蔡洪庆医生的科普号

淋巴瘤是中枢神经系统少见病，人群发病率约0.5/100,000，约占中枢神经系统肿瘤的2%。超过90%的中枢神经系统淋巴瘤病理类型为弥漫大B细胞淋巴瘤。在明确病理诊断的基础上，临床治疗首选药物治疗，放疗可做为挽救治疗措施。整体上，中枢神经系统淋巴瘤的预后要优于其它脑恶性肿瘤（如高级别胶质瘤），约一半患者生存时间可达4年余。近些年，由于靶向药（伊布替尼、奥布替尼等）在临床治疗中的使用，复发/难治的中枢神经系统淋巴瘤患者总生存时间较前延长。2022年上半年，我们治疗组收治7例中枢神经系统淋巴瘤，其中原发中枢神经系统淋巴瘤6例，继发中枢神经系统淋巴瘤1例。所有患者均在明确病理诊断后，在我们治疗组继续进行后续药物治疗。现将4个典型病例治疗经过分享，如下：病例1（原发中枢神经系统淋巴瘤，手术全切+药物治疗）：男性，57岁，因“头晕、全身乏力半月”入院，MRI检查提示左侧中央区占位。于我科行占位切除术（全切），术后病理提示弥漫大B细胞淋巴瘤（生发中心型），分子检测结果提示LymphGen分型ST2like。结合患者术前全身系统检查，诊断原发中枢神经系统淋巴瘤。术后在我科继续药物治疗，已完成诱导化疗6周期，方案：利妥昔单抗+甲氨蝶呤+替莫唑胺+地塞米松，疗效评估完全缓解；计划巩固治疗6周期，已完成1周期，方案：依托泊苷。病例2（原发中枢神经系统淋巴瘤复发，药物治疗）:男性，56岁，因“PCNSL术后化疗后10年余，记忆力明显下降1月余”入院。MRI检查提示左顶叶占位，结合患者既往组织病理结果，诊断原发中枢神经系统淋巴瘤复发。参考患者既往药物治疗方案，本次给予诱导化疗6周期，方案：利妥昔单抗+甲氨蝶呤+阿糖胞苷+地塞米松，疗效评估完全缓解；计划巩固治疗6周期，方案：依托泊苷+阿糖胞苷。病例3（原发中枢神经系统淋巴瘤，立体定向穿刺活检+药物治疗）：男性，82岁，因“全身无力、纳差3月”入院，MRI检查提示双侧基底节占位。于我科行立体定向活检术，术后病理提示弥漫大B细胞淋巴瘤（非生发中心型），分子检测结果提示LymphGen分型MCDlike。结合患者术前全身系统检查，诊断原发中枢神经系统淋巴瘤。术后在我科继续药物治疗，已完成诱导化疗5周期，方案：利妥昔单抗+甲氨蝶呤+替莫唑胺+地塞米松，目前疗效评估完全缓解；诱导化疗6周期后计划巩固治疗6周期。病例4（继发中枢神经系统淋巴瘤，超声引导下穿刺活检+药物治疗）：男性，36岁，患者3年前诊断非霍奇金淋巴瘤（弥漫大B细胞淋巴瘤non-GCB型，IIIE期B），予以R-CHOP6周期+序贯2周期利妥昔单抗治疗，疗效评估CR。5月前头痛和左上肢活动无力，复查MRI提示右侧额顶叶、左额叶多发占位。于我科行超声引导下肿瘤活检术，术后病理提示弥漫大B细胞淋巴瘤（非生发中心型）。结合患者术前全身系统检查，诊断继发中枢神经系统淋巴瘤。术后在我科继续药物治疗，已完成诱导化疗4周期，方案：利妥昔单抗+甲氨蝶呤+阿糖胞苷+长春新碱+地塞米松，目前疗效评估部分缓解。

1.什么是脑肿瘤的活检？脑肿瘤活检是通过微创手术获取肿瘤组织，用来明确肿瘤的病理诊断，甚至分子病理诊断（基因检测），目的是为不能手术、不想手术切除的脑肿瘤患者寻找非手术的治疗方法，对于放化疗敏感或是有靶向药物治疗的脑肿瘤可以根据活检结果直接治疗，从而避免开颅手术切除肿瘤。2.哪些脑肿瘤需要活检？⑴手术不能切除，或病人不能耐受手术，或是病人不愿意开颅手术的脑肿瘤需要做活检，明确病理诊断、寻找可能的非手术治疗方法；⑵对放化疗敏感的生殖细胞瘤、淋巴瘤需要活检，明确诊断后直接放化疗，避免手术切除；⑶怀疑脑转移瘤，未发现颅外原发肿瘤或原发肿瘤未能明确病理诊断者需要活检，根据活检病理结果和基因检测结果进行脑肿瘤和原发肿瘤的靶向治疗、免疫治疗或/和放疗。⑷怀疑脑转移瘤，虽然颅外原发肿瘤诊断明确，但脑肿瘤不典型、或脑肿瘤发生时间与原发肿瘤间隔时间过长、或是原发肿瘤极少发生脑转移、或是有多个原发肿瘤不能明确脑转移瘤来自哪种原发肿瘤者需要活检；⑸脑肿瘤复发与放射性坏死无法鉴别者需要活检，肿瘤复发可以补充放疗或伽马刀等治疗，而放射性坏死则不能放疗，需要寻找其他治疗方式。3.脑肿瘤活检有哪些方法？脑肿瘤活检分开放活检和穿刺活检。⑴开放活检开放活检是通过微创开颅、在显微镜直视下获取肿瘤组织进行活检。优点是可以在直视下获取典型的肿瘤组织活检，能保证活检成功率。术中冰冻能明确诊断、达到了活检目的即终止手术；不能明确诊断还可以重复活检。如果术中冰冻病理检查结果提示是对放化疗不敏感的肿瘤还可以继续切除肿瘤，避免再次手术。缺点是需要开颅，有开颅手术的相关风险。⑵穿刺活检①立体定向穿刺活检，传统的有框架立体定向穿刺活检术前先在患者头上安装立体定向框架作磁共振或CT定位扫描，然后进入手术室进行颅骨钻孔穿刺活检。和开放活检相比，最大优点是手术创伤小，可以在局麻下完成。因不是在直视下穿刺，获取的肿瘤组织少，不是所有病例都能获得阳性活检结果。目前，还有无框架立体定向穿刺活检技术，和神经导航活检相似。②神经导航穿刺活检，提前一天行CT或磁共振定位扫描检查，将检查数据输入神经导航系统作手术计划。手术当日进入手术室，行颅骨钻孔穿刺活检。和立体定向穿刺活检相似，定位准确，尤其适合脑深部肿瘤如丘脑基底节甚至脑干肿瘤的活检和直径小于1cm的小肿瘤的活检。同样，不是在直视下穿刺、获取肿瘤组织少，不是所有病例都能获得阳性活检结果。③超声引导下穿刺活检，和开放活检相似，手术根据常规的术前影像学资料在肿瘤附近的颅骨上开一个小窗口，然后在神经外科专用的超声小探头引导下穿刺活检，创伤比开放活检小。和立体定向或神经导航引导下穿刺活检相比，其优点是在超声直视下穿刺肿瘤，能够实时看到穿刺针穿过脑皮质进入肿瘤的全过程，可以在肿瘤不同深浅部位、多点获取病理组织，确保活检的高成功率；还可以实时观察到穿刺道和穿刺部位有无血肿形成。此外，该技术无须特殊设备和术前定位磁共振检查，简便易行，能明显减少病人的经济负担，适合直径大于1cm、非丘脑基底节脑干等特殊部位等各种脑肿瘤的活检。

神经外科开颅手术后，患者常常会说自己头发长长了、头发黏糊糊的、头皮痒之类的，然后问什么时候能洗头啊？主管大夫可能会有以下回答：开颅术后两周后再洗头、拆线后3天、拆线后5天、拆线后一周等（上述答案来自于微信搜索“开颅手术后洗头”）。那，到底术后啥时能洗头？韩国西富兰斯医院神经外科回顾性分析2008-2012年开颅手术患者临床资料，共有2641例患者术后2天或引流管拔除后2天开始洗头（图1）。他们发现这些患者的切口感染率并未高于拆线或拆皮钉后2天洗头的患者。同样地，还有其它研究在探索，但提供了更多的细节。意大利的一项研究也发现，术后72小时换药时，给患者清洗头发(偏酸性洗液，洗后擦干、吹干)未增加患者手术切口的感染，但也未明显增加患者的舒适度（也就是说，入组患者提前洗头的愿望不是很强烈，或在病房提前洗头并不舒适）（图2）。香港大学深圳医院神经外科的护理老师也同样做了一项研究，他们纳入术后切口预期愈合较好（没有高血压、糖尿病等基础疾病）、预期术后康复较快（择期手术、良性疾病、手术难度较小）的患者，术在后第5天（未拆线或拆皮钉）时用清水冲洗头皮、吹干头发（图3）。同样地，这样也没有增加切口感染率。那，术后究竟啥时能洗头？综合既往文献和临床经验，我认为在术后早期或拆线前，对于无基础疾病、患者术后恢复理想、切口目前愈合好、已经拔除引流管、且有清洗头发需求的患者，可以使用清水冲洗或弱酸性洗液清洗，注意不要抓挠切口，轻柔操作。洗后吹干或无菌纱布擦干，消毒液消毒切口，无菌纱布覆盖。对于以下情况：切口感染风险高、术后体力差、病房条件有限,为了安全起见，还应在切口愈合好（拆线后一周或主管医师明确切口愈合良好）、患者体力恢复满意时再洗头。总之，洗头无小事，需要个体化决定。主要参考文献：1.OhWO,YeomI,KimDS,ParkEK,ShimKW.EffectofUnshavenHairwithAbsorbableSuturesandEarlyPostoperativeShampooonCranialSurgerySiteInfection.PediatrNeurosurg.2018,53(1):18-23.2.PaleseA,MorealeR,NoaccoM,PistrinoF,MastroliaI,SartorA,ScarparoC,SkrapM.Post-operativeshampooeffectsinneurosurgicalpatients:apilotexperimentalstudy.SurgInfect(Larchmt).2015,16(2):133-138.3.魏莹莹,常芝晨,孙诗淇,等.改良头部皮肤护理在开颅手术围手术期中的应用[J].广东医学,2020,41(13):1370-1372.

神外大夫在患者开颅手术前一天，常常会让患者洗头、剃头（专业些叫局部清洁和备皮）。患者和家属常常会问，用什么洗头，海飞丝还是清扬？剃头？光头吗？非要剃吗？我常常会回复：一定要洗头，用你平常用的洗发水洗干净就行；头发可剃可不剃，但是我强烈建议你剃，不一定光头。为什么要洗头？术前洗头可以很好地去除头皮和头发的灰尘、油脂，可以有效减少切口感染。为了减少新用其它洗发水引起的皮肤不适或清洗不干净，建议用日常常用洗发水就行。洗发水洗过后还可以用葡萄酸氯己定溶液做个“头发护理”，尽量让头发洗得更干净。另外，术前洗洗头发，找找事情做，可以分散下紧张情绪，以稍轻松的心情迎接手术。为什么头发可以不剃？研究已经证实，对于术前洗头患者，整体上不剃头并未增加头皮及术区感染，只要把切口头发理开就行（图1）（有些单位也会剃切口周围2-3cm，图2）。尽可能保留患者头发，维持患者的外观形象，术后患者可以更快恢复正常生活。为什么强烈建议你剃头发（仅代表本人意见！！！）长发女生，手术前摆头部位置时，长发的放置较麻烦且占位置。尤其是头发可能会散，还需要神外大夫临时找发绳（一般是手套上的橡皮筋）重新扎头发，这对男大夫来说，困难程度可想而知。手术前需要消毒一定的范围，这就势必要用消毒液沾湿甚至要浸泡头发。这样，头发会黏成一团，术后患者非常不舒服。术后切口需要用无菌辅料覆盖，固定辅料常常需要用胶带。如果保留头发，胶带不容易粘住，切口辅料易滑脱，导致切口暴露。对于术后卧床或者肢体活动不方便患者，术后头发护理较为困难。如果长期不洗头，容易增加头皮毛囊感染的风险。对于手术切口附近剃光的患者（如图2），术后会出现头发参差不齐，看起来也不美观，还需要反复多次修理。剃成什么样为好？一般理成“假光”即可，长度约1mm，头皮摸着有轻轻的毛发支撑手感。最好不要用用一次性备皮刀片刮除，这样容易造成成毛囊和头皮损伤，增加感染机会。

42岁男性，2月前开始出现右侧面部麻木、右眼复视，自行针灸治疗，症状进行性加重，并出现左侧面部麻木。我院行CT和磁共振检查提示颅骨多发占位（如下图）。根据影像学结果我们初步考虑多发性骨髓瘤或转移瘤可能性大。术前检查未见身体其他部位有肿瘤灶。为明确病理诊断，我们对左顶占位进行活检手术。术后病理报印戒细胞癌，消化道来源。术后患者开始出现重度骨髓抑制（肿瘤广泛侵犯全身骨及骨髓），经过积极治疗，病情平稳，转肿瘤内科进行化疗。这个病例术前的影像学检查有一定迷惑性，但是明确病理仍是根本。因此我们选择手术创伤最小的顶部肿瘤活检。患者病情进展很快，术后1周左右开始出现严重贫血，营养状态极差。所幸，经过积极治疗，为患者赢来做药物治疗的时间。

病例一：34岁男性，右利手，头痛2周、加重3天，本院磁共振检查提示左顶枕占位，较外院检查增大明显。患者2年前确诊睾丸精原细胞瘤和胚胎性癌（双原发肿瘤）、肺内胚胎性癌转移（直径10cm），先后行全身化疗及胸部放疗。初步诊断脑转移瘤，睾丸精原细胞瘤和胚胎性癌均有可能。患者入院后头痛剧烈，脱水及止痛治疗效果差。为缓解颅高压症状、明确脑转移灶的具体病理性质、指导后续治疗，行手术全切脑转移瘤。手术顺利，术后患者头痛显著缓解，无手术相关并发症。术后病理回报示：胚胎性癌脑转移。病例2：61岁男性，右利手，左手间断麻木2周，本院磁共振检查提示右顶叶占位。患者近5年先后于我院确诊右肺鳞癌（T1aN0M0）、左肺鳞癌（T1bN0M0）和左肺小细胞肺癌（T2bNxM0），小细胞肺癌术后行全身化疗。初步诊断右侧功能区脑转移瘤，肺鳞癌和小细胞肺癌均有可能。为明确脑转移灶的具体病理性质、指导后续治疗，行手术全切脑转移瘤。手术顺利，术后手麻缓解，无手术相关并发症。术后病理回报示：小细胞肺癌脑转移。上述两例患者，脑外均有两种不同类型的恶性肿瘤，出现神经系统症状后，行影像学检查考虑脑转移瘤，但此时脑转移具体的病理不明、甚至无法给倾向性诊断，因此需要手术活检或切除脑瘤，明确病理。这对于指导接下的治疗至关重要。我们认为，随着我国居民寿命逐渐延长及治疗手段的进步，身体出现多种肿瘤的情况越来越多见。对于有复杂肿瘤病史的患者，如果没有手术禁忌症，更应该手术切除脑内病灶，确定病理。

脑膜瘤是常见的颅脑肿瘤，其中80%左右为WHO Ⅰ级 (良性脑膜瘤)，另20%为WHOⅡ、Ⅲ级（恶性度高的脑膜瘤）。临床上首次确定脑膜瘤后往往首选手术治疗，对于不能手术或者术后评估复发风险较高的患者，需要放疗。对于良性的、切除彻底（Simpson 1级）的脑膜瘤患者治疗效果较好，可以达到治愈、不再复发。但对于恶性度较高的、无法彻底切除脑膜瘤，尽管术后辅助放疗，仍然有较高的复发或进展风险。那复发或进展时治疗方案该如何选择呢？这个时候既需要局部治疗（手术、放疗），又需要全身治疗（化疗、靶向治疗、免疫治疗等）。简单的说，就是能手术则手术，能放疗或再次放疗则放疗，最后辅以全身治疗。这其中，能否放疗及具体方案有放疗科大夫决定，神经外科大夫负责手术和全身治疗。手术方案的选择因肿瘤所在位置、大小及范围不同而有差异。而全身治疗的方案有普遍指导意义。这一部分，我们详细解读NCCN最新版（NCCN 2020.Version 4）的复发/进展脑膜瘤全身治疗指南，理清脑膜瘤复发或进展时能够选择的药物方案；同时，整理目前注册在研的脑膜瘤临床试验，掌握脑膜瘤药物治疗的国际前沿。对于脑膜瘤的全身治疗，NCCN并无推荐的标准药物方案（Preferred Regimens is none），但推荐了一些在特定人群中可能有效的方案： 1. 舒尼替尼（Sunitinib）是一个多靶点（VEGFR1/2/3、PDGFR等）的小分子抑制剂。国内已上市，用于甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠道间质瘤和不能手术的晚期肾细胞癌。脑膜瘤中的II期临床试验结果证实：对于多次复发的高级别脑膜瘤患者，舒尼替尼单药治疗的患者中位无进展生存期为5.2个月，中位生存期为24.6个月；VEGFR2阴性患者中位生存时间为24.6个月，而VEGFR2阳性患者中位生存时间为9.1个月。2. 贝伐单抗（Bevacizumab）VEGF的单克隆抗体，国内已上市。对于多次复发的脑膜瘤患者，使用贝伐单抗后疗效评估，1/14患者达到部分缓解（CR），11/14患者疾病稳定。I 级脑膜瘤的中位无进展生存期为12.2个月，II/III 级脑膜瘤的中位无进展生存期为15.8个月。单用贝伐单抗(n = 4)治疗的患者中位无进展生存期15.8个月，贝伐单抗加化疗（依托泊苷/替莫唑胺）的患者为17.9个月。 3. 贝伐单抗（Bevacizumab）+依维莫司（Everolimus）依维莫司是mTOR的抑制剂，国内已上市。对于复发或进展的脑膜瘤，15例(88%)患者疾病稳定，其中6例疾病稳定超过12个月。总体中位无进展生存期为22个月，，II/III 级脑膜瘤患者的中位无进展生存期高于I级肿瘤患者(22.0个月VS 17.5个月)。 4. 生长抑素类似物比如奥曲肽。单药或联合依维莫司治疗复发或进展脑膜瘤效果均不理想。但，放射性核素标记生长抑素类似物，通过生长抑素结合脑膜瘤细胞上的生长抑素受体，特异性杀伤脑膜瘤细胞，有较好的治疗前景，如90Y-DOTATOC 和177Lu-DOTATOC。 5. 其它在研的药物在ClinicalTrials网站（https://www.clinicaltrials.gov/）上查找目前复发/进展脑膜瘤的在研药物治疗信息，其中研究最火热的是免疫治疗（Nivolumab、Pembrolizumab）。还有酪氨酸激酶的小分子抑制剂，如Brigatinib、Apatinib等。综上，复发或进展脑膜瘤临床不少见，尤其是多次治疗后反复的病例，治疗较棘手，需要综合治疗。整体上推荐能手术则手术，能放疗或再次放疗则放疗，最后辅以全身治疗。全身治疗可以使用贝伐单抗联合依维莫司/替莫唑胺/依托泊苷等。放射性核素标记生长抑素类似物可以作为挽救治疗的方案。

26岁，男性。2018年行小脑半球占位，术后病理报髓母细胞瘤，行放疗、化疗。2023-06患者出现头痛，喷射性呕吐，头颅MRI提示右侧小脑半球肿瘤复发，2023-08再次手术，术后再次放疗。2月余前感右颈部淋巴结肿大，1月前出现后背及大腿内侧持续性疼痛。2024-07行PET-CT示术区未见明确肿瘤复发征象、右侧颈深间隙、右侧颌下、右侧锁骨上窝、右侧颈后三角区及右后颈部多发淋巴结转移；全身多发骨转移。颈胸椎管内多发转移。脑脊液细胞学阳性。复查MR结果如下：给予顺铂+依托泊苷+替莫唑胺+贝伐单抗+地舒单抗，鞘内注射甲氨蝶呤治疗，2周期后治疗评估部分缓解，4周期后评估持续缓解。目前恢复正常生活工作。

53岁，女性。肺腺癌多程治疗后脑膜转移，口服伏美替尼+鞘内注射培美曲塞治疗。查体：神志清楚，遵嘱活动。张口受限。完善检查，无手术禁忌，予以局麻下行ommaya囊植入，便于后续脑脊液给药。对于能遵嘱的患者，我们常规采用局麻下行ommaya囊植入。ommaya囊治疗脑膜转移的优势：•相同剂量，脑脊液药物浓度更高•小切口，手术时间短（局麻操作，操作20分钟左右）•住院时间短（2天，甚至24h内出入院）•费用低（医保报销前所有费用2万左右，医保报销比例高）•操作简单：简单消毒，可反复针穿给药或抽液•患者轻松不遭罪，医生操作简单•抗凝不影响治疗

41岁，男性。2005年外院脑肿瘤切除，病理报星形细胞瘤（WHO2级），术后放疗。后定期复查，2020年检查提示复发，外院再次手术，术后病理提示IDH突变型星形细胞瘤（WHO4级），MGMT启动子甲基化。术后放化疗。2024-03-08头痛，复查脑核磁提示术区及脑内多发占位、脑膜及颈段脊膜转移。波谱示术区边缘NNA峰降低、Cho峰升高。行脑脊液细胞学检查发现小簇状及散在的细胞，考虑为肿瘤细胞。综合诊断IDH突变型星形细胞瘤（WHO4级）脑内及脑膜广泛转移。综合治疗药物方案，为：贝伐单抗+替尼泊苷+替莫唑胺，鞘内注射塞替派。2周期后患者自觉头痛较前缓解，精神状态较前好。脑脊液细胞学转阴。6周期治疗后，脑内肿瘤控制较好，少量残留。脊髓MRI未见明确转移信号。