郑大一附院肿瘤科科普号

不是所有的肺癌患者都适合靶向治疗：靶向治疗的前提是要有靶点，一定要先经过基因检测寻找突变基因，进而选择适当的靶向药，切记不能盲目的进行靶向治疗，耽误病情。如果未经过基因检测直接使用靶向治疗，有效率不到5%，而对于拥有ALK基因突变的非小细胞肺癌患者，选择ALK抑制剂，部分患者可长期生存。

喉是我们发声的器官，位于颈前中央，就在喉结的位置。喉的上方与口咽相延续，下方与气管相通。喉中左右各有一个带状物称作声带，当我们说话时气流通过声带，通过声带的开启与震动发出声音。那么发生于喉部位的癌就称为喉癌。一、怀疑喉癌时做那些检查？当这些症状持续存在并且逐渐加重时要看医生。医生首先会根据内的表现做个体检，触摸颈部有无肿块。必要时做喉镜检查和CT。电子喉镜是一个纤细的管子，能看到整个喉腔，当发现有肿块时还可以取活检做病理检查确诊。CT检查了解癌肿向周围侵犯和转移的范围。也可做核磁共振、食管钡餐等辅助检查详细了解病变情况。二、确诊喉癌后怎么办？是否立即手术？喉癌的治疗手段有放疗、手术、化疗。治疗手段的选择要根据喉癌的分期，不同的分期治疗原则不同。人们只有喉这一个发音器官，草率地手术将永远失去发音功能而变成哑巴。所以喉癌的治疗不仅强调治愈，还要强调保留正常喉发音功能的重要性。喉癌手术要慎重考虑！下面分别叙述：1、早期喉癌：放疗和手术的效果一样，如果你不想成为哑巴，请首选根治性放疗。2、中期喉癌：可先做部分放疗，如果放疗效果好，可以继续完成放疗到根治剂量，否则手术切除喉。3、晚期喉癌：病变广泛，预后不佳，这时所以治疗手段都需要。一般为术前放化疗＋手术＋术后放疗（或化疗）。三、那么喉癌怎么分期？肿瘤的分期较复杂，为了便于理解，下面简单概述：1、早期喉癌：指Ⅰ－Ⅱ期病变，肿瘤局限在喉腔内，声带活动正常或受限2、中期喉癌：指Ⅲ期病变，肿瘤局限于喉内伴声带固定、或伴颈部转移淋巴结≤3cm3、晚期喉癌：指Ⅳ期病变，肿瘤侵犯到喉腔外（如侵犯甲状软骨、气管、食管、颈部组织等）、或颈部淋巴结＞3cm、或远处脏器转移。四、喉癌放疗时痛苦吗？放疗需要多长时间？什么时间才知道放疗是否有效？放疗是利用放射性抑制肿瘤细胞的分裂和生长，最终到达消灭肿瘤的目的。放疗作用的显效需要数天到数周时间，放疗完全结束后肿瘤细胞的坏死还将持续一段时间。所以一般在放疗结束后3月作用复查电子喉镜和CT等判断疗效。射线在杀死肿瘤细胞的同时，照射野内的正常组织细胞也会受到损伤，随着放疗的继续，这种损伤作用逐渐累加，表现为：放疗开始无疼痛等不适感觉，随着放疗的继续，病人会感觉咽喉疼痛、吞咽疼痛加重、放疗区皮肤色素沉着或溃烂等。放疗科医生会相应处理这些症状，这些放疗反应在放疗结束后很快就能恢复，所以不要因这些暂时的放疗反应而放弃放疗，以至于丧失保喉说话的机会。单独根治性放疗需要6-7周时间完成。术前放疗一般需要4-5周时间。术后放疗时间要看肿瘤残存情况，如果残存肿瘤大，需要根治性放疗同样的时间；如果仅残存少量癌细胞，放疗时间同术前放疗。五、放疗后复查喉癌复发怎么办？早期喉癌放疗和手术效果相似，5年生存率为65-90%，所以不论手术或放疗，都有一定比例的复发率。早期喉癌放疗后复发者再选择手术切除，最终5年生存率可提高到80-95%。

【多学科会诊病例】患者，杨LH，男，67岁，3月前因咳嗽就医，胸部CT发现右下肺占位、纵隔内及右肺门多发肿大淋巴结，左上肺近纵隔处小结节、双侧肾上腺增粗怀疑转移。肺穿刺病理：头颅MRI未发现脑转移：全身骨骼ECT扫描提示骨转移：于2018.09.14“依托泊苷+洛铂”化疗1周期，出现严重胃肠道反应，体重减轻约20Kg。第二次入院时复查CT：肿块增大、右肺空洞增大，疾病进展。补做PD-L1的免疫组化，PD-L1高表达（90%+）于2018-10-10和11-01 分别给予“紫杉醇/顺铂+帕博利珠”治疗一周期，并加强预防恶心呕吐处理。新方案治疗后，患者自觉体力、饮食和心情均明显好转，也没有出现明显胃肠道反应。在第4周期治疗前（2018-11-22）复查CT，显示胸部肿瘤明显退缩：

【会诊病例分享】患者司XP，女，62岁。20多天前因明显乏力就医，在当地医院做CT发现右上肺占位、纵膈及右肺门多发淋巴结肿大。没有再做其他检查，就开始口服“吉非替尼 0.25g QD”，用药11天后患者和家属要求转诊到我院进一步诊治。CT（2018-11-14）显示右上肺肿块和纵隔肿大淋巴结：血清肿瘤标记物(2018-11-13，靶向治疗第12天)：肺穿刺活检的病理：头颅MRI可见头颅多发占位，考虑转移瘤：根据 CT和MRI影像特征及明显升高的 CEA 等升高的肿瘤标志物（靶向治疗第12天），临床上高度怀疑晚期肺癌并脑转移，尽管从5条活检组织中只发现了肉芽肿性炎，考虑结核。但相关检查均未发现结核感染证据。TB基因检测阴性：T-SPOT阴性:患者用药后自我觉乏力逐渐减轻，但穿刺部位的疼痛还没有明显减轻，因此对第二次活检有抵触情绪。吉非替尼治疗的第23天(2018-11-24, 距上次化验10天)复查血清肿瘤标志物，发现CEA明显下降，其他标志物也有下降。考虑到再次活检也很难取到（存活）的肿瘤组织，口服吉非替尼后症状已有明显缓解、肿瘤标志物在10天内下降了约 9ng/ml，并且我国女性肺癌伴随EGFR突变的概率约为60%，从而认为：患肺腺癌且伴EGFR基因敏感突变的可能性很大，同意患者继续EGR TKI单药治疗。待发生耐药后（大多数患者靶向治疗8-11个月后耐药形成）再做第二次活检：一则补充了病理诊断和基因检测，二则明确耐药机制，如为T790M，还有赢得三代TKI的二线治疗的机会（我们参与了多项三代 EGFRTKI 的新药临床试验）。同时重视脑部转移灶的变化，在必要时给予干预，动态观察CEA等的变化以监测病情演变。【讨论】在没有明确诊断为肿瘤之前，传统的共识是不给患者有较大创伤或损害的手术、放疗和化疗等。但在不良反应相对较轻的靶向治疗问世后，特别是在EGFR基因突变在中国女性患者中频率特别高、一代TKI又特别容易得到的情况下，试验性治疗、甚至是没有病理诊断（只凭影像诊断）情况下接受靶向治疗在基层医院并不罕见，也不是近几年才有的事。从此例患者的诊治经过中，病理医生在没有发现肿瘤细胞时考虑到结核性肉芽肿性炎症，并由此向结核病方向做了一些检验。如果没有与肺腺癌关系密切的CEA等肿瘤标志物明显升高且治疗后短期内有较大幅度下降、症状缓解等，就会让后续的诊断和治疗陷入更大的困境。与化疗相比，EGFR-TKI、ALK-TKI类等靶向治疗常使敏感的肿瘤在短时间内发生大幅度缩小，常伴随肿瘤标志物快速下降，且使患者的症状明显且迅速地缓解。从此例患者活检结果来看，靶向治疗13天后就造成肿瘤组织大范围（活检取了5条组织）的大面积坏死（活检局部病理完全缓解）和炎症反应。从而可以解释为什么靶向治疗发挥疗效的速度和深度。即使在短时间的靶向治疗之后，活检有可能取不到存活的肿瘤细胞，并有可能造成漏诊或误诊。在开始试验性靶向治疗时，要充分考虑到这一点，以免造成诊断和治疗的被动。

【会诊病例分享】LXHU，女，60岁（2018年）。于2016年10月初因咳嗽在一家市医院被诊断为肺癌IV期。没做活检和基因检测，自行口服“吉非替尼”（盲用），自觉有效。2016年12月到郑州市一家三甲医院用血液检查EGFR等基因突变/融合，没有发现基因突变，就此停用吉非替尼。2017年5月，因咳嗽出现并加重而重新开始服用“吉非替尼”，症状再次缓解，连续服用此药至2017年11月，咳嗽再度加重。复查CT：左下肺肿块、两肺内小结节，心包积液。到郑州一家三甲医院行肺穿刺活检：（左肺穿刺活检物）极少量异型细胞巢，结合免疫组化，符合腺癌，靶组织极少，请结合临床。建议试做EGFR检测指导用药。免疫组化：AE1/AE3(+)，CK7(-)，TTF-1(+)，NapsinA(-)，p40(-)，PD-1(-)，PD-L1(-)，Ki-67(20%+)。因肿瘤组织太少而未能做基因检测（只做了ALK的IHC，肿瘤细胞少；现已改用RT-PCR方法）。于2017-12-13日开始“培美曲塞+洛铂”化疗，并在出院后继续口服“吉非替尼”。化疗4周期后因不良反应较重而停用，坚持口服吉非替尼。2018年8月出现声音嘶哑，在当地医院行“培美曲塞+洛铂”化疗后病情进展；2018年10月，出现左腿疼痛伴行走困难，来我院查CT提示疾病明显进展。ECT示多发骨转移：2018年11月初复查CT发现肺部肿块增大，多处淋巴转移、骨转移、肾上腺转移并怀疑肝内转移：于2018-11-07行第二次CT引导下行肺穿刺，病理诊断意见：（肺穿刺活检）低分化癌，结合免疫组化，符合小细胞癌，患者2018-89963号切片为腺癌，请结合两次活检结果除外复合性小细胞癌可能。免疫组化：AE1/AE3(+)，EMA(-)，Syn(+)，CD56(部分+)，TTF-1(+)，P40(-)，PD-L1(-)，Ki-67(90%+)。于2018-11-14开始行“依托泊苷+洛铂”方案化疗1周期。NGS结果回示（2018-11-27）：EGFR基因19外显子缺失突变及多种基因改变：【讨论】临床上不乏在没有病理诊断（只有临床诊断）、没有基因检测结果的前提下盲用EGFR-TKI的情况，虽然相当一部分患者获得疗效，但为后续治疗带来不少问题，以此患者为例，初始治疗2个多月后组织活检困难、血液检测又出现假阴性，从而造成治疗间断。EGFR基因突变血检的阳性率为60%-70%，早期患者和靶向治疗后的血检阳性率更低。随着治疗进程，再次活检的成功率可能会有所下降。该患者TKI进展后活检取到的组织已很少，IHC检查又消耗了已很匮乏的肿瘤组织，让基因检测失之交臂（其实临床医生很想明确EGFR突变情况及是否有T790M）。在此呼吁：从事病理和临床的专家们多多沟通，包括常规病理与分子病理专家间也要保持沟通，优化标本的使用顺序。多数情况下要把基因检测要优先于IHC（PD-L1另当别论），寻找指导靶向治疗的标志物应成为病理诊断/基因检测的主要目标之一。其实一些IHC项目对临床诊断和治疗并无帮助，如此例的 PD-1（并非PD-L1）。EGFR-TKI 耐药后化疗并继续口服原来的TKI并不能让患者有更多获益，这一点早已在“IMPRESS”研究中被证实。此患者在TKI耐药后启动化疗时，不应继续口服“吉非替尼”。诊断和治疗2年后，肿瘤转变为小细胞肺癌，影像和临床表现也与小细胞契合。最后一次的基因检测显示，EGFR突变依然存在，但有了RB和TP53基因的功能缺失和其他基因改变，RB和TP53基因丢失或功能缺失是小细胞肺癌的最基本和最常见的基因改变，是其“标配”。

【会诊病例分享】患者WRKE，男，61岁（2018年）。2017年9月初因咳嗽、咳痰做CT扫描：右肺上叶占位、右肺上叶肺不张并栓子形成、右肺门肿大淋巴结，肺气肿。吸烟40余年，60支/天。气管镜活检，病理：鳞状细胞癌。肿瘤组织检测未发现驱动基因突变。PET-CT：1.右肺上叶近肺门不规则软组织肿块代谢活跃，肿块远端肺不张组织代谢较活跃，符合肺癌伴阻塞性肺炎；纵隔及双肺门淋巴结代谢活跃，双肺多发软组织及高密度结节部分代谢较活跃，考虑转移。诊断：右肺鳞癌 cTxN3M1aIVa期（UICC第8版）。参加第一项新药临床试验：“紫杉醇胶束+顺铂 vs 紫杉醇+顺铂治疗晚期NSCLC”被随机分配到“紫杉醇胶束+顺铂”化疗组。于2017.09.20和2017-10-12分别“紫杉醇胶束405mg+顺铂120mg”化疗疗效评价为PR（第1组肿大淋巴结缩小，左肺转移灶缩小，右肺门肿瘤略缩小，肺不张面积稍有扩大）。于2017.11.11和2017.12.08 原方案行第3、4周期化疗。患者因手足麻木较重而拒绝进一步化疗。之后定期随访。2018.05.17复查CT，左下肺肿瘤较前明显增大，评价：PD。参加第二项新药临床试验："晚期或/转移性肺鳞癌一线化疗进展后PD-1(IBI308) vs多西他赛的III期临床（ORIENT-3）"患者被随机分配到IBI308（信达PD-1抗体）组。于2018-05-31、2018-06-22分别静脉注射“IBI308 200mg”，CT复查肿瘤大小没有明显变化（SD）。2018.07.12影像学评估提示病情稳定。于2018-07-13第3周期治疗2018.08.22影像学评估：获部分缓解（PR）。每3周一次治疗，于2018-12-05行第10周期IBI308注射。下图示PD-1抗体治疗后肺不张明显减轻，左下肺转移瘤明显退缩，接近完全消失：患者仍定期注射PD-1抗体（IBI308），近来无不适，PS 0 分。说明：在第一个临床试验中行4周期化疗后，患者没再接受其他抗肿瘤治疗，化疗结束5个多月后疾病进展：除了肺不张范围增大外，左下肺病灶较前明显增大，其他部位病灶并没有明显变化。

【新药试验病例】患者刘TFE，女，73岁，2017-12 因咳嗽做 CT 扫描发现肺占位。PET-CT报告：左下肺软组织肿块，代谢增高，考虑恶性病变。左肺及胸膜下多发小结节，代谢增高，考虑肺转移；双侧胸膜多处增厚，代谢增高，考虑胸膜转移。纵膈及腹膜后多发软组织结节，代谢增高，考虑淋巴结转移。双侧胸腔积液。穿刺活理（2017-12-28）： (左下肺)腺癌，EGFR基因L858R突变。2018-01-23开始“埃克替尼”治疗，肿瘤明显退缩，获部分缓解（PR）2018-10复查CT：肿块增大。第二次活检病理：腺癌基因检测：L858R，T790M患者参加第三代EGFR-TKI新药BPI-7711的临床试验。于2018-11-07开始口服申办方提供的BPI-7711胶囊，180mg/次/天。服药1周后咳嗽明显减轻，1月余后返院复查，肿块明显缩小：上排2018-11-05，下排2018-12-19

（一）确诊我叫刘培林，男，44岁，公务员！那是2016年3月，出现低烧，打吊针就好，之后反复。拍CT右肺上叶有阴影，怀疑结核，遂到哈尔滨市胸科医院检查，排除结核，又到哈尔滨医科大学第四附属医院穿刺活检，病理报告：右肺上叶腺癌，中分化。那天是2016年4月6日。（二）手术全家顿失方寸，痛哭、无助……，经研究决定上北京手术，医院选择中国医学科学院肿瘤医院，到北京医院，人山人海，排号做术前检查，大约一周做完所有检查（有些项目找人插队），到胸外科挂高树庚主任的号，想尽快手术，急得不行，高树庚主任说：二期a，3.2x2.8纵隔肿大淋巴结，4R、7和8组淋巴结肿大，血液肿瘤标志物正常。稍晚，还可手术，但要术前化疗。于是到内科化疗培美曲塞+顺铂四个疗程，前三个疗效果不错，瘤体和淋巴结都有缩小，第四疗抗药！于2016年8月2日由高树庚主任行右肺上叶癌根治术（开胸），很成功，术后出血很少，恢复达到A级，术后7日出院回哈尔滨静养。一个月后回京查恢复情况，很好。遂到放疗科找周宗梅主任放疗27次（高树庚主任建议），后回家静养，每三个月赴京检查！（三）复发在静养复查期间，服用中国医学科学院中医院广安门医院张培彤主任中药，一直相安无事，直到2018年3月这次复查，复发，肺内转移。经过对比研究，决定赴日本治疗，原因是日本和美国药物差不多，手续好办，费用比美国低，主要是奔PD-1、PDL-1抗体去的，那个时候国内还没批，到日本后看了国立癌研中心和国际医疗福祉大学三田病院两家医院，治疗方案一样，但医疗费用有较大差别，外国人在三田的医疗费是日本国民的200%，而国立癌研是日本国民的300%），就选择了三田病院。先化疗，依然是培美曲塞+顺铂两个疗程，培美曲塞+顺铂+贝伐单抗两个疗程，抗药。又选择了PDL-1抗体--T药（这个药罗氏，国内目前没有）两个疗程，检测无效，疾病进展，癌体增大，淋巴结增多，新增腹动脉周围淋巴结，肝脏转移灶，同时发现肺动脉血栓，因为血栓还不给用化疗药，让吃一个月依度沙班后再看！无助+焦虑。在日治疗期间，我一直让医生给我检测肺癌的10多个基因，但日本医生说：只能检测EGFR，ALK，ROS1，KRAS这几个占肺癌60-70%的基因！吃依度沙班的时候，回国在华大基因做了508基因检测（2018.09.20），29日出结果（电子版），检出三个基因突变：HER2，TP53，BRAF分别是13.6 %、7.3%和2%。我把这个结果告诉日本医生，期盼他给我用靶向药，HER2的药日本有，和美国基本一样多，T-DM1，还有几个替尼类的，但他说适应症是乳腺癌，日本还没批肺癌，下不了处方！一点希望又没了，愁……（四）再治疗这个时间是2018.10.03日本医生建议我回国治疗，理由是靶向药跨适应症不能用，其它药物国内也有！我决定回国！找HER2的药。在日本的后三个晚上基本没睡什么觉，但是有成果，用手机找到了国内的 L教授，找到了吡咯替尼试验，内心又充满希望！迫不及待，在日本就给国内的 L教授打了电话，他询问了我的病情，基因突变情况，态度非常和蔼，又告诉我入组需要进一步检查，具体要看检查结果！一个大教授，在电话里就这么有耐心，我感觉，这个医生不一样，渊博，有才学，我要回国找他。2018.10.11日本飞哈尔滨，2018.10.13哈尔滨飞郑州。在郑州一家大医院的一个病区内见到了这位医生，他看过片子马上安排住院，约各项检查，开局一切顺利。这家医院的病人很多，一问病友才知道：都是奔这位 L教授来的，我心里暗自高兴！几天后，结果出来了，不好，在先前进展基础上，加上个脑转移。这样吡咯替尼组入不了了，又一个希望破灭了，无助……HER2的药本来就少，阿法替尼效果还不好，吡咯替尼又用不了，这可怎么办？L教授看懂了我的焦虑，说：没事儿，小刘，还有药，波奇替尼，我的病人中有人在服用这个药，你电话咨询一下治疗情况……看到 L教授对病人那种细心，专业，就像电脑一样马上出方案，出药物名字……我顿时信心百倍！我选择了离郑州最近的一个病情相同的一位病友，这位刘老兄特别给力，给予了无私的帮助，真是同病相怜。现在吃波奇替尼一个月后复查，结果是肺部病灶有缩小（不多），淋巴结不明显，几项肿瘤标志物均有回落，综合评估，波奇替尼有效，继续治疗！真心感谢救命恩人：L教授！（五）小结癌症到目前为止还是世界上解决不了的疾病，但是和十年前比较，治疗方法和药物那是好的太多。全世界的医药学家在夜以继日的研发，加上人类全基因组测序的完成，药物质的飞跃，马上来临，届时抗癌新药，会层出不穷！带瘤生存时间大大延长，3年、5年、10年的患者比比皆是！关于HER2突变的肺癌病，本人在网上做了一些研究，总结出2019期盼的药物如下：1. AP 32788；2.T-DM1（Kadcyla）进口或国产类似药物3.DS-82014.M-7824（二代PD-1，仍需看PDL-1表达）另外美国最新篮子实验，来那替尼对HER2肺癌效果很好。不当之处敬请病友指正！（六）感想和感谢癌症病人如果能找到一个好医生，那至关重要！所谓好医生：对病人有爱心；治疗过程中有耐心；对新药新疗法有学习进取心……等等吧！L教授就是这样一位好医生，多年来我没有遇到过这样的医生！和蔼、渊博、专业……，不为名利，专搞临床的医生，在当下确实不多！L教授带领多个专业的专家团结协作，用集体的智慧和力量造福了多少肿瘤患者，应该把多学科会诊纳入医疗改革，全国推广，中国缺这个！这可能和 L教授国外留学的经历有关系，让他思想更开阔。罗里吧嗦说了这么多，最后再说一点：癌症病人有一个好心态，也很重要。有好心态能更好的配合医生治疗；好心态能增强自身免疫；好心态能让日常生活质量好一些……癌症治疗的春天，可能还远，但我们只要活着，就有希望！尤其是我们还有 L教授这样的好医生！