暗物质的功能更是扑朔迷离,它不参与强相互作用和电磁相互作用,因此我们感受不到它的存在,也观测不出。但理论上,它又时刻在我们的身边。并且正是暗物质的存在,使得宇宙膨胀速度减慢,星系之间得以正常运转。 总而言之,LncRNAs和暗物质这两者分别居于微观、宏观这两个极端层面,似乎风马牛,不相及。但它们在各自领域中含量大,起源早,性质稳,在各自的体系中,起到了支撑作用。虽然目前它们都缄默不语,但相信随着科技的发展,人们会逐渐揭开它们的面纱,探索出它们各自深层次的意义。 参考文献: [1]【Bio-Rad】lncRNA的个人简历(https://www.bilibili.com/video/av24680958/) [2] Macarena Toll-Riera*?, Nina Bosch?, Nicolás Bellora*, Robert Castelo?, Lluis Armengol?, Xavier Estivill?? and M. Mar Albà*?§. Origin of Primate Orphan Genes: A Comparative Genomics Approach[J]. Molecular Biology & Evolution, 2009, 26(3):p.603-612. [3] 暗物质是什么?要成为暗物质粒子必须满足3个基本条件(https://baijiahao.baidu.com/s?id=1670035007804515874&wfr=spider&for=pc) [4]: lncRNA:一个全新的世界(http://www.ebiotrade.com/newsf/2013-7/201373100128779.htm) [5]. Klattenhoff CA, Scheuermann JC, Surface LE, Bradley RK, et al. Braveheart, a long noncoding RNA required for cardiovascular lineage commitment. Cell 2013 152(3): 570-583. [6]. Tony Gutschner, Monika H?mmerle, Moritz Ei?mann, Jeff Hsu et al. The non-coding RNA MALAT1 is a critical regulator of the metastasis phenotype of lung cancer cells. Cancer Res 2012. PMID: 23243023 [7]. Sheng-Xian Yuan, Fu Yang, Yuan Yang, Qi-Fei Tao, et al. Long noncoding RNA associated with microvascular invasion in hepatocellular carcinoma promotes angiogenesis and serves as a predictor for hepatocellular carcinoma patients' poor recurrence-free survival after hepatectomy. Hepatology. 2012 Dec;56(6):2231-41. [8]. Cabili, M.N., C. Trapnell, L. Goff, M. Koziol, B. Tazon-Vega, A. Regev, and J.L. Rinn. 2011. Integrative annotation of human large intergenic noncoding RNAs reveals global properties and specific subclasses. Genes Dev. 2011 Sep 2. [9]人类基因组https://baike.baidu.com/item/%E4%BA%BA%E7%B1%BB%E5%9F%BA%E5%9B%A0%E7%BB%84/642487?fr=aladdin [10] 暗物质是什么?要成为暗物质粒子必须满足3个基本条件(https://baijiahao.baidu.com/s?id=1670035007804515874&wfr=spider&for=pc) [11] lncRNA的一些基础知识(https://zhuanlan.zhihu.com/p/111564477) [12]: lncRNAs——你必须了解点的知识--简书(https://www.jianshu.com/p/6088b0ab3eb2) 闭艳锋,廖晓波 中南大学湘雅二医院心血管外科临床研究中心
华法林常规应用于心血管外科患者术后抗凝。 根据指南,我们认为:除非有禁忌证,无论是否置换的是机械瓣,还是生物瓣,只要合并心房纤颤,还是首选华法林抗凝。 有位患者上个月问我:(1)术前要是得过“过敏性紫癜”,(2)服用华法林,出现“过敏性紫癜”,那么这算不算禁忌证?又如何调整用药方案呢? 针对以上问题,我们团队做了一些浅显的文献阅读,也与相关专家沟通,简单介绍一下这一问题。 (1)什么是过敏性紫癜? 过敏性紫癜(Henoch-Schonlein purpura / Henoch–Sch?nlein purpura,HSP)根据首诊该病的医师名号,又被为“亨诺-许兰综合征(Henoch-Schonlein syndrome,HSS)”。 学界目前的共识:这是一种免疫球蛋白A(Immunoglobulin A,IgA)血管炎,主要是IgA沉积在血管壁,炎症主要累及细小血管和毛细血管。要是细说,HSP就是一类免疫反应性疾病,在IgA介导下,多种炎症细胞、炎症介质、细胞因子、黏附分子以及氧化应激反应均参与了病理生理的过程。 皮肤活检,组织病理:真皮血管壁纤维蛋白变性,中性粒细胞浸润, 血管周围中性粒细胞浸润,核碎裂,红细胞外渗。 引自引文[5],作者系I Kalay-Yildizhan MD, BN Akay,et al 该病儿童期最常见,发病时年龄多在7-14岁之间。 成年人的发病率要低于儿童,仅有0.0001%~0.0018%,上限就是2019年全球商业飞机失事率(0.0018%)。换句话说,成年人得上过敏性紫癜的风险,好比是坐飞机公干失事,实在是点背。不过大家要注意,一旦发病,肾脏损害等并发症要比儿童重。 (2)过敏性紫癜的临床表现? (a)皮肤紫癜,最常见,多对称分布,重力或压力增高的部位(比如下肢,久卧臀背处)更常见。紫癜既可以是瘀点,也可以是瘀斑。部分病人全身各处都有瘀斑,严重时还会出现水泡、糜烂、溃疡。下图系病例实图,可能引起心理不适,建议承受能力较差的读者直接跳过图片,只看后文。 皮肤溃疡斑块,斑驳坏死,周围边界明显。 引自引文[5],作者系Kalay-Yildizhan, BN Akay,et al. (b)血小板并不减少,稍有触碰,紫癜就会出现。常常还伴有关节肿胀疼痛、关节炎。通常是一过性的,或是游走性。一般多影响单一关节,如下肢大关节,较少累及上肢,关节炎不会造成慢性损伤或后遗症。这方面请放轻松。 (c)大部分患者还会出现消化系统症状,大家要特别关注,也容易被忽视。轻者恶心、呕吐、腹胀、腹痛,重者甚至发生肠缺血坏死、肠套叠、肠梗阻、肠穿孔、消化道大出血等。胃肠镜下可观察到:胃肠道黏膜弥漫性充血、水肿,多发或散在的红斑、糜烂、出血、溃疡等; 腹部彩超:肠壁水肿、增厚,甚至肠腔狭窄等。腹部 CT:小肠、结肠等部位出现肠管壁节段性水肿、增厚,盆腔积液,积液多为少量。 结肠镜检查:粘膜溃疡 引自引文[6],作者系Luke Maxfield,Aurora Peck,et al. (d)一旦发生HSP,肾脏损害通常最为严重。成年人中的肾损伤发病率比儿童高,最常见的临床表现包括:血尿,伴或不伴红细胞管型,轻度或无蛋白尿,少数严重病人可进展为肾功能不全,甚至终末期肾病等。 肾活检结果:过敏性紫癜肾炎: 典型肾小球,毛细血管内整体增生; 肾小球有节段系膜和毛细血管内增生(右侧)和毛细血管内假血栓; IgA免疫荧光染色:系膜和毛细血管壁颗粒状染色,少数毛细血管内假血栓; 电子显微镜:大量密集的系膜和内皮下沉积,足突严重消失。 引自引文[7],作者系Yuhong Zhao , Youngki Kim,et al 其他的症状包括:阴囊受累(疼痛、肿胀)、中枢和周围神经系统受累(头晕、头痛、出血等)、肺出血、肺泡出血及间质性肺炎、肌肉内出血、结膜下出血、心肌炎等。 (3)过敏性紫癜的诊断?? 美国风湿病学会、欧洲抗风湿病联盟和我国卫生部均推出了该病的相关诊疗指南,但这些指南均适用于儿童患者,成人病人仅供借鉴。 过敏性紫癜的临床表现如上所述,体征多样、病变复杂,缺乏特异性症状和体征。具有典型的皮肤症状,呈对称性、突出于皮面的紫癜,多见于双下肢和臀部皮肤,这样的话还易于诊断。但以胃肠道、肾脏或关节症状作为首发临床表现时,就容易误诊。 临床实践中,过敏性紫癜的检测结果缺乏统一的标准,部分学者认为借助血清学检测 ,从 CRP、PTX3、MMP-9、IL-17 等指标综合分析,可能有助于确诊,但目前缺乏循证医学证据。重要的一点是,血常规检查结果中,血小板不会减少。诊断的“金标准”是血管特殊病理学改变,但却难以成为常规诊断方法,毕竟有创、费时,患者及其家属较难接受。此外,该病的鉴别诊断要细致,需要请风湿免疫科、呼吸科、肾内科等专业专家共同排除掉其他的过敏性疾病,如哮喘、系统性红斑狼疮、血小板减少性紫癜等。 (4)过敏性紫癜的发病原因和诱发因素? 诊断了过敏性紫癜,当您焦急地追问医生们,“到底是什么过敏呀?”真要追根溯源,大概率会看到她/他双手一摊,摇头皱眉(戴着口罩)。 因为病因通常搞不清楚!诱因也说不清楚! 儿童发病前,有些得过呼吸道感染;要么接触了“特定”的过敏原(这需要豪斯医生“House MD”的天赋异禀,或是寄希望于未来大数据的演算)。 成年患者出现过敏性紫癜,通常都有频繁的药物使用史。 而心血管外科的患者,术中会使用多种药物(麻醉药、抗生素、强心、利尿、扩血管,不一而足)。出院时口服药物也常常不少于四种,甚至更多。几乎所有的药物说明书上都清楚写着:存在一定的过敏反应,这就很难确定哪种药物会导致“过敏性紫癜”。 有研究报道,过敏性紫癜在成年人中虽然很罕见,但成年人发病多为药物诱导,常见“嫌疑犯”包括:非甾体抗炎药(阿司匹林:换瓣联合搭桥;布洛芬:术后低热)、赖诺普利(降压)、速尿(利尿)和抗结核药(活动期急诊手术者)等。 所以说,大多数心血管外科术后成人患者,尤其在术后早期,需要联合应用强心、降压、利尿等药物。一旦出现过敏性紫癜时,“狙击手”是谁,真还需要各科会诊,一一排除。所以如果术前从未服用过华法林,那它是不是“原罪”,有时真说还不清楚。 (5)华法林会不会引起“过敏性紫癜”? 华法林的说明书中明示:“偶见不良反应:恶心、呕吐、腹泻、瘙痒性皮疹、过敏性反应及皮肤坏死。大量口服甚至出现双侧乳房坏死,微血管病或溶血性贫血以及大范围坏疽。” 如果术后才开始服用华法林,医生也真不能排除它可能诱发过敏性紫癜。 (6)华法林诱导的过敏性病例有多少? 截止目前,我们团队一共检索到15例明确因华法林引起的白细胞碎屑性血管炎(LCV)。 3例华法林引起的过敏性紫癜,24小时蛋白尿水平均超过1克。 在这些病例中,首次服用华法林治疗和出现LCV血管炎症状之间的间隔从4天到12年不等(看到这样的结果其实很挠头!)。 根据首次接触华法林和血管炎发作之间的时间间隔,白细胞碎屑性血管炎可分为两种形式。“正常潜伏期LCV”中,症状在用药后六周内出现。 如果潜伏期超过六周,则是“迟发性LCV”。 两者的区别就在于:“迟发性LCV”患者的蛋白尿发生率高得多,大约为87.5%,“正常潜伏期LCV”患者则未观察到肾脏受累。 过敏性紫癜的治疗? 1.卧床休息,注意营养、水电解质平衡。存在明显感染,应给予有效的抗生素。要寻找和避免接触过敏原。 2.对症治疗:有荨麻疹或血管神经源性水肿时,应用抗组织胺药物和钙剂。腹痛的病人,可以应用解痉药,消化道出血时应禁食。 3.抗血小板凝集药物:阿司匹林,潘生丁。 4.抗凝治疗:过敏性紫癜存在纤维蛋白原、血小板沉积,血管内凝血的可能性,如果存在肾损伤时,抗凝治疗可能改善肾脏血供,临床上常用肝素注射,或尿激酶。请知道,不推荐使用华法林! 5.如果肾脏病变急剧加重、有严重消化道病变,酌情使用肾上腺皮质激素,甚至环磷酰胺等免疫抑制剂,。 6.肾功能衰竭时,可采用血浆置换及透析治疗。严重病例有推荐大剂量丙种球蛋白冲击治疗, (8)对于心血管外科术后患者,当华法林遇上过敏性紫癜,如何处理? 根据上述介绍, 我们团队建议按照两种情况来诊疗。 既往罹患过敏性紫癜(其他病因、病因不明) 如有该病史的小儿病例(牛颈静脉植入、先天性心脏病瓣膜置换、成形环植入等),成人病例(心脏瓣膜置换、瓣膜成形、房颤消融)。可以先试用华法林,密切关注是否会诱发过敏性紫癜。有文献报道,华法林和地高辛同时应用于治疗心房纤颤和慢性心力衰竭病例,发生 过8例导致药物相关性血管炎。所以说,地高辛可能会增加华法林诱发LCV的风险。不过大家不用太过担心,大多数情况下,停药后血管炎就会消失。 (2)确诊为华法林导致的过敏性紫癜 首先,大家要意识到华法林的这种潜在副作用。虽然发病率极低,但警钟长鸣,才能防微杜渐。一旦考虑这一诊断,必需在优化保护肾脏、保护胃肠道的基调下尽快组织医院相关科室会诊,获得病理学诊断依据。 确诊后,停用华法林(过敏原),才能预防肾功能衰竭和其他器官的严重受累。若是心血管疾病必须接受抗凝治疗,应当考虑改用低分子肝素抗凝,或是改用新型抗凝药物(如达比加群、利伐沙班等)。 建议以心血管团队的形式,评估每例病人具体的出血/栓塞风险,随着病情进展,定期调整抗凝方案。 上文仅供参考,本文作者与产商无任何直接或潜在利益关系。 上文是在杨浩、Cohen Jordana B、Samalia Dabul三位老师的文章基础上扩充而成,这里一并表示感谢! 参考文献 [1]杨浩等,过敏性紫癜的诊治进展。Medical recapitulate,Oct. 2020,Vol. 26,No. 19 [2] Yuan L,Wang Q,Zhang S,et al. 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Galactose-Deficient IgA1 Deposits in Clear Cell Renal Cell Carcinoma-Related Henoch–Scho¨nlein Purpura Nephritis. Case Reports in Nephrology Volume 2020, Article ID 8828336, 7 pages [8]Ghrahani R,Ledika MA,Sapartini G,et al. Age of onset as a risk factor of renal involvement in Schonlein Purpura[J]. Asia Pac Allergy,2014,4( 1) : 42-47. [9] Hsu CY, Chen WS, Sung SH. Warfarin-induced leukocytoclastic vasculitis: a case report and review of literature. Intern Med. 2012;51:601-6. [PMID: 22449668]. [10]Yaghoubian B, Ngo B, Mak M, et al. Warfarin-induced leukocytoclastic vasculitis. Cutis. 2005;75:329-38. [PMID: 16047871]. [11]. Abdel-Al YK, Hejazi Z, Majeed HA. Henoch Schonlein purpura in Arab children. Analysis of 52 cases. Trop Geogr Med. 1990;42:52-7. [PMID: 2260196]. [12]. Jumean K, Arqoub AA, Hawatmeh A, et al. Warfarin-induced leukocytoclastic vasculitis and proteinuria.J Family Med Prim Care. 2016;5:160-2. [PMID: 27453863]. [13]. Jimenez-Gonzalo FJ, Medina-Perez M, Marin-Martin J. 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