周丁华,吕伟,王国经,万葆冬,卫冰,张建华,陈圣,张建国(第二炮兵总医院 解放军肝胆胃肠病中心,北京,100088)[摘要] 目的 观察高强度聚焦超声(HIFU)治疗腹部实体肿瘤的疗效及安全性。 方法 应用RJC200型型高强度聚焦超声设备对92例腹部实体肿瘤患者进行治疗,并观察其疗效及并发症。 结果 PR 11例(11.6 ),SD 50例(54.5 ),PD 31例(33.7 ),全组无CR病例,RR 11.4 ,DCR为65.7 。治疗后82.9% 的患者疼痛症状明显缓解,其中1例出现轻度皮肤灼伤,全部病例未出现胰漏、出血、胃肠道穿孔等并发症。 结论 HIFU 对腹部实体肿瘤是一种安全有效的局部治疗方法。[关键词] 腹部实体肿瘤;高强度聚焦超声Clinical Investigation of High Intensity Focused Ultrasound for the Treatment of Patients with Solid Tumor in the Abdomen Zhou Ding-Hua,Lv Wei,Wang Guo-Jing,et al. (Center of Hepatobiliary and Gastrointestinal Disease, Chinese PLA Second Artillery General Hospital, Beijing 100088,China )[Abstract] Objective To investigate the effect and safety of high intensity focused ultrasound (HIFU) for the treatment of patients with Abdominal Solid Tumor. Methods Ninety two patients with Abdominal Solid Tumor were treated by HIFU, and its efficacy and safety were investigated. Results 11 in all 35patients attained PR (11.6%), 50 patients attained SD (54.5%), and the overall response rate (CR+PR) was 11.4%. Easement of pain was attained in 76 of 92 (82.9%) patients with lumbago and bellyache. No complications (i.e. sever shin burn, pancreatic leakage, bleeding, gastrointestinal perforation) occurred in all patients. Conclusion HIFU is an effective and safe way for the treatment of Abdominal Solid Tumor.[Key words] Abdominal, Solid Tumor, HIFU 高强度聚焦超声(HIFU)作为一种新的肿瘤治疗手段使得一些失去手术机会,年老体弱失去放、化疗机会的肿瘤病人提供了治疗可能,并且得到了较满意的临床治疗效果。我院2009年7月-2010年2月应用该技术治疗腹部原发或继发肿实体肿瘤患者92例,取得良好疗效,现报道如下。1 材料和方法1.1 一般资料选取本院2009年7月至2010年1月收治的腹部实体肿瘤患者92例,男性58例,女性34例,年龄28~71岁,中位年龄51岁。所有病例均经病理学确诊,其中原发性肝癌51例,胰腺癌29例,腹膜后淋巴结转移瘤12例(原发病分别为:结直肠癌5例,胃癌4例,胆管癌3例,恶性胃肠间质细胞瘤3例);所有病例均伴上腹部或腰背部疼痛;所有病例均可通过B超检查显示病灶,病灶直径最小2.5 cm,最大12.5 cm,平均(6.8±1.1)cm,所有病例Karnofsky评分≥60分,预计生存时间≥3个月;心电图正常,无出血倾向。1.2仪器设备及主要参数 HIFU治疗采用重庆海扶医疗设备有限公司研制的JC200型高强度聚焦超声肿瘤治疗系统。该系统采用超声定位,超声频率1MHz±10 ,输入电功率0.5~2kW ,焦域声强为900~4000 W/cm ,有效治疗深度1~15 cm,治疗介质为脱气自来水,单元发射时间(t1)一般在0.1~0.2 S。占空时间(t2)t2:tl≈1:1~2:1,每点次数(N)30~80次。实测焦点为3mm×3mm×8mm。治疗前后检查和治疗后的随访检查均采用TOSHIBA-240型超声诊断仪和螺旋CT。1.3 治疗方法治疗方案 根据患者的一般情况、B超检查所确定的病灶位置、大小、形态、与邻近器官的关系等共同制定。治疗计划包括治疗范围、治疗层面数、每个层面面积和治疗点数。最后在计算机自动控制下,由深到浅治疗靶区内的各个层面,直至覆盖整个预定的治疗靶区。1.3.1 治疗体位病人取附卧位,静脉复合麻醉,对着机载B超定位探头进行超声定位,以确定治疗的范围、大小和层面。1.3.2 治疗范围 依B超扫描所见病灶的位置、大小、形态及其临近关系,确定HIFU治疗范围。1.3.3 治疗次数 患者每天治疗1次或隔天治疗1次,92例患者共接受了368次HIFU治疗,最少的1次,最多12次。1.4 疗效评价标准及随访1.4.1 评价近期疗效根据WHO标准[1],分别为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD),以CR+PR为有效(RR),CR+PR+SD为疾病控制(DCR)。1.4.2 疼痛缓解程度评价 治疗前后对患者的局部疼痛症状采用VAS疼痛评分法进行评分。患者自行选定0~10的数字以制定疼痛程度,即0为无痛,1~3为轻度疼痛,4~6为中度疼痛,7~10为重度疼痛。疼痛缓解度评价:0度,未缓解;1度,轻度缓解(疼痛减轻约1/4);2度,中度缓解(疼痛减轻约1/2);3度,明显缓解(疼痛减轻约3/4以上);4度,完全缓解(疼痛消失)。1.4.3 随访所有病例随访时间均超过2个月。1.5 生活质量评分 按Karnofsky(KPS)评分。无症状体征(100);能进行正常活动,有轻微症状及体征(90);勉强可进行正常活动,有症状及体征(80);生活可自理,不能维持正常生活及工作(70);有时需人扶助,但大多数时间可自理(60);常需人照顾(50),生活不能自理,需特别照顾(40);生活严重不能自理(30);病重,需住院积极支持治疗(20)。1.6 统计学方法采用SPSS 10.0统计分析软件,用t检验或秩和检验。2 结果2.1 局部疗效 92例患者共进行治疗368次,平均每例4次,其中PR 11例(11.6 %),SD 50例(54.5 ),PD 31例(33.7 ),全组无CR病例,RR l1.4 ,DCR为65.7 。2.2 疼痛缓解程度选取的92例患者均伴有腹部或腰背部疼痛症状,治疗前疼痛评分为:7.0±2.1;治疗后所有患者在药物止痛措施不变的情况下,疼痛评分降为4.1±1.0(P50℃的高温,通过热效应、空化效应和机械效应等物理作用是把组织或肿瘤组织发生凝固、变性坏死,从而达到治疗目的[2]。相关基础研究已证实,还可引起其他生物学效应如诱导细胞凋亡、上调细胞免疫功能等[3]。近年来临床研究表明,HIFU作为一种局部手段已得到广泛认同[4],在控制肿瘤局部病灶的同时,能迅速缓解疼痛、改善生活质量,且无明显不良反应[5,6,7]。采用JC200型聚焦超声肿瘤治疗系统将腹腔内多脏器实体恶性肿瘤杀灭,造成恶性肿瘤组织的变性及凝固性坏死,对中晚期恶性肿瘤取得了较好的临床疗效。本组92例患者均为中晚期进展性恶性实体肿瘤,此类患者不能耐受手术或拒绝手术,或术后复发和术后残留,并且已难以耐受正规放化疗。经HIFU治疗后,最大限度地杀灭肿瘤负荷,改善机体状况,减轻癌性疼痛,延长了肿瘤患者的生存期。本组72例有不同程度疼痛,治疗后95.8% 疼痛得以缓解。本组病例中除1例发生I0烫伤外,未出现穿孔、大出血、腹膜炎、胰瘘、严重烧伤等不良反应,表现出较好的耐受性。HIFU治疗适应证的准确掌握及靶区的精确定位是保证局部治疗是否彻底降低不良反应的关键。对实施多次治疗患者,要注意每次治疗条件(步、行、层距)及治疗范围的准确性(X、Y轴向的治疗区域),保证治疗过程的一致性和患者体位及机载B超图像的可重复性,以确保靶区的衔接,避免靶点的遗漏和过度治疗。HIFU作为中晚期肿瘤已失去传统治疗机会的一种候选治疗手段,以其无创、无全身毒副作用、疗效确切的特性,引起越来越多的领域关注。HIFU是一尖端技术为基础的,治疗肿瘤的新措施,目前在某些肿瘤治疗中已取得了可喜的疗效。然而,HIFU作为一种非侵入性体内深部肿瘤的技术,不能确保一次性彻底切除实体肿瘤病灶,这要求我们在超声定位、切除范围、治疗方式等方面做深入研究,术中HIFU,介入HIFU有可能成为腹部实体肿瘤治疗的重要手段。超声波的吸收与反射比较复杂与组织的界面有关,与组织的密度血管情况等都有关系,怎么样合理地使用恰当的剂量使之既能破坏肿瘤,又能保护正常组织是提高HIFU治疗效果的关键。虽然大多研究认为HIFU不会促进转移,但HIFU与肿瘤转移,HIFU与免疫的关系有待深入研究。另外,HIFU是一种局部治疗,怎么样配合好放化疗,治疗次序如何安排还有待探索。外科技术的发展遵循着从巨创--有创--微创--无创的演变轨迹,HIFU的出现为临床医师提供了一种真正的无创治疗手段。HIFU的应用不仅仅限于恶性肿瘤的直接治疗,还可用于良性肿瘤和非肿瘤疾病如恶性肿瘤慢性疼痛的姑息治疗、外科止血等。近来的技术发展和医学实践表明:在未来的外科领域中HIFU的应用将起到举足轻重的作用。我们相信,随着HIFU技术的发展和应用的普及,HIFU技术将更好地服务人类健康事业。参考文献1. Patrick Therase, SuSan G.Arbuck, Elizabeth A, et al. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. Journal of the National Cancer Institute, 2000, 92(3): 205-2162. Rove KO, Sullivan KF, Crawford ED .High-intensity focused ultrasound: ready for primetime. Urol Clin North Am. 2010, 37(1): 27-35.3. Williams AK, Martínez CH, Chalasani V, Chin J. High-intensity focused ultrasound: where are we and where to from here? Expert Rev Anticancer Ther. 2010, 10(1):33-40.4. 高强度聚焦超声肿瘤治疗系统临床应用指南( 试行). 中华医学杂志 2005, 85(l 2):796-7975. 李林平, 余晓敏. 1998~2006年我国HIFU文献的定量分析. 医学教育探索2008, 7(5):537-5416. 董宝玮, 张武. 高强度聚焦超声治疗应用进展. 中华医学超声杂志. 2005,2(1):1-27. 王智彪. 高强度聚焦超声(HIFU)的基础研究及临床应用. 21世纪医学工程学术研讨会论文摘要汇编.2001
1 临床资料患者女性,1岁8个月,主因间断发热50天,体检发现肝脏占位5天,于2009年6月16入院。患儿2007年10月11日足月顺产出生后,出现重度黄疸,持续3个月自然消退,后未再出现黄疸。2009年4月27日在当地接种“乙脑疫苗”3天后突发高热,体温最高达40.2℃,无寒战,当地诊断为“婴幼儿急疹”对症治疗后体温降至正常。此后每隔3天左右夜间均出现发热,体温波动于38.0-39.0℃,对症治疗后体温均能降至正常。2009年6月13日再次因发热到“中南大学湘雅医院”就诊,行腹部CT平扫+增强扫描提示:左肝巨大占位,肝母细胞瘤可能性大。为进一步治疗入我院,病程中无恶心、呕吐,无腹泻,皮肤巩膜无黄染,四肢无水肿。入院查体:体温 37.5℃,脉搏 160次/分,呼吸 21次/分,血压 100/60mmHg,体重 10Kg,发育正常,营养中等,神清,自动体位,查体合作。皮肤、巩膜无黄染,未见皮疹、出血点。全身淋巴结无肿大。心、肺、肛门及外生殖器均未见异常,脊柱四肢无畸形,四肢无水肿。专科情况:腹膨隆,腹式呼吸无受限,未见腹壁静脉曲张、胃肠型及蠕动波腹肌无紧张,全腹压痛(-)、反跳痛(-)。上腹部偏右可扪及一大小约13.0×12cm包块,质中,无压痛,活动度较差。肝脏右侧肋缘下扪诊不满意,脾肋下未触及,莫菲氏征(-)。肝浊音界位于右锁骨中线第5肋间,移动性浊音(-),肝、脾、双肾区无叩痛。肠鸣正常。辅助检查:腹部CT平扫+增强扫描(2009-6-13 中南大学湘雅医院):左肝巨大占位;肝母细胞瘤可能大(图1)。血液肿瘤标记物(2009-6-16 本院):AFP 40000ng/ml,CA199 47.39u/ml图1 HIFU消融术前 图2 HIFU消融术后12天 图3手术切除术后17天入院诊断:肝左叶占位性病变 肝母细胞瘤?诊治经过:由于肝左叶瘤体较大,血供丰富与正常肝组织分界不清,一期切除手术风险极大。因此,首选HIFU聚焦超声消融,阻断肿瘤血供,缩小瘤体,为二期手术切除创造条件。准备完毕后于2009年7月2日全麻下行海扶超声聚焦消融术(图4,图5),术后复查MRI(图2),瘤体明显缩小,并且与正常组织间出现明显水肿带为二期手术创造了良好条件。2009年7月14,海扶术后12天在全麻下行巨大肝母细胞瘤切除术(图6),肿瘤标本大小 23×15×10cm(图7),术后病理诊断:肝左叶单纯胎儿型肝母细胞瘤,组织来源,AFP(+),AAT(+) AACT (+) , EMA(-), Vim (+),S-100 (+),CgA(-),肿瘤标记物:CEA(-), 抑癌基因:P16(-),P21 (+), P53 (+),增殖指数:Ki 67 50%。患儿术后恢复良好,术后17天, 复查MRI,肝左叶肿瘤已完全切除,右肝代偿性增生良好(图3),血液肿瘤标记物AFP 1210ng/ml,CA199 28.1u/ml,2008年8月17日顺利出院。图4 HIFU消融术前准备 图5 HIFU消融术中图6 手术切除巨大肝母细胞瘤图 图7巨大肝母细胞瘤标本2 讨论肝母细胞瘤(hepatoblastoma)起源于上皮组织,组织特征重复了肝脏发育生长的不同阶段。为胚胎性肿瘤,是婴幼儿时期最常见的肝脏恶性肿瘤[1] ,占全部儿童恶性肿瘤的l%,占小儿肝脏恶性肿瘤的90% ,好发于5岁以下的婴幼儿,成年人很罕见,10%肝母细胞瘤发生于早产儿。大多数为单发(83%),个别为多结节,边界清楚,常可见包膜,大部分局限在右叶(48%~58%)少数发生于左叶(15%~22%)。早期一般无症状,约10%左右是患者家属无意中发现腹部肿块为首发症状,随着病情的发展,常见以消化道症状为主的临床表现;晚期可出现腹水、巨大肿瘤压迫引起的呼吸困难及肿瘤转移的相关症状及体征。肝母细胞瘤的治疗趋向于以手术治疗为主,介入性肝动脉化疗栓塞,化疗、免疫治疗以及放疗等为辅的综合性治疗,而影响其预后的决定性因素仍然是能否完整的手术切除肿瘤,达到根治的效果。据文献报道[2] ,首诊后肿瘤I期手术根治性切除率低,Ⅰ期根治性切除率仅占31.8%(7/22)。近年来,随着高强度聚焦超声(High intensityfocused ultra-sound,HIFU)在肿瘤治疗中的广泛应用,为常规Ⅰ期无法切除的肝母细胞瘤提供了新的治疗手段。HIFU技术利用超声波的可视性、组织穿透性和聚焦性等物理特征,通过其加热效应,机械效应和空化效应从体外定位,直接破坏体内深部的肿瘤组织,而对邻近正常组织的影响较小,具有定位准确、无创“切除”、无辐射污染、疗效明显等特点,被称为外科领域中的绿色治疗技术 [3]。通过本例患者的成功治疗, HIFU技术联合手术切除将极大提高肝母细胞瘤的完整切除率,对提高患者的治愈率和5年生存率有广阔的应用前景。参 考 文 献1. Miller RW, Young JL, Novakovic B. Childhood cancer. Cancer,1995,75(1 Supp1):395-3982. Schnater JM, Aronsan DC, Plaschkes J, et a1. Surgical view of the treatment of patients with hepatoblastoma. Cancer, 2002, 94(4):111l-l1203. Kenndy JE. High-intensity focused ultrasound in the treatment of solid tumours Nat Rev Cancer. 2005, 5: 321-327