李冬云医生的科普号

药象思维：为什么中药能治病？一、为什么中药能治病中医用来治病的药物是中药，而中药大多取自于天然的植物、动物、矿物，其中尤以植物为多，所以在古代，中药也被称为“本草”。相传，中药的发现和运用，都来自起源于神农氏，自古民间有“神农尝百草” 的传说。为什么草根树皮能够治疗人的疾病，中药能治病到底是什么原因呢？人得天地之全性，草木得天地之偏性。中医认为，人和万物都得天地一气而生，但人得天地之全性，草木得天地之偏性，人得病就是人体气机出现了偏盛偏衰的情形，所以要借药物之偏性来调整人体的盛衰。古人说“物以类聚，人以群分”，所以中医用药是草根、树皮、昆虫、土石的形、色、气、味来划分其阴阳五行归属。比如，根茎的药可以钻在土地里生长，所以有通里的作用，如白芍；树枝、树梢则有生发之性，如桂枝；树皮有包裹、收敛的特性，如肉桂。而果核的收敛性质又大于皮类；花儿有宣散郁结的作用，如月季花、玫瑰花；果实生在高处却最终要下落，所以有使气下行的作用。中药能治疗各种疾病，主要依靠是其所具有的偏性，这个偏性是恢复人体内在平衡、治愈疾病的关键所在。中药的偏性主要体现在两个方面，一个是药物的“气”，另一个是药物的“味”。所谓中药的“气”，是中药所具有的寒热温凉四种不同的特性，也称为“四性”。如薄荷给人清凉的感觉，它的气就是凉的；生姜给人温热的感觉，它的气就是温的。不同的药物都具有不同的气，其中寒和凉属于同一种性质，温和热属于同一种性质，只是在程度上有所差异而已。二、为何西瓜解暑，附子助阳下面从两个有趣的故事来认识中药。1、耐热的西瓜——清热解暑 我们都知道，西瓜是清热解暑的良品。西瓜：性平，味甘。有清热解暑、生津止渴、利尿除烦的功效。西瓜皮：性凉，味甘。有清透暑热，养胃津的功效。西瓜的功效和它的生长环境有着密切的关系。夏天天气最热的时候，西瓜在太阳的直射下成熟了，阳光越强烈，西瓜越甜。问瓜农，如果今年老是阴雨连绵的，西瓜个儿会长，但是不会太甜。郝万山教授曾跑到西瓜地里去，站在大西瓜的旁边说：“大西瓜啊，我来体验体验你到底接受着怎么样的阳光照射。”他站了5分钟，开始满身冒汗。有个瓜农过来说：“你要干什么啊？”教授说他要体验西瓜的生活，看看西瓜是怎样在阳光的照射下锻炼自己耐热能力的。瓜农就笑了，说从来没有遇见过这种人，要和大西瓜比耐热能力。教授却想：“大西瓜啊，你在阳光的直射下，练就了耐热的能力，所以当我们人体不能耐热的时候，当我们人体烦渴、口渴缺乏津液的时候，拿你来吃就能够达到清热解暑、生津止渴的效果。”2、抗寒的附子——补火助阳 与西瓜炎热的环境相反，我们来看在极度寒冷环境中生长的中药——附子。附子：大辛，大热。有回阳救逆，温脾肾，散寒止痛的功效。郝教授上大学的时候，老师带他们去山里采药。在向阳的坡上，他发现太阳照射着石头烫得不敢坐，那些植物大多是抗热的，有清热的功效；在背阴的山坡，早晨和傍晚能照到太阳，所以生长的大多是养阴的药。郝教授就很好奇，那深山沟里，阳光基本照不到的地方，会长什么东西呢？于是，自己就一声不吭地下到山沟里，山沟里的植物很少，只是偶尔有些蕨类植物。有的地方甚至还有冰雪，夏天冰雪都没化，可想环境有多残酷。可就在冰雪没有化的地方旁，长着大概一人高的植物，一堆堆，绿色的叶子、紫色的花朵。郝教授从来没见过这种东西，就拿一个小镐刨啊刨，刨出的根像小红薯一样，连根带着枝叶扛到山顶。老师从大老远看到了，惊讶地问：“你从哪儿挖的附子啊？”郝教授心里一激灵，原来附子长在这样的地方。夏天冰雪都不化的地方，生长的却是附子。附子就经年累月在这种寒冷的地方生长着，生活着，一代代的练就了自己耐寒的能力。所以当人体肾阳不足，不能够耐寒的时候，我们就拿自然界中这种耐寒的植物来吃。三、中药“四气”对疾病治疗的作用中药所具有的“四气”对于疾病的治疗具有什么作用呢？我们知道，人是一种恒温的动物，正常情况下，人体需要在产热和散热之间保持平衡，来保持体温的恒定。当内外界因素扰乱了这种平衡，导致了疾病的发生后，人体的产热和散热的平衡也往往遭到破坏。如果产热多于散热，则会出现发热、功能亢进等症状，反之如果散热多于产热，则会出现畏寒、功能衰退等症状，所以这也意味着疾病可以分为两大类——热证和寒证。而中药的四气，就是用来纠正人体在生病状态下寒热失衡情况的。寒凉药可以抑制人体的新陈代谢，减慢器官脏腑的活动和血液循环，所以用来治疗热证。温热药可以增强人体的新陈代谢，加快脏腑器官的活动和血液循环，所以用来治疗寒证。中医最早的药物学专著《神农本草经》上说“疗寒以热药，疗热以寒药”，说的就是药物四气对寒热证的治疗作用。四、中药的“五味”对于疾病治疗的作用中药的“味”，是说味道，本义上是味蕾对中药的感觉，一般地，主要有酸苦甘辛咸五种，所以也成为“五味”。其中某些药物没有特殊的味道，中医称为“淡味”，由于味道不显，因而中医常把淡味并附于甘味。又有些药物具有涩味，由于涩味与酸常并存而类似，所以中医又把涩味并附到酸味之中。中药所具有的”五味”，对于疾病的治疗具有什么作用呢？大家都吃过芥末，知道吃芥末时常常有通鼻窍的感觉，这说明辛味具有开通、发散的作用。我们在日常生活中也会用到辛味的这一作用。比如平时受点风寒、鼻塞流涕、头痛恶寒，这时熬上一晚姜汤，趁热喝下，再盖上一床被子出一身汗，人就会感觉轻松很多，这就是利用了生姜气温味辛的特性，来发散风寒。同理，中医发现，酸味具有收敛、涩滞的作用，苦味具有泻火、燥湿的作用，甘味药具有补益和缓的作用，咸味药具有泻下、软坚的作用，淡味具有利水渗湿的作用。根据这个理论，我们可以从药物的味道上来推测和发现药物的作用，比如酸枣仁、五味子、山茱萸等药物都具有酸味，所以能起到收敛止汗的功效。而黄连、黄柏等药物都具有苦味，所以能起到清热燥湿的功效；再比如，茯苓、薏苡仁这些药物都具有淡味，所以能起到利水渗湿的功效等等。六、中药的自然特性治疗疾病的原因中药的自然特性为什么能对疾病起到明显的治疗作用呢？我们都知道，中药所用的药物，大多来自天然的动物、植物和矿物，这些药物都是在自然环境下孕育产生的。他们在和自然界的气候、地理环境等综合因素对抗、适应的过程中，势必会在体内形成一种能对抗和适应外界因素的物质。所以在不同的自然因素下形成的药物，它体内所产生的物质是完全不同的。不同的物质能对人体的内在平衡产生不同的影响，这就构成了中药变化万千的作用和功效。如生产在炎热地带的植物（如芦荟、仙人掌），往往会在体内产生具有清凉滋润特性的物质，用以对抗外界的炎热和干旱。这种物质对人体内在平衡的影响就是抑制人体新陈代谢、减缓脏腑的活动，减慢血液循环等，可以治疗人体机能亢进而引起的火热病。 如生长在高寒地带的植物（如雪莲、人参）等，往往会在体内产生具有温热特性的物质，用以对抗外界的寒冷，这种物质可以治疗人体机能衰退而引起的虚寒病。 现在我们知道，这种物质是客观存在的，我们完全可以信赖他、肯定它，并在疾病的治疗中大胆地使用它。来源：西京中医药研究院

疲乏不仅仅是一个症状，更是一种疾病人得了癌症之后，很少是神采奕奕、精神抖擞的，大多数癌症患者都看起来精神萎靡不振、连走路和说话的力气都没有，这是典型的癌因性疲乏(CRF)的表现，CRF是一种肿瘤患者常见而又容易被忽略的症状，无论是在病程早期、进展期、终末期，甚至在恶性肿瘤被确诊之前就会出现。也是肿瘤常规治疗中最常见的不良反应之一。根据 CRF 的症状表现，可将其归于中医学虚劳范畴。虚劳是以脏腑亏损、气血阴阳虚衰、久虚不复成劳为主要病机，五脏虚证为主要临床表现的多种慢性虚弱证候的总称。而 CRF 是患者在接受癌症治疗过程中，因肿瘤本身、相关治疗手段或其他多种内外因素作用于人体，导致机体在气血、脏腑、阴阳亏损，日久不复而致机体阴阳失调，其疲劳以躯体疲劳感最为明显，程度较重，在睡眠和休息后不能减轻，属于疾病性疲劳。近日，《医师报》记者邀请上海中医药大学附属普陀区医院邓皖利主任，她针对CRF的发生、发展从中医角度出发，探讨中医治疗在改善疲乏中的优势和深远意义。疲乏的背后居然“藏”着癌数据统计，CRF临床发病率高达60~70%，是所有肿瘤相关伴随症状中发病率最高的一类。接受化疗、放疗的患者治疗期间发生CRF的概率为80%~90%，其中45%患者为中重度疲乏，超过75%的转移性肿瘤患者存在CRF。其中女性、肺癌患者、年轻以及伴有焦虑或抑郁明显的患者更加严重。CRF的发生与放化疗、肿瘤本身进展以及多种协同因素如疼痛、贫血、焦虑、抑郁、睡眠紊乱等的存在密切相关。邓教授介绍，在临床中，常因首发CRF前来就诊的患者比比皆是。很大一部分患者在未确诊为肿瘤时，CRF成为了首发症状。患者常见表现为消瘦、胃口差，生理变化主要表现为骨骼肌萎缩；也可能表现情绪上的烦躁、焦虑、失眠等。由于CRF 是肿瘤及相关治疗导致的主观痛苦、疲乏感，是患者的一种主观感觉，在以往的临床工作中经常被忽视。鉴于CRF在癌症患者中的高发生率以及给患者的各项功能和总体生活质量带来的影响，各大指南专家共识均表明，筛查评估在癌症相关疲乏管理中十分重要。现阶段临床对于疲乏的评估越来越规范，主要还是通过量表检测和询问来判断患者CRF的严重的程度。“临床中不能只单纯评估疲乏的轻重程度，因为引起疲乏的机理尚不明确，不同系统的失调，包括生物医学方面和躯体因素都会引发。所以还要结合患者周围的社会环境对患者的影响。包括患者的身心综合疲劳、活动能力、患者对于社会的感知力，和情感方面综合评定，只有在真正明确病因病机的前提下，才能精准施治。”中西医结合缓解疲乏，可增效减毒“CRF的治疗，主要从病因出发，首先分清楚疲乏是由治疗方式引起来的，还是肿瘤本身引起的至关重要，因为分不清楚原因可能就会走很多弯路；同时实施干预措施首先考虑改善导致疲乏的潜在因素，如改善疼痛、焦虑、抑郁等症状，对症处理才能及时的缓解，只有治本才能够真正改善疲乏的症状。所以在临床中一定要分清楚是哪种情况导致的疲乏。”邓教授认为，对于癌因性疲乏的治疗，目前西药的疗效并不能完全肯定，例如促红细胞素生成素、激素等药物来看，促红细胞生成的素主要是针对贫血引起的疲乏，对于其他的原因导致的疲乏，没有效果了，使用该药有增加血栓形成的风险；激素类药物地塞米松使用后很多患者疲乏的症状明显改善，但是只能在短时间内使用的，长期使用则易加重 CRF。所以西医目前都只能起到缓解疲乏症状，而改善临床症状是中医治疗的优势所在，应用中医理论，辨证施治能够安全、经济、有效地解决癌症相关性疲乏这一临床常见问题。邓教授介绍，癌因性疲乏属中医“虚劳”范畴，虚劳又称虚损，虚者，即气血阴阳亏虚，损者，即五脏六腑损伤。中医的治病气血阴阳、八纲等治血辨证，五脏六腑气血阴阳都亏虚的情况下，要精准的辩证论治，在辩证论治的同时，分清楚患者是气虚还是血虚、肾虚还是脾虚亦或是肺虚等，运用八纲辨证可以对疾病的病性、病位、邪正斗争的盛衰和疾病的类别作出综合判断。所以，中医作为祖国传统医学，具有独特的理论体系，治疗方式多样且用途广泛，临床研究表明不论是中药汤剂、中药膏方、中成药还是针灸等均能一定程度上缓解癌因性疲乏。并能辅助西医治疗起到增效减毒的作用，改善患者生活质量。从关注“肿瘤”到关注“肿瘤患者”现阶段，肿瘤的治疗取得了长足的进步，之前治疗只是针对瘤体，现在更加关注肿瘤患者，回归疾病的本源后开始落实到了“人”的角度上，开始关注患者的生活质量，这与中医的“整体观”不谋而合。可以说中医既着眼于整体，又讲求辨证论治，做到因人因证施方，可以使疗效达到最优化。邓教授指出，以往CRF 给患者及家属都带来了巨大的生理、心理方面的困扰却一直被人们忽视，直到近几年才得到重视。随着越来越多的患者可以带瘤生存，对生活质量的关注和要求日渐增加，越来越多的中医学者把目光投向肿瘤患者症状的改善和生存质量的提高。但目前中医对 CRF 的治疗多为个人经验，缺乏大规模、多中心、多学科、双盲的临床研究。在今后的研究中，需要加强规范化的临床研究及机制探讨的实验研究，为 CRF 的中医治疗提供更为可信的数据支持，同时加强中西医结合，充分发挥中西医的优势，实现中西医协同综合治疗。转自“医师报”

疲乏是癌症患者最不可忽视的主观感受“老张被诊断为晚期胰腺癌后，就开始接受化疗。在第四个周期化疗之前，效果都不错，再加上他乐观积极的性格，面对最凶险的癌症时，一点都没有退缩。但是，最近老张有些反常，他白天常常喊累，站起来就喘气，严重时走路都困难，只能终日躺在床上，休息也无法缓解，眼看着他日渐消瘦，整个人的情绪也变得郁郁寡欢。经过一系列影像学和血常规检查后，发现长在老张胰腺和肝脏肿块并没有进展，反而缩小了。血常规，肝肾功能都正常，仅有轻微的贫血，这究竟是什么原因导致的呢？”华中科技大学同济医学院附属协和医院胡建莉教授是老张的主治医师，在经过仔细筛查、评估、诊断等一系列操作后，确诊老张为典型的癌症相关性疲乏（CRF）（以下：疲乏）。NCCN将CRF定义为是一种痛苦的、持续的、主观的，有关躯体、情感或认知方面的疲乏感或疲惫感，与近期的活动量不符，与癌症或者癌症的治疗有关，并且妨碍日常功能。胡教授指出，癌痛、贫血、发热等癌症相关症状因其表现明显或易于测量，一直以来备受医患重视，而疲乏因其为患者的主观感受，不像其他症状那样易于发现，常常被忽视。一个常常被遗忘的“困”境肿瘤患者出现的症状都可大致分为主观感受和客观症状。客观症状可以通过病史采集、体格检查、实验室数据等检查结果一目了然，临床医生更关注客观存在的症状，对于患者同样也更关注肿瘤是否缩小，是否有进展。而肿瘤患者的主观感受却常常隐藏在不为人知的地方，对于患者来讲，肿瘤带来各种痛苦的感受很多，例如厌食、恶心、呕吐，疲乏等等，这些主观感受会严重影响患者的日常生活，甚至是疾病的治疗。其中最常见且又隐秘的主观感受就是疲乏。数据统计，恶性肿瘤患者的疲乏发生率高达76%，若配合其他治疗方式，疲乏的发病率会进一步增高，甚至几乎100%会出现。其中54%有恶心呕吐，23%有抑郁症状，20%感到疼痛。所以疲乏不是一个孤立的症状，大多数情况下与其他症状合并存在。“疲乏的患者不像癌痛的患者，癌痛的患者会喊痛，同时又有有效的药物，疲乏的患者却叫不出来，他们只能在家躺着，连话都不想说，悄无声息的忍受着疲乏带给他们的“困”境，这群患者似乎被遗忘在一个不为人知的角落。”胡教授感慨。CRF作为预后的潜在影响因素，可贯穿肿瘤患者患病的全过程，在抗肿瘤治疗结束后仍可持续存在。应从初次就诊开始评估，直至治疗结束后，定期评估，有症状随时评估。不该把疲乏当做患者忍耐的下限胡教授从事肿瘤工作多年，她告诉记者，在实际的临床工作中，由于各种原因，CRF的筛查常常无法系统、有效地进行。例如，患者担心报告的疲乏程度高，会导致医生把治疗重心转移，从而影响到正常的抗癌治疗。还有患者不想被认为是在抱怨而不谈疲乏。由此，有些医生不清楚患者疲乏的情况，误以为CRF是小受众的现象，而忽视这个在肿瘤患者中广泛存在的情况。另一方面，由于疲乏的诊断主要是由患者的主观感受而定的，是由患者自己评价自身的症状及体征，不同疲乏患者症状的程度和表现均不相同，且疲乏并无明确的实验室指标或检查来协助诊断，因此目前对于癌症相关性疲乏的确诊较为困难。国际疾病分类标准第10版（ICD 10）提出的诊断标准为：疲乏症状反复出现，持续时间2周以上，同时伴有如下症状中的5个或5个以上：(1)虚弱感或四肢乏力；(2)注意力不集中；(3)缺乏激情、情绪低落、精力不足；(4)失眠或嗜睡；(5)经过睡眠后感到精力未能恢复；(6)活动困难；(7)出现悲伤、易激惹、受挫感等情绪反应；(8)不能完成原先能胜任的日常活动；(9)短期记忆减退；(10)活动后经过休息，疲乏症状持续数小时不能缓解。胡教授指出，在ICD-10诊断的基础上，往往需要参考量表来协助诊断，判断患者疲乏的程度和影响的维度。国外目前对该领域展开了较为系统的研究，并已有很多成熟的量表用以癌症相关性疲乏的评估，我国学者已借鉴了很多国外的测评工具，近年来逐步研发出适合我国国情的疲劳评价量表，并应用于临床实践。目前用于癌症相关性疲乏评估的量表主要分成两类：单维度量表和多维度量表。单维度量表主要用于测量癌症相关性疲乏的程度，这些量表可操作性强，较为准确，可量化反映不同时间患者的疲劳程度，有利于疲乏程度变化的检测及评估药物的疗效。由于疲劳本身就是多维度的主观体验，所以更适宜使用多维度量表。它既可以评估疲乏的持续时间、程度、性质，还可以评估疲乏对认知、情感、行为等各个方面的影响。胡教授指出，很多量表因涉及的方面较多，导致问题较多，答卷时间较长，可能会引起患者情绪的波动，从而影响评估效果。在选择量表时，需要考虑量表的维度、适用人群和患者的完成率。单维度量表仅能测量疲乏的严重程度，而多维度量表在评估维度方面更有优势。由于患者所处的癌症阶段、疲乏程度、认知功能不同，量表的完成情况也不尽相同。微信公众号“复元驿站”作为国内首个肿瘤患者疲乏管理平台，可以系统评测、记录患者的疲乏状态，医生也能随时查看绑定患者的评测情况。方便医生管理患者的同时，提供自我学习和评测/用药提醒等模块帮助患者实现自我管理。重视疲乏是全方位照护的具体体现胡教授指出，疲乏不像癌痛、贫血等存在可参考的国内指南或共识，并形成规范化的诊疗模式。目前，运动干预对控制疲乏的效果有充分的证据。近年来，许多临床试验评价了运动对疲乏的作用。建议癌症患者根据自身的情况保持运动，如早期患者每周4天以上、每次30分钟以上的中等强度活动。运动形式包括患者居家自行运动和在专业人员引导下的有氧运动、抗阻训练、瑜伽等。其次，疲乏的心理治疗可采取多种联合方式，如调动患者的社会支持力量，解答患者的疑问，重建认知力和放松意念，改变不良生活习惯等都有助于改善疲乏。心理疗法还可通过改善患者的疼痛、焦虑、抑郁、睡眠，进而减轻疲乏症状。谈到未来，胡教授告诉记者，我们应该加大对疲乏的关注力度，加强从基础实验向临床应用过渡的转化性研究，开展大规模前瞻性随机对照临床试验，不仅对抗疲乏患者躯体的疲惫感，更在社会、精神、心理等方面给予足够的重视。由于疲乏是肿瘤患者的普遍症状，应收集国内数据，发布针对中国肿瘤患者人群的有中国特色的诊疗指南。借鉴国外诊疗经验的同时，还应发扬中医中药辨证施治的优势。应开展培训项目以确保医务人员具备评估和管理疲乏的知识和技能。在临床工作中，结合遇到的实际情况，具体问题具体分析，合理运用指南，由多学科小组完成疲乏的治疗和管理，根据患者的需要个体化制定干预措施，必要时考虑转诊给相应的专家或支持治疗机构，为患者的生活质量提供有力的保障。转自“医师报”

ITP诊断与治疗中国指南（2020年版）解读2020中华血液公益行举办期间，中国医学科学院北京协和医院赵永强教授应邀前往并做客直播间。为广大患者详细解读了该“指南”。此前，病友之家通过三期推文进行了系列报道。本文将三期内容进行汇总，以方便广大患者学习。ITP是一种获得性自身免疫性出血性疾病，以无明确诱因的孤立性外周血血小板计数减少为主要特点。目前国内尚无基于人口基数的ITP流行病学数据，国外报道的成人ITP年发病率为(2-10)/10万，60岁以上老年人是高发群体，育龄期女性略高于同年龄组男性。ITP的临床表现主要为出血，从无症状血小板减少或皮肤粘膜出血，直至严重内脏出血甚至致命的颅内出血。老年患者发生致命性出血的风险明显高于年轻患者。除了出血，部分患者还有乏力、焦虑等表现。2009年，ITP国际工作组制定了第一版ITP国际共识。随后，中国ITP工作者也制定了相关共识，并进行4次更新。2019年，ITP国际工作组和美国血液学会(ASH)对既往发布的共识、指南进行了更新。结合国内临床研究进展及实际情况，中华医学会血液学分会血栓与止血学组召集国内专家，经反复商讨后制定了2020版的《成人ITP诊断与治疗中国指南》(以下简称“指南”)，旨在为成人ITP诊治提供最新的临床指导。成人免疫性血小板减少症（primary immune thrombocytopenia, ITP），是无明确诱因的孤立性血小板减少为主要特点的获得性自身免疫性出血性疾病，约占出血性疾病1/3，国外报道的年发病率约为2-10/10万。ITP以60岁以上老年人为高发群体，育龄期女性要略高于同年龄组男性。由于大多数非血液专科的医生对这种疾病并不熟悉，所以患者对这种疾病所知甚少，了解渠道也相对有限。ITP临床表现为散在皮肤出血点或其他较轻的出血症状。有些患者明确诊断前数月甚至数年，已有易发小出血点及瘀斑、月经过多或反复鼻衄的病史。ITP个体差异较大，自无症状或皮肤粘膜出血，至严重内脏出血，甚至致命性颅内出血。老年患者出血发生率及致命性出血风险明显高于60岁以下患者。同时，患者会因疾病产生乏力感和焦虑感导致生活质量下降。生活中，感冒、吃药、病毒性感染等均可导致血小板降低。症状消除后，板值会恢复正常。基于临床排除法，以血小板计数至少连续2次减少，形态无明显异常。脾脏一般不增大，且骨髓巨核细胞增多/正常，伴成熟障碍，排除其他继发性血小板减少症等为诊断依据。ITP分三期，新诊断的ITP（确诊后三个月内），持续性ITP（确诊后3~12个月血小板持续减少），慢性ITP（血小板减少持续超过12个月）。血小板＜10×109/L伴活动性出血，或出血评分≥5分分级为重症ITP，一线治疗药物及二线治疗中的促血小板生成药物、利妥昔单抗治疗均无效，或脾切除无效或复发分级为难治性ITP。血液类疾病属于慢性疾病，治疗周期通常不会太短。由于每个患者情况不同，所以个体化治疗原则主张患者与医生加强沟通，兼顾患者意愿，按医生指导进行治疗。ITP治疗的目标以毒副作用最小化、血小板至安全水平、减少出血为目的，通过治疗提高健康相关生活质量。ITP治疗需考虑出血风险因素，涉及高龄和长ITP病史、血小板功能缺陷、凝血障碍、高血压、外伤和手术、感染以及抗血小板、抗凝或非甾体类药物的患者，更要严格遵循医生的治疗建议。紧急治疗适用于危及生命的出血，比如颅内出血等，或者需要治疗的急症手术。紧急治疗的目标是迅速提升血小板数值至安全水平。ITP治疗过程中，疗效判断需要重点关注有效（R）无效（NR）。前者治疗后血小板计数≥30×109/L，至少比基础血小板计数增加2倍，且无出血表现；后者治疗后血小板计数<30×109/L，或血小板计数增加不到基础值的2倍，或有出血。同时还要注意复发问题，定义复发应至少检测2次血小板计数，中间间隔不少于1天。新增内容还包括有持续有效、早期反应、初步反应、缓解。女性患者比较关注的妊娠合并ITP发病率约为8/10万。临床表现上病情复杂多变，其中多数患者无出血。出血者90%为轻中度皮肤或粘膜出血，并随着妊娠进展加重。妊娠合并ITP治疗以降低妊娠期出血及血小板减少相关的区域麻醉和分娩出血并发症风险为目的。治疗时机为血小板计数<30×109/L且伴活动性出血；准备分娩须提升血小板计数至相对安全水平。ITP诊断与治疗涉及到很多环节，疾病治疗周期较长。患者应严格按照医生指导配合治疗。转自“病友之家”

转自：牛钢（中国科学院计算技术研究所西部高等技术研究院研究员）《中国科学报》 （2020-06-29 第3版 医药健康） 随着基因测序技术在肿瘤领域的应用，目前几乎所有肿瘤都需要通过基因检测寻找已知基因突变的方式，确定合适的临床治疗方案。比如，部分肺癌患者的肿瘤组织样本中都会出现EGFR基因的特定变异。在这种情况下，如果检测到21号外显子上的L858R突变，患者会感到非常幸运，因为采用相应的EGFR-TKI类靶向药物，很大机会能获益。 一般来说，虽然在非小细胞肺癌组织里总能看到大约100~300个非同义突变，但是只有大概20%的患者能检测到EGFR变异。EGFR突变在肺腺癌患者中算是最高频突变，其他可用药的基因变异更低，例如ALK融合基因的频率差不多为5%，NRTK1的突变频率在千分之几左右。而且，一旦发现同时有KRAS基因突变，这些变异的指导价值就基本上没有了，KRAS突变往往导致肿瘤对各种TKI药物耐药，也就意味着患者的治疗可能面临困境。 这么一本厚厚的基因检测报告，检测到这么多突变基因，但是为啥医生看了之后还是给不出治疗方案呢？这通常是肿瘤患者在做完基因检测后的疑惑。而这是整个基因检测行业的痛点。查字典作用有限 事实上，如果按照查字典的方式为肿瘤患者进行基因组解读，虽有一定效果，但多数结局会让人失望。因为字典太薄了，大多数患者的基因组变异情况都没有被收录其中——不是观察不到，而是解释不了。从机器学习的角度来说，这种查字典的方式可以被称为知识驱动的学习方法，也就是说，从书中找答案。这种方法当然有优势：循证证据比较充分，在患者案例中重复出现，与药物疗效对应关系明确。但也有明显缺点：书本里的知识太少，只能解决少数人的特定临床问题，并不能解决广大患者的普遍性问题。目前的情况是，绝大多数基因检测机构只注重生产数据，而对数据的解读基本没有差异，因为都是在同样的知识库里查字典。由于学科沿革的历史原因，基因组学的研究主要是由实验生物学家主导的，重点在于数据生产，因此数据分析更加偏爱筛选思路：从成千上万的基因中筛选出与目标表型相关的个别标志物用于临床指导，比如EGFR L858R突变。采用这种模式主要原因还在于研究过程几乎用不着复杂的数学模型，也就不必消耗巨大的算力，一两个研究者在笔记本电脑上采用现成的分析软件、甚至excel就能做。不过，如果将药物伴随诊断的基因组学标志物的发现比喻为从树上摘桃子的话，这种通过筛选单个位点突变就能获得明确标志物的方式就好比摘低处的桃子，易得且成本优势明显，但毕竟这样的桃子数量有限，目前基本被摘完。数据驱动能产生新认知 生物学家能生产优质的数据并解释数据代表的生物学和医学意义，但是要求他们从这些数据中提炼复杂的规律却是强人所难。此时，信息科学家便迎来了千载难逢的机会。与知识驱动学习方法不同，信息科学家善于从数据驱动的学习中掌握规律。就像阿尔法狗那样，不需要太多先验知识，也不需要太多生物学理论，只有足够多的数据就行。在大数据的基础上，通过设计合适的算法，借助强大的算力，机器就能从纷繁复杂的数据世界中为复杂的临床场景建立模型。这里必须强调一个可靠的、全面的数据库的重要性。这正是生物学家、临床医生、设备工程师过去数十年通力合作的重要结晶，例如TCGA数据库，已经收录了上万名泛癌种患者的临床信息、病理信息以及若干种高质量的高通量组学数据。基于这些数据，信息科学家就可以发挥他们的能力。在建立算法时，他们并不会在意这些肿瘤中找到的各种基因变异是不是以前被发现过、在实验室里研究过、被注释过。他们通过知识——数据混合驱动的方法，首先为各种细胞功能构造模型，然后又帮助每个突变基因都找到符合自己角色的功能模型，因此，在一个肿瘤组织内，他们就可以让所有的突变都对当前肿瘤主要执行的细胞功能进行投票。可以预见，这种被众多变异票选出来的才是当前肿瘤生长最依赖的细胞功能，那么当然也是医生应该奋力打击的主要靶标。 简单来说，信息科学家通过机器解读就能从整体上回答以下问题：怎样从包含噪声的测序数据中分辨出真实肿瘤中的突变？大多数突变是不是都在合力干一件事？如果是合力干一件事，它们合谋做的事情又是什么？捣毁它们阴谋的方法是什么？人类目前有什么武器可以用于捣毁阴谋？回答这些问题，机器或许比人类做得更好。而且这种解读方式的人力成本更低，工业化程度更高，临床应用的价值也更大，真正能够实现质高价廉的精准医学临床实践。 因此，临床医生和患者可以要求检测更广泛的肿瘤基因组区间，提供更多基因组变异信息让机器做更好判断；另外，在实际的临床实践中，当遇到一份检测出了很多没有临床意义变异，但没有检出一个有效变异的基因测序报告时，我们先别轻易抛弃，可以交给信息科学家和他们的机器解读者进行深度解读。 机器解读者对报告的深度解读，不仅能够基于人类专家无法理解的肿瘤基因组变异判断患者可能的癌种、病理分型、恶性程度和预后、可用药信号通路的活性，还能分析肿瘤免疫相关的信号通路活性、各种一线靶向药物的适用性、免疫药物Pd-1抑制剂的超进展可能，以及针对上百种抗肿瘤药物进行虚拟筛药。 未来，计算科学和IT工业的发展，能快速驱动当前肿瘤的诊断与治疗走出困境，迈入一个新的桃花源。

MALT淋巴瘤的诊治进展转自CCMTV-临床频道-血液科【强基层云课堂】张会来教授MALT淋巴瘤概述边缘区淋巴瘤（MZLs）是一组起源于滤泡边缘区B细胞恶性肿瘤性疾病，根据累及部位不同，可分为结外粘膜相关淋巴组织边缘区淋巴瘤（MALT）、脾B细胞边缘区淋巴瘤（SMZL）和淋巴结边缘区淋巴瘤（NMZL）。MALT淋巴瘤是MZLs最为常见一种亚型，约占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的7-8%，可分为胃MALT和非胃MALT淋巴瘤。根据美国SEER数据库显示，MALT淋巴瘤预后相对较好，其5年相对生存率达89%。 在发病部位方面，胃是MALT淋巴瘤最常见的发病部位，其他常见发病部位还包括唾液腺、肺、眼附属器、皮肤、肠道等；对于MALT淋巴瘤发病病因，目前普遍认为MALT淋巴瘤的发生可能与慢性抗原刺激有关，如感染或自身免疫性疾病。关于MALT淋巴瘤分子遗传学改变、MALT淋巴瘤IPI预后分层模型（MALT-IPI）、不同发病部位MALT淋巴瘤的预后情况等有相关研究。MALT淋巴瘤诊疗现状对于MALT淋巴瘤的治疗，依据NCCN指南（2019年第6版）中针对胃MALT淋巴瘤以及非胃MALT淋巴瘤不同时期的治疗推荐以及诊断方法。针对胃MALT淋巴瘤的治疗主要包括以下几个方面：抗幽门螺杆菌治疗（抗Hp治疗）、手术治疗、局部放射治疗、化学治疗和/或免疫治疗。抗Hp治疗是早期MALT淋巴瘤的首选治疗；放射治疗是MALT淋巴瘤最重要的治疗手段；对于Hp清除治疗抵抗的患者，利妥昔单抗单药治疗疗效显著；对于晚期胃MALT淋巴瘤的治疗，具有治疗指征的患者可接受化疗或免疫治疗，在特定情况下可考虑联合局部区域放疗，另外如果存在大细胞转化可参考弥漫性大B细胞淋巴瘤的诊治规范；对于眼附属器MALT淋巴瘤的治疗，受累区域的放疗（IFRT）非常重要，其完全应答占90-100%；对于双侧或全身OAL，全身治疗是有效的治疗方法。目前认为利妥昔单抗联合化疗的5年生存明显好于利妥昔单抗单药治疗； 对于肺MALT淋巴瘤的治疗，肺MALT淋巴瘤倾向为一种惰性淋巴瘤，可长期生存但会持续复发，目前尚无标准治疗方案或指南推荐，常用的治疗手段包括手术、化疗、免疫治疗、放疗等。治疗方案的选择应综合考虑患者年龄、PS评分、症状、病灶范围等。在疗效方面，手术与化疗的疗效相当，为保留肺功能、降低手术风险，一线治疗可考虑首选化疗，对于局部病灶患者，可考虑手术或化疗；对于双侧、多发病灶或复发/难治患者，通常行免疫化疗；对于无症状、局限期或有合并症的老年患者可观察等待。新药、靶向治疗及未来发展方向在新药治疗方面，有硼替佐米、来那度胺、BTK抑制剂、PI3K抑制剂、BR方案治疗MALT淋巴瘤的临床试验研究以及AUGMENT研究和GADOLIN研究。总之，早期胃MALT淋巴瘤以抗Hp治疗为主；抗Hp治疗/放疗失败患者、t(11;18)易位不易放疗以及晚期患者可行全身治疗，方案可参考滤泡淋巴瘤的治疗规范；肺MALT淋巴瘤以化疗为主，可联合放疗，不常规推荐手术；来那度胺、BTK抑制剂、PI3K抑制剂、硼替佐米以及苯达莫斯汀等分别在治疗初治与复发MALT淋巴瘤中表现了让人期待的疗效。针对发病分子机制的精确治疗是未来的研究方向。

套细胞淋巴瘤的治疗策略及最新进展转自：CCMTV-临床频道-血液科！【淋巴瘤午间道】李志铭教授套细胞淋巴瘤（MCL）概况套细胞淋巴瘤（MCL）是起源于淋巴结套区的B细胞淋巴瘤，细胞遗传学t(11;14)(q13;q32)异常导致核内CyclinD1高表达是其特征性标志；患者以老年男性为主，结外侵犯常见，兼具侵袭性淋巴瘤的侵袭性和惰性淋巴瘤的不可治愈性特点。MCL占所有NHL病例的7%，发病率正呈现逐年稳态增长的趋势。MCL是目前疗效最差的B细胞NHL亚型，约75%的MCL患者诊断后5年内死亡。MCL发病率随着年龄的增长而增长，中位发病年龄为60-70岁，男、女比例为2～4:1。80%以上的患者诊断时处于疾病晚期（Ann Arbor III-IV期）,很少患者表现为局限期MCL。预后较差，中位生存时间为4-5年；对化疗只有短暂的反应，复发率高；无根治性手段、无标准的一线或多线治疗方案。患者可无症状，但有些伴有全身性B症状，典型症状为广泛性淋巴结肿大（如颈、腋下、腹股沟）、脾肿大，骨髓浸润、结外侵犯、外周血/骨髓受累。MCL的病理分型主要为经典型MCL、原位MCL、白血病样非淋巴结性MCL。结合了Ki-67指数的联合MIPI预后评分系统（MIPI-c）将患者分为低危、低中危、高中危、高危4组能更好的区分患者的预后。治疗方案及研究进展MCL一线治疗选择：年轻（≤65岁）适合ASCT的MCL一线治疗采用高强度的化疗方案，选择含有大剂量阿糖胞苷的方案诱导治疗，缓解后进行ASCT巩固，联合利妥昔单抗维持治疗可以进一步获益。强化治疗在改善疗效的同时会带来显著的毒性，不良反应常见多为3-4级，因不良反应中断治疗率高。 老年（>65岁）、或不适合ASCT的MCL一线治疗多采用常规免疫化疗，70%以上新诊断的MCL属于老年患者，不适合毒性较大的强化化疗或ASCT，耐受性较好的常规化疗方案如R-CHOP、BR推荐使用。常规免疫化疗疗效不佳，治疗后长期生存并未改善，半数患者1-2年内疾病进展或死亡。一线治疗目前研究探索也较多，针对惰性MCL是否需要早期干预，ICML-2015结果显示IR-线治疗惰性MCL1年ORR83%，CR77%，21/31MRD持续阴性；仍需进一步随访和随机对照试验证实。为选择一线MCL的高效低毒方案也进行了多种尝试，其中令人期待的Triangle研究诱导结束后的ORR96%，CR38%，中位PFS和OS未达到，2组试验组血液学毒性与对照组无显著性差异。Window-1研究、R2研究及老年IR研究也为我们提供了最新的研究数据。维持治疗方面来那度胺、伊布替尼的研究均为我们提供了新的选择。复发/难治MCL的选择：MCL易复发，且复发后预后差，针对复发MCL，新药及新靶点不断涌现。NCCN指南建议一线治疗未达CR的患者应及时转换二线治疗，新一代BTK抑制剂泽布替尼单药疗效卓越，优先推荐使用。泽布替尼单药治疗复发/难治MCL的关键II期研究结果显示ORR达到83.7%,CR高达77.9%。同时不良反应发生率低，其中房颤、第二原发肿瘤及肿瘤溶解综合征发生率为0。FDA已批准其用于治疗R/R MCL。Orelabrutinib研究结果CR率不及泽布替尼。针对TP53突变的高危患者也进行了相关研究，其中R2及BTKi+来那度胺+利妥昔单抗（RLI)的研究均取得了可喜的数据。在AIM研究中在MRD阴性的CR患者中，中断治疗是可行的，这为R/R MCL的治疗提供了靶向药物治疗的前景。BTKI治疗进展后的研究期待能够获得更多有利数据，为临床治疗提供更多可能。精彩问答（Q&A）1、 Q:现在基因分型对于淋巴瘤的预后及治疗影响愈加重要，近期文献报道了其它类型淋巴瘤纷纷在基因分型中取得进展，请问张教授套细胞淋巴瘤基因分型目前有何最新进展？答：我们熟知弥漫大B细胞淋巴瘤在基因预后分型方面取得了较多的进步，目前基因分型也较为细致，但MCL这方面研究较少，目前已知的基因分型并不能很好的指导临床的治疗与预后，MCL的基因分型对临床指导意义不大。2、 Q:对于年轻的MCL患者采用无化疗的治疗方案代替原先的诱导治疗，后续接受自体干细胞移植是否临床疗效会更好？答：回答这个问题大家可以期待一下Triangle研究的结果，同时在随机对照试验中一组进行自体移植一组不进行临床实际操作较为复杂，影响因素较多。自体移植的本质也是一次大剂量的化疗，在自体移植之前要进行多次化疗对耐药因素尽量消灭后移植才能进行。目前尚无研究数据对这部分科学假设给出确切的答案，需要进一步研究。3、 Q:泽布替尼治疗R/R MCL二线治疗取得了这么好的疗效，是否可以用于一线单药治疗使用？答：泽布替尼单药治疗复发/难治MCL的关键II期研究结果显示ORR达到83.7%,CR高达77.9%，在一线使用时可以考虑联合利妥昔单抗也是比较好的选择。4、 Q:对于年龄大于65岁的MCL是否一定不适于移植治疗？答：年龄是个相对概念，是否需要自体干细胞移植治疗应该根据患者的综合情况进行考虑，但个人认为移植不是根治性治疗手段，更倾向于指南推荐的新药治疗，移植与新药联合是否会有更好的疗效，值得去探索。5、 Q:采用BR 6周期的治疗就可以达到较好的临床疗效，这个方案与现有的泽布替尼方案疗效您如何看待？答：BR方案是一线治疗方案，泽布替尼是复发难治患者的二线治疗选择，二者之间的疗效不存在比较，近期报道了BTK抑制剂联合BR方案的研究结果，新药联合BR也许是一线治疗更好的效果，疗效还需要更多研究证实。

NK/T细胞淋巴瘤诊治&免疫治疗的探索CCMTV-临床频道-血液科！【淋巴瘤午间道】陈心传教授成熟T/NK细胞淋巴瘤概况外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是一类来源于胸腺后成熟T细胞，具有很强异质性的恶性淋巴瘤。PTCL发病具有鲜明的地域和种族特征，在欧美地区占NHL 10-15%，在亚洲地区占NHL 20-30%，其常见亚型包括外周T细胞淋巴瘤，非特指（PTCL-NOS）、NK/T细胞淋巴瘤（NKTCL）、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤（AITL）、间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）、成人T细胞白血病/淋巴瘤（ATLL），其中NKTCL源自NK细胞或γδT细胞，习惯上将其和成熟T细胞淋巴瘤归为一类，其也好发于亚洲人群。PTCL最常用的一线治疗方案为CHOP和CHOP样方案，研究表明针对复发/难治PTCL，除ALK阳性ALCL外，其他亚型的5年OS率不足30%（未移植者为10%，ASCT者为32%），提示包括NKTCL在内的复发/难治PTCL亚型预后差，现有治疗方案获益有限。结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤概况结外鼻型 NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL）属于结外非霍奇金淋巴瘤的一种特殊类型，ENKTL亚洲多见，尤以中国，而在欧美国家较少见。2000.1～2008.12华西医院共诊断出6382例淋巴瘤，其中833例为霍奇金淋巴瘤（HL），5549例为非霍奇金淋巴瘤（NHL），而ENKTCL占949例。ENKTL绝大部分起源于NK细胞，少数起源于T细胞（γδT细胞），与EBV感染密切相关，其主要表现为鼻或面中线进行性、破坏性病变（既往常被归为“中线恶网”、“恶性组织细胞病”），经常合并噬血细胞综合征（HPS）等。其中HPS是由原发或继发性免疫异常导致的过度炎症反应综合征，主要和免疫细胞异常激活、增殖，产生炎性因子风暴相关，临床以持续发热以及骨髓、肝、脾、淋巴结组织发现“噬血现象”等为主要特征，是导致ENKTL患者死亡的主要原因。一项回顾性分析表明，一线治疗后复发的结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤（ENKL）患者接受挽救治疗后（70.8%患者接受门冬酰胺酶或吉西他滨）后预后较差，PFS仅4.1个月，OS仅为6.4个月。且目前针对ENKL仍未形成标准的治疗方法和原则，主要治疗方式包括放疗、化疗和造血干细胞移植。早期ENKL对放疗敏感，采用放化疗联合治疗；中晚期ENKL采用以化疗为主的综合治疗，ASCT可能改善预后，但长期生存率仍仅30%；复发/难治患者目前尚未存在很好的治疗方法，患者预后较差。鉴于ENKL恶性程度高、侵袭性强，预后较差，而且没有确切的最佳治疗方案，急需开辟新的治疗药物。ENKL与EBV感染密切相关，EBER原位杂交检测有80%～100%患者感染呈阳性。LMP1是一种EBV潜伏膜蛋白，能抑制细胞凋亡，并上调PD-L1的表达，逃避活化T细胞的免疫监视。此外一系列的遗传和表观遗传学异常也在ENKL的发病机制中起到重要作用。PD-L1基因3‘-非翻译区（UTR）截短突变，导致肿瘤细胞PD-L1高表达，与T细胞PD-1结合，会阻碍机体发挥正常免疫功能，因此在不断尝试的各种靶向治疗中，PD-1单抗因能针对性解救T细胞，恢复抗肿瘤免疫而广受关注。PD-1单抗治疗结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤的相关研究香港玛丽医院的邝沃林教授进行的一项研究共纳入7例接受过含门冬酶化疗方案的复发/难治ENKTL，接受PD-1单抗治疗，结果表明ORR高达100%，其中5例获得CR，且该研究提示持续临床缓解的前提下，EBV DNA阳性并不表示疾病进展。郑大附一院张明智教授进行的一项研究同样纳入7例对化疗无效的复发/难治ENKTL患者，接受PD-1单抗治疗，结果表明ORR达57.1%，但未观察到疗效和PD-L1表达水平的直接关联，且研究提示治疗结束时，EBV-DNA水平可能与预后有关。法国一项研究纳入13例ENKTL患者，结果表明接受中位5个周期PD-1单抗治疗后，其中4例（31％）对治疗持续有反应（3例CR和1例PR），当中位随访时间12.5个月时，12个月PFS率和OS率分别为39％和46％。提示PD-1单抗治疗获得缓解的患者显示持久的PFS和OS获益。2019年第24届EHA·ORIENT-4研究中，纳入28例平均接受过3种常规治疗方案后失败的复发/难治ENKTL患者，接受PD-1单抗治疗，中位随访时间为15.4个月，结果表明ORR达67.9%，疾病控制率（DCR）达85.7%，1年OS率达82.1%。同样提示PD-1单抗治疗获得缓解的患者显示持久的PFS和OS获益。2019年刘霆教授团队报道，纳入华西医院使用PD-1单抗治疗的7例复发难治EBV-HLH患者，结果表明6例患者对治疗有反应，其中5例获得并保持临床完全缓解，中位随访时间16个月，4例血浆EBV病毒基因载量检测转阴，病人体内的T细胞脱颗粒及共刺激受体基因表达上调，恢复正常细胞毒作用。以上研究均表明PD-1单抗对于复发/难治ENKTL患者具有较好的近期疗效，且受到中外指南一致性推荐。传统的PD-1抗体保留FcγR结合能力，FcγR+效应细胞能杀伤或吞噬T细胞，从而影响抗肿瘤效应。而替雷利珠单抗，经Fc段改造后，去除FcγR结合能力，从而避免T细胞消耗，更能显著发挥抗肿瘤作用。替雷利珠单抗是由百济神州公司研发的一款人源化lgG4 S228P突变，并去除FcγR的PD-1抗体，且是目前唯一进行Fc段改造的PD-1抗体，多项研究表明其抗肿瘤效应明显，未来期待更好的产品应用于临床。精彩问答（Q&A）1、 Q:香港玛丽医院的邝沃林教授和郑大附一院张明智教授的研究中均纳入7例患者，而疗效结果不同，是因为之前的化疗方案不同导致的吗？答：化疗是一把双刃剑，强化的化疗可以尽最大限度减少这里负荷，但是化疗同时引起的效应T细胞损伤对于免疫治疗可能有负面的影响，或者化疗与PD-1单抗各自使用时间上的关系均可能影响PD-1单抗的疗效。但总体而言两个研究入组患者较少，而RNKTCL还是具有非常大的异质性，需要更大样本研究得出确切结论。2、 Q:上述研究均采用PD-1单抗单药使用方案，请问联合方法是否更有优势？答：个人不建议在使用作用时间比较长的细胞毒性药物之后马上给予PD-1单抗，如前所述，会造成效应T细胞很大程度的损伤，从而影响免疫治疗的作用。而表观遗传学异常在ENKTL患者发病中起到重要作用，从免疫逃逸的观点看，肿瘤细胞还借助表观遗传学手段可以低表达包括MHC在内的多种蛋白，增加T淋巴细胞对肿瘤的识别难度。其实PD-1单抗可考虑联合去甲基化药物、抗组蛋白去乙酰化药物等达到联合杀伤肿瘤细胞的作用。前期研究中发现，PD-1单抗治疗复发难治HL效果不理想的病人，联合西达本胺或地西他滨能使患者能明显增加反应率，值得借鉴。3、 Q:间变性大细胞淋巴瘤和血管免疫母细胞淋巴瘤对PD-1较为敏感，而使用K药或者O药治疗外周T细胞淋巴瘤的多项Ⅰ期研究中，结果并不理想，是因为入选患者亚型繁多吗？答：普通外周T淋巴细胞处于休眠状态时低表达PD-1，T细胞被激活后，PD-1才会表达，以限制免疫过度激活造成的自身损害。但是T淋巴细胞中存在一种滤泡辅助T淋巴细胞，能组成性的表达PD-1，不管T细胞有没有被激活，PD-1都表达。滤泡辅助T淋巴细胞（Tfh细胞）的功能是帮助B细胞形成生发中心（GC），PD-1以不依赖共刺激的方式运行，并控制Tfh细胞的组织定位和功能。当表达PD-1配体1（PD-L1）的旁观者B细胞聚集时，PD-1抑制T细胞募集进入滤泡。对于这样一群淋巴细胞而言，PD-1可能传递一种抑癌信号。间变性大细胞淋巴瘤、NK/T细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞淋巴瘤是外周T细胞淋巴瘤中比较常见的3种亚型，其中血管免疫母细胞淋巴瘤很特殊，肿瘤细胞本身就表达PD-1，能传递抑癌信号，让肿瘤细胞不要过分增殖，当在某些研究中使用PD-1单抗，使得抑癌信号被阻断，就会导致淋巴瘤长得更快，疾病出现超进展。因此对于那些对PD-1抑癌信号比较依赖的肿瘤患者，抑制PD-1就可能导致疾病超进展，如果患者对PD-1抑癌信号依赖小，则抑制PD-1后肿瘤微环境中的T细胞被激活起到免疫作用，从而杀灭肿瘤细胞，这也许是导致外周T细胞淋巴瘤对PD-1疗效差异化的原因。4、 Q:NK/T细胞淋巴瘤合并噬血细胞综合征使用PD-1单抗效果如何？NK/T细胞淋巴瘤如何使用PD-1单抗和移植结合治疗？答：不同中心对NK/T细胞淋巴瘤合并噬血细胞综合征的处理和疗效结果不同。前期使用PD-1单抗，使患者达到深度缓解，然后进行ASCT，再使用PD-1单抗维持治疗，以加速免疫重建，异基因造血干细胞移植的排异反应比较重，尚处于临床探索中。5、 再次使用PD-1单抗是否会发生CRS的风险？假如发生使用什么药物干预？答：首次使用PD-1单抗CRS风险相对较高，越到后面使用风险相对降低。建议尽早使用激素或者重组人源化抗人白介素6(IL-6)受体单克隆抗体（雅美罗），按照标准剂量给药。若患者出现中枢神经系统症状，则优选地塞米松，雅美罗会导致中枢神经系统的白介素6水平升高因而不适用。6、 考虑前期化疗会造成淋巴细胞损伤，有必要在PD-1单抗使用前检测淋巴细胞比例或者确定免疫系统的基线状态吗？答：没有必要，前期化疗对淋巴细胞的影响是一把双刃剑，正常人每天大约产生1011数量级的淋巴造血细胞，其中不乏变异而具有肿瘤潜质细胞，但可以通过免疫监控被清除掉，所以大多数人并未发生淋巴造血肿瘤，之所以出现肿瘤，是因为损伤细胞出现了免疫逃逸或机体对其免疫耐受不能被清除而在体内累积的结果。正常人体的淋巴细胞数量趋于稳定，这是因为化疗或者感染等因素造成淋巴细胞消减后，在白介素7或白介素15等细胞因子的作用下淋巴细胞会迅速扩增，达到原有水平。在稳态增殖的过程中淋巴细胞对“抗原”的免疫耐受程度下降，会导致自身免疫性疾病（皮疹、关节疼痛等），但同时对肿瘤的识别能力得到提高，因此不能光靠淋巴细胞数量评价免疫系统功能，还要看其发挥免疫功能的效应强弱。但氟达拉滨、克拉屈滨等化疗药物作用时间太长，对淋巴细胞损害大，在PD-1单抗使用前的化疗中通常不做选择。

回看CLL一线治疗进展，展望泽布替尼应用前景转自：CCMTV-临床频道-血液科！【淋巴瘤午间道】李增军教授CLL的诊断、预后、治疗指征CLL诊断标准不断发生演变，其中最重要的诊断标准是采用流式细胞术检测免疫表型，典型的 CLL 免疫表型为 CD5阳性、CD23阳性、FMC7阴性、CD22/CD79b弱阳性、sIgM弱阳性。慕尼黑大学一项研究表明CD5和CD23同时阳性价值大。CLL传统预后因素包括分期系统、生化指标等，新的预后因素则包括细胞遗传学、IgVH突变状态及其替代标志（CD38; ZAP-70）、基因突变（TP53、ATM、NOTCH1、SF3B1、BIRC3、MYD88等） 、CD49d。综合TP53缺失或突变、IGHV未突变型、β2-MG浓度>3.5mg/L、临床分期为Binet B–C 或 Rai 1–4，年龄>65岁各因素的积分情况将患者分为极高危组、高危组、中危组、低危组。不是所有 CLL都需要治疗，只有符合至少一条治疗指征时才需要治疗。而不符合治疗指征的患者，每 2～6个月随访1次，随访内容包括临床症状及体征，肝、脾、淋巴结肿大情况和血常规等。免疫化疗时代 随着利妥昔单抗（Rituximab，R）的应用，CLL进入免疫化疗时代。CLL10研究对比了FCR和BR分别对于≤65岁和>65岁患者的疗效，结果表明中位随访58.2个月后，这两个一线治疗方案都能延长随访后的PFS和 OS。有研究表明FCR对于IGHV突变患者获益最大，而不能改善17p-患者的预后，且尽管FCR相比FC显著提高高危CLL患者的5年PFS率，但整体生存获益并不理想。 CLL11研究对比了Obinutuzumab+Chlorambucil（G-Clb）、Rituximab+Chlorambucil（R-Clb）以及Clb分别针对老年初治unfit患者的疗效，结果表明G-Clb和R-Clb的CR率和中位PFS显著优于Clb，但一线治疗方案R-Clb的PFS仅15.2个月。以上研究均表明免疫化疗时代一线治疗方案能改善CLL患者生存获益，但疗效水平仍需提高，且高危患者获益存在局限性。无化疗时代BTK抑制剂PCYC-1102/03研究8年随访结果表明BTKi单药治疗可实现长期生存获益，一线治疗患者7年PFS率达83%，CR率达35%。RESONATE-2研究经过5年的中位随访，BTKi与苯丁酸氮芥相比显著延长PFS，疾病进展或死亡风险降低85%，CR/CRi由1年时的7%显著提升至目前的30%，ORR也高达92%，高危患者（del(11q)和IGHV无突变）也有明显的PFS获益，ORR和CR与所有患者一致。 ALLIANCE 041202研究结果表明I vs IR vs BR，2年PFS率分别为87% vs 88% vs 74%，提示含BTKi的方案组PFS获益更多。E1912研究表明IR的PFS优于FCR，3年PFS率分别为89%和71%，且IGHV无突变患者中优势更明显（89% vs 65%）。 ACE-CL-007研究表明在中位随访28.3个月时， BTKi联合Obinutuzumab（G）组以及BTKi单药组与G-Clb组相比，中位PFS具有统计学和临床意义的显著改善（未达到 vs未达到 vs 22.6个月）。24个月的PFS率BTKi-G组、BTKi单药组、G-Clb组分别为93%、87%、47%。 以上研究均表明含BTK抑制剂的无化疗一线治疗方案能进一步提高包括高危患者在内的CLL患者的生存获益。且2018ASH对此一线方案作了具体推荐。BCL2抑制剂 MURANO研究表明中位随访23.8个月时，VenR组的INV-PFS优于BR组（中位未达到 vs 17.0个月），24个月PFS率也明显优于BR组（84.9% vs 36.3%），并且在所有亚组中均观察到这种PFS优势。另外，VenR组的OS显著优于BR组，其中CR/CRi也表现出明显的优势（26.8% vs 8.2%，）。更重要的是，VenR组的外周血MRD阴性率也明显更高（83.5% vs 23.1%），而且也更持久。 CLL14研究中患者分别接受Ven-G固定12周期治疗，G-Clb 12个月的治疗，结果表明中位随访28.1月时，两组的24个月PFS率为88% vs 64%，ORR为85% vs 71%，CR率为 50% vs 23%。且Ven-G组高危患者也有明显PFS获益。治疗结束时，Ven-G组与G-Clb组相比外周血（75.5% vs. 35.2%）和骨髓（56.9% vs. 17.1%）MRD阴性率显著更高，与MRD+相比，MRD-与24个月PFS获益相关，Ven-G组为89.1% vs. 61.9%，G-Clb组为93.9% vs. 32.6%。 以上研究表明含BCL2抑制剂的无化疗一线方案能有效提高包括高危患者在内的CLL患者的生存获益，且MRD阴性率更高。BTK抑制剂&BCL2抑制剂NCCN指南(2020.V4)指出CLL的一线优选推荐均为包含BTK抑制剂或BCL2抑制剂的靶向治疗方案，研究表明BTKi可增加BCL-2依赖，与Venetoclax（Ven）联合具有互补作用，能显著提高CLL患者的CR率和MRD阴性率。CAPTIVATE II期研究评估BTKi联合Venetoclax一线治疗CLL的MRD阴性率，结果表明75%和72%的患者分别获得外周血和骨髓MRD的阴性。2020 ASCO的一项研究表明泽布替尼+Obinutuzumab+venetoclax方案在中位随访8个月时，68%和51%的患者分别获得外周血和骨髓MRD的阴性。以上研究表明BTK抑制剂联合BCL2抑制剂的无化疗方案能显著提高患者CR率和MRD阴性率。联合治疗：BTKi+化疗一项BTKi+FCR初治年轻CLL患者的单臂II期临床试验，结果表明中位随访16.5个月时，673%的患者完成了6个周期的FCR；1例 (11q-,IGHV未突变)患者获得骨髓MRD阴性，然后接受BTKi维持治疗2年，结束治疗1年后出现PD；没有患者出现Richter转化。该方案是针对年轻健康CLL患者一种有前途的固定疗程的一线联合治疗方案。 一项BTKi+FCG一线治疗IGHV突变且无Del（17p）/TP53突变CLL患者的研究，结果表明中位随访34.2个月时，69%的患者获得最佳CR/CRi，98%的患者获得MRD阴性，中位PFS和OS均未达到。提示该方案是针对IGHV突变且无del（17p）/TP53突变的年轻CLL患者有效的联合治疗方案。泽布替尼疗效与安全性俱佳，在含BTKi的一线方案中期待出色表现泽布替尼具有3大作用机制优势：100%完全抑制BTK；24小时持久抑制BTK；精准抑制BTK, 减少脱靶效应。BGB-3111-205研究是泽布替尼单药治疗中国R/R CLL/SLL的关键性、注册II期临床试验，结果表明泽布替尼单药治疗R/R CLL/SLL患者ORR高达84.6%（IRC评估）和91.2%（研究者评估），优于伊布替尼治疗R/R CLL/SLL患者的ORR 67.9%（研究者评估）。且针对伴del (17p)或TP53突变人群的ORR高达86.4%，针对IGHV未突变人群的ORR高达82.4%，而伊布替尼针对伴del (17p)或TP53突变人群的ORR仅为64%。12个月PFS率高达87.2%，也优于伊布替尼18个月PFS率74%。在安全性方面，泽布替尼不良事件以1-2级为主，严重出血（2.2% vs 2.9%）、房颤（0 vs 5.8%）等不良事件发生率以及治疗中止率（8.8% vs 12.5%）均低于伊布替尼。SEQUOIA研究中泽布替尼一线治疗年老或不耐受FCR的CLL/SLL患者，在队列2中泽布替尼单药治疗del (17p)患者，结果表明中位随访7个月时，接受泽布替尼单药治疗的del (17p)患者ORR高达92%，且因AE停药的发生率仅为0.9%，无房颤发生，安全性良好。ALPINE研究旨在评估成年复发/难治性CLL/SLL患者接受泽布替尼单药是否与伊布替尼单药表现出非劣效和潜在的优越疗效，该研究于2018.11开始招募，目前正在14个国家进行，我们期待泽布替尼在该研究中能一如既往的发挥它疗效与安全性的优势，此外价格便宜能提高药物可及性，作为BTK抑制剂类药物中的一匹黑马，有望跃居一线治疗地位为更多中国淋巴瘤患者造福。精彩问答（Q&A）1、 Q:如何平衡BTKi和FCR在年轻FIT患者中的使用？答：对于年轻患者，尤其没有高危因素的患者，接受FCR也能获得好的效果，但是该方案毒副作用大，国外建议使用6个疗程，而国内尤其老年患者使用4个疗程就耐受不住。我提倡FCR与BTKi交替使用，如果患者没有高危因素，FCR只需使用3个周期就能很快降低肿瘤负荷，再联合BTKi，且BTKi不需要使用太长时间，这样能保证疗效好、毒副作用小，且患者花费少。我们有同时使用BTKi+FCR的案例，俗称“汉堡包方案”，初步结果显示疗效较好。对于高危患者，若MRD阳性不建议太早停药，若MRD阴性患者可以考虑停药。2、 Q:BTKi用药时间多长，停药因素有哪些？答：建议持续使用，但是实际用药过程中会停药，尤其高危患者易出现耐药，再者毒副作用、经费原因等多方面因素。其中因为毒副作用而停药比较常见，国外资料显示40%以上患者出现停药，其中一半是因为疾病进展，一半是因为毒副作用。3、 Q:中国CLL发病率较西方低，是什么原因？答：主要是遗传因素，中国CLL发病率是欧美的1/10-1/5，移民欧美的华人发病率也低于当地人，具有遗传因素。4、 Q:治疗CLL的未来趋势是以BTKi为基础还是以BCL-2抑制剂为基础？答：目前没有头对头研究比较二者的优劣性，但是从使用经验和研究顺序来看，目前临床应用BTKi较多，而且国内药物选择众多，后期价格可能会有降低趋势，且BCL-2抑制剂初期使用毒副作用较大。5、 Q:CLL患者选择BTKi时，首要考虑因素有哪些，危险分层还是年龄分层？答：如果不考虑价格，都可以选择BTKi，但是实际情况价格是重要考虑因素。对于没有高危因素的年轻fit患者，我们建议BTKi和FCR交替使用，疗效好，且费用可控。老年患者有高危因素首选BTKi，没有高危因素，经济条件好，也可以选择BTKi。BTKi最好长期使用，但是花费较高，因此目前趋势是联合其他药物达到固定周期使用。

解读DLBCL的诊治要点和流程，展望泽布替尼和替雷利珠单抗的应用前景转自：CCMTV-临床频道-血液科【淋巴瘤午间道】白鸥教授DLBCL概述弥漫大B细胞淋巴瘤 (DLBCL)是指大B淋巴细胞呈克隆性、弥漫性生长。其特点为细胞大（正常淋巴细胞的2倍）；核大于等于正常组织细胞核。DLBCL在非霍奇金淋巴瘤（NHL）中比例最高，约占每年新诊断NHL病例的32.5%，全球淋巴瘤的40%。一项研究对中国10,002例淋巴瘤患者的分析显示，DLBCL在B细胞NHL中所占比例更高，可达54%，其中位发病年龄为57岁。主要临床表现DLBCL的临床表现包括全身症状和局部症状，全身症状（B症状）表现为发热：热型多不规则（持续高热、间歇低热、周期热）；盗汗：夜间或入睡后出汗；体重减轻：可在6个月内减少10%以上。局部症状则表现为出现无痛性、进行性、质地硬的淋巴结肿大，含浅表和深部，浅表淋巴结发生于颈、腋、腹股沟，深部淋巴结发生于胸腔、腹腔、盆腔，常见纵隔、腹主动脉；还表现出压迫症状，如纵隔淋巴结患者压迫食道可引起吞咽困难，压迫上腔静脉引起上腔静脉综合征，又比如压迫气管导致咳嗽、胸闷、呼吸困难、紫绀等。病理诊断 DLBCL的诊治流程为根据患者的临床表现与相关检查如病理等确定诊断，然后进行高危因素筛查，最终确定治疗方案。首先看病理诊断，DLBCL是一组在病理组织学形态、基因表型和临床表现上存在很大异质性的大B细胞增殖性病变。根据2016 WHO 分类，DLBCL具有众多亚型。 DLBCL的病理形态学检测特点包括淋巴结正常结构消失；肿瘤细胞弥漫性增生；细胞大、胞浆嗜碱性；核仁明显。最常见形态学包括免疫母细胞型大B淋巴细胞和中心母细胞型大B淋巴细胞。 除了形态学很重要的是免疫表型检测，通过免疫组化或流式细胞检测，DLBCL通常表达泛B细胞抗原，DLBCL中经典的免疫表型包括CD20阳性、CD45阳性、CD3阴性。淋巴瘤的病理诊断需综合运用形态学、免疫组化、遗传学及分子生物学等技术，目前尚没有一种技术可以单独定义为金标准。根据基因表达谱，DLBCL患者可被分为不同分子亚型，包括GCB型约占28%，ABC型约占51%，未分类约占20%，这种分型有助于判断疾病预后并且制定治疗方案。根据基因分型，DLBCL患者可被分为MCD型（根据MYD88L265P突变和CD79B突变）、BN2型（根据BCL6和NOTCH2突变）、N1型（根据NOTCH1突变）、EZB型（根据EZH2突变和BCL2易位），且MCD主要为ABC亚型，但目前在临床上这种分型尚未广泛应用。此外，DLBCL基因分型所采用的检测方法为NGS测序。预后评估研究表明不同分子亚型的患者接受R-CHOP或CHOP样方案治疗，BN2和EZB亚型患者的预后显著优于MCD和N1亚型，(P=1.70×104) ，MCD、N1、BN2和EZB亚型患者预测的5年OS率分别为26%、36%、65%和68%，提示不同基因分型的患者预后不同，可作为不同靶向药物治疗的依据。 MYD88及CD79B是BCR信号通路上的两个关键基因，在ABC型中的突变率显著高于其他亚型。且MCD亚型也更易发生结外侵犯，MCD亚型DLBCL依赖BCR信号的长期激活，理论上对BCR信号抑制的治疗（如BTKi）有应答。N1亚型DLBCL具有显著的T细胞基因表型和对R-CHOP方案应答差，提示可探究PD-1单抗的治疗效果。BN2亚型DLBCL中BCR依赖的NF-κB激活，提示可探究BTKi、来那度胺等的治疗效果。 DLBCL主要采用Ann Arbor分期（根据肿瘤病灶（结内和结外）数目及部位），分期是判定预后的重要指标。国际预后指数（IPI）&年龄调整的国际预后指数（aaIPI）根据风险因素数量将患者分为低危、低中危、中高危、高危组，不同危险分层组患者的5年OS率差异明显。重要高危因素生物学特征以及细胞起源、分子亚型、特殊部位等均影响DLBCL的预后。其中DLBCL的重要高危因素包括双重打击DLBCL（DHL）、双表达DLBCL (DEL)、结外病变、原发中枢淋巴瘤等。 DHL是指具有MYC和BCL2和/或BCL6易位的DLBCL，占新诊断DLBCL的5%~10%，对标准R-CHOP治疗预后不好，DHL的3年OS为46%，非DHL患者则为75%。DHL的检测方法可以选择荧光原位杂交（FISH），FISH 是根据碱基互补配对原则，应用荧光标记探针与目标DNA结合，荧光信号显示染色体和基因异常，但FISH检测耗时且价格昂贵。GCB型中同时伴有MYC/BCL2突变的占4.2%，同时伴有MYC/BCL6突变的占1.2%，尽管比例不高，但预后很差。 DEL是指免疫组化检测结果显示，伴有MYC（≥40%）和BCL2 （≥50%）蛋白共表达的DLBCL（不包括BCL6），占初诊DLBCL的21%~34%，non-GCB亚型中30~40%多见。DEL的检测方法选择免疫组化检测蛋白水平的表达，BCL2＜70%和MYC＜40%为DHS0分；BCL2＜70%或MYC＜40%为DHS1分；BCL2≥70%或MYC ≥ 40%为DHS2分。90%的DHL为DHS2分，且DHS2患者预后显著更差。染色体易位会导致MYC基因上调，其他机制如基因扩增、拷贝数增加、mRNA过表达、突变也会导致基因和蛋白上调。 42.5%的DLBCL患者容易出现结外病变，病变常累积韦氏环（23.7%）、胃肠道（22.3%）、鼻腔（20.4%）等，此外，CNS、睾丸、乳腺、皮肤-腿型伴有MYD88/CD79B突变比例高，这些部位的结外病变与不良预后高度相关，需要特别关注。其中MYD88突变会引发BTK激活，因此BTK抑制剂如泽布替尼是重要的靶向药物选择。 原发中枢淋巴瘤（PCNSL）仅占所有中枢神经系统肿瘤的3%，受累部位为大脑、脊髓、眼或软脑膜。但约95%为DLBCL，且多为ABC亚型。PCNSL中常伴有MYD88和CD79B突变，针对MYD88突变需要注意BTK抑制剂的应用。PCNSL根据CNS-IPI进行危险分层，且PCNSL预后较差，中位PFS约12个月，大部分患者中位OS约3年。需要特别关注的是PD-1单抗替雷利珠单抗治疗CNS淋巴瘤是不错的选择，我们中心的相关研究已取得了很好的疗效突破。分层治疗选择 DLBCL一线治疗方案中：≤60岁患者可以选择R-CHOP或者DA-EPOCH-R方案。>60岁患者，无严重合并症可选择R-CHOP方案；>80岁无心功能不全患者选择R-miniCHOP或IR2方案；心功能不全或体弱患者选择依托泊苷/脂质体阿霉素；60-80岁患者选择来那度胺维持。复发/难治性DLBCL患者若适合移植则应早日进行ASCT巩固治疗，若不适合移植则建议应用新靶向治疗药物。总之目前国内外指南均推荐R-CHOP作为一线诱导治疗方案。在针对DLBCL维持治疗的研究中，获得最好阳性结果的是REMARC研究，中位随访39个月，来那度胺相比安慰剂的中位PFS分别为未达到 vs. 58.9个月，P=0.0135。 DLBCL患者接受过≥3线挽救治疗时，说明这类患者不容易从化疗中获益，提示需要高度关注新靶向药物的治疗。新靶向治疗重要的是选择合适的靶点，这就需要根据基因检测和蛋白水平的检测进行判断。鉴于BCR信号通路对ABC亚型DLBCL能起到重要作用，BTKi可能对ABC型DLBCL有效，一项研究中复发/难治性MCD亚型DLBCL患者接受BTKi治疗，结果表明CD79B突变患者的缓解率为55.5%，但31%的CD79B野生型的肿瘤亦有应答；MYD88突变患者的缓解率无显著差异(突变 vs 野生型 33.3% vs 40%; P=0.493)；CD79B和MYD88均突变患者的缓解率显著升高；CARD11突变和TNFAIP3灭活患者未见其对该BTKi的应答。结果提示对于复发/难治性DLBCL患者，应进一步检测CD79B和MYD88突变情况，若同时突变建议使用BTKi如泽布替尼，可以获得较好的疗效。 DHL患者接受R-CHOP方案治疗预后不佳，但联合BTKi可能提高获益，一项研究表明在<60岁的BCL2/MYC双表达NON-GCB患者中，与R-CHOP相比，BTKi联合R-CHOP能明显改善患者的EFS和OS；在≥60岁的BCL2/MYC双表达NON-GCB患者中，与R-CHOP相比，BTKi联合R-CHOP未能改善患者的EFS和OS。 化疗在PCNSL的治疗中占有重要地位，PCNSL的化疗需要药物能通过血脑屏障并保证使用常规剂量治疗的同时能够在脑实质、脑脊液中达到有效浓度。通过临床试验证实，HD-MTX(大剂量甲氨蝶呤)是各种化疗方案的核心；总剂量和输注速度是影响脑实质和脑脊液药物浓度的两个因素。需要关注PD-1单抗替雷利珠单抗在PCNSL中的治疗作用，通过检测它在脑脊液中的水平判断是否能透过血脑屏障并发挥药效。BTKi治疗复发/难治性PCNSL的几项研究中，ORR为59%-89%，中位PFS为4.6--9.2个月，中位OS为15个月--未达到，提示BTKi在PCNSL的治疗中也能发挥不错疗效，需要关注BTKi泽布替尼在该治疗领域的潜在获益。精彩问答（Q&A）1、Q:针对DLBCL患者您如何选用BTKi，哪类患者适用？单药还是联合？答：目前临床上选用伊布替尼治疗复发/难治性DLBCL患者都是作为3到4线治疗，一般选用联合方案治疗，既往研究应用伊布替尼-来那度胺-CD20单抗联合方案，可以改善初治高危患者的生存，基于此研究成果，将该三联方案应用于短期复发/难治患者，患者能实现短暂的疾病控制，但最终患者没有获得完全缓解和临床的长期获益。究其原因可能是治疗线数过于靠后，未来可能考虑治疗线数提前。并且对于CD79B和MYD88同时突变的患者更具有BTKi治疗倾向性。鉴于泽布替尼在华氏巨球血症和CLL中体现出优于伊布替尼的疗效，未来值得探索泽布替尼在DLBCL患者中的潜在优势。2、Q:DHL在新诊断DLBCL中的比例为5%-10%，随着疾病进展，比例是否会增加？答：DHL的比例本身不高，患者初诊时检测一次，复发/难治时再检测一次，但检测费用昂贵，患者意愿度不高，参考滤泡性淋巴瘤反复转化后双打击的比例有所增加，且DLBCL患者经过治疗后，改变了体内基因学的损伤，理论上双打击比例也会增加，但实际考虑费用等方面原因，并未进行评估。3、Q:DLBCL患者在PD1单抗和BTKi的应用上有什么区隔？答：二者重点应用于累及中枢神经系统的DLBCL患者，我们中心的临床实践中这部分患者获益明显。一例EBV阳性（PD-1的表达升高）的DLBCL患者，我建议患者应用了替雷利珠单抗的联合治疗，目前正在观察治疗效果。