申振宇医生的科普号

MASLD相关术语英文缩略语MASLD：代谢功能障碍相关脂肪性肝病（Metabolicdysfunction-associatedsteatoticliverdisease)；ILS：孤立性肝脂肪变性(Isolatedliversteatosis)；MASL：代谢功能障碍相关性脂肪肝(Metabolicdysfunctionassociatedsteatoticliver）；NAFLD：非酒精性脂肪性肝病（Non-alcoholicfattyliverdisease)；MAFLD：代谢相关脂肪性肝病(Metabolicassociatedfattyliverdisease)；MASH：代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（Metabolicdysfunctionassociatedsteatohepatitis）；MetALD：MASLD及过量酒精摄入（MASLDandincreasedalcoholintake）；SLD：脂肪性肝病（Steatoticliverdisease）；ALD：酒精相关性肝病（Alcohol-relatedliverdisease)；BMI：身体质量指数(Bodymassindex）；WC：腰围（Waistcircumference）AF：进展期纤维化（Advancedfibrosis）指存在3/4期肝纤维化；cACLD：代偿性进展期慢性肝病（Compensatedadvancedchronicliverdisease）指进展期纤维化和肝硬化的无症状期；CSPH：临床意义门静脉高压(Clinicallysignificantportalhypertension)。肝静脉压力梯度＞5mmHg时，提示存在门脉高压，≥10mmHg提示CSPH。；LROs：肝脏相关结局（Liver-relatedoutcomes）,指慢性肝病各种最终不良结局如肝硬化、门脉高压、肝功能衰竭及失代偿（静脉曲张出血、腹水、肝性脑病）肝细胞癌、肝移植或死亡；NPV：阴性预测值（Negativepredictivevalue），指检验结果为阴性的受试者中真正未患病的比例。阴性预测值高意味着筛检试验在阴性结果的人群中，真正未患病的比例较高，反映了诊断技术排除非患者的能力；PPV：阳性预测值（Positivepredictivevalue）；CAP:受控衰减参数(Controlledattenuationparameter)；MRI-PDFF：磁共振质子密度脂肪分数（Magneticresonanceimaging-protondensityfatfraction）；NITs：无创试验方法（Noninvasivetest）常用NITs：FIB-4：纤维化4指数（Fibrosis4Index）；NFS：NAFLD纤维化指数（Nonalcoholicfattyliverdiseasefibrosisscore）；ELF：增强肝纤维化（Enhancedliverfibrosis）；APRI：天冬氨酸氨基转移酶和血小板比率指数(Aspartateaminotransferasetoplateletratioindex)；ADAPT:基于PRO-C3的纤维化算法，包括年龄、存在糖尿病、PRO-C3（III型胶原形成的标记物）和血小板计数（Pro-C3(N-terminaltypeIIIcollagenpropeptide)，age,diabetes,andplatelet）；LSM：肝脏硬度测量（Liverstiffnessmeasurement）；MRE:磁共振弹性成像(Magneticresonanceelastography)。美欧的医学学会：AASLD：美国肝病学会（Americanassociationforthestudyofliverdiseases）；AGA：美国胃肠病学会（Americangastroenterologicalassociation）；EASL：欧洲肝病研究学会（Europeanassociationforthestudyoftheliver）；EASD：欧洲糖尿病研究学会（Europeanassociationforthestudyofdiabetes）；EASO：欧洲肥胖研究学会（Europeanassociationforthestudyofobesity）；ALEH：拉丁美洲肝病学会（Asociaciónlatinoamericanaparaelestudiodelhígado）。小知识：“指导”与“指南”的不同（“Guidance”与“Guideline”）A“Guidance”differsfroma“Guideline”inthatitisnotboundbytheGradingofRecommendations,AssessmentDevelopmentandEvaluationsystem.Thus,actionablestatementsratherthanformalrecommendationsareprovidedherein。随着肥胖病、糖尿病等代谢性疾病的流行，作为全身代谢性疾病的肝脏表现，代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MASLD)(即非酒精性脂肪肝)已成为最常见的慢性肝病，发病率不断上升，患者群体亦越来越年轻化，更多的年轻人正在加入。全球约1/3成年人罹患，最新报道，我国城市中发病率为28.77%，其中约16.87%表现为有意义的肝纤维化，（图1）。MASLD并非良性疾病，可发展为肝纤维化、肝硬化以及肝细胞癌，同时，可增加心脑血管事件（冠心病、心肌梗塞、脑卒中等）、慢性肾病、肝外恶性肿瘤（如甲状腺癌和胃肠道癌等）的患病风险，非晚期纤维化（AF）的MASLD患者最常见死亡原因是心血管疾病和非肝恶性肿瘤，晚期纤维化则主要死于肝病。目前，MASLD是肝脏疾病最常见的病因，其危害严重，在美国可能是未来十年肝移植的主要疾病，尽早积极防治可改善预后。因此，提高对MASLD的认识，加强管理，已经势在必行。1脂肪性肝病和MASLD新更名和新概念、新分类美国（AASLD）、欧洲（EASL）以及拉丁美洲（ALEH）肝病学会共同撰写的“脂肪性肝病新命名多学会德尔菲共识声明”在2023年欧洲肝病年会正式发布，三大肝脏病学杂志（美国Hepatology、欧洲JournalofHepatology及拉丁美洲AnnalsofHepatology）同时在线发表，对脂肪性肝病和MASLD提出了新术语、概念和分类（图2）。1.1脂肪肝分类：1.1.1MASLD取代以往术语“非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）”和“代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）”。MASLD包括：①孤立性肝脂肪变性（ILS）或代谢功能障碍相关性脂肪肝（MASL）②代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）以及相关的纤维化和肝硬化1.1.2脂肪性肝病（SLD）包括：①MASLD②MASLD及过量酒精摄入（MASLDandincreasedalcoholintake，MetALD）③酒精相关性肝病（ALD）④特定病因SLD(如药物诱导性或单基因疾病)⑤隐源性SLD脂肪性肝病分类见图2。1.2MASLD和脂肪肝定义：1.2.1MASLDMASLD是指过多的甘油三酯蓄积于肝脏，形成肝脂肪变性即孤立性脂肪肝（ILS）,这是MASLD基本特征。同时，还需存在至少一种心脏代谢风险因素，包括身体质量指数(BMI)和腰围、血糖、血压、甘油三酯及胆固醇,见图3。肝脂肪含量分级：按照甘油三酯肝脏含量分为轻度、中度和重度。轻度：脂肪含量占肝脏重量的5%-10%；中度：占肝脏重量的10%-25%；重度：超过肝脏重量的25%。代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（MASH）组织学特征是肝细胞气球样变和小叶炎症。1.2.2MetALDMetALD是一个与MASLD不同的新分类。定义为饮酒量女性每天20-50克，男性30-60克，而不符合酒精性肝病的MASLD。研究表明，心脏代谢危险因素相同情况下，MetALD全因死亡率更高，提示MetALD不同于MASLD，是脂肪性肝病预后较差的一个独特亚类。1.2.3脂肪性肝病（SLD）：酒精性肝病（ALD）：女性每天酒精摄入量＞50克，男性＞60克时引起的脂肪性肝病。隐源性脂肪性肝病：无心脏代谢危险因素且原因不明的脂肪肝。其他原因脂肪性肝病：慢性丙型肝炎、药物性肝损伤、低β脂蛋白血症、脂肪代谢障碍、妊娠相关性、Wilson病、营养缺乏/营养不良、乳糜泻、内分泌疾病（甲减、多囊卵巢综合征、生长激素缺乏症、全垂体功能减退症）、其他遗传代谢性疾病。MASLD、MetALD和酒精性肝病是脂肪性肝病最常见原因。2MASLD病理生理机制（图4）MASLD基本病变是肝脏脂肪（甘油三酯）储存＞5%。约20%将会发生炎症，出现代谢障碍脂肪性肝炎，随着时间推移，其中20%可进展为肝纤维化，少数则可出现肝脏相关结局（LROs）如肝硬化、肝功能衰竭或肝细胞癌等。MASLD病理生理学变化和进程影响因素是多元化的，有遗传因素如含Patatin样磷脂酶域蛋白3(PNPLA3)基因、跨膜蛋白6超家族成员2（TM6SF2）、微粒体甘油三酯转移蛋白（MTTP）等；有表观遗传；或其他因素如肥胖、脂肪营养不良、胰岛素抵抗、脂肪因子状态等；它们之间可能是单独或共同发挥作用。因此，临床上的病例可以表现不一样：例如一种是肥胖，若机体不断脂肪累积，可超过皮下脂肪组织的储存能力。另一种是脂肪营养不良综合征，表现为脂肪组织部分或全部丢失，如获得性或先天性营养不良。这两种病例都可以在原本不应脂肪聚集的脏器，以非生理方式，蓄积过多的脂肪，尤其是肝脏等。这种脂肪蓄积除了皮下脂肪组织、肝脏外，还会发生在心脏、胰腺、血管、肾脏和肌肉等脏器及周围。在肝脏，来自脂肪细胞脂肪分解和食物脂肪等过量的游离脂肪酸以甘油三酯形式储存于肝细胞，形成肝内脂肪变性，这是一种“孤立性”脂肪变性（ILS）。脂肪变性可引起炎症和巨噬细胞集聚，机体把甘油三酯认作为“异物”试图来清除过多的脂肪，炎症的持续发展，则导致各种肝脏相关结局（LROs）。3影响MASLD进展的重要因素3.1血清肝酶（图5）血清肝酶异常，则肝脏相关死亡率增加。对于MASLD，血清丙氨酸氨基转移酶（GPT）通常的临床正常值不能认为是“正常”，MASLD“正常”值可能更低，男性＞33U/L，女性＞25U/L即认为是肝酶升高。另外，转氨酶正常的MASLD，或孤立性肝脂肪变性(ILS)也不能简单监测，有可能存在可发展为肝纤维化或肝硬化的脂肪性肝炎(MASH)。3.2肥胖和腰围身体质量指数(Bodymassindex,BMI）＝体重（千克）÷身高（米）2。非亚洲人BMI＞25kg/m2为超重，≥30kg/m2为肥胖；亚洲人BMI临界值较低，超重为24kg/m2，肥胖为≥28kg/m2。肥胖存在与否、持续时间和严重程度与MASLD进展关系密切。腰围可以反映腹部肥胖和内脏脂肪积累的粗略指标。欧美男性腰围≥94cm，女性≥80cm时，心血管疾病和MASLD的风险增加。3.32型糖尿病2型糖尿病及持续时间是MASLD发展为肝脏相关结局的重要因素。2型糖尿病和肥胖（尤其是腹部肥胖）是MASLD自然病程影响最大的代谢性疾病。因此，最近欧洲肝病学会（EASL）联合欧洲EASD和EASO共同发表临床实践指南（图5），多学科多管齐下，做好MASLD的管理。3.4其他大于50岁男性、绝经后妇女及具有多种心脏代谢危险因素的个体进展纤维化和肝硬化及其并发症的风险增加。MASLD合并酒精性肝病或慢性乙型肝炎等易造成多重肝脏损害，易加重病情。4MASLD严重程度评估4.1脂肪性肝炎(MASH)和晚期纤维化（AF）是二个关键指标MASLD常常是“静默无声”的，持续的肝脏炎症可没有症状，直至晚期肝纤维化、肝硬化发生，这一过程可能需要数年或数十年，才出现肝功能衰竭、门静脉高压或癌症等相关症状。MASLD导致肝损伤和炎症坏死(MASH)，产生纤维化（细胞外基质过度沉积，瘢痕），纤维化越严重，疤痕数量越多，晚期则发展为肝硬化（疤痕占据大部分肝脏组织）。所幸的是普遍存在的脂肪性肝病仅少数发展为晚期肝纤维化。纤维化严重程度以肝活检中0到4的5分法半定量量表进行分期：F0（无纤维化）、F1（轻度纤维化）、F2（中度纤维化）、F3（重度纤维化）和F4（肝硬化）。≥F2表示严重纤维化，而≥F3表示晚期纤维化（AF）。脂肪性肝炎(MASH)和晚期纤维化（AF）是MASLD自然病程进展的最大风险，MASLD早期风险分层和病情判断中，单纯脂肪肝（MASL）和脂肪性肝炎（MASH）的鉴别和进展期纤维化（AF）的识别尤为重要，成为二个关键的监测指标。肝纤维化分期是疾病进展的最强预测指标和肝脏相关结局（LROs）最好判断指标，因此，生物标志物研发一直集中在肝纤维化的分期上。4.2评估方法4.2.1肝活检肝活检是传统评估方法，也是金标准，可确定坏死性炎症的组织学分级和肝纤维化分期，优于无创方法（NITs）。肝活检可以准确评估肝细胞气球样变或小叶炎症。肝活检是有创的、取样误差较大、复查随访困难、偶发严重并发症等，限制了在临床上的应用。由此，促进了近几年来无创检测（NITs）的研究和应用。4.2.2无创检测（NITs）主要有两类方法：基于血清检测的生物标志物和基于成像技术的生物标志物。①基于血清检测的生物标志物㈠纤维化4指数(FIB-4）=(年龄（yr）×AST（U/L）)/(血小板计数（109/L）×√ALT（U/L)。㈡天冬氨酸氨基转氨酶(AST)与血小板比值指数(APRI)＝[AST（U/L））/AST正常值上限（U/L）]×100/血小板计数（109/L）。㈢增强肝纤维化评分(ELF)（透明质酸(HA)、前胶原III氨基酸末端肽（PIIINP）和组织金属蛋白酶抑制剂1（TIMP-1））ELF=2.278+0.851In(HA)+0.751In(PIIINP)+0.394In(TIMP-1)。㈣NAFLD纤维化评分(NFS)＝－1.675＋0.037×年龄（年）＋0.094×体重指数（kg/m2）＋1.13×空腹血糖受损/糖尿病（是＝1，否＝0）＋0.99×AST/ALT－0.013×血小板计数（109/L）－0.66×白蛋白（g/dl）。㈤基于PRO-C3的纤维化算法（ADAPT），包括年龄、存在糖尿病、PRO-C3（III型胶原形成的标记物）和血小板计数。㈥LiverRisk评分：年龄、性别和血糖、胆固醇、天冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）、γ-谷氨酰转移酶（GGT）和血小板计数。②基于成像技术的生物标志物肝硬度检测与肝纤维化振动控制瞬态弹性成像（Vibration-controlledTransientElastography，VCTE）超声剪切波弹性成像技术（shearwaveelastography,SWE）磁共振弹性成像（magneticresonanceelastography,MRE）目前，纤维化和预后评估最常用的生物学标志物，见图6纤维化-4（FIB-4）是最常用的生物标志物，价格低廉，易于计算，尤其在风险分层中起到“红绿灯”的作用。FIB-4值小于1.3对晚期纤维化（AF）具有很高的敏感性和阴性预测值（NPV），并可提示肝脏相关事件（LROs）风险非常低，可用于排除晚期肝纤维化(AF)；若＞1.3则需进一步评估。FIB-4＞3.48和增强肝纤维化(ELF)值＞11.3提示肝硬化。振动控制瞬态弹性成像（VCTE）的肝脏硬度测定（LSM）能比较准确估计纤维化或肝硬化程度。有研究表明，振动控制瞬时弹性成像值＜10和＞15kPa临界值分别具有中等敏感性（75%）和非常高的特异性（96%）用于排除代偿性进展期慢性肝病（cACLD）和诊断cACLD。因此，建议用＜7和＞12kPa较低的双重临界值，得到分别为91%和92%排除和诊断cACLD特异性和最佳敏感性。也就是LSM＜8kPa可排除晚期纤维化，8-12kPa之间可能是MASH并纤维化，＞12kPa高度提示晚期纤维化。若＞25kPa或＞20kPa伴血小板减少则提示临床意义门静脉高压（CSPH），＜15kPa和血小板正常，基本可排除CSPH。磁共振弹性成像（MRE）的纤维化分期评估与超声弹性成像技术（VCTE）基本相同，但对于晚期纤维化具有优势。检测≥2期纤维化MRE比VCTE更敏感，被认为是MASLD纤维化最准确的无创基于成像的生物学标志物。MRE肝硬度≥5kPa提示肝硬化。③近年来还有一些血生化指标和影像学结合的综合评分用于纤维化的评估：MAST=MRE+MRI-PDFF+AST;FAST=VCTE（LSM，CAP）+AST;MEFIB=MRE+FIB-4。5肝脂肪含量定量分析肝脂肪含量的定量有助于肝脂肪变性的分级和监测干预效果。磁共振可量化肝脏中的甘油三酯含量（质子密度脂肪分数[PDFF]），是MASLD中肝脏脂质定量的无创金标准。相比中度或重度肝脂肪变性，对轻度脂肪变性的诊断敏感性更高，但对合并肝纤维化的脂肪含量往往被低估。基于超声的受控衰减参数（CAP）值可以很好地估计肝脏脂肪变性程度。CT扫描是粗略估计肝脏脂肪变性，不适合准确评估脂肪变性。6MASLD治疗健康饮食和有计划锻炼是大多数NAFLD最重要的基础治疗。即使无需减轻体重，改善饮食结构和增加运动，也有益于肝脏健康和代谢合并症，还能促进心血管系统的健康。持续的体重减轻可减轻脂肪组织应激并提高外周胰岛素敏感性。超重MASLD患者减少肝脏脂肪需体重下降≥5%，改善炎症（MASH）需体重下降7-10%，改善纤维化则需要下降≥10%。过量热卡饮食，尤其是过量饱和脂肪、精制碳水化合物和含糖饮料可引起肥胖和MASLD。特别是果糖摄入过多会加重MASLD、MASH。咖啡，无关咖啡因含量，可以改善肝损伤和降低肝脏相关事件（LROs）,没有禁忌情况下，建议每天饮用三杯或更多咖啡。（图7）有计划的运动不仅仅是减肥，对肝脏和肾脏功能以及心脏代谢也是有益的。每周至少5次定期的中度运动，每周总计150分钟，有助于预防或改善MASLD。也有建议需要更高强度的运动来改善MASH和减轻纤维化。维生素E是一种脂溶性维生素，过氧自由基清除剂，具有抗氧化、抗炎和抗凋亡特性。它减少了新的脂肪生成，有助于降低肝脏脂肪含量。至今规模最大的随机对照试验，每天800IU（约534mg）服用二年的大剂量维生素E，显示对脂肪肝和炎症有所改善。维生素E有一定的出血风险，特别是出血性卒中，有待于证实。美国（ASSLD）指南建议个性化选择非糖尿病患者的MASH应用维生素E。而欧洲（EASL、ASD、EASO）指南认为欠缺大规模研究的疗效和安全性观察以及三期临床试验，不建议用于MASH的靶向治疗。营养保健品如食品补充剂、草药、肠道微生物群调节剂等尚未证实对MASLD有效。司美格鲁肽、吡格列酮和维生素E、Ω-3多不饱和脂肪酸等现有研究，未发现抗纤维化作用。二甲双胍、熊去氧胆酸、二肽基肽酶-4类、他汀类药物和水飞蓟素等这些药物经过对脂肪性肝炎（MASH）的充分研究，没有实质性的组织学改善作用，不建议用于MASH的治疗。胰高血糖素样肽-1受体激动剂若能大幅下降体重，未来可期。格列吡酮可改善NASH，可考虑用于2型糖尿病的MASH患者。其他任何降血糖药物均没有足够的证据支持作为MASH的靶向治疗。7MASH治疗靶向药物唯一一款FDA批准的MASH靶向药物瑞司美替罗(Resmetirom)是甲状腺激素受体（THR）-β口服的选择性激动剂。THR-β在人体肝脏中的高表达，能够调节脂代谢，降低低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯和致动脉粥样硬化性脂蛋白。THR-β还可以通过促进脂肪酸的分解和刺激线粒体的生物作用来减少脂肪毒性、改善肝功能，进而减少肝脏脂肪。因此，THR-β激动剂具备调控多种肝脏代谢通路来治疗MASH的潜力。瑞司美替罗，商品名瑞治法‌（Rezdiffra)，2024年3月获得美国FDA批准上市，成为第一个也是唯一一个获得FDA批准用于治疗MASH靶向药物。应结合饮食和运动治疗，用于成人≥2期肝纤维化的非肝硬化MASH患者。其长期疗效和安全性有待于进一步评估。

1药物性肝损伤概念药物性肝损伤是指药物、草药和膳食补充剂所致的肝损伤（DILI，drug,herbal,anddietarysupplement–inducedliverinjury），是一类常见的复杂疾病，临床诊断不易。药物性肝损伤常没有明显临床症状，主要表现为肝酶异常，急性或慢性肝损伤，可引起急性或慢性肝功能衰竭、肝硬化，甚至死亡。2中草药和膳食补充剂性肝损伤常见通常认为中草药制剂和膳食补充剂相比西药更安全，可以“促进健康、防病治病”，但对其显著的肝毒性、肝损伤了解不多。因人们的固有认知，同时购买天然草药(未经加工)和各种营养补充剂通常无需处方,获得渠道便捷众多，因此，中药制剂和膳食补充剂引起的药物性肝损伤，在我们门诊中经常可见。流行病学研究发现国内中草药和膳食补充剂是引起药物性肝损伤的常见原因，达26.81%，位居首位。3各类药物性肝损伤特点3.1直接性肝损伤（Directhepatotoxins）通常是药物剂量依赖的、内在的、可预测发生的，解热镇痛药对乙酰氨基酚（扑热息痛）则是典型的直接性肝毒性药物，用药剂量或疗程超过一定阈值，几乎都将发生肝损伤。潜伏期很短，用药期间或用药后数天就可发生，与摄入药物剂量大小和服药时间长短密切相关。3.2特质性肝损伤（Idiosyncratichepatotoxicity）临床最常见，大多与药物剂量、疗程无关，属于药物特质性，且不可预测发生。潜伏期长短不一，用药期间或用药后很长时间，甚至数年均可发生。3.3间接性肝损伤（Indirecthepatotoxicity）药物的生物学作用影响到宿主免疫系统，而继发的肝损伤。例如，免疫检查点抑制剂发生的免疫介导性肝炎和输注利妥昔单抗后乙肝病毒感染的再激活。间接性肝损伤类似于特质性，通常与用药剂量无关，可在用药后数周或数月发病，临床表现则变化多样。各类药物性肝损伤特点见表。4甲氨蝶呤（Methotrexate）肝毒性4.1甲氨蝶呤临床应用4.1.1抗肿瘤药物甲氨蝶呤是二氢叶酸还原酶抑制剂，通过阻止嘌呤核苷酸和胸腺嘧啶核苷酸生物合成过程中一碳基团的转移，导致DNA合成中断，使二氢叶酸不能还原成肿瘤细胞合成时所必需的四氢叶酸，从而达到抑制肿瘤细胞生长的作用，所以作为抗肿瘤药物，适用于妇科肿瘤、血液肿瘤、消化系统肿瘤、还有异位妊娠保守治疗等。主要作用于细胞周期的S期，属于周期特异性药物。4.1.2抗风湿药的“锚定药”甲氨蝶呤通过对机体的免疫进行调节，抑制炎症因子活动，从而控制病情进展，作为一种免疫抑制剂，具有抗风湿和抗炎作用，应用于缓解风湿性疾病引发的关节疼痛、肿胀等症状，有助于病情控制，常用于风湿科的类风湿关节炎；皮肤科的银屑病；消化科的炎症性肠病（克罗恩病) 等。甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的疗效已得到充分证实，是治疗的“金标准”或“锚定药物”。4.1.3甲氨蝶呤肝毒性自临床应用开始，一直存在令人担忧的甲氨蝶呤肝毒性问题，目前对其潜在的肝损伤发生发展尚不可预测，以往普遍认为与使用药物的累积剂量有关。新近研究认为“长期甲氨蝶呤治疗肝纤维化风险可能被高估”，甚至还要“打破甲氨蝶呤慢性肝毒性的神话”，颠覆了传统的甲氨蝶呤肝毒性认识。4.1.4美国风湿病学会指南2008年美国风湿病学会类风湿关节炎治疗指南建议肝功能监测需在用药前开始，前3个月每2-4周监测一次，在3-6个月内每8-12周一次，然后在治疗6个月后每12周监测一次。而在2021年更新后的指南仅建议对非酒精性脂肪肝患者在开始甲氨蝶呤治疗之前，应进行无创检测以诊断和分期肝纤维化，并与肝病学家会商。甲氨蝶呤仅限于肝酶和肝功能检查正常且无肝病证据或肝纤维化(F3或F4期）。4.1.5美国皮肤病学会指南2020年美国皮肤病学会甲氨蝶呤治疗银屑病指南仍然比较谨慎，认为甲氨蝶呤治疗银屑病累积剂量可能与肝损伤风险增加有关。累积剂量1克至2克常无显著临床肝毒性，但累积剂量3至4克时会出现炎症和纤维化。以往指南建议在累积应用3.5至4克甲氨蝶呤后考虑肝活检，目前建议应用血清学检测和瞬时弹性成像技术进行评估。肝功能正常则建议每3至6个月监测一次肝功能检查，异常升高应2至4周内再次进行实验室检查。对于持续性升高，建议与肝病学家会商。总之，尽管对甲氨蝶呤肝毒性看法不一，其肝脂肪变性和纤维化常隐匿发展，往往导致无症状纤维化，长期用药应定期监测，非酒精性脂肪肝、饮酒、慢性肝病、糖尿病、高脂血症和肥胖等是甲氨蝶呤诱发肝损伤的危险因素，这类人群尤应重视。2022年美国肝病学会建议每年肝脏弹性成像检查，以监测甲氨蝶呤等药物的肝毒性。腹水疑难病例分析（一）：历经半年腹水-手术-腹水再现腹水疑难病例分析（二）：瞬时弹性成像技术（肝弹性检测）与肝纤维化前面”腹水疑难病例分析（一）和（二）”介绍了一例疑难腹水病例，半年内多次就诊，实验室和影像学检查以及手术均未能确诊。腹水再发，遂再次就诊，经仔细询问病史，认真查体，翻阅各项实验室和影像学检查。进一步梳理诊断思路，寻找蛛丝马迹，提出二条线索：①肝硬化是腹水的最常见原因，给与肝弹性检测。②半年前胃镜图像示胃角处溃疡，申请胃镜复查。5肝弹性和胃镜检查报告 瞬时弹性成像技术（肝弹性检测）报告E值为61.5kPa，远超肝硬化诊断标准。胃镜复查报告有点出乎意外，与半年前不一样，新发现食管静脉曲张。6符合指南提示的“有临床意义的门脉高压”根据“世界医学和生物学超声联合会”最新肝弹性成像指南，肝弹性E值＞25kPa，提示有临床意义的门脉高压。该病例E值为61.5kPa，表现为食管静脉曲张、腹水等门脉高压表现。符合指南提示的“有临床意义的门脉高压”。7长期用药、未监测发展为肝硬化详细询问病史，得知该病例类风湿关节炎病史20余年，长期服用甲氨蝶呤和来氟米特。近期就诊病史中也有明确记载。因此，长期用药可能是病因，导致肝硬化失代偿期合并腹水、食管静脉曲张。8体会提高对药物性肝损伤的认识，长期服药尤其具有肝毒性药物应进行肝功能和肝纤维化相关监测。了解新技术，以往评估肝纤维化有创“金标准”的肝穿刺活检，可以由简单的无创技术-肝弹性检测取代，应广泛应用。   

肝弹性与脾硬度除肝硬度测定，脾硬度测定也有重要作用如图显示脾硬度需与肝硬度同时测定，肝硬度≥10kPa时应进行脾硬度检测，以更精确评估门脉高压和曲张静脉严重程度。

肝弹性检测与肝纤维化、肝硬化瞬时弹性成像技术（transientelastography，TE）出现于上世纪90年代末，最初用于食品工业中奶酪硬度的评估。2001年，Echosens公司创始人LaurentSandrin博士在TE技术基础上创造了无创评估肝脏纤维化的新技术，称为“振动控制瞬时弹性成像（VCTE）”。2003年，首创测定肝组织弹性TE系统称为FibroScan。（2013年我国清华大学研发FibroTouch）基本原理是：振动器发出的50Hz低频振动经FibroScan探头超声换能器传向肝组织，引起瞬时弹性剪切波。超声换能器发射超声波追踪剪切波并测量其速度，肝脏硬度越大，速度越快，弹性数值越大，从而得到肝纤维化程度数据。4瞬时弹性成像技术E值与肝穿刺病理学分期对照如图所示，肝硬度E值＜7.3为F0，无纤维化，＞12.4为F3F4，早期肝硬化或称为进展期慢性肝病。

世界医学和生物学超声学会最新指南最近，世界医学和生物学超声联合会（WFUMB）更新了2018年肝脏超声弹性成像指南[1]，现摘译与大家分享。5.1肝硬度值的临床分析（每5kPa为临界值即五分法则）（图1）图1显示＜10kPa无纤维化或轻度纤维化，＞15属于纤维化中晚期，＞25则有比较严重的具有临床意义的门脉高压。5.2瞬时弹性成像有助于不同肝病纤维化评估和肝硬化诊断（图2）图5显示瞬时弹性成像可以评估多种肝病的纤维化程度及诊断肝硬化，对于＜20kPa，血小板≥150X109/L，发生严重静脉曲张可能性小，无需胃镜监测。5.3除肝硬度测定，脾硬度测定也有重要作用（图3）图3显示脾硬度需与肝硬度同时测定，肝硬度≥10kPa时应进行脾硬度检测，以更精确评估门脉高压和曲张静脉严重程度。参考文献[1]

病例介绍：患者女，65岁，因“腹胀、双下肢浮肿一月”于2024年1月4日来院就诊。一月前无明显诱因，出现腹胀，自觉腹围增加，伴双下肢浮肿。无腹痛，无发热。无消瘦，纳欠佳，无恶心呕吐，大小便正常。无饮酒、否认慢性肝病和病毒性肝病史，糖尿病10余年，治疗中。无心脏病史。体格检查：神志清楚，慢性病容，皮肤巩膜无黄染，未见肝掌、蜘蛛痣，浅表淋巴结未触及肿大；心肺检查未见明显异常；腹软，无压痛，肝脾未及，移动性浊音（+）；妇科查体未见异常；双下肢浮肿（+）。（一）实验室检查：（图1,2）（1）血常规：血白细胞计数11.48×109/L，红细胞计数3.01×1012/L，血红蛋白91g/L，血小板计数141×109/L。血肌酐52μmol/L。（2）肝功能：血清总胆红素10μmol/L，直接胆红素4.7μmol/L，总蛋白66.8g/L，白蛋白33.7g/L，球蛋白33.1g/L，丙氨酸氨基转移酶38.8U/L，天门冬氨酸氨基转移酶43.45U/L，碱性磷酸酶141.1U/L，γ-谷氨酰转肽酶240U/L。肌酐49μmol/L。（图1）（3）抗体检测：自身抗体（-）乙肝五项（-），丙肝抗体（-）。（4）其他：铜蓝蛋白0.384g/L。24小时尿蛋白定量615mg。（5）异常肿瘤标志物：CA125173U/ml↑，CA199138U/ml↑，人附睾蛋白4296pmol/L↑，CA5097.68IU/ml↑，鳞癌相关抗原7.64ng/ml↑。（图2）         （二）影像学检查（1）胃镜报告（图3）：胃多发溃疡、十二指肠球部溃疡。肠镜报告：结肠息肉。      （2）腹部超声报告（图4）：胆囊壁结晶或小结石可能；胆囊壁毛糙增厚。（3）妇科超声报告（图4）：子宫萎缩，盆腔积液。（4）腹部CT报告（图5）：十二指肠球部管壁均匀增厚、强化，肝周、腹腔积液。        （5）腹部磁共振报告（图6）：肝门静脉周围间隙增宽；十二指肠球部壁稍厚；慢性胆囊炎。因肿瘤标志物异常、腹水给于手术探查，切除组织病理报告为良性组织。术后又出现腹水，继而多次不同科室就诊，再次生化、影像学等检查，未发现明显变化。今年1月4日首诊来，已发病半年余，手术和多次就诊未能发现腹水病因。患者感觉病情疑难无好转，于5月30日再次门诊，经仔细询问病史，认真查体，翻阅各项实验室和影像学检查。梳理诊断思路，寻找可疑线索，遂给于相关的进一步检查。检查结果待报告。。。 

各种慢性肝病经过肝纤维化可发展为肝硬化或肝癌。瞬时弹性成像技术是无创简便的肝纤维化评估方法，并可用于随访和预测慢性肝病相关并发症。肝硬化值得重视的几个问题1肝纤维化与肝硬化肝纤维化是各种慢性肝病发展的早期结果，这一过程中肝脏结构不断地重塑，根据损伤和修复之间的平衡，组织学变化可能会进展，也可能会逆转，处于一个动态变化的过程，需及时干预治疗可逆转，甚至肝硬化初期也是可逆的（图1）。[1]如图1所示，各种病因肝脏炎症持续进展，可由肝纤维化（从F1期到F4期）逐步发展为肝硬化，期间约需要经过数十年的时间。2肝纤维化分期肝纤维化分期的金标准是以肝活组织病理半定量评分来确定的，主要评分方法包括Knodell评分、Scheuer评分、Ishak评分和Metavir评分等体系。目前大多采用Metavir评分系统(图2)。Metavir评分系统F0为无纤维化期，F1到F3肝纤维量（疤痕）逐渐增加，肝脏质地逐渐变硬，F4则为肝硬化期。3瞬时弹性成像技术瞬时弹性成像技术（transientelastography，TE）出现于上世纪90年代末，最初用于食品工业中奶酪硬度的评估。2001年，Echosens公司创始人LaurentSandrin博士在TE技术基础上创造了无创评估肝脏纤维化的新技术，称为“振动控制瞬时弹性成像（VCTE）”。2003年，首创测定肝组织弹性TE系统称为FibroScan。（2013年我国清华大学研发FibroTouch）基本原理是：振动器发出的50Hz低频振动经FibroScan探头超声换能器传向肝组织，引起瞬时弹性剪切波。超声换能器发射超声波追踪剪切波并测量其速度，肝脏硬度越大，速度越快，弹性数值越大，从而得到肝纤维化程度数据。4瞬时弹性成像技术E值与肝穿刺病理学分期对照（图3）如图3所示，肝硬度E值＜7.3为F0，无纤维化，＞12.4为F3F4，早期肝硬化或称为进展期慢性肝病。5世界医学和生物学超声联合会（WFUMB）最新指南最近，世界医学和生物学超声联合会（WFUMB）更新了2018年肝脏超声弹性成像指南[2]，现摘译与大家分享。5.1肝硬度值的临床分析（每5kPa为临界值即五分法则）（图4）图4显示＜10kPa无纤维化或轻度纤维化，＞15属于纤维化中晚期，＞25则有比较严重的具有临床意义的门脉高压。5.2瞬时弹性成像有助于不同肝病纤维化评估和肝硬化诊断（图5）图5显示瞬时弹性成像可以评估多种肝病的纤维化程度及诊断肝硬化，对于＜20kPa，血小板≥150X109/L，发生严重静脉曲张可能性小，无需胃镜监测。  5.3除肝硬度测定，脾硬度测定也有重要作用（图6）图6显示脾硬度需与肝硬度同时测定，肝硬度≥10kPa时应进行脾硬度检测，以更精确评估门脉高压和曲张静脉严重程度。6腹水疑难病例进一步分析腹水疑难病例分析（一）：历经半年腹水-手术-腹水再现现在我们把问题回到腹水疑难病例分析（一）。该患者前后半年许，手术和多次就诊，腹水病因仍然不能明了。感觉腹水复发病情疑难，患者于5月30日再次门诊，经仔细询问病史，认真查体，翻阅各项实验室和影像学检查。进一步梳理诊断思路，寻找蛛丝马迹，提出二条线索：①肝硬化是腹水的最常见原因，尽管多次反复检查，缺乏依据，但是，肝功能检查中白蛋白降低，碱性磷酸酶和γ谷氨酰转移酶升高。肝硬化不能除外，应给与肝弹性检测。②查看半年前胃镜图像示胃角处溃疡（图7），拟胃镜复查除外胃肿瘤。现将肝弹性检测报告如图8。肝弹性检测结果显示肝弹性E值为61.5kPa，符合肝硬化诊断标准。至此，肝硬化腹水诊断应基本明确。那么，胃镜复查会有意想不到结果吗？肝硬化又是何种病因？该病例又给我们哪些体会？敬请期待。参考文献[1][2]

血清胃蛋白酶原I、II和胃泌素检测的意义和评价（一）胃癌风险人群筛查“ABC”法2011年日本学者KazumasaMIKI报道“ABC”法[1]（血清胃蛋白酶原与幽门螺杆菌抗体联合法）用于筛选胃癌风险人群。血清胃蛋白酶原（PG）阳性（+）定义：血清PGⅠ≤70μg/L且PGI/II比值≤3；血清幽门螺杆菌（HP）阳性（+）定义：血清HP抗体滴度≥30U/m。将筛查人群分为4个组别：A组［HP（-）PG（-）］；B组[HP（+）PG（-）］；C组［HP（+）PG（+）］；D组［HP（-）PG（+）］。从A组到D组胃癌风险逐渐升高。无需每年ABC法筛选，可以间隔5年左右筛选一次。根据胃癌风险分级，A级患者可不行内镜检查，B级患者至少每3年行1次内镜检查，C级患者至少每2年行1次内镜检查，D级患者应每年行1次内镜检查。2020年日本学者HiroshiKishikawa认为，在日本，99%胃癌与幽门螺杆菌相关，随着幽门螺杆菌感染率和胃癌发生率下降，未来“ABC”法的临床意义可能更为重要。最近，韩国专家评价认为，血清生物标志物有助于预判胃萎缩，但用于胃癌的诊断价值有限。因此，血清生物学标志物应该视为胃癌筛选的一种补充手段，而不能替代定期的内镜检查。（二）胃癌筛选专家共识关于血清生物标志物推荐强度和证据级别[2]“胃癌早诊早治中国专家共识（2023版）”由“中华医学会肿瘤学分会早诊早治学组”撰写，有关血清生物标志物的推荐强度和证据级别（图1）：”胃蛋白酶原、胃泌素G-17、MG7-Ag和血清幽门螺杆菌-Ag等联合检测，配合评分系统或有利于胃癌的精准筛查（强推荐，证据分级：极低级）（图1）”“本共识使用证据评价与推荐意见分级、制定和评价（GRADE）方法对证据质量和推荐意见进行分级。证据级别分为4级：高级，即非常确信真实的效应值接近效应估计。中级，即对效应估计值有中等把握；真实值有可能接近估计值，但亦有可能差别很大。低级，即对效应估计值的把握有限；真实值可能与估计值有较大差别。极低级，即对效应估计值几乎无把握；真实值与估计值可能有极大差别。”血清生物学标志物用于胃癌筛选是强推荐，证据级别为极低级。（三）包括血清生物标志物的胃癌筛选全国多中心研究2018年中国胃肠道早癌防治联盟在“GUT”发表了“中国高危人群胃癌风险预测方案制定与验证：一项全国性多中心研究”[3]。⑴相关血清生物标志物在胃癌与非胃癌病例的结果（图2）⑵有关血清生物标志物检测结果讨论（摘译）（图3）“筛选需进一步筛查的胃癌高危人群时，全面理解胃癌的风险因素非常重要。在本研究中，多变量分析显示，年龄、性别、血清胃蛋白酶原I/II比率、血清胃泌素G-17浓度、抗幽门螺杆菌IgG状态、食用腌制食品以及食用油炸食品是GC的独立预测因素，结果与以往研究中明确的因素一致。①大量证据表明，胃癌的发病率随着年龄增长而增加，尤其在40岁以后。②与女性相比，男性罹患胃癌的风险更高，造成这种差异的原因包括环境或职业暴露以及生理差异。③富含N-亚硝基化合物的腌制食品和油炸食品可能会增加胃癌的风险和发病率。④此外，我们的数据还表明，血清生物标志物（即血清胃蛋白酶原I/II比率、血清胃泌素G-17浓度）对（非交界性）胃癌和（肠型）胃癌的预筛选有价值”。血清生物标志物胃蛋白酶原、胃泌素G-17反映胃粘膜功能，是自身免疫性胃炎的重要指标；结合多种风险因素，血清胃蛋白酶原Ⅰ和胃蛋白酶原Ⅰ/Ⅱ比值下降以及胃泌素升高对于胃癌风险人群筛选有一定价值。参考文献[1][2][3]

高胃泌素血症和胃蛋白酶原Ⅰ下降和胃蛋白酶原Ⅰ/Ⅱ比值下降是自身免疫性胃炎的血清学变化特点（图1）。越来越多体检项目也将血清胃蛋白酶原Ⅰ和Ⅱ及胃泌素等列入肿瘤标志物（图2）。血清胃蛋白酶原和胃泌素是自身免疫性胃炎血清学指标，但临床应用不是很普遍，而更广泛被用于胃癌筛查。意大利学者认为这是一种“不公平”的状况，（图3）（AAG表示自身免疫性胃炎）[1]。血清胃蛋白酶原和胃泌素怎么既诊断自身免疫性胃炎，又筛查胃癌呢？现在，我们来讲一讲它们的临床应用和评价。肿瘤标志物大家很熟悉，有甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）、CA199、CA125、CA153等，通常是指存在于恶性肿瘤细胞或由其产生的物质。血清胃蛋白酶原、胃泌素则只能称为血清生物标志物。一、胃蛋白酶原(Pepsinogen，PG)胃蛋白酶原是一种具有消化功能的内切蛋白酶，是由375个氨基酸组成的单链多肽，分子量大小约为42kDa，属于天冬氨酸蛋白家族。根据胃蛋白酶原生化性质和免疫原性将其分成2个亚群，分别由胃的不同部位胃体和胃窦腺体分泌：①组分1-5称为胃蛋白酶原I（PGⅠ），主要由胃体腺的主细胞分泌；②组分6-7称为胃蛋白酶原II（PGII），主要由胃窦腺的主细胞分泌。胃蛋白酶原是胃蛋白酶的无活性前体，大部分进入胃腔转化为胃蛋白酶，发挥消化功能，仅1%的胃蛋白酶原被吸收进入血液。胃粘膜腺体病变或萎缩，会影响胃蛋白酶原分泌，检测血清胃蛋白酶原I和II水平可分别反映胃体和胃窦粘膜外分泌功能，而胃蛋白酶原I/II比值可反映胃粘膜功能。二、胃泌素（Gastrin-17，G-17）胃泌素是一种仅由胃窦部G细胞分泌的激素，能促进胃体壁细胞分泌胃酸。检测胃泌素可反映胃窦粘膜内分泌功能，提示胃窦黏膜萎缩或异常增殖状况，血清G‑17水平升高或许可筛选胃癌风险人群。三、自身免疫性胃炎诊断自身免疫性胃炎病变主要影响胃体部，因此，胃蛋白酶原I下降，胃蛋白酶原I/II比值下降。胃体壁细胞受损，胃酸分泌减少，促使胃泌素分泌增加，出现高胃泌素血症。四、胃癌风险人群筛选（一）胃癌风险人群筛查“ABC”法2011年日本学者KazumasaMIKI报道“ABC”法[2]（血清胃蛋白酶原与幽门螺杆菌抗体联合法）用于筛选胃癌风险人群。血清胃蛋白酶原（PG）阳性（+）定义：血清PGⅠ≤70μg/L且PGI/II比值≤3；血清幽门螺杆菌（HP）阳性（+）定义：血清HP抗体滴度≥30U/m。将筛查人群分为4个组别：A组［HP（-）PG（-）］；B组[HP（+）PG（-）］；C组［HP（+）PG（+）］；D组［HP（-）PG（+）］。从A组到D组胃癌风险逐渐升高。无需每年ABC法筛选，可以间隔5年左右筛选一次。根据胃癌风险分级，A级患者可不行内镜检查，B级患者至少每3年行1次内镜检查，C级患者至少每2年行1次内镜检查，D级患者应每年行1次内镜检查。2020年日本学者HiroshiKishikawa认为[3]，在日本，99%胃癌与幽门螺杆菌相关，随着幽门螺杆菌感染率和胃癌发生率下降，未来“ABC”法的临床意义可能更为重要。最近，韩国专家评价认为[4]，血清生物标志物有助于预判胃萎缩，但用于胃癌的诊断价值有限。因此，血清生物学标志物应该视为胃癌筛选的一种补充手段，而不能替代定期的内镜检查。（二）胃癌筛选专家共识关于血清生物标志物推荐强度和证据级别[4] “胃癌早诊早治中国专家共识（2023版）”由“中华医学会肿瘤学分会早诊早治学组”撰写，有关血清生物标志物的推荐强度和证据级别（图4）：”胃蛋白酶原、胃泌素G-17、MG7‑Ag和血清幽门螺杆菌‑Ag等联合检测，配合评分系统或有利于胃癌的精准筛查（强推荐，证据分级：极低级）（图4）”“本共识使用证据评价与推荐意见分级、制定和评价（GRADE）方法对证据质量和推荐意见进行分级。证据级别分为4级：高级，即非常确信真实的效应值接近效应估计。中级，即对效应估计值有中等把握；真实值有可能接近估计值，但亦有可能差别很大。低级，即对效应估计值的把握有限；真实值可能与估计值有较大差别。极低级，即对效应估计值几乎无把握；真实值与估计值可能有极大差别。”血清生物学标志物用于胃癌筛选是强推荐，证据级别为极低级。（三）包括血清生物标志物的胃癌筛选全国多中心研究2018年中国胃肠道早癌防治联盟在“GUT”发表了“中国高危人群胃癌风险预测方案制定与验证：一项全国性多中心研究”[5]。⑴相关血清生物标志物在胃癌与非胃癌病例的结果（图5） ⑵有关血清生物标志物检测结果讨论（摘译）（图6）“筛选需进一步筛查的胃癌高危人群时，全面理解胃癌的风险因素非常重要。在本研究中，多变量分析显示，年龄、性别、血清胃蛋白酶原I/II比率、血清胃泌素G-17浓度、抗幽门螺杆菌IgG状态、食用腌制食品以及食用油炸食品是GC的独立预测因素，结果与以往研究中明确的因素一致。①大量证据表明，胃癌的发病率随着年龄增长而增加，尤其在40岁以后。②与女性相比，男性罹患胃癌的风险更高，造成这种差异的原因包括环境或职业暴露以及生理差异。③富含N-亚硝基化合物的腌制食品和油炸食品可能会增加胃癌的风险和发病率。④此外，我们的数据还表明，血清生物标志物（即血清胃蛋白酶原I/II比率、血清胃泌素G-17浓度）对（非交界性）胃癌和（肠型）胃癌的预筛选有价值”。综上所述，血清生物标志物胃蛋白酶原、胃泌素G-17反映胃粘膜功能，是自身免疫性胃炎的重要指标；结合多种风险因素，血清胃蛋白酶原Ⅰ和胃蛋白酶原Ⅰ/Ⅱ比值下降以及胃泌素升高对于胃癌风险人群筛选有一定价值。参考文献[1][2][3][4][5]

自身免疫性胃炎是免疫介导相关性胃炎，可导致胃体部粘膜萎缩（胃窦可正常），故又称自身免疫性萎缩性胃炎，是一种癌前病变，可发展为胃癌或神经内分泌肿瘤，及时诊断非常重要。病变在胃部，但血液系统、神经精神症状发生更早更常见，常可合并其他自身免疫性疾病，如自身免疫性甲状腺疾病，1型糖尿病、白癜风等。发病早期可以数年没有症状，容易被忽视、误诊和漏诊，需重视和提高对本病的认识。一、发病机制[1]胃底和胃体部胃腺有：①分泌盐酸和内因子的壁细胞；②分泌胃蛋白酶原I的主细胞；③分泌粘液的粘液细胞。幽门部胃腺有①分泌胃蛋白酶原I、Ⅱ的主细胞；②分泌胃泌素的G细胞。没有壁细胞。（图1）抗壁细胞抗体和内因子抗体的产生是根本病因，也是病变发生在胃体部而不影响胃窦部的原因。在抗体免疫介导作用下，胃体壁细胞、泌酸粘膜损伤、萎缩，胃酸和内因子分泌减少，出现高胃泌素血症、缺铁性贫血、维生素B12缺乏性贫血等。（图2）二、临床表现（一）消化系统症状1.功能性消化不良表现为餐后不适综合征，可能与高胃泌素血症所致的胃排空延迟有关。2.反酸、烧心胃食管反流症状与胃酸返流没有关系，使用抑酸剂不合理也无疗效[2]。（二）维生素B12缺乏症1.巨幼红细胞性贫血维生素B12与内因子结合才能小肠吸收，抗内因子抗体使内因子分泌减少，出现维生素B12吸收障碍，产生巨幼红细胞性贫血，又称恶性贫血。维生素B12可储存于肝脏，在不摄入情况下，储备量也足以维持4-5年。因此，早期维生素B12缺乏可持续数年没有临床表现。2.束性脊髓炎维生素B12是神经末梢髓鞘合成所必需的，以确保神经冲动的传导。神经系统病变可早于血液学变化，最常见表现为手脚麻木（手套袜套综合征）、手脚远端的刺痛感、麻木、寒冷、肿胀感或外部压迫感等。3.萎缩性舌炎舌背光滑红绛无舌苔，口干或灼烧感。4.高同型半胱氨酸血症同型半胱氨酸代谢中维生素B6、B12和叶酸是必需的。无症状的维生素B12缺乏早期，血清同型半胱氨酸浓度即可升高。（三）铁缺乏缺铁性贫血可早于维生素B12缺乏性贫血，是最常见的血液学表现。（四）合并症合并自身免疫性疾病达40%，甲状腺疾病、1型糖尿病、溶血性贫血、白癜风、脱发、类风湿性关节炎、银屑病、自身免疫性肝炎、肌无力和干燥病等最常见。三、血清学标志物[1]（一）血清抗壁细胞抗体敏感性较高，80-90%患者可检出，但7.8-19.5%正常人、HP感染、其他自身免疫性疾病也可检出。（二）抗内因子抗体更具特异性（98.6%），但敏感性欠佳，仅30-60%阳性。（三）胃体壁细胞受损，胃酸分泌减少，促使胃窦G细胞胃泌素分泌，可形成高胃泌素血症；另一方面胃体壁细胞受损使胃蛋白酶原I分泌减少。胃窦粘膜未受损，主细胞仍分泌胃蛋白酶原II，使胃蛋白酶原I与胃蛋白酶原II比例(PG1/PG2)下降。高胃泌素血症和PG1/PG2下降是自身免疫性胃炎的特征性改变。现有一例自身免疫性胃炎典型病例，血清学报告见图3，其产生机制见图2。四、胃镜检查[3]较前更多的病例由内镜检查发现，提高对本病的认识是关键所在。内镜下发现胃体部明显的萎缩，常是早期诊断的线索，也是特征性镜下改变（图4）。建议包括胃窦、胃体、小弯、大弯以及胃角的多部位取材活检。五、组织学检查胃活检组织学检查是诊断慢性胃炎、确定是否存在炎症和萎缩及严重程度的金标准。组织学病变以胃体为主，胃窦粘膜相对正常，以此有别于幽门螺杆菌性胃炎，后者可表现为胃窦、胃体多灶性萎缩性胃炎。胃体粘膜广泛的萎缩性变化，可轻微的炎症表现或严重的腺体萎缩，特征是不同程度的泌酸腺体损伤、肠上皮化生、假幽门腺化生和肠嗜铬样细胞增生。六、治疗尚无治疗药物，主要是定期随访和对症治疗。参考文献：[1][2][3]