北京大学第一医院 血液内科 欧晋平1. 疾病简介霍奇金淋巴瘤(Hodgkin Lymphoma),曾被称为霍奇金氏病,何杰金氏病,或何杰金氏淋巴瘤。它是源于淋巴细胞的一种癌变。“霍奇金”的命名是源于Thomas Hodgkin在1832年第一个描述了这种淋巴系统独特的恶性疾病。它常开始发生于一组淋巴结,然后扩散到其他淋巴结或结外器官、组织。其组织病理学特征为恶性Reed-Sternberg(里-斯)细胞的出现。目前,化疗、放疗和骨髓移植在霍奇金淋巴瘤治疗上的应用,使它已经成为可以治愈的肿瘤。2. 疾病分类和病理霍奇金淋巴瘤的病理特点为(1)病变部位淋巴结的正常淋巴组织结构全部或部分破坏。(2)呈现多种非肿瘤性反应性细胞成分,多为淋巴细胞,并可见浆细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、组织细胞、成纤维细胞及纤维组织等。在多种反应性细胞成分背景中散在数量不等的典型RS细胞及其变异型。它们是霍奇金淋巴瘤真正的肿瘤细胞。经典型霍奇金淋巴瘤的RS细胞CD15及CD30抗原表达阳性,是识别RS细胞的重要免疫标志。最新检测证明RS细胞来源于淋巴细胞,主要是B淋巴细胞。霍奇金淋巴瘤的病变往往从一个或一组淋巴结开始,逐渐向邻近的淋巴结及向远处扩散;原发于淋巴结外的霍奇金淋巴瘤少见。霍奇金淋巴瘤累及的淋巴结肿大,早期无粘连,可活动,如侵入邻近组织则不易推动。淋巴结互相粘连,形成结节状巨大肿块。切面呈白色鱼肉状,可有黄色的小灶性坏死。最新的WHO分类将霍奇金淋巴瘤分为结节性淋巴细胞为主型(nodular lymphocyte-predominant,NLPHL)和经典型霍奇金淋巴瘤(classical HL)。结节性淋巴细胞为主型组织学表现多呈结节性生长方式,背景多为淋巴细胞及上皮样组织细胞,典型的RS细胞罕见,大多数为变异的淋巴细胞和组织细胞称L/H(lymphocytic/ histocytic)细胞,细胞核呈多形性有空泡,核仁小,近核周,似“爆玉米花样”,故又称爆玉米花(popcorn)细胞,L/H细胞表达B细胞相关抗原(CD19、CD20、CD22、CD79a)阳性,上皮细胞膜抗原(EMA)阳性而CD15及CD30均阴性。临床多表现颈部局限性病变,局部治疗疗效好,预后好。经典型霍奇金淋巴瘤又分为结节硬化型(nodular sclerosis)、富于淋巴细胞经典型霍奇金淋巴瘤(lymphocyte-rich classical HL)、混合细胞型(mixed cellularity HL)和淋巴细胞消减型(lymphocyte depletion HL)4个亚型。这其中在我国混合细胞型最常见,结节硬化型次之,淋巴细胞消减型最少见,淋巴细胞为主型较易向其他各型转化。组织学亚型是决定患者临床表现、预后和选择治疗方案的主要因素。3. 发病原因霍奇金淋巴瘤至今病因不明,EB病毒的病因研究最受关注,约50%患者的RS细胞中可检出EB病毒基因组片段。已知具有免疫缺陷和自身免疫性疾病患者霍奇金淋巴瘤的发病危险增加。单合子孪生子霍奇金淋巴瘤患者其同胞的发病危险增加99倍,可能是由于对病因存在相同的遗传易感性和(或)相同的免疫异常。4. 临床表现霍奇金淋巴瘤占全部肿瘤的0.1%~0.2%。年发病率1/10万~4/10万人口,在亚洲较少见。我国上海市1989年统计标准化年发病率1.1/10万人口,在淋巴瘤中占16.5%~22.5%(西方国家为34.6%~51.6%)。男性多于女性(1.3~1.4:1)。发病年龄发达国家呈双峰分布,第1年龄高峰在15~35岁,第2年龄高峰在55岁以后。我国和日本发病无年龄的双峰分布,发病者多为40岁左右。霍奇金淋巴瘤是青年人中最常见的恶性肿瘤之一。病变主要发生在淋巴结,以颈部淋巴结和锁骨上淋巴结最为常见,其次是纵隔、腹膜后、主动脉旁淋巴结。病变从一个或一组淋巴结开始,通常表现由原发灶沿淋巴道向邻近淋巴结有规律的逐站播散。晚期可发生血行播散,侵犯血管,累及脾、肝、骨髓和消化道等部位。霍奇金淋巴瘤常见临床表现如下:1)淋巴结肿大是霍奇金淋巴瘤最常见的临床表现,90%患者以淋巴结肿大就诊,约70%表现颈部淋巴结肿大,50%具有纵隔淋巴结肿大。淋巴结肿大常呈无痛性、进行性肿大。淋巴结肿大可以压迫邻近器官组织造成功能障碍和相应临床表现。如一侧肢体水肿、胸腹水、少尿等。2)淋巴结外器官受累的临床表现:霍奇金淋巴瘤原发淋巴结外器官或组织的少见(<10%),原发结外或病变晚期累及淋巴结外器官可造成相应器官的解剖和功能障碍,引起多种多样的临床表现。常见部位是小肠、胃和咽淋巴环。可累及神经系统造成截瘫、累及骨骼出现病理性骨折,可侵犯骨髓、乳腺、甲状腺等。3)全身症状在55%患者初诊时可以出现,20%~30%患者表现发热、盗汗、消瘦。发热可为低热,1/6的患者出现周期性发热(Pel-Ebstein热),特点为数日内体温逐渐升高,达到38~40℃,持续数天后逐渐下降,经过10天或更长时间的间歇期,体温又复上升,周而复始,并且逐渐缩短间歇期。此外可有瘙痒、乏力、饮酒后淋巴结疼痛等。4)不同组织学类型的临床表现:结节性淋巴细胞为主型占HL的4%~5%。发病中位年龄为35岁,男性多见,男女之比3∶1。病变通常累及周围淋巴结,初诊时多为早期局限性病变,约80%属Ⅰ、Ⅱ期。自然病程缓慢,预后好。治疗完全缓解率可达90%,10年生存率约90%。但晚期(Ⅲ、Ⅳ期)患者预后差。富于淋巴细胞经典型霍奇金淋巴瘤约占6%,平均年龄较大,男性多见。临床特征介于结节性淋巴细胞为主型与经典型霍奇金淋巴瘤之间,常表现为早期限局性病变,罕见巨块病灶、纵隔病变及B症状,预后较好,但生存率较NLPHL低。经典型霍奇金淋巴瘤的结节硬化型在发达国家最常见,占60%~80%。多见于年轻成人及青少年,女性略多。常表现纵隔及隔上其他部位淋巴结病变。预后较好。混合细胞型在欧美国家占15%~30%。不同年龄均可发病。临床表现腹腔淋巴结及脾病变更常见,就诊时约半数患者已处晚期(Ⅲ、Ⅳ期),预后较差。淋巴细胞消减型少见,约1%。多见于老年人及人类免疫缺陷病毒(HIV)感染者。常累及腹腔淋巴结、脾、肝和骨髓,诊断时通常已广泛播散,易发生血行播散。常伴全身症状,病情进展迅速,预后不良。临床分期:霍奇金淋巴瘤的病变范围采用Ann Arbor分期系统:Ⅰ期 病变限于1个淋巴结区或单个结外器官(IE)受累。Ⅱ期 病变累及横膈同侧两个或更多的淋巴结区,或病变局限侵犯淋巴结外器官及横膈同侧一个以上淋巴结区(IIE)。Ⅲ期 横膈上下均有淋巴结病变。可伴脾累及(ⅢS)、结外器官局限受累(ⅢE),或脾与局限性结外器官受累(ⅢSE)。Ⅳ期 一个或多个结外器官受到广泛性播散性侵犯,伴或不伴淋巴结肿大。肝或骨髓只要受到累及均属Ⅳ期。A组: 无全身症状B组: 有全身症状:包括不明原因发热(>38℃, 连续三天〕或盗汗或体重减轻(6个月内下降10%以上)5. 诊断与鉴别诊断霍奇金淋巴瘤的确诊主要依赖病变组织的病理检查,因此病变淋巴结手术活检或深部组织的粗针穿刺活检尤为重要。在病理诊断后要根据全身症状、体检、实验室检查及影像学检查等确定病变范围,明确临床分期。准确的分期是制定正确治疗方案的重要依据。1)实验室检查(1)血象示贫血多见于晚期患者,为正色素、正细胞性贫血。偶见溶血性贫血,2%~10%患者Coombs试验阳性。少数病例可出现中性粒细胞增多,合并免疫性血小板减少性紫癜。全血细胞减少见于进展期病例或淋巴细胞消减型患者。外周血淋巴细胞减少(<1.0×109/L)、血沉增快、血清乳酸脱氢酶升高可作为病情监测指标。生化检查可见高血钙、高血糖等。(2)免疫学检查提示本病存在细胞免疫缺陷,表现迟发性皮肤免疫反应低下,CD4+细胞减少。2)影象学检查(1)X线平片:通常可在双侧前、上纵隔内见不对称结节影。(2)CT:可显示多发的软组织肿块,其内无坏死、出血或囊性变,增强扫描后强化。肿大结节最终可导致明显的占位效应。(3)MR:可显示低T1WI信号和由于水肿及炎症导致的高T2WI信号强度的均匀信号肿块。T2WI低信号可帮助排除治疗后复发的可能。(4)PET-CT:利用FDG分布与CT的结合可有效评估患者病变范围和复发程度。在化疗两个疗程后进行检测是评价是否存在治疗失败高危因素和这类患者能否在强化治疗中受益的重要依据。(5)当疑有骨骼侵犯时检查骨X线片和骨扫描。3)鉴别诊断本病鉴别诊断常需与淋巴结核、病毒感染如传染性单核细胞增多症、结节病以及非霍奇金淋巴瘤等鉴别。并应注意与转移癌鉴别。颈部淋巴结肿大应排除鼻咽癌、甲状腺癌等,纵隔肿物需除外肺癌、胸腺瘤,腋下淋巴结肿大应与乳腺癌鉴别。以上疾病的鉴别主要依靠病理组织学检查。临床医生则应综合患者临床表现及病理检查结果做出全面诊断,包括霍奇金淋巴瘤的病理类型及临床分期分组。6. 疾病治疗霍奇金淋巴瘤的治疗是化疗为主,放疗为辅的联合治疗方案。现代化疗和放疗的应用使霍奇金淋巴瘤已成为可治愈的肿瘤,但大量长期生存患者的随诊结果显示15年死亡率较普通人群高31%,死亡原因中第二肿瘤占11%~38%(实体瘤和急性非淋巴细胞白血病),急性心肌梗死13%,肺纤维化1%~6%。此外还可引起甲状腺功能障碍、不育以及畸形等。MOPP及COPP化疗方案中烷化剂(氮芥、环磷酰胺)及丙卡巴肼可导致急性非淋巴细胞白血病及不育,ABVD方案中阿霉素等蒽环类药物可造成迟发心脏损害如心力衰竭。博莱霉素可产生肺纤维化。放疗可引起实体瘤(如肺癌、乳腺癌、胃癌、骨癌、甲状腺癌等),心脏损害使急性心肌梗死的危险增加3倍(斗篷野照射),放射性肺炎(斗篷野照射)及不育(照射卵巢、睾丸)。在对HL治疗远期并发症新认识的基础上,提出了防止和减少远期严重并发症、提高生存质量的新治疗策略。目前早期霍奇金淋巴瘤的治疗主要根据患者临床分期结合预后因素制定新的治疗策略。主要不良预后因素包括:年龄>50岁、B症状(主要指发热、消瘦)、纵隔或脾巨大肿块病变(巨大肿块指肿块最大直径≥10cm,纵隔巨大肿块指后前位胸部X线片肿块最大直径≥胸椎5~6水平胸腔内径的1/3)、病变≥3个淋巴结区受累、血沉快(≥30mm/h伴有B症状,≥50mm/h不伴有B症状)。90年代以来分析百万电子伏特X线的治疗资料得出达到照射野内肿瘤控制率98%,亚临床灶肿瘤照射量为32.4Gy,<6cm肿瘤照射量为36.9Gy,>6cm肿瘤照射剂量37.4Gy。新资料表明照射剂量可适当减少。根据放疗和化疗作用的不同特点和远期并发症的不同,取长补短有机结合,可适当减少放射剂量及缩小放射野,同时适当减少化疗周期数及减少烷化剂的应用。适量应用蒽环类药物及博莱霉素可减少心脏损害和肺毒性的并发症。采用ABVD化疗方案可避免第二肿瘤和不育,从而在保持或提高早期(Ⅰ、Ⅱ期)霍奇金淋巴瘤治愈率的前提下,减少远期并发症,改善生活质量。由于ABVD化疗方案的治疗反应率、无进展生存和毒性耐受情况优于传统的MOPP方案或MOPP/ABVD交替方案,所以该方案目前成为霍奇金淋巴瘤治疗的首选。晚期(Ⅲ、Ⅳ期)霍奇金淋巴瘤的治疗:联合化疗是晚期(Ⅲ、Ⅳ期)霍奇金淋巴瘤的主要治疗手段。常用的联合化疗方案是ABVD方案,治疗完全缓解率75%~82%。通常共需6~8个周期。Ⅲ、Ⅳ期患者治愈率50%~70%。巨块病灶或残存病灶应加病灶野放疗。1)目前有三种流行的化疗方案:(1)ABVD方案:1970年代诞生于意大利,是目前首选的化疗方案。命名的四个字母来自于疗法的四个用药阿霉素、博莱霉素、长春花碱、达卡巴嗪。(2)Stanford Ⅴ方案:1988年诞生。它的化疗疗程通常是ABVD的一半,但是用药剂量更大。经ABVD方案治疗的5年生存率要高于该方案。此方案重点在对直径大于5cm的肿块和大脾进行放疗。(3)BEACOPP方案:由德国霍普金斯研究组发明,流行于欧洲。这种疗法主要针对II期以后的患者。用药包括:阿霉素、博莱霉素、长春花碱、丙卡巴肼、依托泊甙、强的松。研究表明,此疗法对非早期患者的治愈率比ABVD针对同类患者的治愈率高10%~15%,但总生存和二次无进展生存期无统计学差异。2)化疗原则(1)Ⅰ期A-Ⅱ期A非巨块型患者采用ABVD方案×4疗程,缓解后受累野局部放疗(20~30Gy)。也可以单纯放疗。(2)Ⅰ期A-Ⅱ期A巨块型患者采用ABVD方案×4~6疗程,缓解后局部放疗(受累野初始病变>5cm的照射36Gy),放疗应包括纵隔和双侧锁骨上区。(3)Ⅰ期B-Ⅱ期B和Ⅲ-Ⅳ期和各期淋巴细胞消减型患者应采用ABVD方案×6~8疗程,缓解后局部放疗(受累野初始病变>5cm的和脾区病灶的照射36Gy)。(4)NLPHL患者ⅠA-ⅡA期可以单纯受累野照射。Ⅲ-Ⅳ期的可单纯联合化疗,配合缓解后受累野照射,化疗选择包含烷化剂为主的方案,治疗中可加入美罗华以提高疗效。(5)挽救治疗:初治应用联合化疗不能达到完全缓解的难治病例或完全缓解后复发病例需给予挽救治疗。可以选择的化疗方案如ICE、DHAP、ESHAP、Mini-BEAM、MINE等。单纯放疗后复发的采用化疗联合局部放疗。短期(12个月内)复发病例及初治联合化疗方案不能达到完全缓解的难治病例,应进行大剂量化疗联合自体造血干细胞移植治疗,其中化疗尚敏感的病例疗效较好,长期生存率为30%~50%。异基因造血干细胞移植是进展期年轻患者的选择,减低预处理剂量的移植方法降低了移植相关死亡率,是今后有可能广泛开展的移植方式。(6)复发性经典型霍奇金淋巴瘤治疗的新药物:靶向药物CD30单克隆抗体,SGN35和作用于组蛋白去乙酰激酶的抑制剂Panobinostat的临床试验结果展现了良好的应用前景。美罗华、来那度胺和自体LMP2蛋白特异性CTL治疗复发性EBV+霍奇金淋巴瘤为控制该肿瘤开辟了新的道路。7. 疾病预后1)初治霍奇金淋巴瘤的不良预后因素:(1)巨块病变:纵隔肿物(胸部X线):肿物最大径线/胸内最大径线>1/3;肿物超过在T5-6胸内径的35%;CT显示任何肿物直径>10cm(2)ESR≥50mm/1h(3)超过三个部位(4)B症状(5)结外病变2)进展期病变的国际预后因素:(1)白蛋白<40g/L(2)血红蛋白<105g/L(3)男性(4)年龄≥45岁(5)Ⅳ期病变(6)白细胞增多,≥15×109/L(7)淋巴细胞减少,<8%和/或0.6×109/L上述因素中每增加一项则5年无进展生存率下降7%。总体生存率由84%(0/7预后因素)下降至42%(5~7/7预后因素)。8. 疾病预防血液系统恶性疾病包括恶性淋巴瘤预防的主要措施应注意避免引起本病的发病因素。1)预防病毒感染,如EB病毒、成人T淋巴细胞白血病病毒、艾滋病毒等,在春秋季节防治感冒,加强自身防护,克服不良生活习惯。2)去除环境因素,如避免接触各种射线及一些放射性物质。避免接触有关的毒性物质,如苯类、氯乙烯、橡胶、砷、汽油、有机溶剂涂料等。3)防治自身免疫缺陷疾病,如各种器官移植后免疫功能低下状态、自身免疫缺陷疾病、各种癌症化疗后等。因移植物抗宿主病或免疫抑制剂均能激活病毒并促其诱导淋巴组织的增生作用。4)长期生存患者每年应定期进行胸部和乳腺的检查,及早发现治疗相关并发症和第二肿瘤的可能。5)保持乐观、自信的健康心态,适当体育锻炼,有助于机体免疫功能的稳定,及时清除外来因素的侵袭。6)对危险人群或发现危险因素者,做到早期诊断、早期综合治疗。对本病的治疗应是全面的,除针对病因的治疗外,还包括营养的补充,必要时作中心静脉插管与胃肠外全营养,根据需要补充血液制品。合并症防治的成败往往对疾病的预后有重大的影响,特别是免疫抑制阶段机会感染的防治。尤其要注意结核、真菌感染、肝炎与巨细胞病毒感染等。9. 参考文献1.Hellman S (2007). "Brief Consideration of Thomas Hodgkin and His Times". In Hoppe RT, Mauch PT, Armitage JO, Diehl V, Weiss LM. Hodgkin Lymphoma (2nd ed.). Philadelphia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins. pp. 3–6. ISBN 0-7817-6422-X.2.Hodgkin T (1832). "On some morbid experiences of the absorbent glands and spleen". Med Chir Trans 17: 69–97.3.James O. Armitage (August 2010). "Early-stage Hodgkin's Lymphoma". N. Engl. J. Med. 363 (7): 653. doi:10.1056/NEJMra1003733. PMID 20818856.4.Steven H Swerdlow (2008):WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 牛津大学出版社. ISBN 978-92-8322431-0.5.Williams Hematology. Sixth Edition. Ernest Beutler etc. 2001. McGraw Hill.
北京大学第一医院成立“血液肿瘤中心”12月3日,虽已是隆冬季节,天气异常寒冷,但在北京金台饭店二楼金樽厅却掌声不断,气氛热烈。北京大学第一医院为方便广大血液肿瘤患者,在这里成立“血液肿瘤中心”。该中心是融血液内科病房、骨髓移植病房、儿科血液病房、放疗科、病理科、核医学、医学影像科及检验科的医疗服务体系,形成集血液肿瘤的诊断、治疗、监测和会诊以及血液系统疾病优质示范护理的医疗中心,对国内血液肿瘤治疗水平的进一步提高具有重要意义。北大医院血液内科从上世纪八十年代成立以来,经过几代人的努力,在造血干细胞移植、血液肿瘤的综合治疗、血液病分子诊断、肿瘤免疫治疗等领域已处于国内先进水平,某些领域达到了国内领先水平和国际先进水平。目前,以任汉云教授为首的血液内科以血液肿瘤的治疗和造血干细胞移植作为临床工作重点,将整体治疗水平提高到崭新的高度。在这里,白血病的完全缓解率超过80%,急性早幼粒细胞白血病的长期生存率达到90%,淋巴瘤的5年生存率超过70%,其中高危患者自体移植5年生存率接近80%。在7年间高水平完成各类造血干细胞移植近400例,涵盖了造血干细胞移植的全部类型,2004年首批进入中华骨髓库移植医院和干细胞采集医院。移植患者5年总体生存率在70%以上,其中疾病稳定期进行异体移植患者的总体生存率已超过80%,移植成功率达到国际及国内领先水平,某些移植方式为国际及国内首创。其中,自体造血干细胞移植治疗原发性系统性淀粉样变性、双份无关供者脐血移植治疗成人血液系统恶性肿瘤、高危患者移植后供者淋巴细胞输注(DLI)、白血病自体造血干细胞移植后输注照射供者淋巴细胞进行免疫治疗、移植后淋巴增殖性疾病的早期诊断和细胞免疫治疗等领域均处于国内领先水平。血液内科拥有国际先进的仪器设备及检验水平,可完成血液肿瘤细胞遗传学、分子遗传学、残留病变监测等多种项目。小儿血液/肿瘤专业成立于上世纪六十年代,曾于1965年主编了全国第一本小儿血液方面的专业书籍。目前以小儿白血病和实体瘤为主攻方向,以白血病个体化治疗为特色发展目标。儿童标危急性淋巴细胞白血病的长期无病生存率达到90%,居国内领先水平,特别是淋巴系统肿瘤患儿大剂量甲氨蝶呤的群体药代动力学的临床研究和应用达国际领先水平。北大医院病理科是北京大学医学部病理系牵头国家211工程、教育部重点学科、北大病理中心的主要组成单位,全国及北京病理住院医培训基地。拥有全自动化常规技术,高水平病理诊断和技术人才队伍,多项亚专科齐头发展,其中淋巴造血病理是最重要的分支,先进技术的应用使诊断的准确率极大提高。北大医院放疗科具有光荣传统,梁铎教授于1932年率先在北大医院开展国内最早的放射治疗工作。现配备有世界先进的高能直线加速器,CT模拟定位系统和旋转调强(VMAT)放疗系统等,是目前国际最先进的放射治疗技术,可满足全身各部位肿瘤治疗的需要。北京大学第一医院医学影像科和检验科具有近90年的历史,目前拥有各种先进设备和技术,在血液肿瘤及相关感染等并发症的诊断、治疗及科研方面经验丰富。核医学科是教育部“核技术应用”重点学科、国家临床放射性药物研究基地,承担着多项国家级和部级科研项目,成果多次获国家级、省部级及校级科研奖项,技术力量雄厚,先进的PET/CT检查广受好评。该中心的成立是临床与辅助科室的强强联合,它整合各相关科室的技术力量,加强了相关科室间的技术合作,能够不断提高血液肿瘤疾病的诊断、治疗和科研水平,并且规范建立血液肿瘤疾病诊断、治疗流程,更好地为血液肿瘤疾病患者服务,达到精准诊断、个体化和综合治疗的国际水准。为京城百姓提供最佳的医疗服务,是该中心成立的终极目标。2011年12月3日
恶性肿瘤与血栓栓塞疾病关系的研究最早见于一个多世纪前,1865年Armand Trousseau报道癌症患者发生血栓是血液系统继发的特殊改变,表现为自发性血管内凝血。1878年Billroth发现在这类血栓中存在肿瘤细胞,从而认为与肿瘤转移有关。在尸检时一半以上的肿瘤病人可见到血栓栓塞的证据。但并不是所有的恶性肿瘤都伴发血栓,以腺癌最为突出,肺、胰、胃肠肿瘤较乳腺、肾肿瘤更易出现高凝。[1-3]本文就新近关于恶性肿瘤与血栓的研究作一综述以提高对相关的血栓疾病的认识。 一 临床表现 许多恶性肿瘤病人在病程中出现血栓性疾病,也有许多病人先出现血栓栓塞,后发现原发肿瘤。原发性深静脉血栓(DVT)25%病人发现肿瘤,而继发性深静脉血栓4%病人为肿瘤患者。故DVT合并肿瘤的机率明显升高。[1]对于年龄大于50岁、多发性静脉血栓、动-静脉血栓、华法令耐药的患者出现血栓栓塞、反复发作的DVT、迁徙性血栓、在表浅静脉或相对不常见的部位出现血栓的病例和凝血机制本身有障碍时出现的栓塞,如抗凝血酶缺乏、蛋白C/S缺乏、对激活的蛋白C抵抗、抗磷脂综合征的患者,尤其应高度怀疑恶性肿瘤的可能。[4]肿瘤病人的血栓病变常有一些特殊的临床表现:1 静脉血栓/肺栓塞: 据报道静脉血栓在肿瘤病人中的发生率可以达到15%,尸检时更高。下肢深静脉血栓是最常见的栓塞合并症。[5]各种肿瘤中的发生率不同,在胃肠道可产生粘蛋白的腺癌中尤其容易合并。其他易发生血栓栓塞的肿瘤如肺癌、乳腺癌、卵巢癌、原发性脑肿瘤、前列腺癌、胰腺癌、膀胱癌等。由于肺癌很高的发病率,临床上它是最常见发生血栓栓塞的肿瘤。[3]上肢静脉血栓的发生率也很高,常由于静脉血流的堵塞,如见于巨大肿块或肿大淋巴结的压迫。但很多时候与静脉插管治疗有关。因此选择合适的插管、适当的穿刺部位、静脉输液时使用肝素和糖皮质激素可以减少静脉炎和栓塞的发生。[1]肿瘤病人深静脉血栓的诊断以非侵入性检查作为首选,多普勒超声、B型超声是诊断近端深静脉血栓高度敏感的方法,磁共振扫描也是准确有效的。肺栓塞(PE)在胸片、心电图、动脉血气的变化是非特异的,肺动脉造影检查很敏感,但有一定的危险,在严重的心肺疾患病人也不适合,因此推荐肺通气和灌注显像。肺通气和灌注不匹配只见于25-40%的PE病人,因此不能因出现肺通气和灌注不匹配而否认PE的存在。血管造影时70%的近端DVT患者出现PE,说明PE非常多见。如果无创检查PE或DVT都无法明确,则应考虑肺动脉造影检查以明确诊断。[1]2 肝/门/脾/肠系膜静脉栓塞: 肝静脉血栓(布-加综合征)常见于骨髓增殖性疾病(MPD),特别是真性红细胞增多症(PV)和一些夜间阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)患者,也可见于肝细胞癌、肾上腺和肾肿瘤等。局部因素如脾大、门脉血流增加、肝脾髓外造血可导致上述静脉栓塞的形成。全身因素特别是血小板功能异常也起重要的作用。[1]3 非细菌性栓塞性心内膜炎,弥漫性血管内凝血,小动脉栓塞: 非细菌性栓塞性心内膜炎发生与腺癌产生的粘蛋白有关,能导致急性脏器功能衰竭,如脑、心、肾、脾、骨骼肌等。在肿瘤病人出现栓塞性休克应考虑此合并症的可能。DIC的早期常因多发微血栓而出现脏器功能衰竭。脑或肢体小动脉栓塞多见于MPD,常出现头晕、头痛、TIA、视物不清、肢端缺血坏死、红斑、红肿、红斑性肢痛病等。[1]4 高粘综合征: 外周血中出现异常蛋白或血液有形成分的异常增加时伴发高粘综合征,可影响脑血流,导致头晕、眩晕、记忆力下降、嗜睡。见于华氏巨球蛋白血症、骨髓瘤、白血病、PV等。[1]二 实验室检查 90%以上的肿瘤病人出现凝血系统相关实验室检查的异常,远高于临床症状发生的机率。[6]它包括凝血系统和纤溶系统的激活,损伤的内皮细胞,活化的单核细胞、血小板的相应表现。凝血系统异常表现凝血酶原片段1+2(F1+2)、血浆纤维蛋白肽A(FpA)、D-二聚体升高;纤溶系统表现在尿激酶型纤维蛋白溶酶原活化因子(uPA)、纤维蛋白降解产物(FDP)、纤维蛋白β1-42和/或15-42、D-二聚体升高、优球蛋白溶解时间延长、纤溶酶原激活物抑制因子-1(PAI-1)增高。化疗期间多见vWF、血栓调节素蛋白(TM)、t-PA、PAI-1升高说明出现内皮的损伤。[7] 高纤维蛋白原血症可见于50-80%的病人,在肿瘤的终末期尤为明显。因为纤维蛋白原转换加快,血浆纤维蛋白原存活时间常缩短。凝血因子如Ⅴ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ水平升高。凝血时间,全血凝滞度的检测有一定意义。血浆纤维蛋白肽A(FpA)可以敏感地反映凝血活性,肿瘤部位纤维蛋白的形成可使其水平升高,故可反映肿瘤负荷。在晚期肿瘤病人它持续明显增高,提示肿瘤进展、治疗反应差、预后差。凝血酶-抗凝血酶Ⅲ(TAT)复合物与其意义相同。纤维蛋白溶酶原水平下降,纤维蛋白溶酶-抗纤维蛋白溶酶复合物增加。纤溶酶原-α2-抗纤溶酶原复合物(PAP)可作为肿瘤时纤溶活跃的标志,疾病活动时可达正常范围的50倍以上,化疗后明显下降而至正常水平,对乳腺癌、肺癌的预后估计有帮助。放免方法是敏感特异的检查,可用于上述多种因子的检测。深入的研究还包括血小板功能的检测,如血小板存活时间、聚集功能、血小板因子4水平、活化血小板CD62、CD63的表达。PT、APTT水平对高凝状态的诊断意义不大。[1,7] 目前尚未找到预测血栓发生的标志,特别是对于需手术或化疗的病人,决定其何时开始预防性抗凝治疗将极有帮助。三 发病机理 高凝状态是恶性肿瘤细胞及其产物与宿主细胞相互作用的结果,引起机体防御血栓形成的功能减低。高凝状态普遍见于恶性肿瘤病人。其引发高凝状态的发病机制是复杂的,涉及多种可变因素的相互作用,打破了促凝与抗凝之间的平衡。肿瘤细胞可以直接激活凝血通路,诱导促凝物质产生,抑制血管内皮细胞、血小板、单核细胞、巨噬细胞的抗凝活性。 Virchow等提出引起高凝状态可分类为:①血流异常,②血液成分的异常,③血管壁的异常。[1,6,7]恶性肿瘤合并这些异常分述如下:1 血流异常:长期卧床、活动减少或血管被巨大肿块压迫,在肿瘤病人是非常常见的,这些导致静脉血流停滞,缓慢的血流可活化凝血因子、延迟清除凝血因子、内皮缺氧受损而易发生血栓栓塞。[1,2]2 血液成分的异常:肿瘤细胞膜可表达促凝活性物质,直接引起凝血酶的产生。它可分成两大类即组织因子和癌促凝物质。其它相关促凝物质详见表1。组织因子(Tissue factor, TF)是跨膜蛋白,在绝大部分肉瘤、腺癌、黑色素瘤、神经母细胞瘤以至白血病、淋巴瘤均表达组织因子。它可以作用于Ⅶa和因子Ⅹ的激动剂。腺癌分泌的粘蛋白可以不经过酶的作用而直接使因子Ⅹ变成Ⅹa,所以腺癌发生血栓栓塞很多见。[2]癌促凝物质(Cancer procoagulant, CP)是半胱氨酸蛋白酶,可直接活化Ⅹ因子而不依赖TF/Ⅶa复合物的催化。它在结肠癌、乳腺癌、肺癌、肾癌、黑色素瘤等的浸出液中被发现。通过ELISA法检测,在大约85%的肿瘤病人中升高。研究发现CP的存在与疾病的活动密切相关。体外用全反式维甲酸(ATRA)诱导早幼粒细胞成熟的过程中发现CP活性同时降低。[1,6,8] Pineo等从粘蛋白中纯化出一种唾液酸可以直接活化因子Ⅹ,将此物质注射给兔引起与DIC一致的血液学异常。这种物质可参与腺癌产生粘液引发血栓栓塞的过程。其他研究提示MHCⅡ类抗原DR也有促凝活性。肿瘤细胞的膜囊泡也为凝血因子的组装提供有利的磷脂表面。一些肿瘤细胞可合成Ⅴ因子或表达Ⅴ因子受体或二者均有,也能表达Ⅹa的结合部位。[1]肿瘤细胞可分泌多肽、血管通透因子(VPF)、血管内皮生长因子(VEGF)。VPF加强微血管通透性,导致血管外纤维蛋白原沉积。VEGF可以促进血管生成。TF与VEGF互相协同,对凝血反应、炎性因子的激活、肿瘤的生长和转移有利。[6,9] 宿主组织对肿瘤反应而产生的物质也有促凝活性。单核细胞本身不表达促凝活性,但通过肿瘤特异抗原、肿瘤抗原免疫复合物、肿瘤相关蛋白酶的刺激,或通过肿瘤相关抗原刺激免疫细胞分泌细胞因子的间接作用,单核/巨噬细胞可以产生促凝活性。这对激活血管内凝血起重要作用。虽然血小板增多见于30-60%的肿瘤病人,但数目的增加并不增加血栓的危险。继发于MPD和PNH,或由于肿瘤细胞与血小板的相互作用可导致高凝。肿瘤细胞分泌ADP、诱导凝血酶产生能引起血小板的激活。肿瘤细胞膜囊泡促进血小板的聚集和分泌。另外,肿瘤急性期血清vWF的明显升高也引起血小板的高反应性。[1]在炎症因子影响下或宿主对肿瘤反应产生的多肽物质作用下内皮细胞表现促凝活性。特别是激活的单核细胞、天然杀伤细胞、经抗原刺激的T细胞产生TNF、IL-1可使内皮细胞产生白细胞粘附分子、血小板活化因子、TF、PAI等。TNF可以促进内皮细胞表达IL-1,减少血栓调节素的表达。肿瘤细胞的分泌物可增强内皮细胞的促凝活性。[2,6]3 血管壁的异常: 正常血管内皮防御血栓形成的功能在肿瘤侵犯血管壁时受到破坏。肿瘤细胞也分泌一种血管通透因子使微血管通透性增加导致血管外纤维蛋白原和血浆凝血蛋白的沉积,它们在肿瘤细胞促凝物质的作用下可以很快凝固。[1]研究还表明纤维蛋白沉积或包围肿瘤病灶可以使之不受免疫系统破坏,血小板微血栓有利于肿瘤细胞生长,纤维蛋白能促进血管形成从而利于肿瘤生长和扩散。动物模型发现抗凝治疗可以影响肿瘤的生长和扩散转移。[1,7] 肿瘤病人住院期间长期卧床、感染、中心静脉插管、动脉导管化疗的使用均促进血栓栓塞的发生。手术可激活凝血系统,加之卧床不动,较非手术的癌症病人发生栓塞的危险性增加2-3倍。化疗引起的血栓栓塞临床表现变化很大,从无症状到致命的TTP、肺血管闭塞病(VOD)等。一些化疗药物单剂使用或联合化疗可加重高凝状态引发血栓形成,如肺VOD(博莱霉素、丝裂霉素),布-加综合征(甲基苄肼、6-TG+MTX/Ara-C),雷诺现象(博莱霉素、长春花碱+顺铂),心肌缺血/心肌梗塞(VCR、5-FU、顺铂),脑卒中(顺铂、左旋门冬酰胺酶),血栓性微血管病(丝裂霉素、顺铂)等。比较突出的是左旋门冬酰胺酶可引起DVT、硬脑膜窦静脉血栓。用药后出现高凝状态,过去认为高凝倾向是抗凝血酶Ⅲ的减少不成比例导致促凝与抗凝失衡。新近发现治疗中血浆vWF短暂的明显升高引起血小板的聚集而出现血栓。[10]化疗在乳腺癌合并血栓疾病中起重要作用。他莫西芬(Tamoxifen)是雌激素拮抗剂,但有弱的拟雌激素作用。雌激素很久以来就被认为与栓塞有关,它可使抗凝血酶Ⅲ活性减低。他莫西芬有促凝活性,但在临床上无明显意义。ECOG的研究表明化疗+他莫西芬比单纯化疗和单用他莫西芬发生血栓疾病的危险性高得多。当然化疗出现栓塞也与肿瘤分期、患者年龄、是否手术和卧床少动有关。原因在于化疗中凝血因子的激活、抗凝蛋白的减少和血管内皮损伤。另外放疗、激素治疗、骨髓移植均可导致高凝状态。干细胞生长因子的使用增加了栓塞的危险,G-CSF、GM-CSF均有可能发生,但GM-CSF更为明显。原因可能是它们加强中性粒细胞表达粘附分子,导致中性粒细胞聚集并与血管壁的结合引起栓塞。[1,10]四 预防与治疗 治疗恶性肿瘤相关的血栓栓塞疾病与其他血栓疾病的方法相同。抗凝药物是治疗的首选。由于栓塞的高发生率,有人认为肿瘤病人一经发现就应抗凝预防治疗,不能抗凝的可考虑使用弹力袜。对一些情况下如手术后、化疗中、中心静脉插管患者应积极抗凝,应用小剂量低分子肝素,若广泛的腹、盆腔手术者要求剂量加大。肿瘤择期手术后患者低分子肝素与依诺肝素口服的效果相近,葡糖胺聚糖是有效的抗凝新药。低分子肝素建议5000U/次,每日2-3次。化疗中用华法令1mg/天,共6周,保持INR 1.3-1.9,可保证安全而有效。插管病人预防静脉血栓用低剂量华法令或肝素,肝素2500U/次,每日一次,共90天。[1] 急性期治疗用肝素使APTT达到对照的1.5-2.5倍,或根据体重调整低分子肝素用量。溶栓药物很少应用,除非大的肺栓塞引起血流动力学变化,或充分抗凝治疗后依然有血栓存在或中心静脉插管血栓,否则应耐心等待抗凝治疗起效。肝素后应用口服抗凝药维持,并注意出血倾向。在肿瘤进展快时,停用华法令极易出现血栓,故建议只要肿瘤存在,华法令可持续使用,维持INR 2.0-3.0。在口服抗凝药过程中出现血栓可考虑开始用足量的肝素,后用大剂量的华法令,维持INR3.0-4.5。[2]对大剂量华法令不能耐受的患者可继续低分子肝素治疗。若病人预后差,应及早肝素治疗,肝素治疗失败,唯一选择是下腔静脉滤网的植入。抗凝治疗中出血的合并症较非肿瘤病人未见增多。[11] 用抗血小板药物可影响纤维蛋白沉积和溶解,选择阿司匹林,前列环素,钙拮抗剂如尼莫地平等可以抑制肿瘤细胞-血小板-内皮相互作用。抗纤溶药物氨甲环酸,尿激酶型纤溶酶原激活剂可以保护正常细胞免受肿瘤破坏,减少肿瘤转移。[7] 通过了解恶性肿瘤与血栓疾病的关系,可以看到原发性DVT常伴恶性肿瘤的发生,因此对此类患者应高度重视,需要详细讯问病史,仔细体格检查,行血常规,生化检查,血清癌胚抗原(CEA),前列腺特异抗原(PSA),便潜血,乳腺扫描,必要时应作腹盆腔CT和内镜检查。对于原因未明的血栓栓塞疾病6-12月内多数能发现肿瘤,所以在除外其他诱因,如长期卧床、下肢外伤、抗凝血酶Ⅲ缺乏等因素后应积极寻找原发病灶以期及早明确诊断。小的局限的肿瘤依然可以激活机体凝血活性,故一些肿瘤发现时尚处于早期,有可能治愈。[3]新的研究表明抗凝治疗可以延长生命、降低死亡率,因此抗凝治疗可能有抗癌活性,从而为肿瘤的治疗开辟了新的途径。表1肿瘤高凝状态的介质肿瘤细胞促凝物质组织因子直接Ⅹ因子活化剂 癌促凝物质 粘蛋白因子Ⅴ,Ⅹ的膜结合部位其他:纤维蛋白降解产物,细胞因子 宿主对肿瘤反应引起的促凝活性单核细胞 组织因子 细胞因子IL-1和TNF 凝血因子膜结合部位血小板 聚集 分泌凝血因子膜结合部位内皮细胞 血小板活化因子 细胞粘附分子 纤溶酶原激活抑制剂 组织因子参考文献:1 Karen BG, Roy LS. Hypercoagulability in cancer. Hematology/Oncology Clinics of North America 1996; 10(2): 499-527.2 Paolo P, Andrea P, Antonio G. Cancer and venous thromboembolism: an overview. Haematologica 1999; 84: 437- 445.3 Manuel M, Paolo P. Venous thromboembolism as first manifestation of cancer. Seminars in Thrombosis and Hemastasis 1999; 25(2): 131-136.4 Monreal M, Lafoz E, Casals, et al. Occult cancer in patients with deep venous thrombosis: a systematic approach. Cancer 1991; 67: 541-545.5 Piccioli A, Prandoni P, Ewenstein BM, et al. Cancer and venous thromboembolism. Am Heart J 1996; 132: 850-855.6 Anna F, Frederick RR. Pathophysiology of the thrombophilic state in the cancer patient. Seminars in Thrombosis and Hemastasis 1999; 25(2): 173-182.7 John LF, John B, Ali A. Hemostasis and malignancy. Seminars in Thrombosis and Hemastasis 1998; 24(2): 93-109.8 Falanga A, Consonni R, Marchetti M, et al. 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抗磷脂综合征(APS) 是一种抗体介导的高凝状态,为非炎症性自身免疫性疾病。临床上以动脉、静脉血栓形成、习惯性流产和血小板减少等症状为表现,血清中存在抗磷脂抗体(aPL) 。1 发病情况APS 可分为原发性抗磷脂综合征(PAPS) 和继发性抗磷脂综合征(SAPS) 。PAPS 多见年轻人,男女发病比率为1∶9。SAPS多继发于系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等自身免疫病。对于APS 的发生,目前已经提出一些假说来解释与这些抗体相关的高凝状态的分子基础。据报道,aPL 可以结合并激活内皮细胞,干扰天然的抗凝通路,阻断Annexin Ⅴ与磷脂的阴离子表面的结合,从而阻碍纤溶过程。2 临床表现2. 1 静脉和动脉血栓形成 APS 血栓形成的临床表现取决于受累血管的种类和部位,可以表现为单个或多个血管受累。APS 静脉血栓比动脉血栓多见。静脉血栓以下肢深静脉血栓(DVT) 最常见,还可见于肾脏、肝脏和视网膜等。动脉血栓多见于脑部、上肢,还可以累及肠系膜、肾脏及冠状动脉等。肢体静脉血栓可以导致局部水肿,肢体动脉血栓会引起坏疽。年轻人发生脑卒中或心肌梗死必须排除PAPS 的可能。在临床上50 %DVT 患者可以发生肺栓塞。APS 的肺部表现还包括肺梗死及肺动脉高压,其发生与aPL 阳性滴度高度相关。APS 的肾损害比较常见,临床上以蛋白尿最为多见,可伴血尿、高血压,可引起血栓性微血管病、肾动脉或肾静脉血栓形成,导致肾功能急剧恶化。导致肾功能损害的主要原因包括肾动、静脉血栓形成、肾动脉狭窄、APS 肾病等。国内统计血栓的好发部位为消化系统、肺、神经系统和深静脉。其他部位还有眼部血栓形成、心肌梗死、肢端坏疽和皮肤的慢性溃疡,少见的有肾上腺血栓和缺血性骨坏死等。2. 2 病态妊娠 胎盘血管出现血栓形成可导致胎盘功能不全,引起习惯性流产、胎儿宫内窘迫、发育迟缓或死胎等。典型的APS 流产常发生在妊娠10 周以后,也可发生更早,并与抗心磷脂抗体(aCL) 滴度无关。一般妊娠发生反复流产的概率为1 % ,APS 女性患者中其发生率高达20 % ,且未经治疗的更高。APS 的孕妇可发生先兆子 等严重并发症。2. 3 血小板减少的表现 血小板减少是APS 的重要表现。患者在发生血栓的同时可以出现皮肤、黏膜出血。2. 4 其他 APS 的心脏表现包括冠心病、心脏瓣膜病、假性感染性心内膜炎、心内血栓、左心室功能不全。还可有神经精神症状:偏头痛、癫 、舞蹈病、一过性球麻痹等。SAPS 除有原发病的表现外,其自身免疫性溶血性贫血、心脏瓣膜病、白细胞减少等发生率较高。APS 也增加肾衰血液透析中动静脉瘘栓塞的危险。80 %的患者皮肤出现网状青斑。3 实验室检查PAPS 和SAPS 血栓形成的临床表现相同,而抗核抗体阳性是作为除外SAPS 的标准之一。狼疮抗凝物(LA) 、aCL、抗β2-GPI 抗体等是确诊各种APS 的实验室指标。3. 1 LA LA 作用于凝血酶原复合物,能延长磷脂依赖的凝血时间。因此检测LA 可采用凝血酶原时间(PT) 、活化部分凝血活酶时间(APTT) 、白陶土凝集时间(KCT) 和蝰蛇毒磷脂时间(DRVVT) ,其中以KCT 和DRVVT 较敏感。其延长值不能被正常血浆纠正,但能被磷脂纠正。在抗凝治疗后,尤其是肝素治疗后LA 难以检测到。3. 2 aCL 酶联免疫吸附法是标准的检测方法。持续中高滴度的IgGPIgM型aCL 与血栓的关系密切,IgG型aCL 与中晚期流产相关。aCL 的出现不一定都发生血栓,正常老年人可以出现aCL 阳性。艾滋病、梅毒、结核、丙型肝炎和EB 病毒、巨细胞病毒感染等可出现aPL 阳性。药物如肼苯达嗪、苯妥英钠、氯丙嗪、普萘洛尔和口服避孕药等可诱导产生aCL。恶性肿瘤如肾母细胞癌、肺癌、黑色素瘤、淋巴瘤和白血病等也可出现aCL 或抗β2-GPI 抗体阳性。感染或肿瘤疾病中的aCL 多数是IgM 型,多不引起血栓。通常,LA 的出现比aCL抗体升高与发生血栓栓塞的危险更具相关性。3. 3 梅毒血清试验 生物学假阳性,由于梅毒抗体与aCL结合的是同一磷脂结构,但抗原特异性不同,故只有aCL 抗体导致血栓形成。3. 4 抗β2-GPI 抗体 应用酶联免疫吸附法检测。抗β2-GPI抗体具有LA 活性,与血栓的相关性比aCL 强。虽然目前它未列入诊断标准,但认为对该病更具有特异性。中、高度滴度的阳性抗β2-GPI 抗体患者应高度怀疑PAPS 的可能。3. 5 其他检查 影像学检查对血栓的诊断很有意义,如血管造影、MRI、血管超声多普勒等,超声心动图检测心脏瓣膜结构和赘生物的变化。B 超监测妊娠中胎盘功能和胎儿变化。皮肤、胎盘等部位的组织活检表现为血管内血栓形成,肾活检可表现肾小球和小动脉的微血栓形成。4 诊断与鉴别诊断4. 1 诊断标准 PAPS 的诊断依靠临床表现和实验室检查,同时需要排除其他结缔组织病和感染、肿瘤等引起的血栓形成。目前最常用的PAPS 诊断是Sapporo 标准。临床标准(至少具备1 项以上) 。(1) 血管栓塞:1 个或1 个以上动脉、静脉或小血管发生血栓,累及任何组织或器官。(2) 病态妊娠:在妊娠10 周或10 周以上发生的无法解释的正常形态胎儿流产;在妊娠34 周或之前因先兆子 、子 或宫内窘迫引起的正常形态胎儿早产;3 次以上发生在妊娠10 周之内的无法解释的习惯性流产。实验室检查标准(至少具备1 项以上) 。(1) IgGPIgM2aCL 中、高水平,需两次以上阳性,时间间隔> 6周。(2)LA 阳性,需两次以上阳性,时间间隔> 6 周。遇到一个有中高滴度aCL 或LA 阳性的患者,伴有如下表现时应考虑APS 的可能:难以解释的动脉或静脉血栓;年轻人发生的血栓栓塞;反复发作血小板减少;发生在不常见部位的血栓;反复发生血栓栓塞;妊娠中晚期发生流产。4. 2 鉴别诊断 静脉血栓需要与蛋白C、蛋白S 和抗凝血酶Ⅲ缺乏症、纤溶异常、血栓性血小板减少性紫癜、阵发性睡眠性血红蛋白尿、肾病综合征、白塞病及口服避孕药物相关的血栓等疾病鉴别。动脉血栓需要与糖尿病、血脂异常、血栓性脉管炎、血管炎、高血压等疾病相鉴别。5 治 疗美国血液学会建议APS 患者的静脉血栓的治疗如下:(1) 确定基础PT时间是否正常; (2) 对初发患者口服抗凝治疗目标国际标准化比率( INR) 为2. 0~3. 0 ,至少持续治疗12个月; (3) 治疗其他高凝因素,如叶酸治疗高同型半胱氨酸血症; (4) 对于复发患者采用更高INR3. 0~4. 0 ,或替代抗凝治疗如低分子量肝素或免疫抑制,特别是对于SAPS 患者。APS患者的动脉血栓的治疗: (1) 确定基础PT时间是否正常; (2)对初发患者口服抗凝治疗目标INR 为2. 5~3. 5 ,至少持续治疗12 个月; (3) 治疗其他的高凝因素,如高胆固醇血症和高血压; (4) 复发患者,采用INR 3. 0 以上,抗血小板治疗、替代抗凝药物如低分子量肝素或免疫抑制。随机研究发现维持更高的目标INR 对APS 患者的静脉血栓没有必要。对于抗凝治疗时间,英国血液学会为6 个月,美国胸科医师学会为12 个月。但对患者个体的治疗应当依据血栓栓塞事件的严重程度、其他的高凝因素、潜在的出血并发症等危险因素而综合考虑。根据国内患者的情况,一般建议对PAPS 主要是对症治疗、防止血栓和流产的再次发生。多数不用激素或免疫抑制剂治疗,但对SAPS 或伴发血小板明显减少、溶血性贫血时应当使用激素或免疫抑制剂。抗凝治疗主要用于aPL 阳性伴发血栓或反复流产的患者。对无症状的抗体阳性患者不宜进行抗凝治疗。APS 未出现症状者,在出现高危因素的情况下,可使用低剂量血栓预防药物,手术期间短期使用肝素。常用的抗凝药物: (1) 普通肝素或低分子量肝素。监测肝素治疗的实验室指标为APTT,治疗剂量应控制在正常对照的1. 5~2. 0 倍。但由于APS 患者常规测定的APTT 值已延长,所以肝素治疗监测采用LA 不敏感的试验做APTT 监测。肝素过量可用鱼精蛋白对抗。(2) 华法林:从小剂量开始,逐渐增加。用药中用PT( INR) 监测。因为PT( INR) 测定受LA 干扰,所以LA 阳性者应同时测定维生素K依赖性凝血因子的抑制水平来判断华法林的疗效。若华法林过量可以用维生素K拮抗。本药孕妇禁用。(3) 抗血小板药物用以抑制血小板黏附、聚集和释放功能,防止和抑制血栓形成。常选用阿司匹林75~325 mgPd。急性期治疗:急性期血栓可行取栓术,静脉血栓在72 h 内进行,动脉血栓在12 h 内进行或血管旁路手术。不能手术患者可行溶栓治疗,常用尿激酶、链激酶等,溶栓后用肝素或华法林继续抗凝治疗。妊娠期治疗:既往无流产史或妊娠前10 周发生流产者,以小剂量阿司匹林治疗。既往有妊娠10 周后流产病史,确定妊娠后可皮下注射肝素5 000 U ,2 次Pd ,直到分娩前停用。APS 患者在产后前3 个月发生血栓的危险性极高,因此在产后应该继续抗凝治疗6~12 周,可选择肝素或华法林。APS 妇女(未进行华法林治疗的) 应避免口服避孕药和激素替代治疗。虽然已经对有静脉血栓危险的妇女单用孕激素避孕治疗,但是否较安全尚不清楚。虽然在APS 患者使用小剂量肝素、阿司匹林似乎可以改善APS 妇女的妊娠结果,但许多经治的孕妇出现胎儿发育迟缓、妊娠高血压及早产等并发症。血小板减少的治疗:对轻度血小板减少而不合并血栓的患者,可以观察不予治疗。对出现血栓而血小板< 100 ×109PL 患者抗凝治疗应慎重。血小板< 50 ×109PL 的患者禁用抗凝治疗,可以应用泼尼松联合大剂量丙种球蛋白静脉注射治疗,血小板上升后再予抗凝治疗。反复复发的血栓栓塞治疗:3 个回顾性研究显示APS 患者复发血栓栓塞的发生率分别为52 %、69 %、51. 8 % ,分别随访了5、6、6. 4 年。前瞻性研究在静脉血栓发生后完成口服抗凝治疗6 个月以上的血栓复发情况,aCL 抗体阳性的复发率为29 % ,而无抗体者为14 %。不能坚持抗凝治疗患者复发血栓事件在最初几个月内。复发性静脉血栓应长期口服抗凝剂,在INR 2. 0~3. 0 时复发的,应增加华法林治疗的强度至INR 3. 5(适宜3. 0~4. 0) 。免疫抑制治疗包括类固醇激素、环磷酰胺、利妥昔单抗等,但常常联合积极的抗栓治疗。对于严重的患者已有采用造血干细胞移植治疗成功的报道。高达50 %的APS 患者合并其他高凝的危险因素,包括手术、长期制动、高胆固醇血症、高血压等,升高的同型半胱氨酸对狼疮患者也增加了动脉血栓的危险。6 预 后通过随访发现,正规治疗下APS 患者仍有29 %再发血栓,APS 患者4 年的病死率达15 %。因此必须注意长期、合理治疗的重要性。
优质护理,我的点滴感悟“优质护理服务”到现在已经开展将近两年了,早已不是什么新鲜话题。我们病房因为有着良好的基础而成为北大医院第一批“试点”。开始时我们有过不解、有过疑惑、也有过茫然……,很快发现“优质护理”显然不是有些人片面理解的生活护理;所追求的也不单纯仅仅是病人的满意,即便病人的满意是最终的结果。那什么是“优质护理”?怎么做到“优质护理”?我是一名血液内科的护士。提起血液科,知道的都说血液科的护士尤其辛苦,其实要我说:我们“辛(心)”不苦,命苦!我们不像妇产科的护士可以迎接新生命的到来,也不像其它科室的护士可以欢送病人痊愈出院。我们这儿面对的是痛苦、是留恋、是对生的渴求、死的无奈!在这不长也不短的七年工作中,我有过病人缓解出院的喜悦、无能为力的挫败、与死神抗争的艰辛、不治身亡的黯然及生命逝去的无奈直到现在的平静。我有过愤慨,有过怨言,有过心酸,有过无奈,也抗拒过、退缩过,在放弃与坚持中倍感煎熬……我要怎样才能走下去?我要怎样帮助我的病人走下去?我能帮助他们走下去吗?我们血液科的病人从最初确诊后的一次次化疗到复发到转移直至最后生命的终结。痛苦的过程,高昂的费用,在用一年到五年生存率来统计的今天,面对病人求生的眼神我真的感觉很沉重……我开始害怕,害怕病人空洞的眼睛,害怕家属绝望的目光,记得一位八十多岁老奶奶临终前,那最后的一周我甚至不敢踏进她的病房;一位急性双表型白血病病人,各种化疗药物无效,没有一点缓解时,面对病人家属的询问,我逃避般推给了大夫……我彷徨着,开始“保护”自己,我保持着和病人及家属的距离,我以“护士”的身份面对“病人”,那时的我一度想要脱下这身“白衣”。直到看到一句话“你可以有爱,但不必执着,因为分离是必然的”在病人问我“多少次化疗能治愈时”我会告诉他“血液病同高血压、糖尿病一样都是慢性疾病,我们更多的是要“带病生存”。“靓靓,你说话总是这么实在。”不要以为病人不懂,在网络发达信息爆炸的今天,一个飘渺虚无的希望,一个海市蜃楼般的远景,足以毁灭他对于“护士”这一职业本就不多的信任。当一位终末期患者的爱人,红着眼睛跟我说“靓靓,我一宿一宿的睡不着觉,我不知道当时带他来看病是对是错”,我会开解她“阿姨,所有能做的我们都做了,我们无愧于心,现在我们要做的只有一件事,就是让他走得不要那么痛苦”。“谢谢你,靓靓,跟你说说话,我心里好受多了。”不要认为只有病人需要我们,一张张病危通知单对家属的冲击令她们更加悲伤无助。适时地站在她们身边,告诉她们不要怕,在这艰难的时刻还有我们在陪伴、跟他们一起渡过。前两天,我曾经护理过的一位病人家属送了我们一个“和谐号”动车模型,那天正好是那位病人的“五七”,他爱人对我说“家里人都老念叨你,都说那会儿真是辛苦你了,谢谢你那么细心照顾她,对她那么好……!”真诚的面对你的病人和病人的家属,记住在“护士”这个角色之前,你首先是“人”,而在“病人”的身份之下同样也是“人”。以一个单纯的“人”的身份对待另一个身罹疾病的“人”。我们面对的,不仅是“人的病”,更是“病的人”。对于他们健康教育的方式方法尤为重要。好比说提醒粒细胞缺乏的病人预防外伤,我经常会用一个例子告诉他们:我们病房曾经有一位病人,就是因为在家嗑瓜子时不小心瓜子皮把手扎破了,当时没在意,最后险些截肢。这个例子效果极好,十位病人中八位表示等细胞长上来再吃,两位表示要吃会买瓜子仁,并且全部表示绝不大意,无论在家或医院,一旦有类似情况马上就医。不要“忽略”你的病人,无论他现在的病情有多么的平稳。一个招呼,甚至一个询问的眼神都足以令他感到你的关心。不要“敷衍”你的病人,一句“有事儿吗?”“没事儿”并不能帮你得到足够的信息。长时间病痛的折磨已经让他们不知道什么是舒适。不要“娇惯”你的病人,能自理的一定要让病人自理,不要以病人心理脆弱为借口,要知道血液科的病人只有坚强,才有生的希望。有人说过从来不缺“妙手”,难得的是“仁心”。我想“优质护理”应该是“优质的整体护理”——一种从身到心的全方位关怀。 郑靓靓(血液内科)
北大医院 血液科 梁赜隐 主治医师自从2010年4月我们血液科病房进入我院首批优质护理服务示范工程病房后,136的春风吹进了血液病房,也吹进了病房所有恶性肿瘤患者的心中。如同春雨滋润万物一般,优质护理工程自开始试点实施后,我们病房从临床工作、护理工作、病人的生活及心理护理等各个方面,点点滴滴进了优质服务及人文主义关怀的精神。虽说润物细无声,但136就像期待已久的春雨一般,迅速地深深渗透进入临床工作的方方面面,使我们病房更加健康发展、欣欣向荣,不但陪住率下降了,院内感染率也迅速下降,患者及家属满意度提高,不断有患者及家属的表扬信和表扬的心愿送到病房,而且整个病房的周转率及平均住院时间等指标也在不断改善,很少再有病人因为没有床位,住不进院的情况出现。作为血液病房的主治医师,我们主管的都是白血病、淋巴瘤及骨髓瘤等恶性肿瘤的患者,病情往往非常危重,化疗中出血、发热、感染、各脏器功能损伤,种种问题层出不穷,而且治疗费用高,住院时间长,也时有人财两空的结果出现。这种病情特点使得血液内科临床工作,无论是诊疗还是护理都难度极大。而且患者及家属大多心理压力及经济负担巨大,很多病人都有抑郁症甚至自杀倾向,需要家属时刻照顾、关怀。但是很多患者化疗后出现白细胞低,粒细胞缺乏的情况,家属陪住会增加患者及同屋其他患者的感染率,而且家属护理也不专业,经常出现因为个人卫生问题导致患者发热、病情加重的情况。自从136工程开始实施,虽然工作中需要不断地与不能理解的患者及家属解释陪住等问题,但是家属看到我们护理的效果后都放心地将病人交给我们了。136后,我们护士长坚持给患者进行专人负责护理,为了让我们病房长期反复住院的患者,基本每次都能配备了解病情的同一批护士,每次新老患者住院时,护士长都会不厌其烦地跟我们主治医及住院总医师商量床位的安排。在生活护理上,我们的护士及护工给病人洗头、剪发、剪指甲,打饭、喂饭,护理大小便,对老年便秘的患者揉肚子、用开塞露、甚至亲手帮助病人抠大便,在生活护理方面无微不至。此外,我们病房为了长期化疗不能洗澡的患者专门买了洗头机,护士姐妹们为脱发严重的女患者手工做带蕾丝花边的小花帽。由于专人护理,护士甚至比经常转科的住院医师更了解患者的生理及心理情况。我有一个白血病老病人就跟我说过,每次通知她来化疗时都心理压力非常大、甚至想过放弃继续治疗,但想到住院能看到我们和蔼可亲的熟悉的护士时又恢复了勇气,期待尽快住院、继续和病魔抗争。我们护士给患者输液、打针的时候,都会尽量分散病人的注意力,通过语言和行动尽量安慰患者,缓解患者的痛苦。有时患者自己和住院医师都发现不了的病情,往往被护士首先发现。有一次患者双下肢出现出血点,被管床护士及时发现,提醒医生急查了血常规,果然发现患者化疗后血小板突然下降,及时给患者输血,避免了脑出血等危症的出现。此外,对于一些肿瘤终末期临终的患者,我们的护士能够更精心地护理,从生活上和思想上无微不至地关怀患者,伴他们走完人生的最后旅程。上周我们病房一个化疗无效的老病人,在医护人员和家属的簇拥下度过了85岁生日,护士贴心地给她订了生日蛋糕和郁金香,无论病人和家属都感动地落泪,得到了心理上的最大安慰。136优质护理服务示范工程实施后,发生在我们病房的值得感动的事情比比皆是,无法一一列举,但这些都记在了患者和家属的心中,使得我们临床工作能够更加顺利地进行,患者和家属能够更加满意,治疗效果也得到了改善。愿人文主义关怀精神和优质护理服务继续在我们病房和更多的病房发扬下去,让更多的患者和家属受益。
血液内科淋巴细胞输注成功治疗肿瘤荣获中国医学论坛报2010年国内十大医学新闻(事件) 我院血液内科在国际上首次创建独特的免疫治疗方法,应用大剂量HLA半相合母亲淋巴细胞输注治疗EB病毒相关的淋巴瘤,取得令人鼓舞的结果,为肿瘤治疗提供了新的思路。 我们知道Epstein-Barr 病毒(EBV)在人群中广泛感染,根据血清学调查,全球90%以上人群EB病毒IgG抗体阳性。该病毒主要通过唾液传播,也可经输血传染。EB病毒在口咽部上皮细胞内增殖,最后潜伏在B淋巴细胞。在免疫功能正常的个体,原发EBV感染可无症状或出现自限性传染性单核细胞增多症;在先天性免疫缺陷或后天免疫抑制时,EBV感染后可出现慢性活动性EBV感染(CAEBV),引起淋巴异常增殖性疾病(LPD)或淋巴组织细胞增生性噬血综合征(HLH),甚至恶性淋巴瘤。在WHO 2008 淋巴瘤的分类中,儿童的EBV- LPD已被列为淋巴瘤的一种类型。迄今为止,这类疾病没有很好的治疗方法,抗病毒治疗或者化疗效果均不满意。近年,细胞免疫治疗在EBV相关淋巴瘤,尤其是实体器官或造血干细胞移植后EBV相关淋巴系统增殖性疾病(PTLD)中已取得令人鼓舞的效果。造血干细胞移植后供者淋巴细胞输注(DLI)作为一种过继性细胞免疫治疗,在移植后EBV相关性淋巴系统增殖性疾病的患者中已取得较好的疗效。但是,由于DLI中同时含有大量异体反应性T细胞,应用HLA半相合供者移植物抗宿主病(GVHD)发生率高,且与回输剂量相关。妊娠时期母亲和胎儿间的双向血流交换,可以在母亲和孩子体内长期形成母子微嵌合体(fetal-maternal microchimerism),近年发现母子微嵌合状态有可能诱导母子特异的免疫耐受,有利于亲缘之间的器官和骨髓造血干细胞移植。我们应用巣式PCR与实时定量PCR相结合的技术,检测到许多母子体细胞存在微嵌合状态。由此设想,应用大剂量HLA半相合母亲的淋巴细胞输注治疗EBV-LPD患者不会产生严重的移植物抗宿主病(GVHD)。我们实验性输注大剂量HLA半相合母亲淋巴细胞治疗一批EB病毒相关淋巴细胞增殖病 (EBV-LPD)患者,这些患者均在输注后一周左右获得临床症状的明显缓解及病毒学指标的改善,肿大淋巴结迅速消退,且无一例发生明显GVHD。上述研究提示,大剂量母亲淋巴细胞输注可作为一种治疗儿童EB病毒相关淋巴瘤的有效手段。这一研究结果一经揭示,即引起国内外医学界的高度重视。朱平教授及其科研小组的论文:High doses of mother’s lymphocyte infusion to treat EBV-positive T cell lymphoproliferative disorders in childhood于2010年9月被国际血液学著名杂志BLOOD接受,2010年10月发表。该论文摘要曾被第51届美国血液学年会(the American Society of Hematology, ASH)接受,受邀于2009年12月7日赴美大会口头报告。今又被《中国医学论坛报》评为2010年国内十大医学新闻(事件)之一。这是血液科人多年来辛勤工作、努力探索的结果。自上世纪九十年代开始血液科就一直致力于细胞免疫治疗的研究与实践,经过数位专家的努力获得了令人瞩目的成就,广泛应用于包括实体瘤在内各种肿瘤的微小残留病变的治疗、难治复发性肿瘤的控制、病毒持续感染的治疗等众多领域,弥补了放化疗的不足,起到了放化疗以及手术所不能发挥的作用。在医院大力支持下建立完善的百级洁净实验室可以制备包括淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK),细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK),抗原特异性细胞毒性T细胞(CTL)等多种用于细胞免疫治疗的效应细胞。为孤立无援的肿瘤患者找到了有效治疗的方法。(北京大学第一医院血液内科供稿)
血液科成功举办【北京大学第一医院95周年庆典暨京津冀血液肿瘤高峰论坛】12月11日,虽已是隆冬季节,天气异常寒冷,但北京金台饭店二楼金樽厅却掌声不断,气氛热烈。血液科正在这里举办【北京大学第一医院95周年庆典暨京津冀血液肿瘤高峰论坛】。刘玉村院长、刘新民书记亲自到会出席了庆典活动,刘新民书记还发表了热情洋溢的讲话,刘书记在讲话中回顾了我们北大医院95年的风雨历程和曾经的辉煌成就,也指出了在新的历史条件下我们所面临的问题、机遇和挑战。特别是对血液科已经取得的成绩给予充分肯定并表达了对血液科今后发展寄予的殷切希望。任汉云主任介绍了北大医院血液科从无到有,由弱到强的发展历程:血液科自1983年从内科独立出来后,谢光潞教授、虞积仁教授、马明信教授等几代人的辛勤努力为血液科的发展打下了坚实的基础。进入21世纪,血液科更是迎来了辉煌的发展。在新的领导集体带领下,血液科以血液肿瘤的治疗和造血干细胞移植作为临床工作的重点,将整体治疗水平提高到崭新的高度。7年间高水平完成各类造血干细胞移植近300例,涵盖了造血干细胞移植的全部类型,跨越了国际骨髓移植50年和国内骨髓移植30多年的发展历史。移植患者5年总体生存率在70%以上,其中疾病稳定期进行异体移植患者的总体生存率已超过80%,移植成功率达到国际及国内领先水平,某些移植方式为国际及国内首创。自体造血干细胞移植治疗原发性系统性淀粉样变性,双份无关供者脐血移植治疗成人血液系统恶性肿瘤等领域均处于全国领先水平。在国内率先成功开展了应用单倍体造血干细胞移植治疗遗传性脑病,多家媒体报道了这一创新性成果。新技术的开展是血液科不断发展的保障。双份脐血移植治疗成人血液系统恶性疾病预处理方式的改进、高危患者移植后供者淋巴细胞输注(DLI)、白血病自体造血干细胞移植后输注照射供者淋巴细胞进行免疫治疗、自体造血干细胞移植治疗原发性系统性淀粉样变性病、移植后淋巴增殖性疾病的早期诊断和免疫治疗等方面均处于国内领先水平。血液科在国内最早开展了血液肿瘤多重分子诊断,可同时对几十种白血病基因进行扩增,极大地提高了血液肿瘤的诊断水平,同时为造血干细胞移植后残留白血病监测,调整移植后治疗方案提供了有力依据。朱平教授在免疫治疗的基础研究和临床应用方面进行了多年的工作,开展了多发性骨髓瘤、惰性淋巴瘤和EB病毒感染的免疫细胞治疗,获得了较好的疗效,也推动了移植后病毒感染和血液肿瘤复发的免疫治疗,研究成果处于国内领先水平。经过多年的努力,如今的血液科是国家级临床重点学科,中华医学会血液学分会常委单位,是教育部博士、硕士学位培养基地。目前科室拥有普通病床51张,层流床10张,在造血干细胞移植、血液肿瘤的综合治疗、血液病分子诊断、肿瘤免疫治疗等领域已处于国内先进水平,某些领域达到了国内领先水平和国际先进水平。目前科室任职教授3名,主任医师2名,副主任医师4名,主治医师6名,副主任技师2名。科室配备有先进的血液研究室和高洁净度细胞培养室,能够进行染色体检查、白血病的免疫分型、分子生物学诊断和免疫效应细胞的制备,为造血干细胞移植和肿瘤免疫治疗的开展提供了保证。近年来围绕血液肿瘤诊断和免疫治疗、造血干细胞移植等研究方向获得国家863重点科研项目4项,国家科技支撑计划1项,国际合作项目2项及国家自然科学基金10余项,北京市自然科学基金4项,国家教育部博士点基金 2项,北京大学“211工程” 项目 3项,北京大学985 项目 2项。在国内外主要杂志发表论文300余篇,出版专著12部,获得国家和省部级奖励7项。值此北大医院95周年庆典暨京津冀血液肿瘤高峰论坛举办之际,血液科全体医护人员立足今天,展望未来,必将继往开来,争取更大的成绩!京津冀地区血液学专家与同仁200余人出席了庆典活动,随后举行的高峰论坛邀请了国内知名血液肿瘤专家进行了精彩讲演,其中包括三位中华医学会血液学分会的副主任委员,围绕造血干细胞移植基础与临床的最新进展、血液肿瘤靶向治疗以及急慢性白血病诊治策略等热点问题展开了讨论。会议在热烈的气氛中圆满结束。 2010年12月 血液内科
收获的金秋季节,万物硕果累累。北京大学第一医院于10月31日在金台饭店举办了成功完成造血干细胞移植200例庆典,同时举办了全国血液肿瘤高峰论坛。卫生部、中国红十字会、北京市卫生局、北京大学以及北京大学医学部的领导出席了庆典活动。“中国造血干细胞移植之父”陆道培院士、中华医学会血液学分会主任委员阮长耿院士发来了贺信。全国各地知名血液学专家学者300多人出席了庆典活动,并针对造血干细胞移植及血液肿瘤的最新研究进展进行了专题报告与讨论。北京大学第一医院血液科是国家级临床重点学科,是全国血液系统疾病诊断和治疗中心,在白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等疾病的诊断和治疗领域处于全国领先地位。自2003年开展造血干细胞移植工作以来,在科主任任汉云教授带领下高水平完成各类造血干细胞移植200余例,其中在疾病稳定期移植的患者长期生存率高达80%以上,处于全国领先水平。在短短6年的时间内,他们采用的移植技术跨越了国际骨髓移植50年的发展历程,顺利开展了高难度的HLA配型不合亲缘关系供者、无血缘关系供者和脐血造血干细胞移植,并取得了极大的成功。自体造血干细胞移植治疗原发性系统性淀粉样变性,双份无关供者脐血移植治疗成人血液系统恶性肿瘤、异基因造血干细胞移植治疗遗传性肾上腺脑白质变性等领域均处于全国领先水平。北京大学第一医院成立于1915年,经过近百年的发展与积淀已经成为一所融医疗、教学、科研、预防为一体的大型综合性三级甲等医院。随着医院的整体发展,血液内科从无到有,从弱到强,如今发展为国家临床重点学科,在造血干细胞移植、血液肿瘤的综合治疗、血液病分子生物学诊断、肿瘤免疫治疗等领域已处于国内领先水平。回首昨天,血液科的发展历历在目:1978年血液实验室成立,1983年谢光潞教授在内科血液组的基础上创建了血液内科,90年代虞积仁、马明信两位教授积极培养科研和临床技术人员,加强实验室建设,逐步开展各种诊疗技术,为血液科的发展打下坚实的基础。进入21世纪,血液科迎来了辉煌的发展。2003年北京大学第一医院引进任汉云教授为血液科学术带头人,担任北京大学第一医院血液科主任。任汉云教授是“亚洲骨髓移植之父”陆道培院士亲手培养的骨髓移植专家,现任中华医学会血液学会常务委员兼学术秘书,中华骨髓库专家委员会副主任委员,中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会副主任委员,中国实验血液学会委员等职。近年在造血干细胞移植工作中做出了突出的成绩,主持完成造血干细胞移植600例,长期存活率在70%以上。由于突出的业绩,2005年被中国医师学会授予中国医师奖。在任汉云教授的带领下,学科规模不断扩大,目前全科有移植和化疗两个病房,共有床位62余张(其中百级层流病房10间),拥有包括细胞形态学实验室、细胞培养室、细胞冻存室、流式细胞室、分子生物学实验室在内的多个研究室。上任后他在短时间内率领血液科全体医务人员从零开始开展了造血干细胞移植基础研究和临床工作, 6年间高水平完成各类造血干细胞移植200余例,其中多数为异基因造血干细胞移植(包括同胞间HLA配型相合骨髓移植、HLA半相合骨髓移植、无血缘关系造血干细胞移植、无血缘关系脐血移植、非清髓造血干细胞移植)和少数自体造血干细胞移植,这些移植几乎涵盖了造血干细胞移植的全部类型,跨越了国际骨髓移植50年和国内骨髓移植30多年的发展历史。200例移植患者5年总体生存率在70%以上,其中疾病稳定期进行异体移植患者的总体生存率已超过80%,移植成功率达到国际及国内领先水平,某些移植方式为国际及国内首创。同时北京大学第一医院血液科在国内率先成功开展了应用单倍体造血干细胞移植治疗遗传性脑病,国内多家媒体报道了这一创新性成果。由于任汉云教授与血液科医务人员的共同努力,血液科连续5年获得北京大学第一医院医疗创新奖和先进科室奖,在短短的6年时间内北大医院血液科已由院内较弱科室变成了强势科室,同时进入了全国血液学界的先进行列。除常规移植工作外,新技术的开展是血液科迅速发展的保证。双份脐血移植治疗成人血液系统恶性疾病预处理方式的改进明显提高了脐血的植入率和生存率,高危患者移植后供者淋巴细胞输注(DLI)预防复发显示了良好的效果,从而明显提高了难治白血病的治疗效果。白血病自体造血干细胞移植后输注照射供者淋巴细胞进行免疫治疗明显降低了移植后的复发率。自体造血干细胞移植治疗原发性系统性淀粉样变性病使其生存期明显延长。移植后合并症的早期诊断和早期治疗是提高生存率的保证,其中移植后淋巴增殖性疾病的早期诊断和免疫治疗等方面的研究均处于国内领先水平。血液科是国内最早开展血液肿瘤多重分子诊断的单位,可同时对几十种白血病基因进行扩增,极大地提高了血液肿瘤的诊断水平,同时为造血干细胞移植后残留白血病监测,调整移植后治疗方案提供了有力依据。免疫治疗的基础研究和临床应用在北大医院血液科方兴未艾,血液科的朱平教授在此方面的进行了多年的基础研究工作,开展了多发性骨髓瘤、惰性淋巴瘤和EB病毒感染的免疫细胞治疗,获得了较好的疗效,也推动了移植后病毒感染和血液肿瘤复发的免疫治疗,研究成果处于国内领先水平。近年来,全科共获得国家863重点科研项目3项,国际合作项目2项,参与国家科技攻关项目2项及国家自然科学基金10余项等,在国内外主要杂志发表论文200余篇,出版专著12部,获得国家和省部级奖励7项。目前已培养博士生30余名,在读研究生10余名。值此造血干细胞移植200例庆典暨血液肿瘤高峰论坛召开之际,北京大学第一医院血液科全体医护人员立足今天,展望未来,必将继往开来,争取更大的成绩! 二〇〇九年十月
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