上海市第十人民医院消化内科科普号

世界医学和生物学超声学会最新指南最近，世界医学和生物学超声联合会（WFUMB）更新了2018年肝脏超声弹性成像指南[1]，现摘译与大家分享。5.1肝硬度值的临床分析（每5kPa为临界值即五分法则）（图1）图1显示＜10kPa无纤维化或轻度纤维化，＞15属于纤维化中晚期，＞25则有比较严重的具有临床意义的门脉高压。5.2瞬时弹性成像有助于不同肝病纤维化评估和肝硬化诊断（图2）图5显示瞬时弹性成像可以评估多种肝病的纤维化程度及诊断肝硬化，对于＜20kPa，血小板≥150X109/L，发生严重静脉曲张可能性小，无需胃镜监测。5.3除肝硬度测定，脾硬度测定也有重要作用（图3）图3显示脾硬度需与肝硬度同时测定，肝硬度≥10kPa时应进行脾硬度检测，以更精确评估门脉高压和曲张静脉严重程度。参考文献[1]

肝弹性检测与肝纤维化、肝硬化瞬时弹性成像技术（transientelastography，TE）出现于上世纪90年代末，最初用于食品工业中奶酪硬度的评估。2001年，Echosens公司创始人LaurentSandrin博士在TE技术基础上创造了无创评估肝脏纤维化的新技术，称为“振动控制瞬时弹性成像（VCTE）”。2003年，首创测定肝组织弹性TE系统称为FibroScan。（2013年我国清华大学研发FibroTouch）基本原理是：振动器发出的50Hz低频振动经FibroScan探头超声换能器传向肝组织，引起瞬时弹性剪切波。超声换能器发射超声波追踪剪切波并测量其速度，肝脏硬度越大，速度越快，弹性数值越大，从而得到肝纤维化程度数据。4瞬时弹性成像技术E值与肝穿刺病理学分期对照如图所示，肝硬度E值＜7.3为F0，无纤维化，＞12.4为F3F4，早期肝硬化或称为进展期慢性肝病。

各种慢性肝病经过肝纤维化可发展为肝硬化或肝癌。瞬时弹性成像技术是无创简便的肝纤维化评估方法，并可用于随访和预测慢性肝病相关并发症。肝硬化值得重视的几个问题1肝纤维化与肝硬化肝纤维化是各种慢性肝病发展的早期结果，这一过程中肝脏结构不断地重塑，根据损伤和修复之间的平衡，组织学变化可能会进展，也可能会逆转，处于一个动态变化的过程，需及时干预治疗可逆转，甚至肝硬化初期也是可逆的（图1）。[1]如图1所示，各种病因肝脏炎症持续进展，可由肝纤维化（从F1期到F4期）逐步发展为肝硬化，期间约需要经过数十年的时间。2肝纤维化分期肝纤维化分期的金标准是以肝活组织病理半定量评分来确定的，主要评分方法包括Knodell评分、Scheuer评分、Ishak评分和Metavir评分等体系。目前大多采用Metavir评分系统(图2)。Metavir评分系统F0为无纤维化期，F1到F3肝纤维量（疤痕）逐渐增加，肝脏质地逐渐变硬，F4则为肝硬化期。3瞬时弹性成像技术瞬时弹性成像技术（transientelastography，TE）出现于上世纪90年代末，最初用于食品工业中奶酪硬度的评估。2001年，Echosens公司创始人LaurentSandrin博士在TE技术基础上创造了无创评估肝脏纤维化的新技术，称为“振动控制瞬时弹性成像（VCTE）”。2003年，首创测定肝组织弹性TE系统称为FibroScan。（2013年我国清华大学研发FibroTouch）基本原理是：振动器发出的50Hz低频振动经FibroScan探头超声换能器传向肝组织，引起瞬时弹性剪切波。超声换能器发射超声波追踪剪切波并测量其速度，肝脏硬度越大，速度越快，弹性数值越大，从而得到肝纤维化程度数据。4瞬时弹性成像技术E值与肝穿刺病理学分期对照（图3）如图3所示，肝硬度E值＜7.3为F0，无纤维化，＞12.4为F3F4，早期肝硬化或称为进展期慢性肝病。5世界医学和生物学超声联合会（WFUMB）最新指南最近，世界医学和生物学超声联合会（WFUMB）更新了2018年肝脏超声弹性成像指南[2]，现摘译与大家分享。5.1肝硬度值的临床分析（每5kPa为临界值即五分法则）（图4）图4显示＜10kPa无纤维化或轻度纤维化，＞15属于纤维化中晚期，＞25则有比较严重的具有临床意义的门脉高压。5.2瞬时弹性成像有助于不同肝病纤维化评估和肝硬化诊断（图5）图5显示瞬时弹性成像可以评估多种肝病的纤维化程度及诊断肝硬化，对于＜20kPa，血小板≥150X109/L，发生严重静脉曲张可能性小，无需胃镜监测。  5.3除肝硬度测定，脾硬度测定也有重要作用（图6）图6显示脾硬度需与肝硬度同时测定，肝硬度≥10kPa时应进行脾硬度检测，以更精确评估门脉高压和曲张静脉严重程度。6腹水疑难病例进一步分析腹水疑难病例分析（一）：历经半年腹水-手术-腹水再现现在我们把问题回到腹水疑难病例分析（一）。该患者前后半年许，手术和多次就诊，腹水病因仍然不能明了。感觉腹水复发病情疑难，患者于5月30日再次门诊，经仔细询问病史，认真查体，翻阅各项实验室和影像学检查。进一步梳理诊断思路，寻找蛛丝马迹，提出二条线索：①肝硬化是腹水的最常见原因，尽管多次反复检查，缺乏依据，但是，肝功能检查中白蛋白降低，碱性磷酸酶和γ谷氨酰转移酶升高。肝硬化不能除外，应给与肝弹性检测。②查看半年前胃镜图像示胃角处溃疡（图7），拟胃镜复查除外胃肿瘤。现将肝弹性检测报告如图8。肝弹性检测结果显示肝弹性E值为61.5kPa，符合肝硬化诊断标准。至此，肝硬化腹水诊断应基本明确。那么，胃镜复查会有意想不到结果吗？肝硬化又是何种病因？该病例又给我们哪些体会？敬请期待。参考文献[1][2]

血清胃蛋白酶原I、II和胃泌素检测的意义和评价（一）胃癌风险人群筛查“ABC”法2011年日本学者KazumasaMIKI报道“ABC”法[1]（血清胃蛋白酶原与幽门螺杆菌抗体联合法）用于筛选胃癌风险人群。血清胃蛋白酶原（PG）阳性（+）定义：血清PGⅠ≤70μg/L且PGI/II比值≤3；血清幽门螺杆菌（HP）阳性（+）定义：血清HP抗体滴度≥30U/m。将筛查人群分为4个组别：A组［HP（-）PG（-）］；B组[HP（+）PG（-）］；C组［HP（+）PG（+）］；D组［HP（-）PG（+）］。从A组到D组胃癌风险逐渐升高。无需每年ABC法筛选，可以间隔5年左右筛选一次。根据胃癌风险分级，A级患者可不行内镜检查，B级患者至少每3年行1次内镜检查，C级患者至少每2年行1次内镜检查，D级患者应每年行1次内镜检查。2020年日本学者HiroshiKishikawa认为，在日本，99%胃癌与幽门螺杆菌相关，随着幽门螺杆菌感染率和胃癌发生率下降，未来“ABC”法的临床意义可能更为重要。最近，韩国专家评价认为，血清生物标志物有助于预判胃萎缩，但用于胃癌的诊断价值有限。因此，血清生物学标志物应该视为胃癌筛选的一种补充手段，而不能替代定期的内镜检查。（二）胃癌筛选专家共识关于血清生物标志物推荐强度和证据级别[2]“胃癌早诊早治中国专家共识（2023版）”由“中华医学会肿瘤学分会早诊早治学组”撰写，有关血清生物标志物的推荐强度和证据级别（图1）：”胃蛋白酶原、胃泌素G-17、MG7-Ag和血清幽门螺杆菌-Ag等联合检测，配合评分系统或有利于胃癌的精准筛查（强推荐，证据分级：极低级）（图1）”“本共识使用证据评价与推荐意见分级、制定和评价（GRADE）方法对证据质量和推荐意见进行分级。证据级别分为4级：高级，即非常确信真实的效应值接近效应估计。中级，即对效应估计值有中等把握；真实值有可能接近估计值，但亦有可能差别很大。低级，即对效应估计值的把握有限；真实值可能与估计值有较大差别。极低级，即对效应估计值几乎无把握；真实值与估计值可能有极大差别。”血清生物学标志物用于胃癌筛选是强推荐，证据级别为极低级。（三）包括血清生物标志物的胃癌筛选全国多中心研究2018年中国胃肠道早癌防治联盟在“GUT”发表了“中国高危人群胃癌风险预测方案制定与验证：一项全国性多中心研究”[3]。⑴相关血清生物标志物在胃癌与非胃癌病例的结果（图2）⑵有关血清生物标志物检测结果讨论（摘译）（图3）“筛选需进一步筛查的胃癌高危人群时，全面理解胃癌的风险因素非常重要。在本研究中，多变量分析显示，年龄、性别、血清胃蛋白酶原I/II比率、血清胃泌素G-17浓度、抗幽门螺杆菌IgG状态、食用腌制食品以及食用油炸食品是GC的独立预测因素，结果与以往研究中明确的因素一致。①大量证据表明，胃癌的发病率随着年龄增长而增加，尤其在40岁以后。②与女性相比，男性罹患胃癌的风险更高，造成这种差异的原因包括环境或职业暴露以及生理差异。③富含N-亚硝基化合物的腌制食品和油炸食品可能会增加胃癌的风险和发病率。④此外，我们的数据还表明，血清生物标志物（即血清胃蛋白酶原I/II比率、血清胃泌素G-17浓度）对（非交界性）胃癌和（肠型）胃癌的预筛选有价值”。血清生物标志物胃蛋白酶原、胃泌素G-17反映胃粘膜功能，是自身免疫性胃炎的重要指标；结合多种风险因素，血清胃蛋白酶原Ⅰ和胃蛋白酶原Ⅰ/Ⅱ比值下降以及胃泌素升高对于胃癌风险人群筛选有一定价值。参考文献[1][2][3]

高胃泌素血症和胃蛋白酶原Ⅰ下降和胃蛋白酶原Ⅰ/Ⅱ比值下降是自身免疫性胃炎的血清学变化特点（图1）。越来越多体检项目也将血清胃蛋白酶原Ⅰ和Ⅱ及胃泌素等列入肿瘤标志物（图2）。血清胃蛋白酶原和胃泌素是自身免疫性胃炎血清学指标，但临床应用不是很普遍，而更广泛被用于胃癌筛查。意大利学者认为这是一种“不公平”的状况，（图3）（AAG表示自身免疫性胃炎）[1]。血清胃蛋白酶原和胃泌素怎么既诊断自身免疫性胃炎，又筛查胃癌呢？现在，我们来讲一讲它们的临床应用和评价。肿瘤标志物大家很熟悉，有甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）、CA199、CA125、CA153等，通常是指存在于恶性肿瘤细胞或由其产生的物质。血清胃蛋白酶原、胃泌素则只能称为血清生物标志物。一、胃蛋白酶原(Pepsinogen，PG)胃蛋白酶原是一种具有消化功能的内切蛋白酶，是由375个氨基酸组成的单链多肽，分子量大小约为42kDa，属于天冬氨酸蛋白家族。根据胃蛋白酶原生化性质和免疫原性将其分成2个亚群，分别由胃的不同部位胃体和胃窦腺体分泌：①组分1-5称为胃蛋白酶原I（PGⅠ），主要由胃体腺的主细胞分泌；②组分6-7称为胃蛋白酶原II（PGII），主要由胃窦腺的主细胞分泌。胃蛋白酶原是胃蛋白酶的无活性前体，大部分进入胃腔转化为胃蛋白酶，发挥消化功能，仅1%的胃蛋白酶原被吸收进入血液。胃粘膜腺体病变或萎缩，会影响胃蛋白酶原分泌，检测血清胃蛋白酶原I和II水平可分别反映胃体和胃窦粘膜外分泌功能，而胃蛋白酶原I/II比值可反映胃粘膜功能。二、胃泌素（Gastrin-17，G-17）胃泌素是一种仅由胃窦部G细胞分泌的激素，能促进胃体壁细胞分泌胃酸。检测胃泌素可反映胃窦粘膜内分泌功能，提示胃窦黏膜萎缩或异常增殖状况，血清G‑17水平升高或许可筛选胃癌风险人群。三、自身免疫性胃炎诊断自身免疫性胃炎病变主要影响胃体部，因此，胃蛋白酶原I下降，胃蛋白酶原I/II比值下降。胃体壁细胞受损，胃酸分泌减少，促使胃泌素分泌增加，出现高胃泌素血症。四、胃癌风险人群筛选（一）胃癌风险人群筛查“ABC”法2011年日本学者KazumasaMIKI报道“ABC”法[2]（血清胃蛋白酶原与幽门螺杆菌抗体联合法）用于筛选胃癌风险人群。血清胃蛋白酶原（PG）阳性（+）定义：血清PGⅠ≤70μg/L且PGI/II比值≤3；血清幽门螺杆菌（HP）阳性（+）定义：血清HP抗体滴度≥30U/m。将筛查人群分为4个组别：A组［HP（-）PG（-）］；B组[HP（+）PG（-）］；C组［HP（+）PG（+）］；D组［HP（-）PG（+）］。从A组到D组胃癌风险逐渐升高。无需每年ABC法筛选，可以间隔5年左右筛选一次。根据胃癌风险分级，A级患者可不行内镜检查，B级患者至少每3年行1次内镜检查，C级患者至少每2年行1次内镜检查，D级患者应每年行1次内镜检查。2020年日本学者HiroshiKishikawa认为[3]，在日本，99%胃癌与幽门螺杆菌相关，随着幽门螺杆菌感染率和胃癌发生率下降，未来“ABC”法的临床意义可能更为重要。最近，韩国专家评价认为[4]，血清生物标志物有助于预判胃萎缩，但用于胃癌的诊断价值有限。因此，血清生物学标志物应该视为胃癌筛选的一种补充手段，而不能替代定期的内镜检查。（二）胃癌筛选专家共识关于血清生物标志物推荐强度和证据级别[4] “胃癌早诊早治中国专家共识（2023版）”由“中华医学会肿瘤学分会早诊早治学组”撰写，有关血清生物标志物的推荐强度和证据级别（图4）：”胃蛋白酶原、胃泌素G-17、MG7‑Ag和血清幽门螺杆菌‑Ag等联合检测，配合评分系统或有利于胃癌的精准筛查（强推荐，证据分级：极低级）（图4）”“本共识使用证据评价与推荐意见分级、制定和评价（GRADE）方法对证据质量和推荐意见进行分级。证据级别分为4级：高级，即非常确信真实的效应值接近效应估计。中级，即对效应估计值有中等把握；真实值有可能接近估计值，但亦有可能差别很大。低级，即对效应估计值的把握有限；真实值可能与估计值有较大差别。极低级，即对效应估计值几乎无把握；真实值与估计值可能有极大差别。”血清生物学标志物用于胃癌筛选是强推荐，证据级别为极低级。（三）包括血清生物标志物的胃癌筛选全国多中心研究2018年中国胃肠道早癌防治联盟在“GUT”发表了“中国高危人群胃癌风险预测方案制定与验证：一项全国性多中心研究”[5]。⑴相关血清生物标志物在胃癌与非胃癌病例的结果（图5） ⑵有关血清生物标志物检测结果讨论（摘译）（图6）“筛选需进一步筛查的胃癌高危人群时，全面理解胃癌的风险因素非常重要。在本研究中，多变量分析显示，年龄、性别、血清胃蛋白酶原I/II比率、血清胃泌素G-17浓度、抗幽门螺杆菌IgG状态、食用腌制食品以及食用油炸食品是GC的独立预测因素，结果与以往研究中明确的因素一致。①大量证据表明，胃癌的发病率随着年龄增长而增加，尤其在40岁以后。②与女性相比，男性罹患胃癌的风险更高，造成这种差异的原因包括环境或职业暴露以及生理差异。③富含N-亚硝基化合物的腌制食品和油炸食品可能会增加胃癌的风险和发病率。④此外，我们的数据还表明，血清生物标志物（即血清胃蛋白酶原I/II比率、血清胃泌素G-17浓度）对（非交界性）胃癌和（肠型）胃癌的预筛选有价值”。综上所述，血清生物标志物胃蛋白酶原、胃泌素G-17反映胃粘膜功能，是自身免疫性胃炎的重要指标；结合多种风险因素，血清胃蛋白酶原Ⅰ和胃蛋白酶原Ⅰ/Ⅱ比值下降以及胃泌素升高对于胃癌风险人群筛选有一定价值。参考文献[1][2][3][4][5]

自身免疫性胃炎是免疫介导相关性胃炎，可导致胃体部粘膜萎缩（胃窦可正常），故又称自身免疫性萎缩性胃炎，是一种癌前病变，可发展为胃癌或神经内分泌肿瘤，及时诊断非常重要。病变在胃部，但血液系统、神经精神症状发生更早更常见，常可合并其他自身免疫性疾病，如自身免疫性甲状腺疾病，1型糖尿病、白癜风等。发病早期可以数年没有症状，容易被忽视、误诊和漏诊，需重视和提高对本病的认识。一、发病机制[1]胃底和胃体部胃腺有：①分泌盐酸和内因子的壁细胞；②分泌胃蛋白酶原I的主细胞；③分泌粘液的粘液细胞。幽门部胃腺有①分泌胃蛋白酶原I、Ⅱ的主细胞；②分泌胃泌素的G细胞。没有壁细胞。（图1）抗壁细胞抗体和内因子抗体的产生是根本病因，也是病变发生在胃体部而不影响胃窦部的原因。在抗体免疫介导作用下，胃体壁细胞、泌酸粘膜损伤、萎缩，胃酸和内因子分泌减少，出现高胃泌素血症、缺铁性贫血、维生素B12缺乏性贫血等。（图2）二、临床表现（一）消化系统症状1.功能性消化不良表现为餐后不适综合征，可能与高胃泌素血症所致的胃排空延迟有关。2.反酸、烧心胃食管反流症状与胃酸返流没有关系，使用抑酸剂不合理也无疗效[2]。（二）维生素B12缺乏症1.巨幼红细胞性贫血维生素B12与内因子结合才能小肠吸收，抗内因子抗体使内因子分泌减少，出现维生素B12吸收障碍，产生巨幼红细胞性贫血，又称恶性贫血。维生素B12可储存于肝脏，在不摄入情况下，储备量也足以维持4-5年。因此，早期维生素B12缺乏可持续数年没有临床表现。2.束性脊髓炎维生素B12是神经末梢髓鞘合成所必需的，以确保神经冲动的传导。神经系统病变可早于血液学变化，最常见表现为手脚麻木（手套袜套综合征）、手脚远端的刺痛感、麻木、寒冷、肿胀感或外部压迫感等。3.萎缩性舌炎舌背光滑红绛无舌苔，口干或灼烧感。4.高同型半胱氨酸血症同型半胱氨酸代谢中维生素B6、B12和叶酸是必需的。无症状的维生素B12缺乏早期，血清同型半胱氨酸浓度即可升高。（三）铁缺乏缺铁性贫血可早于维生素B12缺乏性贫血，是最常见的血液学表现。（四）合并症合并自身免疫性疾病达40%，甲状腺疾病、1型糖尿病、溶血性贫血、白癜风、脱发、类风湿性关节炎、银屑病、自身免疫性肝炎、肌无力和干燥病等最常见。三、血清学标志物[1]（一）血清抗壁细胞抗体敏感性较高，80-90%患者可检出，但7.8-19.5%正常人、HP感染、其他自身免疫性疾病也可检出。（二）抗内因子抗体更具特异性（98.6%），但敏感性欠佳，仅30-60%阳性。（三）胃体壁细胞受损，胃酸分泌减少，促使胃窦G细胞胃泌素分泌，可形成高胃泌素血症；另一方面胃体壁细胞受损使胃蛋白酶原I分泌减少。胃窦粘膜未受损，主细胞仍分泌胃蛋白酶原II，使胃蛋白酶原I与胃蛋白酶原II比例(PG1/PG2)下降。高胃泌素血症和PG1/PG2下降是自身免疫性胃炎的特征性改变。现有一例自身免疫性胃炎典型病例，血清学报告见图3，其产生机制见图2。四、胃镜检查[3]较前更多的病例由内镜检查发现，提高对本病的认识是关键所在。内镜下发现胃体部明显的萎缩，常是早期诊断的线索，也是特征性镜下改变（图4）。建议包括胃窦、胃体、小弯、大弯以及胃角的多部位取材活检。五、组织学检查胃活检组织学检查是诊断慢性胃炎、确定是否存在炎症和萎缩及严重程度的金标准。组织学病变以胃体为主，胃窦粘膜相对正常，以此有别于幽门螺杆菌性胃炎，后者可表现为胃窦、胃体多灶性萎缩性胃炎。胃体粘膜广泛的萎缩性变化，可轻微的炎症表现或严重的腺体萎缩，特征是不同程度的泌酸腺体损伤、肠上皮化生、假幽门腺化生和肠嗜铬样细胞增生。六、治疗尚无治疗药物，主要是定期随访和对症治疗。参考文献：[1][2][3]

血清CA724是常用的肿瘤标志物，也常见异常升高，难免感到紧张和困惑，对此，我们应如何看待呢？去年11月遇到一例64岁女性血清CA724＞250U/mL，（图1），当时，在自媒体进行了讨论，但不能做出结论。图1体检发现血清CA724＞250U/mL，前后已约三个月该病例体检时发现CA724严重超标，＞250U/mL，超过检测的最高值而不能显示具体数值，而其它多项肿瘤指标均无异常，前后3个月，多次随访复查仍然CA724超过250U/mL，（图2、图3）患者非常焦虑紧张。胃镜、肠镜、胶囊内镜及CT、超声等检查没有发现明显异常。图2第一次我院CA724检查报告图3结肠息肉内镜下摘除术后复查，CA724＞250U/mL对于体检发现的CA724轻度异常升高，尤其是年轻人，多数都是正常人。去年5月在自媒体我曾经表示：血清CA724作为一项肿瘤标志物，体检常发现有异常升高，因此，不少朋友来咨询。根据我个人经验，这个指标敏感性和特异性均比较差，也就是说是不太可靠的指标：如果有肿瘤，不一定升高，没有肿瘤也可能升高；异常升高不一定是肿瘤，正常也不一定没有肿瘤。在微信中我回复朋友：“大部分人体检CA724轻度增高意义不大的，尤其是单项轻度升高的年轻人，应该是正常人。我的意见是可以观察随访一下。担心的话，就再查查。最好以后不要查这一项指标，发现异常升高除了担心好像没有更多的意义。”而对于这样CA724严重超标、大于250U/mL的患者，我也不敢轻易肯定或否定肿瘤，当时还是采取了积极的态度，申请了PET/CT检查，而检查结果没有发现明显异常。（图4）图4PET/CT检查报告未见明显异常近日，该患者来复诊，也就是发现CA724升高大约半年以后，CA724已下降至74.30U/mL（图5），期间没有特别处理，身体也没有任何变化或不适。图5体检发现明显升高半年后，CA724降至74.30U/mL总之，血清CA724异常升高，尤其是单项指标升高或是年轻人意义不是很大，大多数情况下不能表明就是肿瘤所致。本例患者CA724显著升高，也不一定与肿瘤有关。因此，对于CA724升高需要恰当看待，具体情况具体分析，因人而异选择进一步检查或随访。PS:CA724一般指糖类抗原724。糖类抗原724是一种可以在血液（或其他体液）中检测的肿瘤相关糖类蛋白质，属于常见的肿瘤标志物检查，主要用于胃癌、卵巢癌、结直肠癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌等疾病的辅助诊断，以及监测恶性肿瘤的治疗效果、复发、预后评估等。百度百科CA724词条：“CA724（胃癌抗原）是检测胃癌和各种消化道癌症的化验标志之一，这也是一个非特异性肿瘤标志物。此指标升高不代表就是患了肿瘤，主要见于胃肠道，对胃癌、卵巢粘液性囊腺癌和非小细胞肺癌敏感度较高，对胆道系统肿瘤、结直肠癌、胰腺癌等亦有一定的敏感性。20世纪80年代，专家利用杂交瘤技术获得了能识别肿瘤特异性大分子糖蛋白抗原(carbohydrateantigen,CA)，并研制了单克隆抗体识别系统。CA是肿瘤细胞的相关抗原。常用的CA系列有：CA125（卵巢癌相关抗原）；CA19-9（胰腺、肠癌相关抗原）；CA15-3（乳腺癌相关抗原）。CA72-4是一种由cc49和B72.3两株单抗识别的粘蛋白样的高分子量糖蛋白，分子量为220-400KD,正常人血清中含量＜6U/mL，异常升高在各种消化道肿瘤、卵巢癌均可产生。对于胃癌的检测特异性较高，以＞6U/mL为临界值。”近日，用“PedMed”检索“CA724”，近五年共有231条文献，作者基本上是国内学者（图6）。第一篇文献标题是“血清CA724对胃肠道肿瘤没有诊断价值”（图7），作者通过近三年572例胃肠道肿瘤的对照研究，发现血清CA724对胃肠道肿瘤没有诊断价值，但是，与其他肿瘤标志物联合应用（CEA+CA199+CA125）对胃癌、食管癌、胰腺癌、胆囊癌、结直肠癌具有最佳的诊断意义。图6“PedMed”检索“CA724”，作者基本上是国内学者。图示为前14条文献

慢性乙肝，无论血清乙肝表面抗原（HbsAg）多高或多低，须检测血清乙肝病毒定量(HBVDNA)，以了解病毒复制水平。在这里，需要关注一个问题，就是血清乙肝病毒定量测定的最低下限，尤其是那些正在抗病毒治疗的患者。在早些年，血清乙肝病毒定量测定的最低下限通常是103（1000）IU/ml，随着检测试剂灵敏度不断提高,采用实时定量聚合酶链反应法(PCR),最低下限已达10-20IU/ml甚至更低（图1）。但近来在临床工作中仍能见到最低下限＜50、甚至＜100IU/ml（图2）的检测报告。 对于慢性乙肝患者，血清乙肝病毒(HBVDNA)载量是判断疾病状况的重要指标，对于抗病毒治疗患者，则是治疗疗效的重要指标。而低病毒载量的患者，特别是抗病毒治疗患者病毒载量往往偏低，乙肝病毒检测的灵敏度尤其重要。患者的病毒载量低于最低下限时，乙肝病毒不能被检测出来，则会出现假阴性（病毒阳性但未能检出），这时不仅具有传染性，且可导致病情发展，发展为肝纤维化、肝硬化甚至肝肿瘤。最近遇到一例未抗病毒治疗的慢性乙肝患者，如图3所示。医疗机构报告血清乙肝病毒未检出（检测下限＜50IU/ml）。 我们复查报告则检出血清乙肝病毒，45IU/ml（检测下限＜20IU/ml）（图4）。因此，当血清乙肝病毒定量测定灵敏度不高时，低载量患者会出现假阴性，而贻误病情。 该病例同时检测的肝弹性检查报告见图5，弹性硬度值为9.7kPa，考虑肝纤维化。诸如这样的病例，血清乙肝病毒阳性、何况已肝纤维化，务必尽早及时抗病毒治疗。通常抗病毒治疗后病毒载量会降低，呈现为低载量状况，病毒定量测定时需关注检测的最低下限，避免出现假阴性现象。慢性乙肝经过一段时间抗病毒治疗，若仍然病毒阳性，表明药物反应不佳，需调整治疗方案，这对于延缓病情发展具有积极的重大意义。 

肺CT是肺部疾病常用的检查，也常列为健康体检项目。肝脏在腹腔的位置较高，紧邻肺和膈肌，而可显示在肺CT图像上，因此能“意外”发现肝低密度影，见图1、图2，为此前来就诊的人也越来越多。CT扫描有平扫CT和增强CT之分，前者是不用造影剂，后者是CT平扫后需要注射造影剂，造影剂可以使脏器血管充盈而鉴别含血管疾病、无血管病灶。多数情况下肺CT是平扫检查，若肝脏有“占位性病变”时，多为肝脏低密度灶，即肝脏局部区域的CT值较低，病灶的密度对比周围组织密度要低，CT显示为肝脏的暗色区域，见图2。这种临床上称为“肝占位性病变”的低密度灶，最常见的是肝囊肿和血管瘤，属良性病变，无需恐慌紧张。当然，也有个别为其他病变。明确肝占位病变的性质则需要进一步检查，如超声（超声造影）、增强CT或增强磁共振，见图3、图4。选择哪种检查方法，具体情况需要具体分析，因人而异。普通超声检查简单易行，无创伤，可以明确多数的肝囊肿和血管瘤，不妨可以首先检查。 

药物性肝损伤是指药物、草药和膳食补充剂所致的肝损伤（DILI，drug,herbal,anddietarysupplement–inducedliverinjury）[1]，是一类常见的复杂疾病，有时临床上难以确诊，重者可致肝坏死、肝功能衰竭，而需肝移植、甚至死亡。引起药物肝损伤并非狭义概念的处方药，如美国有上千多种处方药可供使用，还有超过百万种非处方草药和膳食补充剂（dietarysupplement）可在零售店和网上购买，这里许多药物、草药和膳食补充剂均可导致肝损伤，所有这些引起的肝损伤，均属于药物性肝损伤范畴，在我国草药所致肝损伤很常见。各种肝损伤临床表现相似，与药物性肝损伤难以鉴别；同种药物肝损伤临床表现可以不一样，没有特殊性；缺乏特异性生物标志物。因此，药物性肝损伤确诊不容易，也是肝病学家面临的最具挑战性的一类肝病[2]。1分类从机制上药物性肝损伤可分为直接性、特质性和间接性三类[3]。1.1直接性肝损伤这类肝损伤是药物剂量依赖的、内在的、可预测发生的，解热镇痛药对乙酰氨基酚（扑热息痛）则是典型的直接性肝毒性药物，用药剂量或疗程超过一定阈值，几乎都将发生肝损伤。潜伏期很短，用药期间或用药后数天就可发生。1.2特质性肝损伤临床最常见，大多与药物剂量、疗程无关，属于药物特质性，且不可预测发生。潜伏期长短不一，用药期间或用药后很长时间，甚至数年均可发生。虽然多数没有皮疹、嗜酸性粒细胞增多症或其他过敏反应表现，但是，通常认为与药物或其代谢产物的异常免疫反应有关。抗菌素、中枢神经系统药物、免疫调节剂和抗肿瘤等类药物引起的肝损伤比较多见。草药和膳食补充剂在中国、韩国和新加坡等国家广泛使用，这类药物引起的肝损伤比较多见，可占全部病例的27%-62%，而日本、美国、西班牙等比较少见。阿莫西林克拉维酸肝损伤西方国家最常见，抗结核药物则多见于亚洲国家。1.3间接性肝损伤药物的生物学作用影响到宿主免疫系统，而继发的肝损伤。例如，免疫检查点抑制剂发生的免疫介导性肝炎和输注利妥昔单抗后乙肝病毒感染的再激活。类似特质性肝损伤，间接性肝损伤通常与用药剂量无关，可在用药后数周或数月发病，临床表现则变化多样。1.4易患因素个体风险决定于宿主、药物和环境之间复杂的相互作用。药物日剂量越大风险越高，如硫唑嘌呤药物。剂量减少或延长给药间隔可能会提高耐受性。同时服用多种肝毒性药物也使肝损伤风险增加。高亲脂性和主要肝脏代谢的药物，尤其高剂量时使肝损伤的机会增加。老龄患者发生率较高，或许与随年龄增长用药机会增加有关。性别差异明显，女性常见，病情也比较严重。不同种族间易感性也有所不同。合并有肥胖、超重、糖尿病、嗜酒和慢性病毒性肝炎等疾病时风险较高，而与食物饮食习惯、吸烟、咖啡无关。宿主药物代谢酶和转运蛋白相关的基因因素与易感性有关。2诊断依赖于排除法，即排除其他肝损伤病因而诊断。尚无方法或试验来验证何种可疑药物引起的肝损伤。2.1血清学检测血清谷草转氨酶、谷丙转氨酶、碱性磷酸酶以及总胆红素仍然是药物性肝损伤检测和分类的主要指标，而血清白蛋白和国际标准化比率（INR）则是疾病严重性的标志。血清谷草转氨酶升高除肝脏外，还可见于心脏和骨骼肌等脏器病变，肝损伤时通常合并谷丙转氨酶的升高。一例“慢性肝损伤”患者近期就诊，3年来血清谷草转氨酶持续升高，达200U/L以上，而谷丙转氨酶正常，这种单一的谷草转氨酶异常，应更多考虑其他疾病，见图。广泛的共识认为，谷丙转氨酶或谷草转氨酶轻度升高可能是由于机体对药物的适应性和可逆性肝脏反应（如他汀类）或已有肝病（如脂肪肝）所致，不应归类为药物性肝损伤[2]。对于药物性肝损伤的肝酶异常值各国定义有所不同，个人认为欧洲指南[2]比较合理，药物性肝损伤病例定义为符合下列任一项者：1、谷丙转氨酶≥5倍正常值上限（ULN）；2、碱性磷酸酶≥2ULN；3、谷丙转氨酶≥3ULN，同时总胆红素＞2ULN。治疗前肝酶异常值则取代ULN并修改基线比例。2.2临床类型可分为转氨酶升高为主的肝细胞型、碱性磷酸酶升高为主的胆汁淤积型以及混合型。依据R值可精准分类：R值＝ALT/ULN÷ALP/ULN，R值>5为肝细胞性，R值<2为胆汁淤积性，R值介于2和5之间则为混合型。病程中各临床类型可转化，一种药物可产生不同类型的肝损伤。2.3病史追溯大多药物性肝损伤发生在开始用药的六个月内。有些潜伏期会更长些，如呋喃妥因、甲氨蝶呤等，也可停药后出现肝损伤如阿莫西林－克拉维酸等，超敏反应则在用药后24-72小时即可发病。因此，疑似药物性肝损伤时，需要详细追问近半年的用药情况。停药治疗后肝功能持续下降也是诊断的重要依据，下降缓慢或持续异常需排除其他病因。此外，转氨酶持续异常可能预示慢性化演变，总胆红素和碱性磷酸酶持续升高二个月强烈提示慢性可能。偶尔，用于皮肤、眼睛或耳朵的局部外用制剂也可引起肝损伤。2.4肝活检肝活检为非必须检查项目，肝生化结果或症状没有改善或持续黄疸等严重或迁延者，应考虑肝活检。肝活检有助于排除其他肝脏疾病，可明确肝损伤严重程度，提升诊断可信性。疑似慢性胆汁淤积性药物性肝损伤肝穿刺结果[见图]药物性肝损伤表现为多种组织学变化，肝活检有助于明确肝损伤类型。急性肝细胞性肝损伤和合并炎症坏死多见，可伴或不伴轻度胆汁淤积的急性或慢性肝炎。表现为不同程度的小叶和门脉炎症、界面性肝炎、细胞凋亡、肉芽肿、凝固性坏死以及融合性或桥接性坏死。药物诱导与特发性自身免疫性肝炎病理变化相似，难以鉴别，病例报道的诱导药物有呋喃妥因、米诺环素、双氯芬酸、他汀类药物和抗肿瘤坏死因子等。自身免疫性肝炎病理特征如界面性肝炎（汇管区或汇管区周围不同程度的坏死性改变，浸润细胞以淋巴细胞、浆细胞和巨噬细胞为主）、穿入现象（淋巴细胞进入肝细胞）和玫瑰花环排列（数个水样变性的肝细胞形成的假腺样结构，中心可见扩张的毛细胆管，形似玫瑰花环）在药物诱导的自身免疫性肝炎发生率分别为89%、34%和40%。后者常见门静脉中性粒细胞浸润并伴有胆汁淤积，而特发性为慢性“肝炎”类型，界面性肝炎也以浆细胞为主。纤维化的存在有助于二者鉴别。免疫检查点（如PD-1）抑制剂导致的肝损伤报道逐渐增多，临床上称为免疫相关性不良事件。大多为肝细胞损伤类型，约70%是全小叶性肝炎，约20%为肝小叶中心凝固性坏死。与自身免疫性肝炎不同，炎症浸润浆细胞不占主导，主要包括T淋巴细胞，CD8+细胞较CD4+细胞数目多。总的来说，硬化性胆管炎、黄疸和肝衰竭少见，大约三分之一的重症甚至可能自发好转。胆汁淤积型肝损伤的组织学变化包括急性胆汁淤积、慢性胆汁淤积和急性胆汁淤积性肝炎。胆汁淤积型较易形成慢性。急性胆汁淤积中，无炎症的胆汁淤积即所谓清淡（bland）胆汁淤积可能是特有的组织学变化，表现为胆汁淤积于扩张的胆小管和肝细胞胞浆内。急性胆汁淤积肝炎是伴较明显小叶炎症的胆汁淤积。慢性胆汁淤积则表现为胆汁淤积持续存在，或出现严重的胆管损伤甚至进展为胆管缺失。胆管缺失超过50%，称为胆管缺失综合征。少见的组织学表现有脂肪肝、药物诱导的脂肪变性和药物诱导的脂肪性肝炎。脂肪变性可以是纯微泡（与线粒体损伤有关）、混合微泡、大泡及纯大泡状。微泡脂肪变性超声检查难以发现，亦无肝肿大，仅肝活检才能证实其存在。另外，尚可见非特异性组织学特征和轻微病变如肝窦内衬细胞激活、蜡质样巨噬细胞、肝细胞细玻璃样胞浆。坏死和肝管反应的严重程度与不良预后有关。嗜酸性粒细胞和肉芽肿提示预后良好。慢性肝损伤为持续6个月以上，或发现显著肝纤维化、肝硬化。3治疗及预后停用可疑药物最为重要。急性肝衰竭可短程静脉注射乙酰半胱氨酸（儿童不宜）。糖皮质激素对特定的患者可能有益如严重超敏反应、药物反应伴嗜酸性粒细胞增多症和系统症状（DRESS）、及肝活检显示自身免疫特征。可疑药物的再激发是确诊最有利的证据，除非预期获益高于该药物导致的严重或危及生命的情况，通常应避免使用。一旦停用相关药物，大多患者（80%）完全康复没有后遗症。高达10%伴有黄疸的重症肝细胞损伤型存在死亡风险。高总胆红素、INR延长及低白蛋白血症是预后不良的最高风险指标。胆汁淤积型的慢性风险较高，极少（＜1%）肝内胆管消失将发生进行性和致命的胆管缺失综合征。4几种特殊常用药的肝损伤4.1对乙酰氨基酚（扑热息痛）对乙酰氨基酚是剂量依赖性肝毒素，24小时内服用超过4克或数天内过量服用，引起围中央静脉肝坏死，12-24小时内可出现恶心呕吐，72小时达高峰，而后迅速缓解，少数爆发超急性肝衰竭，合并脑病、凝血功能障碍、酸中毒则预后不良，或需要肝移植。显著的血清转氨酶升高和低胆红素是肝生化特点。大多患者将在7天内完全康复。早期活性炭服用和洗胃。N-乙酰半胱胺酸是有效的解毒剂，口服或静脉注射负荷剂量后给于数天的维持剂量，若能12小时内给药，可使肝脏损伤最轻，超过12小时仍可应用。4.2异烟肼近40年来，异烟肼治疗常进行肝功能基线评估。“美国药物性肝病实践指导”认为，这种方法对肝毒性监测不能证明比临床症状评估更好，每月一次的实验室监测可能导致不少患者过早地终止治疗[1]。异烟肼可使血清肝酶一过性升高，继续用药，也可自限性下降，可能与代谢和免疫适应性有关。患者异烟肼肝损伤宣教很重要，做好肝功能监测，尤其对高危人群如肝功能基线评估异常、病毒性肝炎、酗酒、使用其他肝毒性药物、潜在肝病或艾滋病毒感染，以及孕妇，应进行每月肝功能监测。肝损伤后再用异烟肼虽然仅有10%产生肝损伤，但是，仅在少数情况下如活动性耐药性结核病方可试用。4.3甲氨蝶呤长期使用甲氨蝶呤可能导致肝脂肪变性和肝纤维化，嗜酒、慢性肝病、糖尿病、高脂血症和肥胖等叠加更易诱发，需要系列肝酶监测和了解肝纤维化程度，累积剂量3.5-4.0克时须肝弹性检查、肝活检。4.4他汀类他汀类药物，即七种3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂药物，临床广泛应用，肝毒性风险较小，治疗前应肝脏生化指标评估。用药初期约20%患者可发生自限性转氨酶升高，显著异常少见，常为急性胆汁淤积型和肝细胞损伤型，自身免疫型较少。代偿性慢性肝病或肝硬化也可使用，由于药物的肝脏代谢，失代偿肝硬化应避免使用，但在评估分险与收益后也可个体化小剂量使用。4.5免疫治疗免疫检查点抑制剂是单克隆抗体，每2-4周单独或联合应用。免疫性肝损伤大多发生在6-12周内，表现为无症状肝损伤，治疗开始和各治疗周期均需监测。晚期癌症发生的肝损伤仅30%为免疫相关性肝损伤，需要与肝转移、败血症等原因鉴别，增强CT、磁共振评估非常重要。皮质类固醇治疗后持续肝毒性3级或黄疸，可考虑肝活检。肝活检常表现为肝小叶性或门脉周围炎症。免疫性肝损伤分级及处理：肝损伤1级：谷丙转氨酶介于1-3倍正常值上限(ULN)和/或总胆红素介于1-1.5倍ULN。可继续治疗，增加实验室监测。肝损伤2级：谷丙转氨酶介于3～5倍ULN，总胆红素介于1.5～3倍ULN。停用免疫检查点抑制剂，强的松每天0.5–1.0mg/kg。肝损伤3级：谷丙转氨酶介于5～20倍ULN，总胆红素介于3～10倍ULN。永远停用免疫检查点抑制剂，静脉注射类固醇激素每天1-1.5mg/kg。肝损伤4级：谷丙转氨酶>20倍ULN，总胆红素>倍10ULN。肝损伤5级：致命性肝毒性。 参考文献[1][2][3]