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慢性乙肝,无论血清乙肝表面抗原(HbsAg)多高或多低,须检测血清乙肝病毒定量(HBVDNA),以了解病毒复制水平。在这里,需要关注一个问题,就是血清乙肝病毒定量测定的最低下限,尤其是那些正在抗病毒治
肺CT是肺部疾病常用的检查,也常列为健康体检项目。肝脏在腹腔的位置较高,紧邻肺和膈肌,而可显示在肺CT图像上,因此能“意外”发现肝低密度影,见图1、图2,为此前来就诊的人也越来越多。CT扫描有平扫CT
药物性肝损伤是指药物、草药和膳食补充剂所致的肝损伤(DILI,drug,herbal,anddietarysupplement–inducedliverinjury)[1],是一类常见的复杂疾病,有时
根据早先的慢性乙肝病毒感染分期,很多患者不予抗病毒治疗的。近来,不少慢性乙肝抗病毒治疗时机问题的文章发表(图1,图2),阐述了早先认为不需要治疗的患者中,哪些人应该给于积极的抗病毒治疗,意在扩大抗病毒
Wilson病(WD)也称肝豆状核变性,有专家指出,WD可能不是少见病[1],国内文献也常有50例以上的病例分析。WD是为数不多可治疗的遗传性疾病,适当及时的治疗生存期与正常人无异。WD多样化、无特异性的临床表现,加之少见和认识不足,极易误诊和漏诊。筛选WD无临床症状一级亲属可发现肝和其他脏器已有铜积累造成的损害,如不治疗,将进展为有症状患者,因此,WD早期发现和治疗具有重要的意义[2]。 1 发病机制 铜是人体必需的微量元素,是许多金属蛋白的辅助因子。日常饮食每天摄入铜约2-5mg,主要由十二指肠和近端小肠肠上皮细胞吸收入肝,肝细胞利用铜进行代谢,并吸收铜形成新生的铜蓝蛋白,将过多的铜经胆汁排出。当铜胆汁排泄途径受损,就会引起肝内铜积聚。 1912年KinnierWilson首次描述了此病后,明确了铜在WD发病机制中的作用和常染色体隐性遗传模式。13号染色体上有编码金属转运P型腺苷三磷酸酶(ATP酶)基因,其中铜离子转运ATP酶β肽(ATP7B)基因主要在肝细胞表达,负责铜在肝细胞内的跨膜转运,缺如或受损将影响铜蓝蛋白的形成,造成铜胆汁排泄障碍和肝细胞内积聚,导致肝细胞的损伤,过多的铜还可溢入血液到其他器官如脑、肾和眼角膜等。 ATP7B是WD的致病基因,WD是该基因的缺陷突变导致铜代谢障碍的常染色体隐性遗传病。 2 临床表现 不足18岁患者大多仅见肝脏病变,而成年人则或伴有神经精神病变。 WD主要见于3-55岁。5岁以下患儿越来越多见,3岁幼儿肝硬化、5岁幼儿急性肝衰竭的病例也有报道。也有70岁、80岁高龄患者经分子基因方法诊断。因此,年龄不是除外诊断的可靠依据。 2.1 肝脏症状 呈现多样化。可表现为无症状的生化异常,或重症的急性肝衰竭。也可类似急性病毒性肝炎、自身免疫性肝炎等疾病。肝活检、影像学可疑似脂肪肝。初诊时或已呈现晚期肝病如慢性肝炎或肝硬化。极少表现为无肝硬化门脉高压的孤立性脾肿大。无症状患儿常因肝肿大、血清转氨酶异常偶尔发现。 2.2 神经系统症状 主要为锥体外系受损症状,如不自主运动、震颤、痉笑面容。声带、发音肌肉或吞咽肌肉的局灶性肌张力障碍可出现发音困难、构音障碍或吞咽困难和流涎。构音障碍最常见。 2.3 精神行为异常 比较常见。约2/3患者在疾病初期就出现精神症状,可以伴或不伴肝脏或神经系统症状。若为首发症状,就容易误诊,有报道出现精神症状到WD诊断平均延误时间为2.4年。20%WD确诊前曾精神科就医。成年人主要表现情感障碍(抑郁或双相情感障碍),精神障碍、睡眠障碍以及不易发现的认知功能障碍。青少年患者精神行为异常可表现为学习能力下降、情绪波动等,容易与青春期生理性情绪变化和性格改变混淆。老年患者可表现为类偏执妄想、精神分裂症样、抑郁状态甚至自杀等精神行为异常。 2.4 眼部表现 Kayser–Fleischer环(K-F环)是铜沉着于角膜后弹力层形成的绿褐色或暗棕色环,是WD典型特征之一,应由有经验眼科医师裂隙灯下检查。仅44%-62%肝脏病变为主的WD可见到K-F环。 葵花样白内障是WD的另一个眼部表现,为铜沉积于晶状体所致,但不会妨碍视力,也需裂隙灯下检查。K-F环和葵花样白内障经驱铜治疗后,均可逐渐消散。 2.5 血液学表现 铜离子对红细胞膜的损伤,可诱发严重的非免疫性血管内溶血。 2.6 其他脏器表现主要累及心脏、肾脏、骨骼及内分泌系统等,直接或间接与铜毒性作用有关。 3 实验室检查 3.1肝功能检查 常见血清转氨酶异常,幼小婴幼儿可能会正常。 3.2 血清铜蓝蛋白 铜蓝蛋白是肝细胞合成和分泌入血循环的132-kDa糖蛋白,作为一种金属蛋白,每分子铜蓝蛋白(全铜蓝蛋白)含有6个铜原子,是血液中铜的主要载体。肝细胞还分泌入血少许无铜蛋白(前铜蓝蛋白)。免疫法检测血清铜蓝蛋白是全铜蓝蛋白和前铜蓝蛋白的总和,所以会高估血清铜蓝蛋白水平。 大多WD血清铜蓝蛋白降低,但正常血清铜蓝蛋白不能除外WD。正常人血清铜蓝蛋白是30–50mg/dl,低于20mg/dl时WD的可能性较大,若有K-F环则可诊断WD。血清铜蓝蛋白作为WD筛选和诊断指标有较大的局限性,儿童尤其需要注意。新近研究发现,分子基因学确诊的WD,血清铜蓝蛋白浓度低于20、14和10mg/dl的阳性预测值分别为48.3%、100%和100%,阴性预测值分别为98.7%、97.1%和91.9%,结果表明血清铜蓝蛋白水平越低,WD诊断准确性越高。 3.3尿酸 由于肾小管损伤,尿酸盐重吸收异常,肝脏或神经系统症状患者血清尿酸可能会降低。 3.4血清铜和非铜蓝蛋白结合铜 WD患者血清总铜(90%是铜蓝蛋白中不可交换铜)通常是低于正常水平,与血清铜蓝蛋白下降成比例。血清铜蓝蛋白下降,而血铜水平正常或升高,说明升高的铜浓度不是与铜蓝蛋白的结合铜(非铜蓝蛋白结合铜),也就是说,增加的铜是具有生物活性的可交换铜,可见于肝损伤的WD患者。 3.524小时尿铜排泄 24小时尿铜升高非常有助于WD诊断,它反映了血清非铜蓝蛋白结合铜水平。急性肝衰竭时,随机尿测得极高铜含量也提示WD,通常情况下随机尿标本意义不大。有症状患者,常规临界诊断值>100μg/24h,但约16%-23%患者会漏诊,因此,临界值为40μg/24h 更为合适,这也是儿童最佳临界值。 24小时尿铜测定可作为WD一级亲属的筛查方法,但不是唯一的无症状个体筛查方法。 3.6 肝活检 肝活检可以定量肝细胞内铜含量和肝损伤分期,也有助于排除其他肝病。肝组织铜含量尚不能常规检测。 3.7 脑核磁共振检查 脑核磁共振检查异常信号部位通常与WD病变一致,主要在基底神经节、丘脑、脑桥以及白质。一般来说,反复的磁共振检查无助于确定预后或监测神经系统病变进展。 脑CT的WD诊断作用有限,常不推荐应用。 3.8 基因检测 致病基因ATP7B长约80kb,编码区4.3kb,包括21个外显子。最常见的基因突变是错义突变、缺失或插入。高度疑似患者可先行ATP7B基因热点突变检测,无阳性发现者应筛选ATP7B基因全长编码区及其侧翼序列。 4 鉴别诊断 4.1自身免疫性肝炎 临床特征和肝活检组织学检查,尤其是年轻患者,很难与自身免疫性肝炎鉴别。激素治疗反应不良的疑似自身免疫性肝炎患儿,需考虑WD可能性。极少或两者并存。 4.2 非酒精性脂肪肝 WD可有严重的肝脂肪变性,而类似非酒精性脂肪肝病。无论是非酒精性脂肪肝病或WD,患儿均可见明显的脂肪变性而炎症轻微。WD可呈现Mallory–Denk小体的非酒精性脂肪肝炎组织学特征。但非酒精性脂肪肝病24小时尿铜是低的,血清铜蓝蛋白虽也趋于正常下限,但很少会是异常低值或达到WD诊断水平。目前肥胖患者增多,WD并发可能性更高了。 5诊断 任何原因不明的肝病、神经精神症状患者均应考虑WD可能性。临床诊断常比较复杂,国内外指南多数推荐莱比锡计分法和诊断流程二者兼用,以相互补充。 5.1 莱比锡计分[6] K-F环:(+)2,(-)0;神经精神症状(脑MRI):(+)2,(-)0;Coombs(-)溶贫:(+)1,(-)0;24h尿铜:正常0,升高2倍以内1,>2倍2;肝铜:正常-1,升高5倍以内1,>5倍2;罗丹宁阳性肝细胞:无0,有1;血清铜蓝蛋白:正常0,10-20mg/dl1,<10mg/dl2;染色体突变:二条4,一条1,无0。 WD诊断:总分≥4高度可能,2-3分可能,需进一步检查,0-1不太可能。 5.2诊断流程[3,4] 5.2.1肝病症状和K-F环阳性或阴性分别见图1和图2。 5.2.2神经系统症状和K-F环阳性或阴性分别见图3和图4。 6 药物治疗 6.1D-青霉胺 首个口服治疗药物,通过巯基螯合铜,促进铜从尿液排泄。初始用药后,24小时尿铜排泄量常可>1000μg/天,随着体内总铜量减少尿铜排泄量减少。 青霉胺用法:递增给药可提高D‐青霉胺的耐受性,从250–500mg/天开始,然后每4-7天增加250mg,达约1000–1500mg/天。通常剂量15–20mg/kg/天,最大量2000mg/天,分2-4次给药。一些专家强烈建议“低起点逐步增量”的这种方法,可避免神经系统症状的恶化,但缺少对照研究结果。成人维护剂量为10–15mg/kg/天(约750–1000mg/天),分两次给药。儿童以小剂量开始逐步增加,给药量为20mg/kg/天,约每天250mg,分2次或3次给药。儿童维持剂量为10–15mg/kg。餐前一小时或餐后2小时服药,避免食物影响D-青霉胺的吸收。维生素B6可常规口服,每天25-50mg,其实停用D、L消旋青霉胺后,对维生素B6的代谢影响已经很少发生。 治疗初始,尿铜排泄量可迅速达到极值,24h尿铜可超1000-2000μg。维持治疗阶段,24h尿铜应该在200–500μg(3–8μmol)。有效的治疗,血清非铜蓝蛋白结合铜可变正常。原先24h尿铜200-500μg患者,给药后>500μg提示依从性不良或药量疏忽减少以及铜摄入过多或药物吸收障碍。过度治疗使过多铜驱除,24h尿铜可<100μg。血清铜和可交换铜水平可估计非铜蓝蛋白结合铜水平,过度治疗时后者非常低下(通常<5μg/dl),而依从性不良时,血清铜和可交换铜水平升高,非铜蓝蛋白结合铜升高(>25μg/dl)。 治疗期间,血清铜蓝蛋白可能下降或仍保持低水平,维持治疗阶段则可能升高,可能与严重肝功能受损后肝脏合成功能恢复有关。相反,维持治疗期间血清铜蓝蛋白下降可能提示过度治疗。 青霉胺副作用很多,30%患者因严重副作用需要停药。早期过敏反应多出现在服药开始后1-3周,表现为发热、皮疹、淋巴结肿大、中性粒细胞减少或血小板减少、蛋白尿等,应立即停药。晚期肾毒性常见,表现为蛋白尿和/或血尿,需立即停药。另外,可见骨髓毒性等多种副作用。 6.2 曲恩汀(Trientine) 作为金属螯合剂,替代D-青霉胺于1969年用于临床,可促进肾脏铜排泄。用药初始24h尿铜排泄常>1000μg,随着体内总铜量减少而尿铜排泄减少。与D-青霉胺一样,曲恩汀增加尿锌和铁排泄。 尚不清楚一定比D-青霉胺作用弱,但是,调整剂量可以改变其作用强度。 曲恩汀能有效治疗WD,尤其适用于不能耐受D青霉胺患者,也适合于脾肿大引起的严重血小板减少症、中性粒细胞减少症患者。曲恩汀是WD甚至是失代偿期肝病可首选的有效治疗药物。现有资料表明对WD患儿也是安全有效的。 曲恩汀副作用很少(fewsideeffects)。但有国内指南指出[5]:“最初认为曲恩汀不良反应少见,随着广泛应用后,发现其不良反应以及发生率和D-青霉胺并无区别。潜在不良反应包括全血细胞减少、出血性胃炎、味觉丧失、系统性红斑狼疮和神经系统恶化等,约26%WD患者在初始治疗期间出现相应症状。” 初始治疗15-20mg/kg/天,每天最大剂量为2000mg,2-3次服用。与D-青霉胺那样,初始数周(2-3周)应逐步增加,维持剂量为10-15mg/kg/天,分2-3次口服。儿童初始剂量20mg/kg/天,大约250mg,分2-3次口服,并逐渐增加。>20mg/kg/天可能会增加副作用。维持剂量10-15mg/kg/天。曲恩汀应当在餐前一小时或餐后2小时服用。二盐酸盐曲恩汀制剂为避免氧化降解,需冷藏储存。新型四盐酸盐曲恩汀则可常温下保持稳定。 6.3 锌制剂锌制剂可以诱导肠粘膜细胞产生金属硫蛋白,后者与肠粘膜细胞内的铜结合,并随脱落的肠粘膜细胞进入肠道通过粪便排出,从而减少铜的肠道吸收。锌制剂起效作用缓慢,副作用少。锌制剂目前作为维持治疗的一线药物,但多数用于无症状患者。D-青霉胺或曲恩汀加上锌制剂的联合用药可用于严重患者治疗,务必注意二者的用药时间,需要长的间隔时间分别服用,决不能同时服用。锌剂量是以元素锌(mg)来计算的。大龄儿童和成人150mg/天,分三次口服,起码是一天二次。 6.4四硫代钼酸铵(TTM) 作为螯合剂,通过多种机制发挥作用。能与血液中铜结合;促进铜的胆汁排泄;促进铜与金属硫蛋白结合;与食物服用时能干扰肠道铜的吸收。早期剂型稳定性差、易氧化。良好的新型剂型正在临床试验中。 综上所述,肝豆状核变性(Wilson病)临床上不少见,也是为数不多的可治性遗传性疾病,因此,及早发现非常重要。本文简述了WD的临床表现、实验室检查以及诊断和药物治疗,希望与大家一起分享最新的临床进展和知识。 参考文献[1][2][3][4][5][6]
任何肝功能异常或/和神经精神症状患者都需要除外Wilson病(肝豆状核变性),其主要临床症状有如下几个方面。呈现多样化。可表现为无症状的生化异常,或重症的急性肝衰竭。也可类似急性病毒性肝炎、自身免疫性肝炎等疾病。肝活检、影像学可疑似脂肪肝。初诊时肝脏病变或已呈现晚期如慢性肝炎或肝硬化。极少表现为无肝硬化门脉高压的孤立性脾肿大。无症状患儿常因肝肿大、血清转氨酶异常偶尔发现。主要为锥体外系受损症状,如不自主运动、震颤、痉笑面容。声带、发音肌肉或吞咽肌肉的局灶性肌张力障碍可出现发音困难、构音障碍或吞咽困难和流涎。构音障碍最常见。比较常见。约2/3患者在疾病初期就出现精神症状,可以伴或不伴肝脏或神经系统症状。若为首发症状,就容易误诊,有报道出现精神症状到WD诊断平均延误时间为2.4年。20%WD确诊前曾精神科就医。成年人主要表现情感障碍(抑郁或双相情感障碍),精神障碍、睡眠障碍以及不易发现的认知功能障碍。青少年患者精神行为异常可表现为学习能力下降、情绪波动等,容易与青春期生理性情绪变化和性格改变混淆。老年患者可表现为类偏执妄想、精神分裂症样、抑郁状态甚至自杀等精神行为异常。Kayser–Fleischer环(K-F环)是铜沉着于角膜后弹力层形成的绿褐色或暗棕色环,是WD典型特征之一,应由有经验眼科医师裂隙灯下检查。仅44%-62%肝脏病变为主的WD可见到K-F环。葵花样白内障是WD的另一个眼部表现,为铜沉积于晶状体所致,但不会妨碍视力,也需裂隙灯下检查。K-F环和葵花样白内障经驱铜治疗后,均可逐渐消散。铜离子对红细胞膜的损伤,可诱发严重的非免疫性血管内溶血。6主要累及心脏、肾脏、骨骼及内分泌系统等,直接或间接与铜毒性作用有关。
Wilson病(WD)也称肝豆状核变性,有专家指出,WD可能不是少见病,国内文献也可见50例以上的病例分析。WD是为数不多可治疗的遗传性疾病,适当及时的治疗生存期与正常人无异。WD多样化、无特异性的临床表现,加之少见和认识不足,极易误诊和漏诊。筛选WD无临床症状一级亲属可发现肝和其他脏器已有铜积累造成的损害,如不治疗,将进展为有症状患者,因此,WD早期发现和治疗具有重要的意义。肝豆状核变性(Wilson病)实验室检查1肝功能检查常见血清转氨酶异常,幼小婴幼儿可能会正常。2血清铜蓝蛋白铜蓝蛋白是肝细胞合成和分泌入血循环的132-kDa糖蛋白,作为一种金属蛋白,每分子铜蓝蛋白(全铜蓝蛋白)含有6个铜原子,是血液中铜的主要载体。肝细胞还分泌入血少许无铜蛋白(前铜蓝蛋白)。免疫法检测血清铜蓝蛋白是全铜蓝蛋白和前铜蓝蛋白的总和,所以会高估血清铜蓝蛋白水平。大多WD血清铜蓝蛋白降低,但正常血清铜蓝蛋白不能除外WD。正常人血清铜蓝蛋白是30–50mg/dl,低于20mg/dl时WD的可能性较大,若有K-F环则可诊断WD。血清铜蓝蛋白作为WD筛选和诊断指标有较大的局限性,儿童尤其需要注意。新近研究发现,分子基因学确诊的WD,血清铜蓝蛋白浓度低于20、14和10mg/dl的阳性预测值分别为48.3%、100%和100%,阴性预测值分别为98.7%、97.1%和91.9%,结果表明血清铜蓝蛋白水平越低,WD诊断准确性越高。3尿酸由于肾小管损伤,尿酸盐重吸收异常,肝脏或神经系统症状患者血清尿酸可能会降低。4血清铜和非铜蓝蛋白结合铜WD患者血清总铜(90%是铜蓝蛋白中不可交换铜)通常是低于正常水平,与血清铜蓝蛋白下降成比例。血清铜蓝蛋白下降,而血铜水平正常或升高,说明升高的铜浓度不是与铜蓝蛋白的结合铜(非铜蓝蛋白结合铜),也就是说,增加的铜是具有生物活性的可交换铜,可见于肝损伤的WD患者。524小时尿铜排泄24小时尿铜升高非常有助于WD诊断,它反映了血清非铜蓝蛋白结合铜水平。急性肝衰竭时,随机尿测得极高铜含量也提示WD,通常情况下随机尿标本意义不大。有症状患者,常规临界诊断值>100μg/24h,但约16%-23%患者会漏诊,因此,临界值为40μg/24h更为合适,这也是儿童最佳临界值。24小时尿铜测定可作为WD一级亲属的筛查方法,但不是唯一的无症状个体筛查方法。6肝活检肝活检可以定量肝细胞内铜含量和肝损伤分期,也有助于排除其他肝病。肝组织铜含量尚不能常规检测。7脑核磁共振检查脑核磁共振检查异常信号部位通常与WD病变一致,主要在基底神经节、丘脑、脑桥以及白质。一般来说,反复的磁共振检查无助于确定预后或监测神经系统病变进展。脑CT的WD诊断作用有限,常不推荐应用。8基因检测致病基因ATP7B长约80kb,编码区4.3kb,包括21个外显子。最常见的基因突变是错义突变、缺失或插入。高度疑似患者可先行ATP7B基因热点突变检测,无阳性发现者应筛选ATP7B基因全长编码区及其侧翼序列。
自身免疫性胃炎是慢性萎缩性胃炎的一种,发病率逐步提高,应予以重视。上消化道症状合并贫血时应除外自身免疫性胃炎,自身免疫性胃炎可能首发症状就是维生素B12和铁缺乏引起的贫血。1.1铁、维生素B12和叶酸等吸收障碍,造成缺铁性贫血和恶性贫血症状。1.2维生素B12缺乏引起神经精神症状如感觉运动异常、认知或行为改变等。1.3非特异性上消化道症状为主。1.4合并其他自身免疫性疾病。2.1壁细胞抗体和内因子抗体自身免疫性胃炎是自身免疫性疾病,壁细胞抗体和内因子抗体是该病的特征性标志。病变主要累及壁细胞所在的胃体-胃底粘膜,胃窦部不受影响,泌酸腺被自身抗体及T淋巴细胞介导引起的破坏而胃酸减少并形成萎缩性胃炎。内因子抗体可使内因子缺乏和维生素B12吸收减少,出现恶性贫血。2.2血清胃蛋白酶原胃蛋白酶原可分为PG1和PG2两个亚群,PG1由胃底体腺主细胞和黏液颈细胞分泌,PG2由所有胃腺和近端十二指肠腺体分泌,PG1和PG2分泌胃腔后,约1%进入循环血液系统而被测得。自身免疫性胃炎病变主要发生在胃体部,主要累及PG1,血清PG1减少。胃体严重萎缩时,通常PG1<70ng/ml和PGR≤3.0,具有较高敏感性和特异性。血清胃蛋白酶原和PG比值(PGR)测定可以反映一定的胃粘膜功能和形态变化,可作为胃粘膜广泛萎缩的标志物。2.3血清胃泌素胃泌素由G细胞分泌,存在于胃窦和十二指肠,可用于评估胃黏膜的功能状态,胃酸水平下降时,刺激G细胞分泌,因此,血清胃泌素水平升高通常表明胃黏膜萎缩的可能。胃泌素-17是一种由胃窦G细胞特异性分泌的蛋白质,其血清水平比血清总胃泌素能更准确地反映胃窦萎缩的严重程度。总之,临床表现没有特异性,可以有血液、神经精神、消化等系统症状。血清学检查有壁细胞抗体和内因子抗体、胃蛋白酶原以及胃泌素等检查。现有一例自身免疫性胃炎的血清学检查结果,与大家分享。
铜是人体必需的微量元素,是许多金属蛋白的辅助因子。日常饮食每天摄入铜约2-5mg,主要由十二指肠和近端小肠肠上皮细胞吸收入肝,肝细胞利用铜进行代谢,并吸收铜形成新生的铜蓝蛋白,将过多的铜经胆汁排出。当