1.定期膀胱灌注:术后24小时内或1-2周,无膀胱刺激症及尿路感染,尿常规检查正常,开始灌注。灌注前不要大量饮水,或输液,可灌注(吡柔比星30-40mg +5%GS 40-50ml; 或丝裂霉素20mg +NS 30 ml 等)。每次灌注前排空膀胱,碘伏消毒尿道口,插入F14号一次性尿管,注入全部药液(吡柔比星30mg+5%GS 30-40ml),另注射10ml 5%GS,将尿管内药液全部注入膀胱。夹闭尿管后,拔除尿管。取左侧卧位、右侧卧位、俯卧位、仰卧位四个体位各10-15分钟,1-2小时后排出药液。每周一次,共4-8次;以后每月一次,共1-2年。2.定期膀胱镜检:一年内每3个月复查膀胱镜;一年后每4个月复查膀胱镜。3. 膀胱癌的病因及预防膀胱癌的发生是复杂、多因素、多步骤的病理变化过程,既有内在的遗传因素,又有外在的环境因素。较为明确的两大致病危险因素是吸烟和长期接触工业化学产品。吸烟是目前最为肯定的膀胱癌致病危险因素,约30%~50%的膀胱癌由吸烟引起,吸烟可使膀胱癌危险率增加2~4倍,其危险率与吸烟强度和时间成正比。化学致癌物是膀胱癌的致病因素,尤其是芳香胺类化合物,如2-萘胺、4-氨基联苯,广泛存在于烟草和各种化学工业中。烟草代谢产物经尿液排出体外,尿液中的致癌成分诱导膀胱上皮细胞恶变。另一重要的致病危险因素为长期接触工业化学产品,职业因素是最早获知的膀胱癌致病危险因素,约20%的膀胱癌是由职业因素引起的,包括从事纺织、染料制造、橡胶化学、药物制剂和杀虫剂生产、油漆、皮革及铝、铁和钢生产。柴油机废气累积也可增加膀胱癌的发生危险[26]。其他可能的致病因素还包括慢性感染(细菌、血吸虫及HPV感染等)、应用化疗药物环磷酰胺(潜伏期6~13年)[30]引、滥用含有非那西汀的止痛药(10年以上)、盆腔放疗、长期饮用砷含量高的水和氯消毒水、咖啡、人造甜昧剂及染发剂等。另外,膀胱癌还可能与遗传有关,有家族史者发生膀胱癌的危险性明显增加,遗传性视网膜母细胞瘤患者的膀胱癌发生率也明显升高[43]。对于肌层浸润性膀胱癌,慢性尿路感染、残余尿及长期异物刺激(留置导尿管、结石)与之关系密切,其主要见于鳞状细胞癌和腺癌。生活要有规律,膀胱癌患者术后饮食要合理。1.禁烟禁酒,这是很多癌症患者都必须做到的。不仅对于癌症患者不利,对于正常的健康身体也是极为不利的。2.禁吃熏制、腌制、煎炸、发霉、辛辣刺激性的食物,这些食物是重要的致癌物质,含有亚硝酸胺。避免咖啡、人造甜昧剂及染发剂等。3.多吃富含维生素的新鲜蔬菜和水果,补充各类维生素、蛋白质,增强营养,提高身体抵抗力。4. 此外还要多喝水,能及时排出毒素,防止毒素滞留在膀胱。本文系乔保平医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。
泌尿系结石是泌尿外科的常见病,患病率高达5-10%,在我国泌尿系结石患者占泌尿外科住院病人的近四分之一,严重影响了人们的身体健康。输尿管结石占泌尿系结石的33%-35%[1-4]。 近年来我国泌尿外科发展迅速,结石的各种治疗方法,基本上已与国际接轨,但治疗方法的选择尚不规范,许多医生在选择治疗方法时,主要根据其医疗条件、医生的习惯及医生的技术水平选择,很大程度上偏离了循证医学的原则。循证治疗决策要求根据病人的具体情况,临床医生将自己的临床治疗经验、专业知识与当前最佳的干预证据结合起来,将有效、安全、经济的治疗措施用于病人的治疗。我们将2006年欧洲泌尿外科学会公布的泌尿系结石诊疗指南的治疗原则结合我们的临床经验对输尿管结石治疗的临床决策谈谈自己的一点体会。一、证据级别(LE)和“推荐”等级(GR) 按照欧洲泌尿外科学会指南制定办公室制定的原则,各种“推荐”和“结论”根据其科学可信性被分成不同等级的证据和不同级别的“推荐”。 证据级别(表1)和“推荐”等级(表2)的标准如下。表1 证据的级别(LE)级别证据的类型1a来自于多个随机试验的证据1b来自于至少一个随机试验的证据2a来自于至少一个合理设计的非随机的对照研究的证据2b来自于至少一个其他类型的合理设计的准试验研究的证据3 来自于合理设计的非试验性研究的证据,例如比较研究,相关研究和病例报告4来自于专家委员会的报告,意见或是权威的临床经验的证据表2 推荐的等级(GR)分级推荐的性质A基于高品质的临床研究,受到一致的推荐,包括至少一个随机试验B基于高品质的临床研究,但没有随机的临床试验的支持C缺乏直接的高品质的临床研究的支持二、肾绞痛的治疗 对于急性输尿管结石绞痛发作的患者,止痛通常是最紧急的医疗措施。止痛包括通过不同的方法给予下面的药物:在肾绞痛发作时,可肌肉注射杜冷丁50mg,或并用异丙嗪25mg。也可用654-2或阿托品解痉止痛,或用消炎痛、黄体酮等止痛、排石。预防肾绞痛复发 一项双盲、安慰剂对照的研究显示:在肾绞痛发作的前7天中,给予双氯芬酸钠50mg,一天3次,其肾绞痛的复发显著减少。在治疗的前4天给药,治疗效果最为显著。对于有希望可以自行排石的输尿管结石患者来说,给予双氯芬酸钠的栓剂或片剂,50mg,一天2次,3~10天,可有效缩短炎症过程、减少疼痛复发的风险。应该指导患者如何过滤尿液以获得排除的结石来进行成分分析。我们应该使用合理的方法保证结石的排出和肾功能的正常。当用药物不能缓解疼痛,应通过支架管、经皮穿刺肾造瘘术(PN)或取石来保证尿液引流。根据结石的大小、位置和形状决定是否自行排石。自行排石的可能性应该被评估。对于结石直径≤4mm的患者来说,自行排石的可能性高达80%,而对于结石直径≥7mm的患者来说,自行排石的可能性却相当低。 总体来说,不同部位的输尿管结石自行排除的机率如下: 上段输尿管结石:25%。 中段输尿管结石:45%。 下段输尿管结石:70%。可采用中西医结合的疗法排石治疗,缺点是患者需耐受排石的痛苦。三、 应用体外冲击波碎石术(ESWL)处理输尿管结石有研究表明,应用ESWL技术可以在不进行局部或全身麻醉的情况下清除输尿管结石,而且并发症和副作用的发生率都很低。但是,应用ESWL治疗输尿管结石通常需要更高的冲击波能量及更多的冲击次数。对于复杂的结石病例,联合应用ESWL和微创辅助治疗方式(如应用支架管或输尿管导管)能获得更好疗效。 输尿管结石可以选择输尿管导管或支架管通过结石或者留置输尿管导管于结石下方行原位碎石处理,也可以将输尿管结石逆行推入肾脏后再行碎石治疗(“推入后碎石”方案)。目前,在不需要辅助治疗的帮助下,大多数输尿管结石行原位碎石治疗即可获得满意疗效,并且不需任何麻醉,只需行镇痛和镇静处理即可。 不同部位输尿管结石处理的难易程度也不同,输尿管近端,中端,远端结石在行ESWL治疗后的疗效总结如表表3 文献报告中ESWL治疗输尿管结石的治疗效果结石部位病例数结石清除率%辅助治疗%麻醉%再次ESWL%近端(30篇报告)882577.4(63-100)13.011.310.0中端(24篇报告)42980.3(60-98)4.34.38.2远端(38篇报告)689677.9(59-100)12.911.19.4 将输尿管导管通过结石或者放置在结石下方,这样在结石周围就可形成一个扩大的充满液体的腔室。尽管有报道显示该治疗方案能够取得一定的治疗效果,但是再次接受治疗的几率并没有明显降低。输尿管插管对治疗大的和包裹很紧的输尿管结石可能会有一定的帮助,但是这一假设未能被证实。放置支架的另一个原因是可以帮助对小的和透X线的结石进行定位,也可以通过支架向肾脏集合系统注入造影剂来发现阴性结石。四、输尿管结石的手术治疗 4.1 输尿管镜碎石 过去二十年,输尿管镜碎石以令人瞩目的方式不断改变着输尿管结石的治疗方案。今天,输尿管镜碎石在全球众多泌尿外科治疗中心已得到了广泛的运用。然而,相对于ESWL而言,输尿管镜碎石仍属于一种创伤性的治疗手段,目前,直径1mm以上的输尿管结石是否为输尿管镜碎石的适应症,仍存在争议。各种新式输尿管镜(半硬式和软镜)以及碎石设备已经在临床上逐渐得到运用[1]。内窥镜基本操作技术已经得到较好规范,如在术前预防性使用抗生素使尿液无菌;术前拍摄定位片以确认结石位置;手术间常规配备透视设备等。 内窥镜碎石主要依赖各种不同碎石设备,如超声碎石、液电碎石、激光碎石或气压弹道碎石等,将结石击碎成粉末或直径≤2mm的碎片。而对于那些小结石以及直径≤5mm的碎片首选用套石篮或抓钳将其取出。虽然使用活塞注射器或流量调节泵灌洗可以确保手术视野的清晰,但是较大的碎片或结石本身会在灌洗的过程中向上移动进入肾盂或肾盏,严重时甚至会发生输尿管穿孔的情况。穿孔时使用安全导丝可防止假道形成。 手术碎石操作结束后是否放置支架也存在着争议[1]。这主要取决于输尿管粘膜被结石或输尿管镜损伤的程度。输尿管口扩张或激光碎石后通常需要在透视引导下放置单J或双J管,并保留一周左右。手术时间一般10~60分钟,但输尿管软镜手术时间较长。如果结石较坚硬,最好在手术前数天先行输尿管插管。术后2~12周内患者通常应行腹部平片、超声或排泄性尿路造影检查进行复诊。 4.2 临床效果 美国泌尿外科学会输尿管结石临床指南专家组在1966~1996年之间进行了一项荟萃分析,结果于1997年以指南的形式发表在Journal of Urology [2]。结果显示:近端和远端输尿管结石的术后无石率分别为72%和90%;当结石直径小于10mm时,这一数据分别为56%和89%。 对过去三年文献的分析显示,术后无石率有了明显的提高。半硬性和/或软性输尿管镜处理远端输尿管结石的术后无石率为90%~100%,而近端结石则仅有74%。当然,这一结果比97年之前已有了显著改善。对小儿和肥胖患者的分析也可得到相似的结论。有95%的患者行单次输尿管镜就获成功,疗效最好的为输尿管镜下段钬激光碎石,尤其是对于近端输尿管结石,该技术有望替代ESWL,如对肥胖患者或结石较小的患者进行碎石治疗。 4.3 并发症 文献报告近段和远段输尿管结石术后急性并发症的发生率分别为11%和9%[2]。输尿管狭窄是唯一的远期并发症,据估计其发生率为1%。 并发症的发生率与所使用的设备和/或泌尿外科医生的专业技能有明显关系[3]。目前文献报告并发症的发生率为5~9%,较为严重的并发症发生率为1% 。 主要的急性并发症仍然为输尿管粘膜撕脱,处理方法包括自体肾移植或输尿管-回盲部成型。 结石停留部位的输尿管穿孔是输尿管狭窄的主要危险因素,大部分的穿孔可在术中发现,置管2周即可。 4.4 结论 输尿管镜设计、各种附属设备及输尿管镜应用技术上的进步显著提高了输尿管结石的术后无石率,降低了死亡率[3]。意味着对于有经验的泌尿外科医生而言,使用新一代的输尿管镜不仅能处理远端输尿管结石,同样也能处理近段输尿管结石,尤其是当结石直径小于10mm时。ESWL和输尿管镜都能够作为处理各部位输尿管结石的可选方法。 4.5 争论: ESWL或输尿管镜能用于取石吗? 这是一个有争议的问题,争论一直存在,针对每一种方法都有反对意见。尽管相对于输尿管镜而言ESWL再次治疗的可能性较大,但其拥有微创、无需麻醉等优点,即使加上各种辅助治疗措施,ESWL仍可算上是一种微创的治疗方法。 另一方面,在大多数文献中输尿管镜被认为是一种在麻醉下进行的能够“一步到位”的治疗方法。有多篇文献报告了输尿管镜和ESWL之间的对照研究,但是大部分焦点集中在远端输尿管结石[1]。尽管这些文献都已证实上述一些结论,但少数人仍然认为基于微创性考虑,输尿管结石的治疗还是应首选ESWL。 尽管输尿管软镜和各种激光技术的进步使更多的中、下段输尿管结石可以通过输尿管镜处理,但目前关于反复行输尿管镜操作对输尿管的影响资料却很少。此外,输尿管镜仍需要麻醉这一点尚无法改变。 输尿管结石的大小也是制约ESWL应用的一个因素,但输尿管镜也要求尽可能去除残余结石碎片。 总而言之,判定这两种方法孰优孰劣是很困难的,或者说是不可能的。对于泌尿外科医生而言,对于一个患者具体选择何种诊疗方法最合适,取决于他的经验、所拥有的设备及治疗环境。 五 输尿管结石积极治疗的建议 ESWL和输尿管镜究竟哪种方法是治疗输尿管结石的最佳方法,目前还存在争议,特别在对下段输尿管结石的治疗上。这两种方法各有利弊,但是ESWL无需麻醉,并发症少。虽然相当部分ESWL治疗的患者需再次治疗,但对于输尿管远端结石这种方法仍然有效。微创治疗失败的患者往往需要开放手术取石。后腹腔镜手术是微创的,可作为开放手术的替代方法,这两种方法也可用于ESWL和输尿管镜治疗有禁忌时,如结石位于狭窄段输尿管的近端。 值得注意的是,只有尿酸结石才能通过口服溶石药物溶石,而那些含有尿酸铵或尿酸钠的结石则不行。对于X线下显示低密度影的结石,可以利用输尿管导管或双J管协助定位。感染性结石、尿酸结石、胱氨酸结石和纯磷酸钙结石患者中的某些特殊病例,可以利用经皮溶石药物灌注法提高结石的清除率。 表4、表5、表6 分别为2006年欧洲泌尿外科学会推荐的输尿管结石诊疗指南,用数字(1,2,3)表示治疗方式选择的顺序。如果两种治疗方案具有相同疗效则被标记相同的数字。首选者标记为1。表4 上段输尿管结石积极治疗的原则结石的类型治疗方法LEGR不透X线结石1原位ESWL2 逆行“上推”后ESWL3 半硬或软输尿管镜下碎石4 经皮肾镜、输尿管镜顺行碎石1aAB感染性结石和结石合并感染假如没有梗阻或有症状的感染已充分控制,这类结石的处理于其它结石相同1aA尿酸/尿酸盐结石1 支架+口服溶石药2 原位ESWL(静脉或逆行造影下)+口服溶石药3 半硬或软输尿管镜下碎石2bB胱氨酸结石1原位ESWL2 逆行“上推”后ESWL3 半硬或软输尿管镜下碎石4 经皮输尿管镜顺行碎石2aB表5 中段输尿管结石积极治疗的原则结石的类型治疗方法LEGR不透X线结石1原位ESWL,俯卧位1 半硬或软输尿管镜下碎石2 插输尿管导管或静脉造影下ESWL2 逆行“上推”后ESWL3 经皮肾输尿管镜顺行碎石2a2aBB感染性结石和结石合并感染假如没有梗阻或有症状的感染已充分控制,这类结石的处理于其它结石相同2aB尿酸/尿酸盐结石1原位ESWL,俯卧位1 半硬或软输尿管镜下碎石2 插输尿管导管或静脉造影下ESWL2 逆行“上推”后ESWL2 支架+口服溶石药3 经皮肾输尿管镜顺行碎石2a2aBB胱氨酸结石1原位ESWL,俯卧位1 半硬或软输尿管镜下碎石2 插输尿管导管或静脉造影下ESWL2 逆行“上推”后ESWL3 经皮肾输尿管镜顺行碎石2a2aBB表6 远段输尿管结石积极治疗的原则结石的类型治疗方法LEGR不透X线结石1原位ESWL1 输尿管镜+碎石:输尿管硬镜+超声、激光或弹道/气压弹道碎石或使用半硬输尿管镜2输尿管导管+ESWL1b1bAA感染性结石和结石合并感染假如没有梗阻或有症状的感染已充分控制,这类结石的处理于其它结石相同1bA尿酸/尿酸盐结石1原位ESWL(静脉用造影剂)1 输尿管镜+碎石2 插输尿管导管(+造影剂)+ESWL2 PN+顺行性造影+原位ESWL33BB胱氨酸结石1原位ESWL1 URS+碎石:输尿管硬镜+超声、激光或弹道/气压弹道碎石或使用半硬输尿管镜2输尿管导管+ESWL33BB上述治疗原则是欧洲泌尿外科学会对输尿管结石治疗的推荐方法,医生要结合病人的情况,选择对患者来说最合适、损伤最小、并发症风险最小的诊疗方法。这并不是说其他的方法是不能用的。比如腹腔镜下输尿管切开取石术[4],在欧洲泌尿外科学会推荐的治疗输尿管结石的方法中,没有被推荐。但此方法自1992年Raboy等首次成功进行了临床手术后,已迅速推广。该术式有切口小、损伤小、恢复快、患者痛苦小等优点,基本取代肾盂输尿管中上段切开取石。参考文献1 Elashry OM, Elbahnasy AM, Rao GS, Nakada SY, Clayman RV. Flexible ureteroscopy: Washington University experience with the 9.3F and 7.5F flexible ureteroscopes. J Urol 1997;157:2074-2080.2 Segura JW, Preminger GM, Assimos DG, Dretler SP, Kahn RI, Lingeman JE, Macluso JN Jr. Ureteral stones clinical guidelines panel summary report on the management of ureteral calculi. J Urol 1997;158:1915-1921.3 Harmon WJ, Sershon PD, Blute ML, Patterson DE, Segura JW. Ureteroscopy: current practice and long-term complications. J Urol 1997;157:28-32.4 柯莽,王天济,余洪元,等. 后腹腔镜下输尿管上中下段切开取石术. 临床泌尿外科杂志, 2006;21:129-130.
[摘要] 索拉非尼(sorafenib)是第l个口服的多靶点生物靶向抗肿瘤新药,通过抑制C-RAF和B-RAF的丝氨酸/苏氨酸激酶活性,抑制VEGFR、PDGFR、FLT3和C-KIT等酪氨酸激酶活性[1],抑制Mcl-1翻译[2]以及抑制致癌性RET突变[3]等,起到同时抑制肿瘤细胞增殖和血管生成的双重作用。Ⅰ~II期临床显示了其良好的耐受性和安全性及抗肿瘤活性,Ⅲ临床试验结果再次证实索拉非尼能明显片延长晚期肾细胞癌患者的无进展生存期和总生存期,显示了明显的抗肿瘤活性。与其它药物联合应用显示了良好的耐受性和治疗前景。2005年12月美国FDA快速批准了索拉尼用于冶疗晚期肾细胞癌。2006年9月,索拉非尼(商品名:多吉美)在中国经SFDA批准上市治疗转移性肾癌。[关键词] 索拉非尼 靶向治疗 多激酶抑制剂 晚期肾肿瘤Abstract: Sorafenib is a novel and oral multiple targeted agent which can inhibit tumor cell proliferation and Angiogenesis by inhibiting the activation of manifold kinases . PhaseⅠ~II clinical trial had revealed that Sorafenib was safe 、tolerated and effective in treatment of renal cell carcinoma. Phase Ⅲ clinical trial demonstrated that sorafenib is effective in treatment of patients with advanced renal cell carcinoma and significantly prolonged progression-free survival(PFS) and overall survival(OS) of the patients . Sorafenib in combination with other medicine was well tolerated with promising efficacy in patients。1 索拉非尼单药治疗晚期肾癌临床试验1.1 I期临床试验Strumberg 等总结了目前的4个索拉非尼Ⅰ期临床试验结果[4-7]。当剂量为每次400mg,每日2次以上时多数副反应为轻中度反应,主要发生的副反应有:疲劳(40%),食欲减退(35%),皮疹或皮肤剥脱(27%),手足综合征(25%)。大多数接受600mg-800mgmg每日两次的病人最终由于不良反映而减量至400mg。因此,索拉非尼口服的最大耐受剂量为400mg每日2次,其中一项试验表明, 在400mg bid组和更高剂量组的曲线下面积和最大血浆浓度都是相似的[4]。索拉非尼400mg bid时血浆的药物浓度高于抑制Raf激酶、VEGFR以及PDGFR所需的浓度[8]。1.2 II期临床试Ratain等[9]报道了II期安慰剂对照的随机终止临床试验( randomized discontinuation trial, RDT)结果。该试验共有202例晚期肾细胞癌患者入组,接受索拉非尼400mg bid 共12周的诱导治疗后,采用WHO双径测量标准评价疗效。期中有58例因肿瘤进展(增大≥25%)或其他原因退出研究,有79例晚期肾细胞癌患者(其中73例患者肿瘤缩小≥25% )继续服用索拉非尼( 12 周后该组患者的PFS为40 周), 另外65例肿瘤稳定者再接受随机分组, 其中32例继续接受索拉非尼, 33例接受安慰剂治疗。随机分组后的第12 周, 索拉非尼组和安慰剂组无疾病进展患者的比例分别为50%和18% ( P = 010087) 。索拉非尼治疗组的PFS为163天, 而安慰剂组只有41天( P = 010001). 本研究中202 例RCC 患者中位PFS 为29周。此RDT中有32例晚期肾癌患者既往未接受全身抗肿瘤治疗, 索拉非尼作为一线用药。经12 周诱导治疗后的导入期治疗后, 8例患者退出试验, 17例患者继续接受索拉非尼治疗, 7例患者被随机分配(索拉非尼组n = 3, 安慰剂组n = 4) 。接受索拉非尼治疗最初12周后进行疗效评价, 6例(18.18%) PR, 8例( 25.10% ) MR, 10 例( 3111% ) SD, 3 例(9.14% ) PD, 5例(15.16%) 未完成疗效评价。在32例患者中位PFS为40 周, 疾病控制率为75% ,导入期后继续服用索拉非尼的17例患者的中位PFS达64周, 而本研究中所有202 例肾癌患者的中位PFS仅为29 周, 提示索拉非尼可作为晚期肾癌治疗的一线用药。B. Escudier等[10]报导了比较索拉非尼和干扰素一线治疗转移性肾癌的有效性和安全性的II期RDT试验,共入组188个病例,的最终结果。第一部分:疾病控制率,索拉非尼组(SOR)/干扰素组(IFN)为79%/64%;中位PFS:SOR/IFN为5.7月/5.6月;疾病无进展率:SOR/IFN在观察3月、6月、12月时分别为90.0%/70.4% 、45.9%/46.5%、11.5%/30.4%。在皮肤损害、腹泻、类感冒样症状等不良反应二者发生率相似。第二部分:IFN组因疾病进展而换用索拉非尼400mg bid的50个病例组中间FPS为5.3个月,索拉非尼组因疾病进展而加量至600mg bid 的44病例组中间FPS为3.6月。表明:索拉非尼作为一线用药及作为应用IFN进展后的二线用药均有明显的抗肿瘤活性。 P. Maroto-Rey 等报导了一组应用索拉非尼作为一线治疗的临床试验[11]。该组病人不能耐受或不适合免疫治疗,均经细胞学或组织学证实为肾透明细胞癌,共入组26人,观察至2006年底,初步结果显示治疗药物索拉非尼有良好的耐受性和临床疗效。1.3 III期临床2007年Bernard Escudier, M.D., Tim Eisen等在新英格兰杂志上报道了晚期肾癌多中心随机对照(Treatment App roaches in Renal Cancer Global Evaluation Trial, TARGETs) Ⅲ期临床试验结果[12],这是迄今规模最大的晚期肾癌的随机对照研究。本研究的入组标准为: ①组织学/细胞学证实为不可切除性和/或转移性肾细胞透明癌; ②有可测量病灶; ③没有脑转移; ④最近8个月内系统性治疗失败; ⑤ECOG行为状态评分为0或1; ⑥器官功能良好; ⑦Motzer评分为中低度。从2003年11月到2005年2月共有903例入组, 以1:1随机分组, 451例接受索拉非尼治疗, 452例入安慰剂组。2005年1月进行的关于无进展生存情况的单项计划内分析结果显示索拉非尼组和安慰剂组的客观有效率分别为10%(其中1例患者CR) 和2%, 分别有74%和53%的患者病情稳定, 临床受益率分别为84%和55%。PFS分别为5.8个月和2.8个月, 索拉非尼组的较安慰剂组延长了一倍( P < 0100001) 。且索拉非尼较安慰剂治疗显著改善了病人的生活质量。本研究起初没有设计交叉使用索拉非尼, 由于这一结果显示索拉非尼组的PFS显著优于安慰剂组, 因此, 中期结果分析后允许安慰剂组中疾病进展的216例患者在2005年6月30日开始转为接受索拉非尼治疗. 将安慰剂组中交叉服用索拉非尼的患者终检后再进行统计分析,结果显示,索拉非尼组OS为17.8个月,而安慰剂组为14.3个月,索拉非尼组/安慰剂组HR=0.78,P=0.0287。按照O'Brien-Fleming界线要求P贫血、腹泻、恶心、寒战、白细胞减少、足综合症、转氨酶升高Sorafenib(S)+gemcitabine(G) S 400mg bid 、G 800 mg/m2 i.v. 在 1, 8 ,15和以后每 28II53.9足综合症、发热、疲劳、呕吐、咯血、表1 Sorafenib 单药与Sorafenib联合其它药物的临术疗效及不良反应对比展望 索拉非尼是基于对肿瘤发生的分子生物学机制进一步明确的基础上研制成功的新药,在晚期肾癌的药物治疗领域具有与既往药物完全不同的作用机制,其抗肿瘤作用通过多靶点抑制肿瘤细胞和肿瘤血管内皮细胞信号传导,而起到抑制肿瘤细胞生长和肿瘤血管形成,而非细胞毒效应。因此毒副作用较轻,耐受性好。多中心临床研究已证实索拉非尼能明显延长PFS和OS,索拉非尼和其它抗肿瘤药物的联合应用被越来越多的研究者所关注,初步临床试验显示,索拉非尼和其它抗肿瘤药物联合比单用索拉非尼可获得更高的临床受益率和更长的PFS和OS。如何进一步明确肿瘤发生发展的机制,联合其它分子靶向药物,以及如何确定索拉非尼联合其它抗肿瘤机制药物的最佳方案以提高临床疗效及耐受性。
摘要 在过去20年,非特异性免疫治疗被认为是晚期肾细胞癌治疗标准。近年来,随着对肾癌生物学和分子发病机制的加深理解,分子靶向治疗已成为肿瘤治疗的研究热点,相继有多种分子靶向治疗药物问世,在转移性肾癌治疗中取得了令人瞩目的成果。2006年1月美国食品和药品管理局(FDA)正式批准了舒尼替尼(sunitinib)用于治疗转移性肾细胞癌(mRCC)。本文就舒尼替尼治疗转移性肾细胞癌的研究进展进行简要阐述。关键词 靶向治疗 舒尼替尼 肾细胞癌Recent advance of sunitinib in matastatic renal cell carcinoma treatment.Abstract During the past 20 years,nonspecific immune approach has been considered the standard treament for advanced renal cell carcinoma. But recently,with the better understanding of the biological and molecular pathogenesis of RCC , molecular targeted therapy has become a hot spot in the treatment of tumour,some kinds of molecular targeted drugs appeared and impressive effect has been achieved.Sunitinib was approved by American FDA in Jan 2006 for the treatment of matastatic renal cell carcinoma. This passage give a brief review about the development of treatment for advanced RCC by sunitinib.Key words targeted therapy sunitinib renal cell carcinoma肾细胞癌是我国泌尿生殖系统常见的恶性肿瘤之一,对放、化疗均不敏感,约30%的肾细胞癌患者在就诊时或手术后可能出现转移,转移性肾细胞癌预后较差,中位生存期6~12个月,5 年生存率低于10%。免疫治疗及生物化疗是目前治疗转移性肾细胞癌的一线治疗方法,但其总有效率只有10%~20%,并有严重的副作用,限制了进一步应用。近年来,随着对肾细胞癌分子靶向治疗研究的深入,大量的临床试验研究已经证明了分子靶向治疗在转移性肾细胞癌的疗效。苹果酸舒尼替尼(sunitinib malate,SU11248,sutent)是一种新的口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂,具有抗血管生成和抗肿瘤的双重作用,分别于2006年1月和7月获得美国FDA和欧洲批准用于治疗转移性肾细胞癌。1.作用机制肾细胞癌是一种高度血管化的恶性肿瘤, 其发病的分子机制涉及VHL肿瘤抑制复合物由于基因突变导致其功能丧失,使下游HIF1α、HIF2α积聚[1],致使血管内皮生长因子(VEGF)、表皮生长因子受体(EGFR)、血小板衍生生长因子(PDGF) 与转化生长因子-α(TGF-α)等蛋白过表达。而这些因子在肿瘤的发生、发展和转移过程中均起了相当重要的作用[2]。舒尼替尼为一小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂,能够有效抑制血小板衍生生长因子受体(PDGFRα和PDGFRβ),血管内皮生长因子受体(VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3),干细胞因子受体(KIT),类Fms酪氨酸激酶-3(FLT3),集落刺激因子I受体(CSF-1R)和胶质细胞源性神经营养因子受体(RET)。血管内皮生长因子受体1、2、3(VEGFR-1,2,3)具有酪氨酸激酶活性,能激活细胞内信号通路,最终引起肿瘤血管生成。血小板衍生生长因子受体α和β(PDGFR-α,β),在很多肿瘤中均有过度表达。在肿瘤增殖过程中,PDGFR上调,刺激内皮细胞周围的间质细胞和成纤维细胞的生长和增殖[3]。舒尼替尼可以同时阻断VEGFR和PDGFR信号转导通路,从而达到更强的抗血管生成作用。研究发现,同时阻断VEGFR、PDGFR及其他多种酪氨酸激酶的活性比单独阻断一种酪氨酸蛋白激酶的抗肿瘤效果更强[4-7]。2.药代动力学研究药物代谢动力学数据主要来自于135名健康志愿者和266名实体瘤病人[8]。舒尼替尼在口服给药后6~12小时(Tmax)达到最高血浆浓度(Cmax),50~100 ng/ml 是抑制受体磷酸化要求的最小血浆浓度。进食对生物利用度和活性代谢产物暴露率无影响。体外实验表明舒尼替尼及其主要活性代谢产物的人血浆蛋白结合率分别为95%和90%,在100~4000ng/ml的浓度范围内无浓度依赖性。表观分布容积(Vd/F)为2230L。在25~100mg的剂量范围内,血浆药时曲线下面积(AUC)和最大血浆浓度(Cmax)随剂量成比例增加。舒尼替尼主要由细胞色素P450 CYP3A4代谢,产生的主要活性代谢产物被CYP3A4进一步代谢。其主要活性代谢产物占总暴露量的23~37%,主要通过粪便排泄。在一项C14标记的舒尼替尼质量平衡的人体试验中,剂量的61%是通过粪便排出,而肾脏排泄的药物和代谢物约占剂量的16%。总口服清除率(CL/F)为34~62升/小时。患者间的变异系数为40%。舒尼替尼及主要活性代谢物的半衰期(t)分别为40~60 h和80~110 h。达稳态血药浓度时,舒尼替尼及主要活性代谢物血药浓度总量为62.9~101 ng/ml。舒尼替尼在健康志愿者和肿瘤患者的药代动力学特征无明显差异。3.临床前研究在临床前研究中,舒尼替尼在很多细胞株和动物移植瘤模型中表现出抑制肿瘤生长和增殖的作用。在对HT-29和Colo205结肠癌、NCI-H226非小细胞肺癌、WM-266-4黑色素瘤、786-0肾细胞癌、A431表皮样癌移植瘤动物模型的研究[9]中,每日给药一次能使肿瘤消退,且不产生耐药现象。在移植瘤动物模型中,舒尼替尼联合多西紫杉醇、氟尿嘧啶或阿霉素等化疗药物用于乳腺癌的移植瘤动物模型,或舒尼替尼联合顺铂用于小细胞肺癌,均能观察到相加或协同的治疗作用,而且受试动物的耐受性良好,死亡率小,体重无减轻。对这种联合用药作用机制的研究表明,主要是通过抑制存在于肿瘤、间质和内皮细胞内代偿性激活的促存活信号通路,从而诱导肿瘤细胞死亡而实现的[10]。4.临床研究4.1 I期临床试验 舒尼替尼的I期临床试验在多种恶性实体瘤中进行,治疗方案包括:2/1方案(给药2周,休息1周,3周为1周期)、2/2方案(给药2周,休息2周,4周为1周期)、4/2方案(给药4周,休息2周,6周为1周期);剂量水平为:25mg/d、50mg/d、75mg/d和100mg/d.研究发现,50mg/d剂量水平产生的血药浓度大于50 ng/ml,而该浓度水平在临床前研究中显示足以抑制PDGFR 和VEGFR的活性。在75mg/d的剂量水平,患者即开始出现剂量限制性毒性(DLT),如疲乏、无力、血小板减少等[8]。疲乏是最常见的毒副反应,主要在服药2周后出现,在停药阶段可以恢复。在早期疗效分析时,1例甲状腺癌、4例转移性肾细胞癌、4例神经内分泌肿瘤、6例GIST患者观察到部分缓解(PR),这些疗效主要是在50mg/d和75mg/d的剂量水平,2/2或4/2方案中观察到[11]。基于这些I期临床试验的结果,50mg/d,2/2或4/2方案表现出显著的抗肿瘤活性和较好的药物耐受性,从而成为II期临床试验推荐治疗方案。4.2 II期临床试验 2006年,Motzer等[12,13]报告了两项未设对照的II期临床试验,舒尼替尼作为二线药物分别治疗63例和106例经免疫治疗失败的mRCC患者,给药方法为50mg/d ,4/2方案。第1个试验结果显示25例(40%)PR, 17例(27%)稳定(SD)超过3个月,中位疾病无进展生存期(PFS)为8.7个月,中位总生存期(OS)为16.4个月。第2个试验结果显示36例(34%)达PR,30例(29%)SD超过3个月,中位PFS为8.3个月。在这两项试验中,常见的主要毒副反应为:疲劳(28%)、腹泻(20%)、口腔炎(26%)、皮炎(12%)、高血压(1l%)。这些反应在停药后可以消失,在治疗过程中也能积极预防和处理。基于该研究结果,美国FDA批准了舒尼替尼用于晚期RCC的治疗。2007年ASCO年会上Rosenberg等公布了更新的临床研究数据,在168例可评价的患者中,ORR为45%,中位PFS为8.4个月,中位OS为22.3个月,中位有效持续时间为11.6个月,包括1例患者出现完全缓解(CR)大于2年,2年存活率为48%。更新的数据显示舒尼替尼二线治疗晚期RCC的OS接近2年,与传统二线治疗药物12.7个月相比,明显延长,该数据进一步肯定了舒尼替尼作为二线治疗的疗效。George等[14]报告了一项舒尼替尼用于贝伐单抗(bevacizumab)治疗后复发的61例mRCC患者的II期临床研究。结果显示,23%的患者PR,35例患者(57%)疾病进展(PD)。中位有效持续时间为36周,PFS为30周,2年生存率为48%。研究结果显示舒尼替尼治疗贝伐单抗复发的mRcc患者是有效的,而且两药无交叉耐药现象[15]。4.3 III期临床试验 2006年ASCO会议上Motzer等[13]报道了一项Ⅲ期随机对照试验,比较舒尼替尼和干扰素α(IFN-α)作为一线治疗mRcc的疗效。750例未经治疗的转移性肾透明细胞癌患者按1:1随机分为舒尼替尼组(给予50mg/d、用药4周停药2周的推荐用法)和IFN-α组(皮下注射,每周3次,第1周3MU,第2周6MU,第3周以后9MU,6周为1个周期),2006年2月后允许使用IFN-α治疗的患者在疾病进展后可以转换为舒尼替尼治疗。研究的主要终点为PFS,次要终点为OS、ORR、安全性和患者自述转归,以实体瘤疗效评价标准(RECIST)为标准评估患者最佳反应率。2008年ASCO年会公布了该试验的最新结果,舒尼替尼组和IFN-α组OS分别为26.4个月与21.8个月(P=0.051),排除IFN-α组中接受其他治疗交叉所带来的影响因素,两组患者OS分别为26.4个月与20.0个月(P=0.0362)。在研究后未接受其他治疗的患者中,舒尼替尼组中位OS达IFN-α组2倍(28.1个月对14.1个月, P= 0.003)。研究者评价的舒尼替尼组与IFN-α组ORR分别为47%与12%,独立分析机构评价结果则分别为39%与8%。两组的mPFS分别为11个月和5个月(P、高血压、皮疹、手足综合症、皮肤颜色改变、味觉改变、厌食和出血[16]。严重的不良反应包括:左心室功能障碍、QT间期延长、出血事件、高血压、甲状腺功能低下、肾上腺功能异常、胰腺功能异常、静脉栓塞事件、癫痫以及肝功能、胰酶、肌酐水平升高、血液学反应等实验室异常[17]。特别需要注意的是甲状腺功能减退,Rini等报道舒尼替尼治疗的73例转移性RCC患者,可评价的66例中有56例(85%)甲状腺功能试验结果显示有一项或多项异常。虽然甲状腺激素可改善该症状,但需要常规监测,有待进一步研究。一项正在进行的、国际性、开放的、扩展入组试验分析了舒尼替尼作为转移性肾癌一线和二线治疗<6月(短期)和≥6月(长期)的安全性。结果表明晚期肾癌患者舒尼替尼长期治疗与总体增加的不良事件发生率有关,但严重的毒性反应并不累积。6.联合用药舒尼替尼联合其他药物治疗晚期RCC的研究也在开展中。2007年ASCO年会上发布了一项关于舒尼替尼联合吉非替尼(Gefitinib)治疗31例mRCC患者的II期临床研究初步结果。舒尼替尼(4/2方案)联合吉非替尼250mg/d的最大耐受剂量(MTD)为37.5mg。在36例可评价患者中,11例(30%)PR,15例(42%)SD。毒副反应主要是腹泻(10%)和胃肠出血(6%),2例患者因治疗相关毒副反应退出试验组。某些患者还出现心室射血分数减少和心律不齐,但在治疗中断后可逆转。初步研究结果显示舒尼替尼联合吉非替尼治疗mRCC具有较好的耐受性和临床有效性。该试验目前仍在进行,入组患者数在增加,有待进一步的研究结果。7.总结及展望舒尼替尼是一种新型小分子多靶点的酪氨酸激酶抑制剂,同时被欧洲泌尿外科学会(EAU)[18]及美国国家综合癌症网(NCCN)[19]以最高级别推荐为晚期肾细胞癌的一线药物。临床试验研究证明舒尼替尼在晚期RCC治疗中表现出了确切的抗肿瘤效应,但完全缓解率低,这与舒尼替尼主要是抑制肿瘤细胞和新生血管的形成,而不能直接杀死肿瘤细胞有关。而且单个多靶点药物无法对其作用的每个靶点都达到各自的最佳抑制浓度。因此,如何与不同作用机制、作用不同靶点的药物或免疫制剂、传统化疗药物联合应用,进一步提高疗效减少不良反应,将成为未来研究的方向。