北大医院血液内科科普号

【概述】MYH9（非肌性肌球蛋白重链9）相关疾病(MYH9-RD)是一组常染色体显性遗传性疾病，所有患者均以“血小板巨大、血小板减少及Dohle体样中性粒细胞包涵体为特征[1]。随着时间推移，大多数患者会出现非先天性的血液系统外表现，如感音神经性听力受损、早老性白内障和肾病，往往进展为终末期肾病和慢性肝损伤[2,3]。MYH9-RD是由MYH9基因突变引起的，MYH9基因位于染色体22q12.3-13.1上，由41个编码外显子组成，这些外显子编码非肌性肌球蛋白重链IIA(NMMHC-IIA)[4-6]，这是一种参与胞质分裂、吞噬作用、细胞迁移和细胞形状维持的细胞骨架收缩蛋白[2,7–9]。MYH9基因突变可影响造血系统以外的其他器官系统，尤其是内耳、晶状体和肾脏的足细胞。在2000年发现致病基因MYH9[6]之前，根据不同临床表现组合，MYH9-RD患者被诊断为May-Hegglin异常、Sebastian综合征、Epstein综合征或Fechtner综合征[6,10,11]。这四种综合征不是不同的疾病实体，自2003年始被认为是一种单一疾病统称为MYH9-RD[1]。MYH9-RD一词涵盖了所有具有MYH9基因致病性变异的个体，这些个体呈现出典型的先天性血液学特征即巨血小板减少症和中性粒细胞中MYH9蛋白的聚集（Dohle体样包涵体），并可能在生命过程中出现该病的一种或多种血液外表现。MYH9-RD被认为是一种罕见病，但又是遗传性血小板减少症中最常见的一种类型，MYH9-RD已在世界范围内得到诊断，没有证据表明不同人群的患病率存在差异。既往认为该病发病率约为1/100000，意大利MYH9-RD登记处的一项研究显示患病率至少为3.75:1,000,000。由于轻症患者通常偶然被发现，而重症患者常被误诊为其他疾病，因此预计实际患病率会更高（1/20000~25000），其中新发突变约占30%［1213］。Rabbolini等［14］报道NGS确诊的17例MYH9RD患者有16例误诊，其中6例被误诊为ITP。北京儿童医院报道的一组病例中新发突变多见（5/7），缺乏阳性家族史，骨髓细胞形态学与ITP相似，该组患儿年龄偏小，因此非血液系统并发症检出率低，早期仅表现为血小板减少，与ITP难鉴别。7例患儿均存在误诊误治，1例患儿甚至因免疫治疗无效行脾栓塞术。该病由于血小板体积巨大，MPV超出检测上限，血细胞分析仪难以识别，误认为其他细胞致使机测血小板计数减少及MPV测不出，但通过人工显微镜下目测发现血小板实际值减少并不明显，出血表现多轻微，故在临床工作中亟需提高对该病的识别，避免不当甚至错误的治疗。[15]【临床表现】MYH9-RD的临床特征包括出生时即出现的血液学特征，即巨大血小板（超过40%的血小板直径＞3.9μm）、血小板减少症（血小板计数＜150×109/L)，以及MYH9蛋白在中性粒细胞胞浆中聚集而形成的包涵体。大多数患者在其一生中会出现一种或多种血液系统外表现，包括感觉神经性听力受损、肾脏疾病（最初表现为肾小球肾病）、早老性白内障及肝酶升高。[16.17]1.血液系统表现：所有MYH9-RD患者从出生起就存在巨大血小板。“血小板减少”可以从轻微到严重。血小板计数通常保持稳定。少数患者血小板计数处于正常范围下限，巨大血小板和中性粒细胞MYH9蛋白包涵体是这些患者的唯一表现。自发性出血倾向是否存在和严重程度与血小板减少的程度相关。大多数患者无自发性出血或只是容易“瘀青”，只有在外伤、手术及有创操作后才有明显出血风险。大约30%的MYH9-RD患者有自发性皮肤黏膜出血，主要是月经过多、鼻出血和牙龈出血。危及生命的出血很少见。2.血液系统外表现：一项研究显示约有50%的患者存在感音神经性听力受损，平均发病年龄为31岁。并且随着时间的推移，预计大多数患者都会发生感音神经性听力受损[16]。从10岁到60岁，听力受损的发病率是均匀分布的。在出现听力受损的患者中，36%在20岁之前出现，33%在20至40岁之间出现，31%在40岁后出现。听力受损通常是双侧的。诊断后，尽管少数患者听力受损程度保持稳定，但多数患者听力受损程度通常会随着时间推移而进展。早发性听力受损通常进展得更快，并可导致重度耳聋[19]。听力受损影响日常生活的比例高达90%[16]。肾小球肾病可表现为蛋白尿和镜下血尿。然而，在MYH9-RD中，血尿也可能由血小板减少而非肾小球病变引起，因此，蛋白尿是肾小球受累的更可靠证据。肾小球肾病的平均发病年龄为27岁，72%的患者在35岁之前被诊断。大多数患者的肾损伤将进展为终末期肾病(ESRD)，进展为ESRD的总体年发生率为6.79%。中位随访36个月后，64%发展为慢性肾病，43%发展为ESRD[16]。在某些情况下，肾损伤也可能发生较晚或进展较慢。白内障的平均发病年龄为37岁，但也有先天性白内障的报道。大多数患者的白内障是双侧的且随着时间的推移而进展。肝酶水平升高：升高的天冬氨酸氨基转移酶（AST）和/或丙氨酸氨基转移酶（ALT）通常随时间保持稳定。一些患者的肝酶水平正常。尚未有任何进展为肝衰竭的报告[18,20]。3.基因型与临床表型的关系：与存在MYH9尾部结构域致病变异的患者相比，具有MYH9头部结构域致病变异的患者常存在更严重的血小板减少症。发生肾损伤、听力受损以及白内障的风险取决于特定的MYH9致病性变异[16]。迄今为止，尚未发现与“肝酶升高”显着相关的基因型[18]。（1）MYH9蛋白的精氨酸残基702密码子中的致病变异（位于头部结构域的短功能SH1螺旋中）与最严重的表型相关。具有Arg702替换的患者会出现严重的血小板减少症（血小板计数通常＜50×109/L），并且预计所有患者都会在40岁之前发生肾病和严重的听力受损。此外，这些患者的肾病通常会迅速进展为ESRD。（2）随着时间推移，p.Asp1424His替换的患者发生血液外表现呈中高风险。预计所有这类患者均会在60岁之前出现听力受损，大多数患者在60岁之前发生肾病，白内障风险高于其他基因型患者。（3）编码SH3样基序与头部结构域上部50-kd子结构域之间连接残基的致病变异或导致精氨酸残基1165替换的变异与听力受损的高风险相关（预计所有患者均会在60岁之前发生听力受损），但肾病和白内障的风险较低。（4）p.Asp1424Asn与p.Glu1841Lys替换，以及导致MYH9蛋白羧基末端非螺旋尾段改变的无义或移码致病突变，与随着时间推移发生临床表现的低风险相关。因此，巨血小板减少症通常是这类患者终生唯一与临床相关的疾病特征[16]。4.外显率：对于以下先天性特征，外显率是完全的。这些特征包括（1）伴有巨血小板的大血小板增多症，（2）中性粒细胞中MYH9蛋白聚集体（包涵体），（3）除极少数患者血小板计数刚好高于临界值(150×109/L)以外，绝大多数患者存在血小板减少症。但感觉神经性耳聋、肾小球肾病、早老性白内障和肝酶升高的发病和严重程度不同。5.术语演变：过去，MYH9-RD曾被称为Epstein综合征、Fechtner综合征、May-Hegglin异常、Sebastian综合征（Sebastian血小板综合征）和常染色体显性耳聋17（DFNA17）。前四种表型均以血小板减少症伴巨血小板为特征，根据血涂片中性粒细胞中Döhle样小体的存在以及MYH9-RD其他表现的不同组合进行分类（见表2）。DFNA17最初被认为源自单一NM_002473.5:c.2114G＞A(p.Arg705His)致病性变异导致的感觉神经性听力受损[26]。然而，随后的研究发现，“p.Arg705His替代”杂合子患者也可出现MYH9-RD的其他典型表现[27,28]。【实验室检查】1.血小板异常血小板减少：血小板计数＜150×109/L大血小板增多：出生时即出现大血小板增多是MYH9-RD的标志，是重要的提示信息。据报道，125名MYH9-RD患者的平均血小板直径为4.5μm（95%置信区间，4.2-4.8μm），而55名健康对照者的平均血小板直径为2.6μm（95%置信区间，2.4-2.7）[21]。在MYH9-RD患者的血涂片检查中，总能出现巨大血小板（即比红细胞大的血小板）。此外，平均血小板直径＞3.7μm和/或＞40%的血小板直径大于3.9μm（相当于红细胞直径的一半）在MYH9-RD与其他血小板减少症的鉴别方面具有很好的敏感性与特异性[21]。需要注意的是“血细胞分析仪”无法识别MYH9-RD患者的最大血小板，因此低估了血小板计数和大小。MYH9致病性变异通常与血小板功能缺陷无关，因此MYH9-RD患者的血小板功能通常正常。2.中性粒细胞异常Dohle样小体：MYH9-RD患者的外周血涂片经常规染色后在显微镜下可观察到中性粒细胞胞浆中“模糊的”、略嗜碱性的包涵体（类似于感染患者的Dohle小体，系异常MYH9蛋白的聚集体，而正常MYH9蛋白在中性粒细胞胞浆中是均匀分布的）。需要注意的是，只能在42%-84%的MYH9-RD患者中发现Dohle样小体，因其可能非常模糊或微小[22，1,17]。在MYH9-RD患者免疫荧光染色的外周血涂片中可以观察到中性粒细胞胞浆中存在MYH9蛋白的典型聚集体（即Dohle样小体）。这种包涵体在患者出生时及整个生命周期都存在，可以在所有MYH9-RD患者中检测到。因此，中性粒细胞胞浆的“免疫荧光染色”已被确定为MYH9-RD的诊断试验，其特异性和敏感性均接近100%[22,23,24,25]。3.肝酶升高血清丙氨酸氨基转移酶和/或天冬氨酸氨基转移酶升高，偶见血清γ-谷氨酰转肽酶升高。4.基因检测（1）单基因检测：首先进行MYH9的序列分析以检测小的基因内缺失/插入、错义、无义以及剪接点突变。需要注意的是，由于测序方法的局限性，可能无法检测到单外显子、多外显子以及全基因缺失或重复。因此，如果没有检测到变异，下一步应进行“靶向的”基因缺失及重复分析，以检测外显子和全基因缺失或重复。（2）包含MYH9以及其他与鉴别诊断相关的多基因组合检测：最有可能以最合理的成本识别疾病的遗传病因，同时能限定性识别意义不确定的变异以及无法解释的临床表型所涉及的基因致病变异。（3）基因组检测不需要临床医生确定可能涉及的基因。最常应用全外显子组测序，有时也可以应用全基因组测序。【诊断】对具有“提示性”临床表现及实验室特征的患者进行分子遗传学检测鉴定出MYH9基因存在杂合性致病变异即可诊断。值得注意的是，如果发现意义未明的杂合性MYH9基因变异并不能确定或排除诊断。在这种情况下，通过对血涂片进行免疫荧光染色寻找中性粒细胞中是否存在MYH9蛋白的典型聚集体（包涵体）是评估变异致病性的有用工具[25]。分子遗传学检测方法包括基因靶向检测（单基因检测和多基因组检测）和全基因组检测（外显子组测序和基因组测序）的组合，具体如何选择取决于临床表型。基因靶向检测要求临床医生确定可能涉及哪些基因，而基因组检测则不然。具有“提示性特征”的患者可以应用基因靶向检测进行诊断，反之可应用基因组检测进行诊断。【鉴别诊断】MYH9-RD的鉴别诊断包括获得性和其他遗传性血小板减少症以及胶原蛋白IV相关肾病。1.获得性血小板减少症主要应与特发性（自身免疫性）血小板减少性紫癜（ITP）鉴别。作为最常见的获得性血小板减少症，ITP与MYH9-RD的鉴别具有挑战性，MYH9-RD经常被误诊为ITP。误诊常会导致错误的治疗（如应用免疫抑制剂和脾切除术），不仅对MYH9-RD无效，且可能有害。来自意大利MYH9-RD登记处的资料显示，大约60%的MYH9-RD病例曾被诊断为ITP，30%接受了不适当的治疗，包括脾切除术[17]。如果家族史缺乏或不明确，可以通过显微镜下检测外周血涂片来鉴别[21]：MYH9-RD患者的血小板明显大于ITP患者，以平均血小板直径＞3.7µm区分MYH9-RD和ITP，敏感性为86%，特异性为87%。另外，“超过40%的血小板＞3.9µm（大约是红细胞直径的一半）”用以区分MYH9-RD与ITP，其敏感性和特异性分别是85%与87%。通过免疫荧光染色检测中性粒细胞中的MYH9蛋白也可用于鉴别。分子遗传学检测可确定MYH9-RD的诊断。2.其他遗传性血小板减少症3.遗传性肾炎Alport综合征的肾脏受累范围从孤立的非进行性血尿到以血尿、蛋白尿、慢性肾病和终末期肾病为特征的进行性肾病。患者通常存在感音神经性听力受损和特征性眼部异常。极少数患者伴有主动脉疾病或弥漫性平滑肌瘤病。Alport综合征是由COL4A3、COL4A4或COL4A5的致病性变异导致的，遗传方式为X连锁、常染色体显性或常染色体隐性遗传。当肾病与“巨血小板减少症”同时存在时，强烈提示MYH9-RD。【治疗】建议由相关学科专家进行多学科管理，包括具有止血专业知识的血液科医生以及肾脏科医生、耳鼻喉科医生和眼科医生等。1.血小板减少和/或出血倾向（1）局部止血措施是大多数皮肤黏膜出血的一线治疗，通常足以控制轻度或中度出血。局部止血措施包括鼻腔填塞或内窥镜烧灼出血部位以治疗鼻出血；通过缝合外伤或手术伤口止血；用浸有氨甲环酸的纱布加压贴敷，以治疗浅表创面出血；应用氨甲环酸的漱口水治疗牙龈出血等。（2）血小板输注：可暂时提高血小板计数，并可有效止血。然而，血小板输注也存在输血反应、感染性疾病传播以及同种异体免疫导致血小板输注无效等缺点。因此，血小板输注应仅限于治疗无法以其他方式控制的活动性出血、危及生命的出血以及重要部位的出血。血小板输注也可作为预防措施，为手术和分娩等“止血挑战”做准备。（3）艾曲泊帕（Eltrombopag）是一种口服血小板生成素（TPO）受体激动剂，而血小板生成素是一种刺激血小板生成的天然激素。两项前瞻性II期临床试验表明，应用艾曲泊帕3~6周可使大多数MYH9-RD患者的血小板计数有效提高从而减少或消除出血倾向。第一项研究显示11/12名患者对该药有反应[32]。最近的一项研究显示所有9名患者都对艾曲泊帕有反应[33]。两项研究均显示患者对治疗的耐受性良好。最近一项来自单中心的回顾性病例系列报道了MYH9-RD伴严重血小板减少症的高出血风险患者的11次连续手术，应用艾曲泊帕进行术前准备。在其中的10次手术中，无出血增多或其他并发症发生，亦未输注血小板[34]。因此认为在MYH9-RD患者中短期应用艾曲泊帕，以暂时增加血小板计数，为择期手术或其他侵入性手术做准备是可行的。（4）抗纤溶药物：如氨甲环酸或ε-氨基己酸，可以用于治疗轻至中度皮肤黏膜出血[3]。抗纤溶药物也被经验性地用于手术或其他“止血挑战”前，尤其是低出血风险手术[35]。（5）去氨加压素（1-deamino-8-D-argininevasopressin；DDAVP）：可使MYH9-RD患者的出血时间缩短[36]。也有报道在应用DDAVP进行预防后成功进行了手术[37]。然而，目前仍然缺乏针对MYH9-RD的相关临床研究。（6）口服避孕药：通常可有效预防及控制月经过多。但需要关注应用含雌激素的口服避孕药相关的血栓风险。（7）定期的牙齿护理和良好的口腔卫生对于预防牙龈出血至关重要。2.感音神经性听力受损（1）助听器可用于临床上有明显听力受损的患者。（2）人工耳蜗植入：对10名患者的回顾性分析以及一些病例报告显示，对于大多数重度耳聋的MYH9-RD患者，人工耳蜗植入可有效恢复听力功能[37,17]。3.肾病（1）血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和/或血管紧张素受体拮抗剂(ARB)。一些回顾性观察显示，在MYH9-RD患者肾病早期给予ACEI和/或ARB可能会减少尿蛋白[38,39]，进而延缓肾损害的进展。（2）肾脏替代疗法（透析和肾移植）：是进展为终末期肾病的MYH9-RD患者的唯一治疗方法。4.白内障有指征时可进行白内障手术。【典型病例】患儿，男，5岁，主因“血小板减少1月”人院。患儿1月前因“发热半天”行血常规检查偶然发现血小板计数减少，为49×109／L，白细胞和血红蛋白正常。在外院诊断“特发性血小板减少性紫癜”，给予丙种球蛋白2g／kg×2天、泼尼松lmg／kg×2周治疗，无效。平时无出血倾向。入院查体：全身皮肤黏膜无出血点、瘀斑，心肺腹和神经系统查体无异常发现。患儿父，39岁，20年前曾因“上消化道大出血并发出血性休克”而急诊住当地医院，既往无消化道溃疡和肝病史，住院检查首次发现血小板减少，同时发现左眼视网膜色素变性，曾做骨髓穿刺检查报告血小板体积大(具体不祥)，药物治疗无效(用药不详)。后曾经至天津某医院就诊，诊断为“巨大血小板综合征”。近20年血小板在20×109／L左右，但无皮肤出血点、瘀斑、鼻衄和齿龈出血等。2年前外伤后，双眼视网膜色素变性。听力正常。患儿父有4个姐姐和1个弟弟，曾经查血小板计数均正常。患儿祖母健在，曾经查血小板计数正常。患儿祖父30余年前死于外伤后的颅内出血，血小板计数不详。患儿的家系图见图l。否认肾功能衰竭、耳聋和白内障家族史。患儿母亲家系中无同类疾病。患儿机测外周血白细胞计数为9．06×109／L，血红蛋白140g／L，血小板47×109／L，平均血小板体积无法测出。人工血小板计数50×109／L。外周血涂片：(1)白细胞分类未见异常。(2)中性粒细胞胞浆中可见蓝色包涵体，包涵体特征为：蓝色，形状呈梭形、小棒形、椭圆形或不规则形，每个细胞内可有l～3个，分布在胞浆边缘或胞浆内(图3)。(3)血小板散在易见，大小不等，部分血小板个体偏大，直径约6μm(正常血小板直径2—4μm)，大血小板占31％(图3)。骨髓细胞形态学检查：增生明显活跃，粒系共占56％，部分中性晚幼粒细胞及以下各阶段均可见蓝色包涵体，红系和淋巴系未见异常，巨核细胞数量增多，可见核浆发育不平衡现象，部分成熟巨核细胞产生巨大畸形血小板。尿常规，凝血功能和肝、肾功能均正常。血小板膜糖蛋白分析：GPIb66．5％(参考值95．1％一97．5％)，GPIIb71．8％(参考值95．5％一97．3％)，GPIIIa72．0％(参考值95．1％一97．5％)，GPIx71．0％(参考值95．5％一98．3％)。胸部和双侧尺桡骨正位X线摄片未见异常。电测听正常。左、右眼视力均为1．0，眼底检查未见异常。透射电镜检查：见多量红细胞、体积较大的血小板、少量淋巴细胞及中性粒细胞。中性粒细胞内有较多颗粒，在细胞浆周边及细胞核周围见界限清楚的、无单位膜包绕的小体，其内为排列不规则的微丝及散在的核糖体，未见其他细胞器(图4)。扫描电镜检查：见多量红细胞、体积较大的血小板及少量淋巴细胞(图5)。患儿父的外周血涂片检查：白细胞分类未见异常，大部分中性粒细胞胞浆中可见蓝色包涵体，血小板大小不等，大部分血小板个体偏大，直径约5—6μm。左、右眼视力均为0.1，晶体密度大，双眼底视网膜可见骨细胞沉积，考虑双视网膜色素变性。尿常规：尿蛋白微量，隐血微量，镜检未见异常。肝、肾功能检查未见异常。粗测听力未见异常。血小板膜糖蛋白分析：GPIb68．4％，GPIIb71．2％，GPIIIa73．2％，GPIX72．1％。患儿及其父母的基因分析结果：扩增患者MHY9cDNA，其中一个片段DNA经测序显示存在杂合的C＞T的碱基转换，该碱基转换位于基因组DNA第40外显子序列内(图6A)。进而扩增患者MHY9基因的第40外显子，经DNA测序发现第40外显子第5797位碱基c转换为T(g．5797c＞T，图6B)，且呈杂合状态，与cDNA测序结果一致，该碱基转换使第1933位密码子由CGA转为TGA，编码的氨基酸由精氨酸转变为终止密码子。经DNA测序发现，患者父亲第40外显子发生了同样改变，也呈杂合状态(图6C)，而其母亲第40外显子序列正常(图6D)。患儿诊断：MHY9相关疾病。【参考文献】1.SeriM,PecciA,DiBariF,CusanoR,SavinoM,PanzaE,etal.MYH9-relateddisease:May–Hegglinanomaly,Sebastiansyndrome,Fechtnersyndrome,andEpsteinsyndromearenotdistinctentitiesbutrepresentavariableexpressionofasingleillness.Medicine(Baltimore).2003;82(3):203–15.2.SellersJR.Myosins:adivsersesuperfamily.BiochimBiophysActa.2000;1496(1):3–22.3.AlthausK,GreinacherA.MYH9-relatedplateletdisorders.SeminThrombHaemost.2009;35(2):189–203.4.ToothakerLE,GonzalezDA,TungN,LemonsRS,LeBeauMM,ArnaoutMA,etal.Cellularmyosinheavychaininhumanleukocytes:isolationof5′cDNAclones,characterizationoftheprotein,chromosomallocalization,andupregulationduringmyeloiddifferentiation.Blood.1991;78(7):1826–33.5.KunishimaS,KojimaT,TanakaT,KamiyaT,OzawaK,NakamuraY,etal.MappingofageneforMay–Hegglinanomalytochromosome22q.HumGenet.1999;105(5):379–83.6.SeriM,CusanoR,GangarossaS,CaridiG,BordoD,LoNigroC,etal.MutationinMYH9resultintheMay–Hegglin,anomalyandFechtnerandSebastiansyndromes.TheMay-Hegglin/FechtnerSyndromeConsortium.NatGenet.2000;26(1):103–57.HodgeT,CopeMJ.Amyosinfamilytree.JCellSci.2000;113(19):3353–4.8.AlthausK,GreinacherA.MYH-9relatedplateletdisorders:strategiesformanagementanddiagnosis.TransfusMedHemother.2010;37(5):260–7.9.Vicente-ManzanaresM,MaX,AdelsteinRS,HorwitzAR.NonmusclemyosinIItakescentrestageincelladhesionandmigration.NatRevMolCellBiol.2009;10(11):778–9010..HeathKE,Campos-BarrosA,TorenA,Rozenfeld-GranotG,CarlssonLE,SavigeJ,etal.NonmusclemyosinheavychainIIAmutationsdefneaspectrumofautosomaldominantmacrothrombocytopenias:May–HegglinanomalyandFechtner,Sebastian,Epstein,andAlport-Likesyndromes.AmJHumGenet.2001;69(5):1033–45.11.SeriM,SavinoM,BordoD,CusanoR,RoccaB,MeloniI,etal.Epsteinsyndrome:anotherrenaldisorderwithmutationsinthenonmusclemyosinheavychain9gene.HumGenet.2002;110(2):182–6.12.D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Castleman病（Castleman’s disease，简称：CD），是一种罕见的淋巴增生性疾病。由于发病率低，诊断困难，缺乏有效治疗手段，预后不佳。2018年，Castleman病被纳入我国《第一批罕见病目录》。7月26日下午，卡斯特曼之家携手好大夫平台举办第二场castleman病（CD）患者教育主题公益活动--卡斯特曼大讲堂之《卡斯特曼诊治知识知多少》主讲人介绍：（本部分直播视频内容，见文末）本次直播中，专家对患者提出的问题作出一一解答，以下为直播答疑部分文字片段（下）一、Castleman病的常见症状及疑问解答透明血管型的CD比浆细胞跟混合细胞CD病情轻很多吗？数据显示Castleman病临床病例中UCD患者占47%～81%，而UCD病理最常见病理类型是HV（透明血管型）型，约占到76%～91%，所以就临床数据来看，透明血管型主要在UCD中出现，因此一般情况下，可以理解为透明血管型Castleman病的病情比较轻；而多中心型Castleman病理最常见病理类型是PC（浆细胞型）型，这一型往往症状比较重，治疗难度大，预后差，所以可以认为病情比较重。而Mix型在单中心型Castleman病和多中心型Castleman病中的占比基本持平。但临床确实有一些UCD合并PNP和BO，这些UCD反而是预后最差的类型。因此根据病理分型结果判断病情严重程度，是一种经验性的大致预测，并不能绝对判断病情轻重程度，具体还是以医生给出的判断为准。卡斯特曼病会不会传染？HHV-8病毒（人类疱疹病毒8型）Castleman病常合并HIV感染，这两种病毒是具有传染性的。除此之外，其他的Castleman病是一种淋巴组织增生性疾病，本身不具备传染性，不会传染给周围人。国内HHV-8阳性Castleman病相对少见。二、Castleman病的治疗用药和注意事项司妥昔单抗怎么使用?司妥昔单抗是一种抗IL-6的人-鼠嵌合单克隆抗体，该抗体能阻断Castleman病的主要致病因子--IL-6与可溶性及膜结合IL-6受体（IL-6R）的结合，起到缓解iMCD的常见症状的作用。相较于IL-6受体单抗，司妥昔单抗靶点亲和力高，不易被IL-6R竞争。2018年CD疾病协作网络（CDCN）iMCD治疗国际推荐共识指出对于重型Castleman患者，推荐使用司妥昔单抗或托珠单抗作为一线治疗药物；随后多项指南和专家共识推荐司妥昔单抗治疗MCD。1． 使用方法及注意事项：说明书适应症：主要适用于人类免疫缺陷病毒（HIV）阴性和人类疱疹病毒8（HHV-8）阴性的多中心卡斯特曼病（MCD）成年患者。目前在全世界 40 余个国家获得批准用于治疗特发性多中心型Castleman病，在我国也已获得国家药品监督管理局（NMPA）的快速通道批准资格，符合临床急需境外新药的审评审批工作程序。说明书推荐用法用量：推荐剂量为11 mg/kg，每3周一次静脉输注，每次输注时间大于1小时，直至治疗失败。2. 看法目前研究认为司妥昔单抗治疗特发性多中心型Castleman病优势显著，具有以下综合优势：临床疗效佳：18周持续肿瘤和症状缓解率为34%；实验室各项指标快速恢复正常：用药1疗程后平均CRP降至正常水平有助于减轻患者疲劳症状，能改善患者生理/心理健康状态；生存率高：6年疾病控制率高达70%，生存率100%；安全性高：安全性与安慰剂相当。得了CD可以结婚生子吗?男女患者有区别吗？Castleman病的临床病例数据分析显示，此病在男女中的发病率为1：1.01，发病率基本没有差别。Castleman病患者能否结婚生子的问题要具体情况具体分析。大部分单中心型Castleman病症状较轻，无合并症时易治愈，且不易复发，预后良好，这部分患者无论男女，一般可以正常生育。而多中心型Castleman病患者则还要根据具体的细分类型加以判断。HHV-8病毒阳性和HIV病毒阳性的Castleman病患者，有一定风险将病毒传给配偶和子女，生育前应充分咨询专业医师；对于非HHV-8病毒伴或不伴HIV病毒感染的Castleman病患者，结婚不受影响，生育前应充分评估疾病状态，如曾接受化疗，应考虑化疗药对生殖细胞的影响，咨询专业人士，并进行相应评估后，方可生育。参考文献：[1]贾鸣男,张路,李剑.特发性多中心型Castleman病的诊疗进展[J].中国肿瘤临床.2019（46）：541-545.[2] Fajgenbaum DC, Uldrick TS, Bagg A, et al. International, evidencebased consensus diagnostic criteria for HHV-8-negative /idiopathic multicentric castleman disease[J]. Blood, 2017, 138(4):120-123.[3] Zhang L, Li Z, Cao X, et al. Clinical spectrum and survival analysis of 145 cases of HIV-negative Castleman's disease: renal function is an important prognostic factor[J]. Sci Rep, 2016, (6):23831.[4] Wang W，D Dong, J Wen, et al. A 10-year observational single-center study of retroperitoneal unicentric Castleman disease[J]. Medicine, 2021, 100(10):e25088.[5]张路,李剑.Castleman病发病机制研究进展[J].中国医学科学院学报,2016, 38(01):118-121.[6]刘海玲,范磊,李建勇.Castleman病的诊疗进展[J].中华血液学杂志,2020, 41(08): 697-700.

问：什么是ITP（原发免疫性血小板减少症）？答：ITP的中文名字是原发免疫性血小板减少症，是一种出血性疾病，意味着患有 ITP 的人比正常人更容易出血。ITP会导致血小板减少。 血小板是存在于血液中的细胞，具有止血功能。 ITP 患者的血小板之所以比正常人少，是因为他们的免疫系统会破坏他们自身的血小板。 免疫系统是人体的防御系统，具有抵御外来病原体如细菌、病毒侵入的作用，同时也有识别并清除自身“变坏”的细胞（恶性肿瘤细胞）的作用。如果免疫系统出了问题，把自身的血小板当作“敌人”破坏并清除，就可以引发ITP。成人和儿童均可患 ITP。 儿童的ITP 常因感染而诱发。问：ITP的症状是什么？答：一些 ITP 患者没有症状。当血小板减少到一定程度，ITP患者就会出现症状。如容易出血，可以表现为鼻出血、口腔血疱等粘膜出血。也可以出现皮肤出血点、紫癜（介于出血点和瘀斑大小之间）以及瘀斑等皮肤出血的表现。ITP 的女性患者可出现月经过多。当血小板严重减少时可能会出现更严重的出血，如内脏出血甚至脑出血而危及生命。问：能否通过哪项检查确诊ITP？答：“能也不能”。有一种检测血液中血小板数量的检查，称为“血小板计数”。通常作为“血常规”检测的一部分。如果您的血小板计数减低，可能是由于ITP 所致，但也可能是其他原因所致。没有任何一种检测可以确定血小板计数减低是由于 ITP 还是别的原因。如果血常规检查显示一个人的血小板计数减低，医生会询问症状、进行体格检查并进行一系列血液检查。主要是为了帮助确定血小板计数减低是否由其他原因导致。医生有时会建议进行“骨髓穿刺”检查。骨髓是所有血细胞的制造场所包括血小板。“骨髓穿刺”是使用穿刺针从一侧髂骨抽取少量骨髓标本的过程。然后将骨髓标本在显微镜下进行检查。如果通过一系列检查找不到导致血小板计数减低的其他原因，通常会认为患者患有ITP。问：ITP如何治疗？答：ITP 的治疗取决于患者的年龄、症状和血小板计数减低的程度。对于大多数患有ITP的儿童来说，ITP 会在 6 个月内自行缓解。但医生会密切追踪随访他们，以确保当ITP进展，血小板计数减低得非常严重或存在出血表现时，能得到及时治疗。血小板计数极低或存在出血表现的成年人大多需要治疗。原则上血小板计数在30×109/L以上且无明显出血表现时，通常不需要治疗。需要治疗时，首选糖皮质激素（俗称“激素”）治疗。“激素”会阻止身体的免疫系统破坏血小板。但“激素”本身也存在很多副作用，医生会与您讨论“激素”可能产生的副作用。对于需要快速提升血小板计数的人，可以使用一种称为静脉注射免疫球蛋白（或“IVIG”）的药物。这种药物可以通过阻止体内吞噬细胞（巨噬细胞）吞噬血小板而减少对血小板的破坏。如果 ITP 没有好转，医生会应用其他治疗方法。 包括：●脾脏切除术——脾脏是人体免疫系统中的一个器官，有助于保护身体免受感染，由于ITP患者的血小板大多是在脾脏破坏的，因此切除脾脏会减少血小板的破坏。●其他阻止免疫系统破坏血小板的药物，如利妥昔单抗、环孢素等。●可以帮助身体制造更多血小板的药物如重组人血小板生成素、TPO受体激动剂（艾曲泊帕等）。如果这些治疗仍然不起作用，还可以选择其他治疗。问：ITP患者还需要注意什么？答：●避免某些运动或活动——对儿童来说，限制他们的身体活动并且不参加某些运动，尤其是接触性运动，这一点非常重要。 因为孩子可能会意外受伤。 如果血小板计数非常低的人受伤，可能会严重出血。 医生会告诉您孩子应该避免哪些活动和运动。 成人ITP患者也需要适当限制活动和运动。 当 ITP缓解时，可以恢复进行平时的活动和运动。●避免服用某些药物——一些药物，如阿司匹林和被称为非甾体抗炎药（或“NSAIDs”）的药物，会影响血小板功能。应该避免使用。

大颗粒淋巴细胞白血病（LGLL）是一种罕见的起源于大颗粒淋巴细胞，累及外周血、骨髓或脾脏的克隆性（恶性）疾病。1985年由Loughran首先提出，之后陆续有所报道。根据细胞来源分为T-大颗粒淋巴细胞白血病(T-LGLL)、侵袭性NK细胞白血病(ANKL)和慢性NK细胞淋巴增殖性疾病(CLPD-NK)。其中T-大颗粒淋巴细胞白血病占所有大颗粒淋巴细胞白血病的85％。在北美占慢性淋巴增殖性疾病的2~5%，在亚洲占慢性淋巴增殖性疾病中的接近6% 。 荷兰统计的年发病率为0.72 / 1,000,000 人。平均发病年龄为60岁(4～88岁)，只有10 % 的患者年龄低于40 岁; 儿童罕见，男女比例为1：1。由于该病起病非常隐匿，疾病进展又非常缓慢，很多临床医生甚至血液科医生对其认识不足，患者往往经历多年而未得到正确诊断，因此可能存在大量未被及时确诊的患者。T-大颗粒淋巴细胞白血病的一个突出特征是40%的病例伴随其他疾病，尤其是类风湿关节炎（25%）和其他血液病。除了易合并类风湿关节炎外，T细胞大颗粒淋巴细胞白血病还容易合并其他自身免疫性疾病如干燥综合征、自身免疫性血细胞减少（溶血性贫血、纯红再障、免疫性血小板减少）。T-大颗粒淋巴细胞白血病伴发类风湿关节炎时，其与类风湿关节炎发生的次序变化较大，可先于类风湿关节炎诊断前数年即诊断，亦可与类风湿关节炎同时诊断。T-大颗粒淋巴细胞白血病还可合并其他淋巴系或髓系克隆性（恶性）血液病包括慢性淋巴细胞性白血病、滤泡淋巴瘤、毛细胞白血病、套细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤及多发性骨髓瘤等。已经报道了一些骨髓增生异常综合征（MDS）病例与其合并，其中一些病例伴有5q-。T-大颗粒淋巴细胞白血病病因和发病机制尚不清楚。可能的发病机制是抗原的慢性刺激导致细胞毒T细胞的增殖同时伴有凋亡障碍。T-大颗粒淋巴细胞白血病细胞起源于成熟的胸腺后T细胞，具有抗原活化T细胞的所有特征，其增殖后可以发挥类似于细胞毒T细胞的功能即分泌穿孔素和颗粒酶导致“靶细胞”的溶解，如果“攻击”正常血细胞，就可以导致正常血细胞的减少。文献报道T-大颗粒淋巴细胞白血病的大多数患者的症状与中性粒细胞减少有关， 20 ~40%的患者因反复发生的细菌感染而发热 。感染部位包括皮肤、口咽部及肛周等 ，也可能发生严重败血症或肺炎。大约1/3患者完全没有症状，因常规血检发现血细胞减少，进而诊断T-大颗粒淋巴细胞白血病。T-大颗粒淋巴细胞白血病是一种慢性疾病，通常随着时间的推移，血细胞计数会逐渐下降。大多数病例至少有一系血细胞减少。20~30%的患者可以出现发热、盗汗、体重减轻等症状。20~50%的患者有轻中度脾肿大，接近20%的患者存在肝肿大。国内学者认为我国T-大颗粒淋巴细胞白血病患者贫血相关症状表现突出，如天津血研所27例资料，77．8％出现贫血（67%纯红再障），无一例出现类风湿性关节炎或干燥综合征，他们进一步总结我国T-大颗粒淋巴细胞白血病具有以下特征：（1）发病年龄相对较小 （2）脾脏肿大更为多见（3）中性粒细胞减少／缺乏少（4）未有合并类风湿性关节炎和干燥综合征者（5）合并“纯红再障”明显多（6）免疫抑制治疗疗效更好，完全血液学反应者占大多数（7）容易复发，需较长时间的免疫抑制治疗以维持疗效。T-大颗粒淋巴细胞白血病诊断的关键在于确定增殖的T细胞是否为克隆性（恶性），T细胞受体基因重排是最佳克隆性标志，但仍存在如操作过程复杂、特异性不够好等问题，我们医院从十余年前即开始应用TCRVβ24个家族的单克隆抗体检测T细胞（恶性）克隆，其原理是正常人体T细胞群是表达不同的Vβ家族亚型的混合细胞群，而T细胞恶性肿瘤只出现一个高度限制性Vβ表达的细胞克隆。近两年我院针对因血细胞减少而疑诊T-大颗粒淋巴细胞白血病的120例患者进行TCRVβ的检测结果显示：伴中性粒细胞减少的患者43人，其中31人（72.1%）检出淋巴细胞异常，有异常的31人中17/31(54.8%)为克隆性abT细胞；伴任一血细胞减少的患者77人，其中51人(66.2%)检出淋巴细胞异常，有异常的51人中29/51(56.9%)为克隆性abT细胞；伴单纯贫血的患者16人，其中11人(68.8%)检出淋巴细胞异常，有异常的11人中8/11(72.7%)为克隆性abT细胞；伴单纯血小板减少的患者8人，其中5人(62.5%)检出淋巴细胞异常，有异常的5人中3/5(60%)为克隆性abT细胞。可见伴中性粒细胞减少/血小板减少的T-大颗粒淋巴细胞白血病并不少见，因此，对原因不明的血细胞减少患者，特别是中性粒细胞减少者需注意排查T-大颗粒淋巴细胞白血病，TCRvβ检测简便易行，值得推广。T-大颗粒淋巴细胞白血病进展缓慢，生存期超过10年，除进行异基因造血干细胞移植（因移植相关死亡风险而极少采用）外无治愈手段。因此治疗目标是缓解症状，减少与“中性粒细胞减少”有关的感染等合并症，针对新诊断的无症状患者，建议观察而不是立即治疗（大约70％的患者最终需要治疗）。而对于有症状患者，需要积极治疗。T-大颗粒淋巴细胞白血病的治疗指证是：（1）中性粒细胞缺乏症（2）中性粒细胞减少症（<1000 /μL）伴反复感染（3）有症状或依赖输血的贫血（4）严重血小板减少症（<50,000 /μL）（5）需要治疗的相关自身免疫性疾病如类风湿关节炎。对于需要治疗患者尚未建立相关共识和指南，大多数患者接受免疫抑制剂（氨甲喋呤、环磷酰胺、环孢素）治疗。对于难治复发者，可以考虑以嘌呤类似物为主的全身化疗。靶向治疗如JAK-STAT抑制剂有望得到更广泛应用。总之，T-大颗粒淋巴细胞白血病是惰性（低度恶性）的淋巴增殖性疾病，主要表现为血细胞减少、脾肿大和合并自身免疫性疾病如类风湿关节炎等。在国内可能存在对该病认识不足而延误诊断的情况，需引起重视。对不明原因的血细胞减少应注意排查，TCRvβ检测简便易行，值得推广。

骨髓移植即异基因造血干细胞移植，是通过中心静脉输注供者骨髓及外周血造血干、祖细胞，重建患者造血与免疫系统，从而治疗一系列血液系统疾病的治疗方法。在异基因的骨髓移植、造血恢复以后，注意避免感染，按照医生的医嘱服用免疫抑制剂。此外，需在医生的指导下，观察可能出现的移植相关并发症，随时进行处理。 移植患者顺利出舱只是万里长征胜利的第一步。北京大学第一医院血液科移植病房梁赜隐副主任医师分享了移植后患者常见的并发症的预防措施和治疗方法。首先从三个阶段感染的特点、常见病因和机制、防治手段等方面强调了移植后患者预防感染的重要性。其次介绍了急慢性移植物抗宿主病的概念、常见症状及处理。最后强调了按时复查骨穿、腰穿对于监测疾病早期复发的意义。此外还介绍了环孢素用药期间的注意事项。 骨髓移植是复杂的治疗，移植患者的长期生存及生活质量需要医患协作，为移植患者的长期健康共同努力。讲座的最后梁赜隐医生鼓励移植后患者及家属要 “讲卫生、重预防；注重细节、安全第一；共同努力、重获新生”。祝愿移植后病人都能重获健康幸福的生活！

问题1：艾曲泊帕要吃多久才能停药？教授答疑：如果血小板计数达到3万/mm3以上且不出血，就已经达到治疗目标了，没有必要将血小板数提升到10万/mm3以上。如果患者使用过其他的治疗方法，但是效果都不好，目前只能用艾曲泊帕将血小板维持在安全水平，这种情况，想要停药的可能性比较小，因为停药后血小板计数可能会减少。如果血小板计数已经达标，可以尝试停药。因为艾曲泊帕能够促进血小板生成，维持血小板计数在安全水平，所以想要停掉艾曲泊帕比较困难，需要继续服药治疗。建议可以将艾曲泊帕减到一个最小的维持剂量，这些说明书里标注得非常清楚，我就不做过多的解释了。问题2：成人-免疫性血小板减少症，使用艾曲泊帕和达那唑后，血小板无明显提升，而使用激素副作用太大，这种情况应该如何治疗？教授答疑：对于成人-免疫性血小板减少症患者，如果血小板计数能维持在3万/mm3以上，且没有出血倾向，就不需要过多治疗。如果在实践过程中发现这个目标比较难达到，那么能将血小板计数维持在2万/mm3~3万/mm3之间，且没有出血倾向的话也可以接受。使用艾曲泊帕和达那唑后，血小板依旧没有明显提升，这种情况下我觉得可以尝试使用利妥昔单抗，或者进行切脾手术。对于年龄较大的患者，建议使用利妥昔单抗，因为其副作用很小，但需要注意患者自身是否存在乙肝或者曾感染过乙肝。如果存在乙肝就需要先治疗乙肝；如果感染过乙型肝炎病毒，那么在使用利妥昔单抗治疗期间要使用抑制病毒复制的药物，例如恩替卡韦，并且要一直用到利妥昔单抗治疗之后的半年，才能够停药。问题3：成人-免疫性血小板减少症，每天服用两片艾曲泊帕，血小板达到多少才能减药？应该如何减量？需要永久吃药吗？教授答疑：我们的原则是尽量用更少的药达到最佳的疗效，因为更少的药物带来更小的副作用，并且药物花费也更少，同时能维持血小板处于安全水平。我认为血小板达到5万/mm3就可以减药了，比如说原来每天2片，可以减至每天1片，不过减量的方法最好根据医生的经验调整，当然说明书上也有减药的推荐。如果患者只能依靠艾曲泊帕进行治疗，一减药后血小板计数就会下降，并且试过其他的办法，只能靠艾曲泊帕来维持血小板稳定的话，就需要永久服药了。问题4：成人-免疫性血小板减少症，先使用血浆置换和丙种球蛋白，后服用甲泼尼龙片，从6粒减到1粒，目前血小板5万/mm3，应该如何治疗？教授答疑：这种情况，如果甲泼尼龙已经减到一粒，建议可以继续采用逐渐减量的方式，将甲泼尼龙减停。当前血小板计数还有5万/mm3，可以继续减药，只要血小板计数在3万/mm3以上且不出血，就还有减药的空间。当然，一粒剂量的甲泼尼龙对患者身体的影响已经比较小了，有部分患者可能一直维持着一粒的剂量，我们要根据具体情况具体分析，由主管大夫根据经验进行减量。如果我是患者的话，我会尝试继续减药治疗，例如可以隔日一粒或者采取一周3粒的剂量使用。如果血小板还能维持，那么还能继续减量，直到减停。当然，减量需要逐渐减量，快速减量可能会导致血小板迅速下降。问题5：成人-免疫性血小板减少症患者，如果已经治愈，在今后的生活中要注意什么？需要复查什么？教授答疑：成人-免疫性血小板减少症患者被治愈，可能与疾病诱因的消失关联很大。ITP发病的本质就是我们的身体免疫系统不认识自身的血小板，进而发生冲突，这种冲突在自身免疫被活化时最为明显。在外来因素的诱发下，例如感染导致细菌病毒进入体内，自身免疫系统就会活化，因此患者需要特别注意不要感冒发烧，感冒发烧特别容易引起病毒感染。如果患者感染病毒，需要特别注意血小板计数，因为有可能会激活免疫系统，如果免疫又存在异常，则可能会攻击血小板。此时如果血小板降低，可以在短期内使用激素、丙种球蛋白或输血小板使血小板计数维持在安全水平，等过了这个时期，血小板就会恢复。患者在平时需要注意尽量避免感染以及不要乱吃药，因为药物也是外来的，凡是外来的物质进入身体，就容易激活自身的免疫系统。问题6：成人-免疫性血小板减少症患者，使用激素、丙种球蛋白和TPO都有效，但一停药血小板就下降到个位数，这种情况可以长期使用丙种球蛋白治疗吗？后期丙种球蛋白效果会越来越差吗？教授答疑：因为丙种球蛋白是免疫球蛋白，是一种蛋白质，也是一种抗体。从原理来看，如果反复输入异源的丙种球蛋白到自身，原理上身体也会产生针对丙种球蛋白的抗抗体出现，进而引起丙种球蛋白疗效下降。但在我们的经验中，真正发生丙种球蛋白失效的概率并不高，因为用丙种球蛋白治疗来维持血小板计数稳定的患者也不多，因为使用丙种球蛋白维持治疗不是经济实惠的办法。我们平时碰到这种情况也是比较少的，因为我们很少会采用丙种球蛋白来维持治疗，这种情况我认为可以尝试利妥昔单抗治疗，将来也可以考虑切脾。患者年龄越小，越不赞成切脾，因为脾脏本身具有免疫功能，所以利妥昔单抗是目前比较适合的一个选择。当然还可以使用环孢素等治疗方法，环孢素相对来说副作用更小，可以长期应用甚至终生应用。激素不能长期应用，也不能终生应用。而丙种球蛋白在体内的半衰期是2~3周，当丙种球蛋白在体减少，疗效就会变差，就需要再次使用。因此我认为这里面副作用最小的就是利妥昔单抗。

血细胞遭受破坏后，其所含的有毒物质进入血液循环，随时可引发健康问题，这些健康问题包括肾脏衰竭和严重的血栓，可能对人体重要脏器，如肝脏，大脑，和肺脏造成损伤。 溶血对病人的自我感觉和自我状态又有影响，许多PNH患者疾病症状出现的频度和程度具有不可预测性，严重影响了生活质量，减少慢性溶血是治疗PNH的重要目标。

单克隆抗体疗法：首个也是唯一一个获得批准用于控制溶血和减少溶血对人体所产生有害作用的药物。 姑息性治疗：包括可能会缓和PNH症状的治疗方法，如输血，类固醇药物，雄激素，抗凝剂，和补充维生素。 根治疗法：骨髓移植术是目前可根治PNH的唯一方法，然而相关风险很大。

慢性粒细胞白血病(CML)是源于多能干细胞异常的骨髓增殖性肿瘤(MPN)，其典型的临床过程包括慢性期(CP)、加速期(AP)和急变期(BC)。若在骨髓以外的其他部位组织中出现原始细胞浸润性增殖，称之为CML的骨髓外急性变（EBC），EBC可以发生于全身任何部位，也可发生于局部骨组织，以“粒细胞肉瘤”的形式出现，而其他部位骨髓仍处于慢性期，呈现骨髓“局灶性急变”这一特殊征象，国内报道约有16%的CML-BC患者可发生EBC，而以EBC相关症状作为CML首发表现就诊的患者极其罕见[1]。本文通过分析1例CML骨骼“局灶性急变”的罕见病例，结合文献复习，说明在CML，这种特殊类型的急变形式存在，通过有效检测方法早期发现对判断预后和选择治疗方案具有指导意义。病例、方法和结果患者，女，41岁，以“臀部疼痛4月余，体检发现白细胞高2天”于2014年4月28日入院。患者4月余前无明显诱因出现臀部疼痛，就诊于当地医院，腰椎MRI示：腰5/骶1椎间盘突出，腰3/4椎间盘膨出；腰椎退行性变，腰椎骨质增生，椎管内神经根小囊肿。骨盆平片未见异常。给予对症治疗后，症状稍缓解。 2天前再次因臀部疼痛就诊于当地医院，查血常规示：白细胞计数（WBC） 120×109/L，血红蛋白（Hb）83g/L，血小板计数（PLT）517×109/L。腹部B超示：肝实质回声弥漫性改变，脾肿大（脾肋间厚65.6mm、肋下约55.2mm）回声均匀。为进一步诊治收入院。入院后查血常规显示：WBC 125.4×109/L，中性粒细胞85.8%，嗜碱性粒细胞5.1%，嗜酸性粒细胞百分比1.7%；Hb 71g/L，PLT 452×109/L。入院后第2天（2014年4月29日）行骨髓穿刺活检检查，左侧髂后干抽，抽取少许骨髓液送涂片及FISH检测，并取骨髓活检组织送检。后行胸骨穿刺，取材困难，涂片5张，并同时取外周血送涂片镜检、FISH、流式细胞学等项检查。结果回报：髂后骨髓涂片：增生极度活跃，原始细胞占82.5%，（提示已进入急变期）。胸骨骨髓涂片：增生明显到极度活跃；粒系达97.5%，其中原始+早幼粒6.5%，中幼粒及分叶粒细胞比例高，嗜酸、嗜碱粒细胞易见；红系受抑，未见有核红细胞；易见巨核细胞；NAP积分（—），（提示处于慢性期）。髂后骨髓FISH分析200个间期细胞，其中38个细胞为单纯t（9,22），162个细胞除t(9,22)外，还存在附加Ph染色体（与髂后骨髓象处于急变期符合）。外周血FISH：分析200个间期细胞，其中198个为BCR/ABL融合信号（支持处于慢性期）。行PET-CT示：①视野内骨髓葡萄糖代谢不同程度异常增高，骶骨、双侧髂骨及骶髂关节处骨质破坏；②脾脏明显增大，伴多发坏死灶，脾脏葡萄糖代谢增高；以上病灶结合临床考虑慢粒累及。因此，考虑患者为CML骨骼局灶性急变成立，伊马替尼加量为600mg/d，3周后达血液学缓解，骨痛等症状消失。确诊后5个月行异基因造血干细胞移植，胞弟为其全相合供者，目前移植后11个月，生存良好。讨论CML与其他骨髓增殖性肿瘤（MPN）的一个显著的区别就是发生“急性变（BC）”的概率极高，BC是CML的终末阶段，患者除死于其他病因外，最终几乎都会进展到BC阶段。而BC的表现形式是多种多样的，最常见的是以骨髓弥漫性原始细胞浸润为特征而临床上直接表现为“急性白血病”的症状和体征；原始细胞也可以仅在骨髓外组织增殖浸润（即EBC），而骨髓仍然处于慢性期阶段；CML患者也可仅在身体某一部位先发生急变，而未受累部位骨髓及外周血仍然显示典型的慢性期状态，称之为局灶性急变[1~4]。这种局灶性急变可以发生于身体的任何部位，如淋巴结、皮肤和软组织、乳腺、胃肠道、泌尿道、骨骼及中枢神经系统，如果发生于骨组织，则会出现“BC病灶”在全身骨组织呈“不均匀”的局灶性分布，这就可以解释为什么本例患者在不同部位取材的骨髓标本所处的分期不一样。复习相关文献，国内报道中，陈振萍等[1]报道1990年-2004年548例CML患者中仅有24例（4.37%）CML局灶性急变患者，董彭春等[5]报道1985年-1987年5例CML局灶性急变患者，其余均为个案报道。CML局灶性急变发生率低，国外文献报道CML局灶性急变发生率为4%-10%，国内有单中心报道为4.37%[1]。但象本例患者这样以局灶性急变的症状（骨痛）为CML首发表现的极为少见。CML局灶性急变累及骨骼时常出现骨骼疼痛、触痛及X线改变；累及淋巴结时可表现为孤立性或弥漫性淋巴结肿大；累及中枢神经系统时可有头疼、恶心、呕吐、昏迷、颅神经瘫痪及视乳头水肿等。陈振萍等[1]的报道中24例CML局灶性急变患者，其中9例(37．5％)发生于淋巴结，5例(21．8％)有骨骼急变，7例(29．1％)有中枢神经系统浸润，皮肤和软组织浸润共有5例(21．8％)，2例(8．3％)累及胸膜，其中1例同时累及淋巴结和股骨，1例依次出现皮下软组织、踝部、乳腺和中枢神经系统的浸润[1]。董彭春等[5]的报道中5例CML局灶性急变患者，有3例(60.0％)发生于淋巴结，1例(20.0％)为T4 及右上方硬膜外占位，1例(20.0％)为脑实质侵犯形成肿块。CML局灶性急变累及淋巴结的发生率较高，临床表现为全身或孤立淋巴结肿大，可有或无粘连触痛，可无或同时伴有其他脏器受累，因此CML患者在出现淋巴结肿大时，应及时做淋巴结活检。多数受累淋巴结病理为髓（粒）细胞肉瘤[6-7]。CML局灶性急变累及骨骼的发生率仅次于淋巴结，骨痛是骨骼受累最常见的症状。多处骨骼均可受累，如颅骨、椎骨、骨盆、股骨、膝关节[8-10]等。X线检查可见占位性病灶、局部溶骨性或虫蚀状改变、圆形或不规则形透亮区。细针穿刺或局部活检可见较多幼稚细胞增殖。该例患者曾行骨盆X线检查未见异常，但PET/CT检查显示“骨髓葡萄糖代谢不同程度异常增高，骶骨、双侧髂骨及骶髂关节处骨质破坏”，与患者骨髓局灶性急变的诊断相符合。因此，对于临床出现明显骨痛症状的CML患者，应高度怀疑存在骨髓局灶性急变可能，除在常规部位进行骨髓穿刺和骨髓活检外，可考虑PET-CT检查，以明确病灶部位，指导进一步取材检查而确定诊断。结合该例患者，如果患者的急变病灶未累及髂骨，则常规髂骨骨穿不能发现“急变”征象，而外周血象又处于“慢性期”，很容易因此认为患者处于慢性期而延误诊断。CML局灶性急变到骨髓广泛急变的中位时间为4个月。局灶性急变发生后，CML患者中位生存时间为5个月。局灶性急变的出现意味着全身急变即将发生，因此应采取CML急变期的治疗方案，如提高伊马替尼剂量[11]、更换二代TKI制剂[12]，及进一步进行异基因造血干细胞移植治疗[13]。本例患者发生局灶性急变后，通过提高伊马替尼用量，已使其达到血液学缓解，并进一步进行了异基因造血干细胞移植。CML局灶性急变的发生机制目前尚不明确，有报道称慢性期的局灶性急变可能与P53基因的点突变密切相关，另外在局灶性急变发生时也有附加染色体的出现，如本例患者。但真正的发病机制有待于进一步研究。参考文献: [1] 陈振萍，陈辉树，钱林生. 慢性粒细胞白血病髓外急性变 中华血液学杂志，2006,27：213-214.[2] 张之南，郝玉书，赵永强，等．血液病学 第2版．北京：人民卫生出版社．2011：911-915．[3] Kenneth Kaushansky, Marshall A. Lichtman, Ernest Beutler, et al. Williams Hematology. 8th edit. McGraw-Hill Medical, 2010:1355.[4] Inveradi D, Lazzarino M, Morra E, et al: Extramedullary disease in Ph-positive chronic myelogenous leukemia: Frequency, clinical features, prognostic significance. Haematologica 1990，75（2）:146-8,.[5] 董彭春，麻柔，郑天林，等. 慢性粒细胞白血病髓外急变五例 中华内科杂志，1989,28：687-688.[6] 陈振萍，陈辉树. 慢性粒细胞白血病急性变的研究进展 国外医学输血及血液学分册，2005,28:324-326.[7] 王晓莉，罗敏智，程洪波，等. 慢性粒细胞白血病髓外急变一例 中华血液学杂志，2007,28:5.[8] 张 燕，曾小菁，何 玲，等.以截瘫为表现的慢性粒细胞白血病髓外急变1例并文献复习 临床荟萃，2010,25:162-163.[9] 刘成立， 任翠爱， 冉学红，等.以左膝关节浸润为首发表现的慢性粒细胞白血病急变1例.白血病·淋巴瘤，2002，11（3）：166.[10] 张利铭，黄知平，虞咏知.慢性粒细胞白血病尺骨髓外急性淋巴细胞变一例. 白血病·淋巴瘤，2009，18（6）：358.[11] 余霞.伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病的临床效果研究.中国当代医药,.2014，（24）：105-107.[12] 李向龙，朱焕玲，刘红英，等.酪氨酸激酶抑制剂治疗慢性粒细胞白血病的临床疗效分析.四川大学学报（医学版），2014,45（4）：647-651.[13] 许兰平，黄晓军. 异基因造血干细胞移植在急变期慢性粒细胞白血病治疗中的应用.白血病·淋巴瘤，2013,22（6）：330-335.

【摘要】IgG4在IgG中是最小的亚群，近年来一种并不多见的以淋巴结及一系列结外部位出现硬化性损害伴随受累部位IgG4亚型浆细胞增多、血清IgG4水平升高以及经常出现自身抗体等表现为特征的系统性疾病经常被报道，该病现在一般被称为IgG4相关性疾病（IgG4-RD），对糖皮质激素治疗反应良好。一些研究者认为IgG4-RD有可能最终发展为淋巴瘤。本综述阐述了与IgG4-RD相关的淋巴结病变，探讨了病变淋巴结中IgG4+浆细胞增多的意义。同时结合文献讨论了与IgG4-RD相关的淋巴瘤以及IgG4-RD患者发生淋巴瘤风险。【关键词】：IgG4相关性疾病; 淋巴结病; 淋巴瘤结外部位的IgG4-RDIgG4相关性疾病最突出的特点是常发生于结外器官，特别是常发生于但不仅限于具有外分泌腺的实质性器官。患者受累的多个结外病灶可以同时出现或相继出现1-5 。受累部位更常见于胰腺（自身免疫性胰腺炎、1型胰腺炎或IgG4相关性胰腺炎）、颌下腺（IgG4相关性慢性涎腺炎或Küttner肿瘤）以及腹膜后（腹膜后纤维化）和眼眶。眼眶IgG4-RD还包括泪腺受累（硬化性泪腺炎）及眼眶软组织受累（硬化性眼眶炎）或两者兼有。受累部位的组织学检查可以显示不同程度的淋巴浆细胞浸润、硬化性改变和闭塞性静脉炎。IgG4+浆细胞丰富且IgG4+浆细胞与IgG+浆细胞的比例是增加的。具备上述这些组织学特点结合IgG4+浆细胞的量和比例可以考虑IgG-RD的诊断6。结外IgG4-RD患者通常存在一项以上的实验室检查异常包括血清IgG4升高；血清IgG升高；血清IgE升高；多克隆高丙种球蛋白血症；血沉增快以及C反应蛋白、类风湿因子、抗核抗体升高；贫血等。IgG4-RD患者经常同时伴有淋巴结病，淋巴结病灶可以临近或远离结外硬化性病灶7。淋巴结病有时会出现在没有结外硬化性病灶的情况下，随后出现结外硬化性病灶7-10。IgG4-RD中的淋巴结病据报道，慢性硬化性涎腺炎和泪腺炎等IgG4-RD病例的淋巴结病变的组织学检查的表现包括滤泡增生，有时伴有滤泡间浆细胞增多11,12 及IgG4+浆细胞增多13。这些报道主要来自亚洲，可能西方人IgG4相关性淋巴结病更少见。IgG4-RD患者有时表现为显著的泛发的淋巴结病，常同时合并结外病变7,14-16 。结外受累病灶可以出现在淋巴结病发生之前14,发生之后7 ,或与淋巴结病同时发生7,15,16 。 在某些病例，患者起初表现为单发淋巴结病灶，后来进展为多发淋巴结病灶和结外IgG4-RD8-10 ,或者，结外IgG4-RD 患者可能只在其结外病灶部位发生淋巴结病7 。这些患者大多数为60~80岁老年人，男性远多于女性。象其他IgG4-RD患者一样，存在淋巴结病的患者可以出现贫血；血沉增快；自身抗体；血清IgG、 IgG4及 IgE 升高7,10,14,16；外周血嗜酸粒细胞增多症10以及发热（罕见）15, 尽管一般情况下全身症状轻微或缺如17。Cheuk等认为对于淋巴结病患者，如果具有IgG4相关淋巴结病的病理学特征，即使结外病变缺失，但由于这群患者老年男性居多、血清IgG4升高、存在自身抗体以及对皮质类固醇激素治疗敏感，很可能确实存在IgG4-RD7。“特征性”病理改变并不完全具有特异性，诊断时还应评估是否存在IgG4-RD的其他特征。淋巴结病变的5种组织学类型已确立，每种类型中均显示有IgG4+浆细胞数量增加，以及IgG4+浆细胞所占IgG+浆细胞的比例增高。应选取3个含有IgG4+浆细胞最多的高倍视野(hpf)作为鉴定视野，以计算IgG+和IgG4+浆细胞的数量，用这3个hpf中浆细胞数量的平均值作为结果。一般认为IgG4+浆细胞与IgG+浆细胞的比例至少要达到40%，才符合诊断标准，但通常比例会更高7。其他如每个hpf中IgG4+浆细胞应>50个通常也是需要的18。但是，新的共识提出在淋巴结，每hpf中IgG4+浆细胞至少应>100，用以提高诊断的特异性6。病理类型（1）~（4）较（5）更常见。IgG4相关淋巴结病的病理类型如下：（1）Castleman病样：淋巴结结构得以保留，淋巴窦未闭塞。生发中心滤泡显示不同程度的退化，小血管可能穿入滤泡。滤泡间区域包含的浆细胞以及血管增多。B细胞通常局限于滤泡内，而滤泡间的淋巴细胞几乎都是T细胞。这些表现与Castleman病非常相似，尤其是浆细胞型Castleman病7。但其他特征如：出现大量IgG4+浆细胞、滤泡间嗜酸粒细胞浸润、年长发病、IL-6及C反应蛋白水平正常或仅轻度升高等更支持IgG4相关淋巴结病而非Castleman病16。（2）滤泡增生型：淋巴结显示滤泡显著增生，伴有滤泡间浆细胞增多7，同时生发中心经常出现很多浆细胞及浆细胞样细胞16。嗜酸性粒细胞常分散于滤泡间16。（3）免疫母细胞与浆细胞致滤泡间扩张：一些滤泡被扩张的滤泡间区域分离，滤泡间区域被淋巴细胞、成熟及不成熟的浆细胞、免疫母细胞、少量具有透明胞浆的淋巴样细胞以及树枝状的高内皮小静脉充填，同时伴有结构的扭曲。滤泡可能表现为传统的反应性滤泡，也可能为萎缩性滤泡。淋巴窦是开放的。滤泡间包含B细胞、T细胞以及很多IgG+浆细胞16。上述表现可能导致疑诊为淋巴瘤，尤其是血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤。不支持点在于不存在滤泡树突状细胞网在滤泡外的扩张以及未发现CD10+T细胞。且血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤患者一般均会出现全身症状诸如发热等，而IgG4-RD患者一般不会。（4）生发中心进行性转化样（PTGC）:在典型反应性滤泡的背景中出现分散的进行性转化的生发中心。这些滤泡因小的“套区类型”的淋巴细胞数量增多、扩张及浸润和替代生发中心而扩大变暗 。该型常包含大量浆细胞及浆样细胞。浆细胞可以出现在PTGC区域或其他反应性滤泡中。滤泡间含有小淋巴细胞、浆细胞、嗜酸粒细胞及免疫母细胞等10,17 。IgG4+浆细胞几乎完全存在于滤泡中而不是滤泡间10。该型具有独特的临床及病理特征。一项研究显示，符合PTGC型的无症状患者，几乎都存在颌下淋巴结病或合并颈部淋巴结病10 。其部位特征非常有意义，因颌下腺是IgG4-RD 常见受累部位。该型患者大多为中老年人（98%大于40岁），常存在过敏性疾患、外周血嗜酸粒细胞增多以及血清IgG4和IgE升高。随访中，大约50%的患者发生结外病变，常累及颌下腺和/或泪腺，也会出现远处受累包括纵隔、肾脏、胰腺等10 。结外部位活检符合IgG4-RD的诊断。因此， PTGC型存在发生结外病变的较高风险。但该型病理特征并不能涵盖患者的所有淋巴结。PTGC型患者的反应性淋巴结增生，并非IgG4相关，几乎不存在IgG4+浆细胞以及滤泡间嗜酸性粒细胞增多10 。PTGC型也可见于年轻患者，但这类患者并无“颌下淋巴结易受累”的特点。（5）炎性假瘤样:该型不常见，其特征是淋巴结被硬化组织部分替代，有时呈席纹状，伴有淋巴细胞、浆细胞和嗜酸粒细胞呈不同比例混合浸润。其组织学特征与结外IgG-RD 的硬化性损害非常相似17。常见不同病理类型混合共存的现象。例如，一些淋巴结具有滤泡增生型特征，但同时伴滤泡间扩张存在（2型与3型的混合型），或滤泡增生型（2型）伴PTGC型（4型）存在。与结外IgG-RD不同的是，在淋巴结，除5型之外，硬化性损害与闭塞性静脉炎并不常见。毛囊周围肉芽肿有时可以见到，但显著的肉芽肿性炎症及明显的中性粒细胞浸润与凝固性坏死是非常少见的17。无论哪种病理类型，浆细胞均呈多型性，HHV8检测一般阴性，且不应检测到单克隆性B或T细胞16 。偶然会遇到一些滤泡增生病例，滤泡间也有很多浆细胞，其中一些滤泡，出现κ与λ轻链比例明显偏移，以至于在某些生发中心，出现κ或λ轻链过剩的现象。κ较λ过剩更常见。但通过PCR方法并没有鉴定出单克隆细胞群。对这一现象的解释还不确定。生发中心可能起源于数量非常少的B细胞增生19 ，所以其某种轻链占优势并不一定说明一种异常B细胞克隆的存在。因此，如果这些浆细胞来源于生发中心，那么在某些滤泡中轻链表达出现偏移也就并不意外。然而，如果上述浆细胞来源于生发中心后细胞（细胞先在别处发育而后浸润滤泡），这时某种轻链占优势则提示可能出现了新的克隆。这可能提示IgG4-RD 与淋巴瘤发生有一定联系。有时淋巴结内IgG4+浆细胞增多但又不符合上述任何一种类型。如某例患者，女，60岁，先出现双侧耳后淋巴结肿胀，但可自发缓解，而后出现全身淋巴结肿大，最大者直径达3 cm，同时伴有贫血、血清IgG升高(4776 mg/dL)、血清IgG4升高(1330 mg/dL)、ANA阳性，但无结外病变或某种自身免疫病病史20 。颈部与腹股沟淋巴结活检显示淋巴结滤泡增生和退化，滤泡间为肉芽肿性炎症，表现为多核的Langerhans型巨细胞、多型性浆细胞（IgG4:IgG 为 0.70）、淋巴细胞、嗜酸粒细胞、中性粒细胞、免疫母细胞、中等大小淋巴样细胞、少量霍奇金样细胞、树枝状高内皮静脉以及梭形的肌纤维母细胞浸润。另外，在一些散在的淋巴样细胞中出现EB病毒（EBV）阳性【应用原位杂交方法检测EBV编码的 RNA (EBER) 】。EBER+细胞大多数为小细胞但有时为中等大或大细胞。该患者对口服糖皮质激素反应良好20。但肉芽肿形成与中性粒细胞浸润对于IgG4-RD是不常见的。另外老年患者的反应性淋巴结中出现EBV也提出了是否存在“年龄相关的EBV+的反应性淋巴结增生症”的问题。在最近一项针对前者的相关研究中，有一组患者表现为全身淋巴结肿大，伴有淋巴结副皮质区浆细胞增生、上皮样肉芽肿形成以及免疫母细胞浸润，常见EBV+细胞21，与上述病例类似。因此上述这个特殊病例是属于年龄相关的EBV+的反应性淋巴结增生症还是属于IgG4相关淋巴结病值得探讨。随着进一步研究，IgG4-RD 的新的组织学类型可能被认定。并非具备IgG4相关淋巴结病组织学特征的患者都存在IgG4-RD有时患者具有IgG4相关淋巴结病的组织学特征，但其中只有部分患者出现IgG4+浆细胞数量升高。一项美国研究选取了26个病例的淋巴结，其组织学类型符合Cheuk等报道的3种之一（Castleman样、滤泡增生型及滤泡间浆细胞增多型）7，但仅有一个病例的淋巴结存在IgG4+浆细胞数量和比例的升高22。通过长期随访，该病例并未出现IgG4-RD的其他特征。另一项来自美国的研究，作者鉴定了29例IgG4+浆细胞数量增多(>50/每高倍视野)以及比例增高(>40%)的患者，其组织学特征提示IgG4相关淋巴结病23。其中常见的组织学特征包括滤泡增生、滤泡间浆细胞增多、生发中心进行性转化样、滤泡间扩张、不同程度纤维化、组织细胞增多等。在某些病例，其特征常暗示浆细胞型Castleman病。这些病例与亚洲病例有所不同。患者年纪相对较轻，中位年龄为57岁（19-83岁）。女性居多（女性19例，男性10例）。但报道中几乎没有临床与实验室信息，如是否存在结外病变及淋巴结病的累及范围、血清IgG/IgG4/IgE水平及对治疗的反应等，故无法明确其临床意义。一项研究发现具有某一组织学特征的淋巴结经常存在IgG4+浆细胞数量和比例的增加。因此，伴有IgG4+浆细胞数量和比例增加的孤立性淋巴结病患者，其中多数是否真正存在IgG4-RD（并非常见病），尤其当遇到反应性淋巴结增生伴有丰富IgG4+浆细胞的年轻患者。人们推测，至少其中部分患者的孤立性淋巴结病是由于Th2细胞对某些与IgG4-RD无关的刺激因素发生反应而活化所导致的。事实上，在很多种与IgG4-RD明显不同的炎症和肿瘤性疾病中，均可以发现IgG4+浆细胞增多的现象 24,25。然而，与IgG4-RD 伴随的及与IgG4-RD不相关的淋巴结病，其病理表现是类似的，且在发生淋巴结病的时候，常无法得到有效资料来判定哪个患者已存在或将来要发生IgG4-RD ，以及哪个患者只是存在孤立性淋巴结病。因此在临床实践中，当遇到一个淋巴结，其特点提示IgG4相关淋巴结病，需要进行IgG及IgG4的免疫荧光染色及其他相关检测。如果IgG4+浆细胞的数量和比例增高，应诊断为：反应性淋巴组织增生伴IgG4+浆细胞增多。并添加注释：IgG4+浆细胞的意义未明。提示患者可能存在IgG4-RD，该病特征还包括结外硬化性病变，以及血清IgG4升高等。反应性淋巴组织增生伴IgG4+浆细胞增多也可能发生于局部淋巴结，与IgG4-RD无关。请结合临床考虑。IgG4-RD与淋巴瘤关于IgG4-RD是否可以导致淋巴瘤最近引发人们关注，2001年，1例发生于慢性硬化性涎腺炎基础上的MALT （边缘带）淋巴瘤被报道26 ，该报道也率先把慢性硬化性涎腺炎作为IgG4-RD的一个类型，由于未进行免疫荧光检测，故淋巴瘤与IgG4-RD的明确关系并未得到证明。过去几年中，很多关于IgG4-RD与淋巴瘤相关性的报道发表。第一篇报道了3例眼附属器淋巴瘤（2例MALT 淋巴瘤，其中1例发生大细胞转化，以及1例滤泡淋巴瘤）发生于IgG4相关硬化性泪腺炎基础上，另外3例眼附属器MALT淋巴瘤，在硬化性炎症背景上可见大量IgG4+浆细胞27。随后其他作者也报道了一些“起源于” IgG4-RD 的淋巴瘤。这些淋巴瘤具有明显特征。患者年龄范围为48~90岁，大多为60岁~70岁。男性为女性的3倍28-36 。其IgG4-RD 的最常受累部位是眼眶（硬化性泪腺炎或硬化性眼眶炎） 27,31,33,35,36。一些患者存在自身免疫性胰腺炎30,32 ,但慢性硬化性涎腺炎28,30 、硬化性胆管炎34及颈部软组织硬化性炎症罕见28 。患者有时也存在淋巴结病28 ，但淋巴瘤发生于存在结外病变的患者。淋巴瘤诊断常与IgG4-RD 同时或在IgG4-RD 诊断之后。其中1例在诊断淋巴瘤的10年之后被诊断为IgG4-RD 35 ，尽管患者在淋巴瘤发生之前有可能长期存在未被识别的IgG4-RD 。IgG4-RD相关淋巴瘤的最常见类型是结外边缘带淋巴瘤（MALT淋巴瘤）27-29,31,35,36 。其他有1-2例报道的淋巴瘤类型包括滤泡淋巴瘤27 、原位滤泡淋巴瘤33 、弥漫大B细胞淋巴瘤30 以及外周T细胞淋巴瘤34 等。淋巴瘤几乎均起源于结外部位，也常是IgG4-RD 的累及部位。淋巴瘤一般更多发生于眼附属器。如果病变发生于表浅部位如眼附属器，应进行外科活检切片以明确是否存在淋巴瘤以及相关的IgG4-RD 。如果淋巴瘤可疑病变不易得到，如位于胰腺部位，可以进行穿刺活检，以明确是否为淋巴瘤或IgG4相关胰腺炎，但因取材量少，常难以对二者进行同时诊断。 1篇个案报道患者存在自身免疫性胰腺炎，同时其淋巴结存在小淋巴细胞淋巴瘤32 。作者认为胰腺炎与小淋巴细胞淋巴瘤伴发可能是巧合，但也表示，一些慢性淋巴细胞白血病患者确实存在自身免疫病的表现，有时自身免疫病出现在淋巴瘤之前，提示二者的发病机制可能存在关联。2篇报道各报道1例患者发生了2个MALT淋巴瘤，1例是同时发生的29，另1例是异时发生35。应用PCR技术检测显示每位患者的淋巴瘤均来自不相关的2个克隆。还有1例患者在颈部软组织IgG4-RD的基础上，同时发生了结外MALT淋巴瘤与淋巴结经典型霍奇金淋巴瘤28 。霍奇金淋巴瘤发生部位的淋巴结显示存在IgG4相关淋巴结病。因此，基于上述3位患者在IgG4-RD基础上均出现2种不同的淋巴瘤，强烈提示IgG4-RD在促进淋巴瘤发生的过程中起重要作用。IgG4-RD发生淋巴瘤的危险程度是不确定的。Cheuk等发现大约10%的IgG4+慢性硬化性泪腺炎患者合并淋巴瘤，但也怀疑这一比例可能被人为放大了，因其病例大部分来自会诊27 。在一个17例眼附属器IgG4-RD患者的研究中，2例患者显示存在IgH单克隆重排31 。另一个研究显示10例眼附属器IgG4-RD患者中有1例出现克隆性B细胞13。在另一项14例眼附属器IgG4-RD研究中， 2例（14%）存在轻链限制性表达的浆细胞证据37 。其中1例病理符合MALT淋巴瘤且PCR发现克隆性B细胞37。这些结果提示大约10%，或者更多的IgG4+硬化性泪腺炎或硬化性眼眶炎患者可能与淋巴瘤的发生有关，即使不是显性淋巴瘤，也至少与克隆性B细胞的存在有关。在一项111例IgG4-RD（包括101例自身免疫性胰腺炎）患者的研究中，其中3例在IgG4-RD诊断后随访的3~5年中发生了B细胞淋巴瘤（2例为弥漫大B细胞淋巴瘤，1例为B细胞淋巴瘤未具体分型）30 。这3例患者均存在淋巴瘤的结外受累病灶，但淋巴瘤没有出现于任何一处IgG4-RD受累病灶30 。如果以上数字具有代表性，它将提示IgG4-RD确实可以作为淋巴瘤发生的重要危险因素。一项研究发现，在眼附属器MALT淋巴瘤病例中，有9%的患者存在IgG4+浆细胞比例升高（占IgG+浆细胞比例>40%），IgG4+浆细胞是否为恶性克隆的一部分并不清楚，但提示患者先前存在IgG4-RD。存在IgG4+浆细胞增多的眼附属器MALT淋巴瘤具有独特的组织学和血清学特征36 ，其淋巴结存在硬化性及反应性滤泡，实验室检查显示血清IgG、IgG4、IgE及sIL-2R水平升高。但另一项眼附属器淋巴瘤的病例研究显示，在MALT淋巴瘤中，尽管存在反应性滤泡或反应性滤泡的残余，但硬化性病变并不常见38。在IgG4-RD中，淋巴组织活化和增生以及慢性抗原刺激使淋巴瘤发生风险增高是可能的，但还需进行更多研究以确定这种可能性以及评价不同IgG4-RD亚型患者发生淋巴瘤风险的差异。IgG4+ B细胞淋巴瘤某些淋巴瘤患者其淋巴瘤中的浆细胞均为IgG4+。相关报道的病例包括3例眼眶淋巴瘤27 以及6例硬脑膜淋巴瘤39 ，且均为结外边缘带淋巴瘤（MALT淋巴瘤）。这些眼眶及硬脑膜淋巴瘤均与硬化性病变有关。另一个淋巴结边缘带淋巴瘤病例也被报道40。其淋巴瘤病灶包含了反应性滤泡和大量成片的IgG4+浆细胞伴带状纤维化，其形态学及免疫表型特征都提示浆细胞型Castleman病。这些病例均无已记载的IgG4-RD的病史证据，这也说明淋巴瘤伴有IgG4+浆细胞分化的确可以发生。相关硬化性病变的意义仍不明确。是否患者先前就存在未被认识的IgG4-RD，但也有可能是淋巴瘤导致了硬化性病变。一项研究通过对18例硬脑膜MALT淋巴瘤患者检测其IgG4，发现其中6例IgG4+。IgG4在这组患者如此“普遍”表达的原因还不清楚。起源于硬脑膜的最常见的淋巴瘤类型是MALT淋巴瘤。患者多为中年人，女性显著多于男性41-43 。IgG4+硬脑膜MALT淋巴瘤大多数发生于女性（5/6患者为女性），其发病年龄一般低于IgG4-RD 患者（5/6患者＜55岁）。而IgG4-RD患者一般以老年男性居多。另外，硬脑膜淋巴瘤的疾病过程本身就常与硬化性病变有关，故将这些淋巴瘤归因于IgG4-RD要小心。因此，总的来说，除了在硬脑膜淋巴瘤中所占比例意外增高，IgG4+硬脑膜MALT淋巴瘤的临床和病理特点与其他硬脑膜淋巴瘤是相似的。结论：淋巴结病是IgG4-RD的常见表现，但还存在一些问题未得到解决。首先，可能目前已经定义的病理类型尚不能完全涵盖IgG4相关淋巴结病的所有病例，将来会有新的类型被定义。其次，在一些病例，IgG4相关淋巴结病的组织学特征与某些疾病的组织学类型有重叠，如上面提到的一个病例，其存在IgG4相关淋巴结病的一些特点，而另一些特征又符合EBV+年龄相关淋巴组织增生症。因此对于这些特殊病例需要建立IgG4相关淋巴结病诊断的金标准。第三，应进一步探讨IgG4相关淋巴结病在不同人种中的不同特点。第四，也是最重要的：具有IgG4相关淋巴结病特征的孤立性淋巴结病变的意义是什么？是否这些患者存在进展为IgG4-RD的更高风险，或者这些组织学改变是偶然出现的，并不意味着将来一定进展为IgG4-RD，这些问题需要在将来得到解决。已发表的文献提示IgG4-RD可能与淋巴瘤发生的高风险相关，但是围绕这一主题积累信息仅始于几年前，需要更多研究以澄清这些相关淋巴瘤的临床与病理特征。一些IgG4+边缘带淋巴瘤已被报道。是否这些淋巴瘤发生于IgG4-RD基础之上还需进一步研究。