李醒亚医生的科普号

【多学科会诊病例】患者，杨LH，男，67岁，3月前因咳嗽就医，胸部CT发现右下肺占位、纵隔内及右肺门多发肿大淋巴结，左上肺近纵隔处小结节、双侧肾上腺增粗怀疑转移。肺穿刺病理：头颅MRI未发现脑转移：全身骨骼ECT扫描提示骨转移：于2018.09.14“依托泊苷+洛铂”化疗1周期，出现严重胃肠道反应，体重减轻约20Kg。第二次入院时复查CT：肿块增大、右肺空洞增大，疾病进展。补做PD-L1的免疫组化，PD-L1高表达（90%+）于2018-10-10和11-01 分别给予“紫杉醇/顺铂+帕博利珠”治疗一周期，并加强预防恶心呕吐处理。新方案治疗后，患者自觉体力、饮食和心情均明显好转，也没有出现明显胃肠道反应。在第4周期治疗前（2018-11-22）复查CT，显示胸部肿瘤明显退缩：

【会诊病例分享】患者司XP，女，62岁。20多天前因明显乏力就医，在当地医院做CT发现右上肺占位、纵膈及右肺门多发淋巴结肿大。没有再做其他检查，就开始口服“吉非替尼 0.25g QD”，用药11天后患者和家属要求转诊到我院进一步诊治。CT（2018-11-14）显示右上肺肿块和纵隔肿大淋巴结：血清肿瘤标记物(2018-11-13，靶向治疗第12天)：肺穿刺活检的病理：头颅MRI可见头颅多发占位，考虑转移瘤：根据 CT和MRI影像特征及明显升高的 CEA 等升高的肿瘤标志物（靶向治疗第12天），临床上高度怀疑晚期肺癌并脑转移，尽管从5条活检组织中只发现了肉芽肿性炎，考虑结核。但相关检查均未发现结核感染证据。TB基因检测阴性：T-SPOT阴性:患者用药后自我觉乏力逐渐减轻，但穿刺部位的疼痛还没有明显减轻，因此对第二次活检有抵触情绪。吉非替尼治疗的第23天(2018-11-24, 距上次化验10天)复查血清肿瘤标志物，发现CEA明显下降，其他标志物也有下降。考虑到再次活检也很难取到（存活）的肿瘤组织，口服吉非替尼后症状已有明显缓解、肿瘤标志物在10天内下降了约 9ng/ml，并且我国女性肺癌伴随EGFR突变的概率约为60%，从而认为：患肺腺癌且伴EGFR基因敏感突变的可能性很大，同意患者继续EGR TKI单药治疗。待发生耐药后（大多数患者靶向治疗8-11个月后耐药形成）再做第二次活检：一则补充了病理诊断和基因检测，二则明确耐药机制，如为T790M，还有赢得三代TKI的二线治疗的机会（我们参与了多项三代 EGFRTKI 的新药临床试验）。同时重视脑部转移灶的变化，在必要时给予干预，动态观察CEA等的变化以监测病情演变。【讨论】在没有明确诊断为肿瘤之前，传统的共识是不给患者有较大创伤或损害的手术、放疗和化疗等。但在不良反应相对较轻的靶向治疗问世后，特别是在EGFR基因突变在中国女性患者中频率特别高、一代TKI又特别容易得到的情况下，试验性治疗、甚至是没有病理诊断（只凭影像诊断）情况下接受靶向治疗在基层医院并不罕见，也不是近几年才有的事。从此例患者的诊治经过中，病理医生在没有发现肿瘤细胞时考虑到结核性肉芽肿性炎症，并由此向结核病方向做了一些检验。如果没有与肺腺癌关系密切的CEA等肿瘤标志物明显升高且治疗后短期内有较大幅度下降、症状缓解等，就会让后续的诊断和治疗陷入更大的困境。与化疗相比，EGFR-TKI、ALK-TKI类等靶向治疗常使敏感的肿瘤在短时间内发生大幅度缩小，常伴随肿瘤标志物快速下降，且使患者的症状明显且迅速地缓解。从此例患者活检结果来看，靶向治疗13天后就造成肿瘤组织大范围（活检取了5条组织）的大面积坏死（活检局部病理完全缓解）和炎症反应。从而可以解释为什么靶向治疗发挥疗效的速度和深度。即使在短时间的靶向治疗之后，活检有可能取不到存活的肿瘤细胞，并有可能造成漏诊或误诊。在开始试验性靶向治疗时，要充分考虑到这一点，以免造成诊断和治疗的被动。

【会诊病例分享】LXHU，女，60岁（2018年）。于2016年10月初因咳嗽在一家市医院被诊断为肺癌IV期。没做活检和基因检测，自行口服“吉非替尼”（盲用），自觉有效。2016年12月到郑州市一家三甲医院用血液检查EGFR等基因突变/融合，没有发现基因突变，就此停用吉非替尼。2017年5月，因咳嗽出现并加重而重新开始服用“吉非替尼”，症状再次缓解，连续服用此药至2017年11月，咳嗽再度加重。复查CT：左下肺肿块、两肺内小结节，心包积液。到郑州一家三甲医院行肺穿刺活检：（左肺穿刺活检物）极少量异型细胞巢，结合免疫组化，符合腺癌，靶组织极少，请结合临床。建议试做EGFR检测指导用药。免疫组化：AE1/AE3(+)，CK7(-)，TTF-1(+)，NapsinA(-)，p40(-)，PD-1(-)，PD-L1(-)，Ki-67(20%+)。因肿瘤组织太少而未能做基因检测（只做了ALK的IHC，肿瘤细胞少；现已改用RT-PCR方法）。于2017-12-13日开始“培美曲塞+洛铂”化疗，并在出院后继续口服“吉非替尼”。化疗4周期后因不良反应较重而停用，坚持口服吉非替尼。2018年8月出现声音嘶哑，在当地医院行“培美曲塞+洛铂”化疗后病情进展；2018年10月，出现左腿疼痛伴行走困难，来我院查CT提示疾病明显进展。ECT示多发骨转移：2018年11月初复查CT发现肺部肿块增大，多处淋巴转移、骨转移、肾上腺转移并怀疑肝内转移：于2018-11-07行第二次CT引导下行肺穿刺，病理诊断意见：（肺穿刺活检）低分化癌，结合免疫组化，符合小细胞癌，患者2018-89963号切片为腺癌，请结合两次活检结果除外复合性小细胞癌可能。免疫组化：AE1/AE3(+)，EMA(-)，Syn(+)，CD56(部分+)，TTF-1(+)，P40(-)，PD-L1(-)，Ki-67(90%+)。于2018-11-14开始行“依托泊苷+洛铂”方案化疗1周期。NGS结果回示（2018-11-27）：EGFR基因19外显子缺失突变及多种基因改变：【讨论】临床上不乏在没有病理诊断（只有临床诊断）、没有基因检测结果的前提下盲用EGFR-TKI的情况，虽然相当一部分患者获得疗效，但为后续治疗带来不少问题，以此患者为例，初始治疗2个多月后组织活检困难、血液检测又出现假阴性，从而造成治疗间断。EGFR基因突变血检的阳性率为60%-70%，早期患者和靶向治疗后的血检阳性率更低。随着治疗进程，再次活检的成功率可能会有所下降。该患者TKI进展后活检取到的组织已很少，IHC检查又消耗了已很匮乏的肿瘤组织，让基因检测失之交臂（其实临床医生很想明确EGFR突变情况及是否有T790M）。在此呼吁：从事病理和临床的专家们多多沟通，包括常规病理与分子病理专家间也要保持沟通，优化标本的使用顺序。多数情况下要把基因检测要优先于IHC（PD-L1另当别论），寻找指导靶向治疗的标志物应成为病理诊断/基因检测的主要目标之一。其实一些IHC项目对临床诊断和治疗并无帮助，如此例的 PD-1（并非PD-L1）。EGFR-TKI 耐药后化疗并继续口服原来的TKI并不能让患者有更多获益，这一点早已在“IMPRESS”研究中被证实。此患者在TKI耐药后启动化疗时，不应继续口服“吉非替尼”。诊断和治疗2年后，肿瘤转变为小细胞肺癌，影像和临床表现也与小细胞契合。最后一次的基因检测显示，EGFR突变依然存在，但有了RB和TP53基因的功能缺失和其他基因改变，RB和TP53基因丢失或功能缺失是小细胞肺癌的最基本和最常见的基因改变，是其“标配”。

【多学科会诊病例】患者井YL，女，68岁。2018年3月无明显诱因地出现吞咽困难伴疼痛，在当地医院行胃镜检查未见明显异常（患者自述），也未予治疗。2018年9月，吞咽困难加重，再行胃镜（2018-9-5）示：食管癌？慢性非萎缩性胃炎。2018-9-15到郑大一附院病理科会诊报告：（食管活检）小细胞癌，AE1/AE3(+)，CD56(+)，Syn(+)，CgA(弱+)，CEA(-)，CK7(弱+)，P40(-)，Ki-67(约80%)。PET-CT（2018-9-19）发现：食管中下段管壁增厚代谢异常活跃，符合食管癌；纵隔（2L区）、肝胃间肿大淋巴结代谢异常活跃，考虑转移。CT（2018-9-14）：食管中下段管壁增厚，考虑食管CA。瘤周、肝胃间隙淋巴结转移。左肾囊肿。右肺上叶肺大疱。头颅MRI及全身骨显像未见转移灶。2018-9-1开始“依托泊苷+卡铂”化疗，2周期化疗后吞咽困难症状基本消失，复查CT（2018-10-30）提示病情较前明显好转。以下为化疗前与化疗2周期后CT图像对比（上行为化疗前，下行为化疗2周期后）：【讨论】肺以外的小细胞癌比较少见。在食管肿瘤中，小细胞癌比较罕见。小细胞癌具有易发生转移、预后较差、对化疗敏感等特点。此例患者从症状和影像特征方面很难与常见的食管鳞癌区别，在初诊时已发生腹腔淋巴结转移，对“VP-16+CBP”方案比较敏感。后续治疗还离不开放疗，警惕脑转移和肝转移发生。由于小细胞肺癌在近20-30年内没有重大进步，很难指望肺外的小细胞治疗发生重大转机。安罗替尼、PD-(L)1抗体和Rova-T 近年来在治疗广泛期小细胞肺癌方面取得了一些成就，希望对肺外的小细胞癌也同样有效。

【会诊病例分享】患者WRKE，男，61岁（2018年）。2017年9月初因咳嗽、咳痰做CT扫描：右肺上叶占位、右肺上叶肺不张并栓子形成、右肺门肿大淋巴结，肺气肿。吸烟40余年，60支/天。气管镜活检，病理：鳞状细胞癌。肿瘤组织检测未发现驱动基因突变。PET-CT：1.右肺上叶近肺门不规则软组织肿块代谢活跃，肿块远端肺不张组织代谢较活跃，符合肺癌伴阻塞性肺炎；纵隔及双肺门淋巴结代谢活跃，双肺多发软组织及高密度结节部分代谢较活跃，考虑转移。诊断：右肺鳞癌 cTxN3M1aIVa期（UICC第8版）。参加第一项新药临床试验：“紫杉醇胶束+顺铂 vs 紫杉醇+顺铂治疗晚期NSCLC”被随机分配到“紫杉醇胶束+顺铂”化疗组。于2017.09.20和2017-10-12分别“紫杉醇胶束405mg+顺铂120mg”化疗疗效评价为PR（第1组肿大淋巴结缩小，左肺转移灶缩小，右肺门肿瘤略缩小，肺不张面积稍有扩大）。于2017.11.11和2017.12.08 原方案行第3、4周期化疗。患者因手足麻木较重而拒绝进一步化疗。之后定期随访。2018.05.17复查CT，左下肺肿瘤较前明显增大，评价：PD。参加第二项新药临床试验："晚期或/转移性肺鳞癌一线化疗进展后PD-1(IBI308) vs多西他赛的III期临床（ORIENT-3）"患者被随机分配到IBI308（信达PD-1抗体）组。于2018-05-31、2018-06-22分别静脉注射“IBI308 200mg”，CT复查肿瘤大小没有明显变化（SD）。2018.07.12影像学评估提示病情稳定。于2018-07-13第3周期治疗2018.08.22影像学评估：获部分缓解（PR）。每3周一次治疗，于2018-12-05行第10周期IBI308注射。下图示PD-1抗体治疗后肺不张明显减轻，左下肺转移瘤明显退缩，接近完全消失：患者仍定期注射PD-1抗体（IBI308），近来无不适，PS 0 分。说明：在第一个临床试验中行4周期化疗后，患者没再接受其他抗肿瘤治疗，化疗结束5个多月后疾病进展：除了肺不张范围增大外，左下肺病灶较前明显增大，其他部位病灶并没有明显变化。

一代EGFR TKI耐药且T790M，BPI-7711尽显三代TKI英雄本色【新药试验病例】患者胡PA，女，65岁（2018年）。2016-02因咳嗽、发热就医，CT发现肺占位，全身骨显像未见转移，头颅MRI：提示转移。病理：肺腺癌，EGFR敏感突变。于2016-2开始口服“易瑞沙”，2017-4复查CT提示病情进展，2018年5月头颅MRI：提示病灶增大，头部放疗14次，头痛缓解。2016-2 ~ 2018-08 坚持服用“吉非替尼”。2018-08 CT：左肺上叶占位，左肺内多发结节，左肺门、纵隔内淋巴结稍大。头颅MRI：双侧额顶枕叶及左侧小脑半球多发转移。第 2次活检病理：腺癌；基因检测：EGFR基因19外显子缺失突变，20外显子T790M错义突变。因第2次活检标本较少、不足以进一步检测，为了参加临床试验，于2018-10又做了第3次活检，仍为腺癌。标本寄送到指定的中心实验室复检：EGFR基因 del19 + T790M（+）。于2018-10 参加第三代EGFR TKI（BPI-7711）新药临床试验。以下为患者口服BPI-7711共 6周前(每图上排)、后(每图一下排)的胸部CT，可见肿瘤明显退缩：在治疗开始后不久，患者即感觉症状缓解，服药期间没有明显的不良反应，连续治疗 6周后复查CT可见肿瘤明显退缩！目前这项研究正在招募患者，所用药物和相关检查全部免费，请有意参加本研究的患者及时联系我们！黄思远 微信：huangsiyuan123李明君 微信: limingjun61255郭倩倩 微信：TX21004654樊慧杰 微信：huijie_fan王小凤 微信：w13939057220耿 迪 微信: gengdi1989地址：郑州市二七区建设东路1号，郑州大学第一附属医院（老院区），10号楼4层，肿瘤科二病区。【关于BPI-7711研究】【招募患者】EGFR突变肺癌靶向治疗耐药后BPI-7711临床试验

【会诊病例分享】患者李QZH，女，71岁。2017年10月因低热就医，CT扫描：右下肺占位并阻塞性炎症，右肺门、主肺动脉窗、隆突下及主动脉弓旁多发肿大淋巴结。SPECT：左侧肩胛骨代谢异常活跃，骨转移待排。肺穿刺病理：符合腺癌。CK7(+)，P40(-)，NapsinA(-)，TTF-1(-)，PD-L1(-)二次基因检测：EGFR L858R。第二次 TMB：3.33个突变/Mb。于2017-10-25开始口服埃克替尼2018-03-07 疗效评价：部分缓解（PR）2018-5-6 CT示：右下肺肿块较2018-03-07增大。2018-5-8气管镜活检病理：（右下叶背段支气管镜活检）低分化癌，符合腺癌；基因检测：EGFR L858R。于2018-5-8开始口服奥希替尼，连续口服20天，症状加重，再次出现间断发热，体温最高38.3℃。2018-06-19PET-CT：右肺下叶软组织肿块代谢活跃，符合恶性病变；锁骨上区、纵隔（1R、7区）及右肺门肿大淋巴结代谢活跃右肾旁软组织肿块代谢活跃双侧肾上腺软组织结节代谢活跃颅骨代谢活跃灶，考虑转移。脊柱退行性变，右侧肩关节周围炎于2018-6-21、07-14 “培美曲塞／卡铂” 化疗 2周期。2018-7-20开始姑息放疗，进行性虚弱（恶液质）、III度骨髓抑制而不能耐受继续治疗，5次放疗后提前终止。2018-8-22 CT：右下肺占位，较2018.05.06片增大；纵膈及右肺门多发肿大淋巴结，考虑转移，较前新发；右下肺及左肺多发小类结节，部分较前为新发。患者低热、进行性消瘦，极度虚弱，已不能下床行走，PS=3-4分。已有大量的研究发现：EGFR突变患者对免疫检查点抑制剂不敏感。该患者EGFRL858R，PD-L1（-），TMB=3.33，这些标志物都提示该对免疫治疗不敏感。此时患者对靶向治疗已耐药，2周期化疗后进展，肿瘤负荷较大且进展速度较快，血清CEA在4个月内从35.15飙升至1309ng/ml，处于恶液质状态，PS=3-4分。预后极差，对后续治疗没有信心。在最后劝患者出院时，还是建议尝试口服安罗替尼并静脉注射PD-1抗体（国内市场上已有两个进口药开始销售）。于2018年8月底出院后即开始治疗：纳武利尤+安罗替尼。家属与我们保持沟通，得知患者经治疗后症状很快有就所减轻，体力改善、食欲增加。能看到头颅皮下肿瘤逐渐退缩，从卧床到生活自理，之后不久就能整理衣柜、洗碗、做饭、缝衣等，还发来了患者在车上引吭高歌的视频...2019-01-03再次来院复查。以下为患者经4个月免疫治疗前后的CT图像对比：以下为患者治疗过程中血清CEA的变化：目前我们用类似的治疗方案挽救了多位晚期肺癌患者的生命。过去认为当穷尽了各种治疗方法后，肿瘤开始肆意生长，生命也接近了尽头，而免疫治疗和抗血管生成治疗，竟然让生命垂危的肺癌患者奇迹般地恢复正常人的生活。如此巨大的变化也震惊了我们、激励着我们努力探索，争取能为更多患者带来更大希望。以下为患者女儿与我们微信交流的部分内容，感受一下患者病情好转的过程：2018-10-12家属：李主任，您好！我母亲目前一共吃了七盒安罗替尼以及输了两次PD-1了，病情有些好转。我们能清楚地看到头上颅骨转移的两个肿瘤神奇般明显萎缩了很多，几乎回归原样。看来药物真得起到了一定的作用。在此谢谢您的医治建议，您不愧为神医、儒医，河南No one美誉名至实归。您妙手回春，您让我母亲柳暗花明，凤凰涅槃浴火重生。我们看到新闻播报的国家对几种癌症药物管理又有了新的惠民新政策。我想问问您现在安罗替尼和PD-1进医院了吗？李教授：还没有。你抽空把个人治疗经过写出来，鼓励并帮助别人战胜疾病家属：安罗替尼吃了7盒了，马上该买第8盒了。我就想问安罗替尼进咱医院了吗？我母亲非常有毅力！一直在坚强地与病魔作斗争。今天母亲还收拾整理衣柜了！太惊讶了！李教授：向你妈妈问好，我把喜讯与我们的团队分享了。为你们祝福，因你们而自豪！家属：谢谢德高医精、救死扶伤的李主任！神医、儒医、圣医！您是华佗在世、扁鹊重生，是您把我母亲从死亡线上硬是拉了回来。2018-10-22李教授：请问，你妈近几天情况如何？家属：不好意思啊！李主任，忙了一天，刚看到信息。我母亲近段时间不太烧了，早上一般都是36.4度，傍晚八点来钟一般都是36.7--36.8度左右，一般晚上能睡觉都不再量了，好像大前天晚上11点左右我爸给她量了一下说是37.4度。就是解大手不大容易，还有胃口不大好，没有食欲，腹胀，都是硬吃点。谢谢您的牵挂！让您费心了！2018-10-25家属：母亲不但每天能洗碗，今天竟然还做起被子了！让我们欣喜若狂。这几天也不发烧了，下午36.7度，晚上36.4度。李教授：太好了。热烈祝贺！2018-11-15家属：李主任，您好！今天上午，我母亲给我父亲修改了三条裤子安罗替尼和PD--1这两种药的有机结合，起到了意想不到的效果，创造了史无前例的奇迹。真是珠联璧合，巧夺天工。看来接受您给出的治疗方案，是我们最明智的选择！没少让您费心啊！十分感谢这些先进的科研成果--神药和您这位圣医！母亲的今天离不开您昨日的努力。取得了令人瞩目的成功案例；打破了前所未有的医治记录；创造了史无前例的医疗奇迹，你们当之骄傲和自豪！2018-11-17李教授：建议近来到我院做个CT复查一下2018-11-29家属：李主任，您好！目前我母亲的病情得到了有效控制，我逢人就夸是您功劳，把您的高尚医德和精良医术美名传扬！我们学校校长的母亲不幸得了子宫神经内分泌癌，想咨询一下您最好的治疗方案应该是什么？谢谢您，让您费心了！我母亲现在吃安罗替尼和半个月输一次PD-1，O药，我们已经输了5次了。从微信里看到咱病区开展了很多肺癌免疫药物的临床试验，见你们发了不少招募信息，不知道我母亲符合条件吗？李教授：目前没有符合你们的试验2019-01-01家属：祝李主任全家元旦节快乐！每天与幸福为伍，与愉悦同行！

【新药试验病例】患者刘TFE，女，73岁，2017-12 因咳嗽做 CT 扫描发现肺占位。PET-CT报告：左下肺软组织肿块，代谢增高，考虑恶性病变。左肺及胸膜下多发小结节，代谢增高，考虑肺转移；双侧胸膜多处增厚，代谢增高，考虑胸膜转移。纵膈及腹膜后多发软组织结节，代谢增高，考虑淋巴结转移。双侧胸腔积液。穿刺活理（2017-12-28）： (左下肺)腺癌，EGFR基因L858R突变。2018-01-23开始“埃克替尼”治疗，肿瘤明显退缩，获部分缓解（PR）2018-10复查CT：肿块增大。第二次活检病理：腺癌基因检测：L858R，T790M患者参加第三代EGFR-TKI新药BPI-7711的临床试验。于2018-11-07开始口服申办方提供的BPI-7711胶囊，180mg/次/天。服药1周后咳嗽明显减轻，1月余后返院复查，肿块明显缩小：上排2018-11-05，下排2018-12-19