邵波医生的科普号

阿司匹林与青霉素、安定一起被认为是医药史上三大经典杰作。阿司匹林在疾病健康领域的作用很大，不仅解热镇痛，还能抗炎抗风湿，早期主要用于治疗感冒，发热，头痛牙痛，如今多用于预防心血管慢性疾病，尤其是广大心脑血管病患者的福音，甚至一度被当作一味神药，防治肿瘤。120年前诞生的阿司匹林，据统计现在每年的使用量达到了惊人的1000亿片！但一篇文章说，我们可能都用错了，到底是怎么一回事呢？怎么会这样呢？一、《柳叶刀》：阿司匹林吃错了！在很多临床证据的支持下，阿司匹林作为心血管疾病的预防措施也受到了“官方”的认可，2017年，我国的心血管疾病预防指南将低剂量的阿司匹林（75-100mg/d）与生活方式干预，血压、血脂和血糖的监测与控制等几点写入了一级预防措施中。可以说，低剂量阿司匹林在预防心血管疾病方面的地位是比较稳了。然而事实真的如此吗？最新发表在《柳叶刀》杂志上的一项研究就指出：低剂量的阿司匹林对心血管疾病的预防效果是要看体重的！75-100mg/d这个剂量对于50-69kg的人来说确实效果很好，能够让心血管疾病的风险下降25%，但是对于70kg以上、50kg以下的人就几乎没有明显效果了，而且他们的发病或死亡风险还会有不同程度的增加！这个研究由牛津大学的研究人员完成，他们对过去的10个关于阿司匹林一级预防的临床试验结果进行Meta分析，共包含117279名志愿者，其中有80%的男性和近50%的女性体重都达到了70kg以上。其实任何药物均有体重相关性。大家都知道儿科患者用药需要根据体重计算用药剂量，体重越大的患儿用药剂量越大，这是因为体重大小对于最佳用药剂量影响很大。由于相对于儿童，成年人体重差异度较小，为了简化治疗方案，人们常常忽略体重对药物剂量的影响，所以成年人用药剂量相对固定。但是对于一些危重症患者用药、麻醉用药都是要根据体重计算的。因此，根据体重确定阿司匹林的用药剂量当然是更合理的，不过这样做会给实际操作带来很多不便。出于服药的简易性、便利性，早期就按照一个特定剂量就给一个特定人群，这样的方案甚至写进了一级预防和二级预防指南里。其实，从头到尾，75-100mg这个量适合任何一个人，就是一个大乌龙。深究下来，我们对阿司匹林还有很多坑。二、服用阿司匹林，我们还有什么误区？对于阿司匹林药物，我们的疏忽的东西或者说是误区还不少。1、常被人忽视的阿司匹林抵抗（AR）阿司匹林抵抗（AR)在人群中的发生率约 5%~45%，这个数字令人触目惊心，但却并没有引起每一个服药者或者相关人员的重视。阿司匹林抵抗包括：临床阿司匹林抵抗是指长期服用阿司匹林治疗，仍出现血栓栓塞事件；生化阿司匹林抵抗是指，实验室指标仍不能达到预期的抑制血小板聚集效果。AR与基因多态性有关。环氧化酶（COX）基因，包括 COX-1、COX-2 和 COX-3 3 种亚型。阿司匹林主要通过抑制 COX-1 及 COX-2 来发挥作用的。 COX-1 、COX-2 的一些特定位点基因多态性就是 AR 的基础。而血栓弹力图检测，可以通过血小板功能测定来判断是否存在阿司匹林抵抗。同时阿司匹林的作用还受很多因素影响：剂型、是否规律服药、合并用药等。2、阿司匹林早上服用，还是晚上服用好？关于这个问题目前尚有争议，到底是晚上还是早晨服药各执一词。有人根据夜里2时到上午10时之间血小板更活跃，也是心血管病高发时段，认为晚上吃阿司匹林更有效；也有研究显示，早晨服用，夜间血中前列环素水平更高，对预防夜间心血管病发作更有效，提出建议应早晨服药。从药效来讲，目前专家们的共识是：长期服用阿司匹林就能获得持续的血小板凝聚抑制效果，早晚没有多大区别，关键是坚持。3、阿司匹林是饭前还是饭后服用？关于这个观点也有不一样的看法，有的人觉得饭前好，有的人觉得饭后更好！如今阿司匹林已经改良为肠溶胶囊，在酸性环境是不溶解的，而在碱性环境中却能溶解，人体胃酸PH值在1.5左右，强酸！只要肠溶技术过关，饭前空腹服用不会对人体胃粘膜产生过多的刺激和伤害，如果饭后服用可以间隔几个小时等胃排空之后再服用：当然具体方法的以用药说明书为准。似乎各家都有各家的道理，但我认为这些说法并不适合所有人，应该有一个客观的说法——个性化用药。三、阿司匹林作用的监测每个个体都是不一样的，尤其是对人的健康也是如此。我们不能再相信一个绝对统一的，简单的服药剂量与方案了，而应该强调服药个性化。对于阿司匹林而言，我们需要的是服用一个推荐药物及常用剂量后，稳定服药一周后行“血小板功能检查”，这可以通过血栓弹力图中的血小板图来实现。血栓弹力图的出现，弥补了在阿司匹林应用后，血小板功能监测方面的空白；同时也为神经外科手术病人，尤其是服用阿司匹林的病人，起到了很好的用药指导作用。血栓弹力图（thromboela-stogram，TEG）是反映血液凝固动态变化（包括纤维蛋白的形成速度，溶解状态和凝状的坚固性，弹力度）的指标，影响血栓弹力图的因素主要有：红细胞的聚集状态、红细胞的刚性、血凝的速度，纤维蛋白溶解系统活性的高低等。阿司匹林应用于心脑血管病人的一二级预防中，主要作用机理是抑制血小板功能，而血栓弹力图中的血小板功能检测（血小板图）可以直观地显示其作用，方便人们来观察服用阿司匹林是否达到了有效的作用。因此对于国内一般推荐阿司匹林的用药剂量为每天75～150mg，应该要慎重了。对于阿司匹林如何用药，更应强调其个体性，否则不是有益，可能会反而有害了。四、个性化用药是未来方向我们到底该如何用药？对一群人采用相同药物治疗后，往往遇到这样的情况：一部分人疗效好，一部分人疗效不好或无疗效，甚至还有一部分人产生了毒副反应。我们把这叫做药物反应的个体差异，这个差异部分源自于基因差异，也有部分源自于体内环境。随着人类对基因组和药物基因组了解的深入，我们可能在不久的将来打破“千人一方”的局面，提供更多个性化的药物治疗方案。靶向化用药时代已经来临，《我不是药神》中的救命药（格列宁），其实就是现实中治疗白血病的特效靶向药物格列卫（甲磺酸伊马替尼片）。截至2011年12月， 美国FDA已批准了有约140个需要基因信息指导才能准确治疗的药物，这其实已表明，临床药物基因组学和精准医疗的时代已经来临。其实，个性化用药是一个大方向，还包括其它常用药物，如降压药（相关基因包括CYP450\ADRB1\ACE\CYP2C9\CYP2D6\AGTR1\MDR1）、降糖药。对于肿瘤和常见的慢性病，高血压、糖尿病、心脑血管病，个性化用药将走在前列。

2016-04-28温岭市第一人民医院近日，市一院脑外二病区成功独立完成首例脑动脉瘤开颅夹闭术，目前患者恢复良好。该技术的成功开展，说明该院神经外科显微手术水平上了一个新台阶，使脑动脉瘤并出血病人能得到及时救治，大大降低了脑动脉瘤病人的致残致死率。脑动脉瘤破裂 情况危急3月30日早上，48岁的张女士突发神志不清，约10分钟后醒过来，但是仍然有持续性头痛，伴恶心。至医院急诊头颅CT检查提示：蛛网膜下腔出血伴右侧颞叶血肿。脑外科医生会诊后考虑颅内动脉瘤破裂出血可能性大，及时与患者家属谈话，行头颅CTA明确为右侧大脑中动脉动脉瘤破裂出血，建议做进一步治疗或转院。在谈话过程中，患者再次出现神志不清，伴小便失禁和瞳孔散大，复查头颅CT见血肿明显增大伴脑疝形成，提示颅内动脉瘤再次破裂出血，如不马上手术，患者会因脑出血而死亡。红色圈位置为脑动脉瘤“唯一的方案只有开颅夹闭动脉瘤颈和清除脑内血肿。”脑外二病区的副主任医师邵波告诉记者。随后，邵波、陈慧慧等医师马上在显微镜下为患者实施开颅夹闭术和血肿清除减压术。目前，张女士恢复良好，正在进行针灸等康复治疗。脑动脉瘤一旦发现 要及时果断治疗脑动脉瘤并非肿瘤，它是脑动脉内腔的局限性异常扩大，造成动脉壁的一种瘤状突出。脑动脉瘤也被称为颅内的“不定时炸弹”。动脉瘤破裂是引起蛛网膜下腔出血的首要病因。邵波表示，在脑血管意外中，由动脉瘤引起的脑出血 （蛛网膜下腔出血）的发病率仅次于脑血栓和高血压脑出血，位居第三。在临床上，脑出血患者中，有5-10%的患者病因是脑动脉瘤破裂，其发病急、病情变化快、致残致死率较高。据介绍，目前治疗颅内动脉瘤的方法主要为开颅夹闭动脉瘤颈和血管内栓塞治疗。“动脉瘤就像一个注水的气球，夹闭就是把注水的龙头关闭起来，介入栓塞就是把气球用弹簧圈等介质填满。两种方式都是防止血液继续流入瘤腔，阻止动脉瘤破裂。”邵波说，“开颅动脉瘤夹闭术”是神经外科最具挑战性的手术之一，需要扎实的显微神经解剖基础和娴熟的显微神经外科手术技巧，术中要分离避开周围重要的血管和神经，保证载瘤动脉通畅和保护脑部组织完整。瘤颈夹闭后可拆除患者颅内“不定时炸弹”，防止颅内出血，挽救患者生命，大多数病人不会再复发。预防应重视早期排查邵波表示，颅内动脉瘤患者主要集中在40-60岁之间，他建议40岁以上人群体检时加做头颅CTA(CT血管造影)或MRA(核磁共振血管造影)，尤其是经常熬夜、长期酗酒吸烟、患有高血压、糖尿病等高危因素和有脑血管病家族史的人群，更应排查脑动脉瘤。针对这种高发疾病的现状，目前没有有效的预防方法，对于高危人群，最好的办法就是进行头颅血管的影像学筛查，一旦出现头痛、恶心、乏力、嗜睡、眩晕等症状要及时就诊，以免错过最佳治疗时机，危及生命。、本文系邵波医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

在欧洲，颅脑外伤是造成40岁以下人群残疾的最常见病因，但目前临床上的颅脑外伤治疗方法仍有争议。譬如，亚低温疗法已常规用于降低颅脑外伤患者的高颅压，但对其作用缺乏有效的评估。英国爱丁堡临床脑科学研究中心的Peter J.D. Andrews等通过大样本对照研究评估亚低温治疗对脑外伤患者颅高压的疗效。结果发表在2015年10月《The New Engl and Journal of Medicine》在线上。该研究收集2009年到2014年18个国家47个医疗中心的387例颅内压超过20 mmHg的原发性颅脑外伤患者，分入研究组接受标准疗法+亚低温（32~35℃）疗法和对照组接受标准疗法。第一阶段治疗的标准疗法包括机械通气和镇静剂应用；第二阶段治疗的标准疗法中加入渗透疗法控制颅内压，而研究组仅在亚低温疗法控制颅内压无效时加入渗透疗法；如果第二阶段治疗无法控制颅内压，转为第三阶段治疗，即应用巴比妥类药物和弃骨瓣减压术。治疗6个月后，采用扩展格拉斯哥预后评分（GOS-E 0-8分，评分越低说明预后越差）评估患者结局。最终，约有44%的研究组患者进入了第三阶段的治疗，对照组为54%。最初7天的反复监测发现，两组患者仅在体温上存在差异，而颅内压、平均动脉压、脑灌注压均无差异。6个月后，对照组患者的GOS-E评分明显好于研究组，比值比为1.53（95%CI 1.02~2.30；P=0.04）。两组中预后较好的患者比例（GOS-E评分5-8）也存在明显差异，研究组为26%，而对照组为37%（P=0.03）。该研究表明，就患者预后而言，亚低温疗法联合标准疗法控制脑外伤后的高颅压与单纯标准疗法相比并无优势，患者结局反而相对更差。

一项有关中国卒中患者的研究显示，脑出血在48小时内开始进行康复可以改善患者在6个月时的生存和功能预后。中国山西省西安交通大学教授王珏和同事在十二月份的《Stroke》杂志写到：接受标准治疗的患者如果康复开始时间延迟一周或以上，6个月随访期中的死亡率要高出4倍（校正HR 4.44,95% CI,1.24-15.87）。医脉通编辑对本研究进行了翻译整理，与大家共享。研究背景研究人员写到：已有若干试验表明，极早期进行物理康复可改善缺血性卒中患者运动恢复，减少精神、功能和神经伤残。该随机对照试验是首批在大量脑出血（ICH）患者中对比极早期康复（VER）与标准治疗的试验。与接受标准治疗的患者相比，48小时以内开始物理康复的ICH患者除了改善生存状况，他们的住院时间更短，6个月时报告生活质量更高，每天独立活动，精神健康预后得以提高。研究人员表示：试验中ICH患者极早期康复的很多好处突出了我们在该领域做进一步研究的必要。我们需要在多种情形下在多个国家进行更大规模的试验。并未参与这项试验的卒中研究人员Julie Bernhard同意在ICH患者进行VER的安全性和预后还进行更多研究的说法。Bernhardt（澳大利亚墨尔本神经与心理健康佛洛里学会副教授）领导了一项极早期康复试验(AVERT)，该试验参与者达2000多名，是已经开始的最大急性卒中康复试验之一。Bernhardt在回复MedPage Today的邮件中说道：参与研究的2104人中有259名ICH卒中患者。她补充道，研究计划开始亚组分析。AVERT的III期试验正在准备中，研究人员希望在2016年初报告极早期卒中康复的效果和成本调查结果。王和她的同事们写到：中国卒中病例中至少有30%脑出血患者，而西方国家的比例是15%左右。研究概述ICH病例比缺血性卒中更趋严重，功能预后也不甚理想。研究显示ICH患者接受早期康复治疗的可能较小。ICH治疗临床指南推荐ICH发生后应早期密切监测和严格控制血压。这可能间接促进患者进行早期积极治疗，尽管指南也建议应该尽早开始康复治疗。为了更好的理解VER对ICH患者预后的影响，研究人员进行了多中心、随机对照试验，参与试验的都是首次发生ICH的患者，发病时间不超过48小时便入院。试验中243名患者经MRI或X线断层摄影技术检查后确诊为ICH，卒中发作48小时内没有运动禁忌。招募患者的Fugl-Meyer卒中缺陷评分在27到90之间，排除了很小或很严重损伤的患者。两个组都在神经科病房或卒中康复单元接受标准治疗，其中包括拉伸和其他适当的运动，神经肌肉电刺激和功能训练，在功能训练中，患者被指导做重复性和系统性的训练任务，比如移动、抓握和脚尖点地。对照组患者康复在卒中入院后1周或更长时间开始，而VER患者在ICH发作48内随即开始康复。主要终点是6个月时的死亡情况，次要终点通过3个月和6个月随访进行的问卷调查进行评估，包括患者生活质量功能表现和焦虑状况。VER和标准治疗组间的基线特征无显著性统计学差异。试验组的住院平均时长要减少10天——VER组24天（SD 11.2天）：标准治疗组34天（SD15.1天）（P<0.001）。院内并发症，标准治疗组73例（60.3％），VER组64例（53.3％）（P=0.318）。CH发作后6个月期间报告不良事件的患者人数，标准治疗组明显要高(n=90 [83%]：n=37 [31%]；P<0.001)。不良事件包括任何医学问题，比如早期神经退化、跌倒、癫痫、感染、褥疮或者心理问题。研究期间两组间的二次卒中患者没有明显统计学差异。6个月时，VER组死亡3例，标准治疗组死亡12例（HR 4.44；95% CI 1.24-15.87校正心脏瓣膜疾病和年龄后）。ICH之后六个月时，试验组的躯体健康相关生存质量得分更好，与对照组有6分的差别（95% CI 4.2-8.7），精神健康相关生存质量得分也更好，存在7分的差别（95% CI 4.5-9.5），Barthel指数得分存在13分的差别（95% CI 6.8-18.3），焦虑自我评估量表存在6分的差别（95% CI -8.3到-4.4）。研究讨论研究人员表示，研究的一个局限在于缺失重要死亡预测因子的基线信息，比如血肿体积和血肿部位细节，而事实上研究中患者的纳入有部分依赖于临床判断。他们写到：尽管这些不该对结果造成偏倚，但是可能会影响研究的外推，因为医生可能有不同的主观标准。Bernhardt指出：我们在解释试验结果时要谨慎，一部分是因为干预方法和主要研究结局没有明确的定义。她指出：许多早期康复试验来自中国，这的确是很积极的事。然而在我们确信找到指导实践的证据之前，我们仍需要改进试验报告标准。Bernhardt和她的同事们在2013年出版的临床试验综述中写到，在中国，卒中后康复缺乏规范，直到最近才发现有未治疗对照的试验。Bernhardt和她的同事们还写道：在西方国家，康复治疗是卒中个体康复途径中很完善的组成部分，康复干预对比无康复对照的临床试验是前所未有的。Bernhardt及其同事们的分析中包括37个卒中后极早期康复的中国随机试验。虽然联合数据显示康复治疗比无康复治疗更有优势，但是研究人员总结说报告的质量较低且康复治疗开始时间不清楚。研究人员总结道：我们需要对康复治疗试验标准数据达成共识，包括基线数据，主要和次要结局，治疗干预方法。这会对未来研究、综述和荟萃分析有很大帮助。

作者：霍勇（北京大学第一医院）由中华医学会心血管病学分会高血压学组发起、全国29位高血压领域的专家共同起草制定的《清晨血压临床管理的中国专家指导建议》，在2014年第9期《中华心血管病杂志》上正式发表。《清晨血压临床管理的中国专家指导建议》（《建议》）是我国首个关于血压管理的专家建议，《建议》以清晨血压作为提高血压整体管理水平的杠杆点，通过规范清晨血压管理，提高医生对清晨血压的认识，更有效指导患者进行规范的自我监测，从而降低各种心脑血管并发症的发生率，减缓并逆转中国心脑血管事件持续高发的趋势。除了阐述清晨血压管理的重要意义之外，《建议》还就清晨血压管理给出了清晰、具体、可操作性强的建议，对医生、患者乃至社区的清晨血压管理都具有指导意义。大势所趋——清晨血压是社会化管理的时代要求据中国疾病预防控制中心慢性非传染性疾病预防控制中心公布的最新数据，2010年中国成人中高血压的患病率已经达到33.5%，据此估算患病总人数已突破3.3亿。尽管我国高血压患者的血压达标率有提升的趋势，但仍有很大的上升空间。一项纳入20项研究的荟萃分析对社会化血压管理和标准治疗效果进行比较，结果表明，社会化管理模式可更有效降低患者收缩压达到10mmHg，同时使血压达标率提高22%。另一项纳入37项临床研究的荟萃分析则从参与血压管理的多个方面剖析了社会化血压管理。结果显示，对患者进行血压用药教育与患者血压下降（-8.75/-3.60mm Hg）显著相关，同时护士、初级保健诊所药剂师和社区药剂师参与血压管理后，患者血压控制的比值比（OR）分别为1.69、2.17和2.89，表明社会多方人员参与的血压管理确实可显著改善血压控制。2013年欧洲高血压学会和欧洲心脏病学会（ESH/ESC）指南将高血压管理以独立章节列出，提出建立以患者为核心，医院、社区、家庭等多方共同参与的全方位社会化血压管理是有效提高血压控制水平的重要途径。随后颁布的美国高血压学会/国际高血压学会（ASH/ISH）高血压指南和2014年美国成人高血压指南（JNC8）均强调了社会化高血压疾病管理在提高整体血压控制水平中的重要作用。这凸显了血压管理在高血压防治中的重要性，也标志着“血压管理时代”的来临。而社会化管理高血压需要找到一个有效的切入点，从而有效管理高血压疾病，提高血压的控制率。众所周知，血压在24小时内是不断变化的，一天中血压最高的时段是清晨时段。此时，人体从睡眠转为觉醒，血压呈明显上升趋势。研究显示心脑血管事件在清晨时段也是高发的。早在1985年，穆勒（Muller）等即已发现，清晨时段血压升高可能是清晨时段心血管事件发生率显著升高的主要原因。而在临床实践中，大多数高血压患者在医院就诊时往往错过了清晨时段，或者就诊时已经服用了降压药物。因此，清晨时段血压往往很容易被医生以及患者忽略。北京大学第三医院发表的研究表明，即使是在医疗条件更为完善的三甲医院，我国高血压患者的清晨血压达标率依然较低。而国外学者研究表明，有效控制清晨血压，就意味着很大程度上控制了24小时血压水平。这提醒我们，在临床实践中应充分重视清晨血压的管理，提升清晨血压达标率。由于在全天24h内清晨时段血压与心脑血管事件的关系更为密切，因此，在我国高血压人群极为庞大但医疗资源和患者疾病自我管理相对不足的情况下，选择以清晨血压管理作为切入点和突破口具有重要意义，有助于提高我国高血压管理水平。言简意赅——清晨血压管理策略《建议》就清晨血压的定义、评估、治疗以及管理模式等内容均进行了明确且简单的推荐，通篇仅仅5页内容。这种简约而不简单的管理建议，可以更好地指导临床医生管理高血压患者，有利于推荐内容落地临床。√ 清晨血压定义清晨血压一般是指清晨醒后的1h内、服药前、早餐前的家庭血压测量结果或动态血压记录的起床后2h或早晨6:00~10:00之间的血压。当家庭血压监测或动态血压监测清晨血压≥135/85mmHg和（或）诊室血压≥140mmHg即为清晨高血压。√清晨血压评估监测评估有助于了解清晨血压的控制情况和评估降压疗效。建议对所有高血压患者常规进行清晨血压（6:00~10:00）的监测与评估。监测评估方法包括家庭血压测量、24h动态血压及诊室血压测量。这三种监测方法各有所长，可以结合使用。其中，家庭血压监测可经常甚至每天进行，是观察降压治疗过程中清晨血压控制情况的最佳方法。√清晨血压治疗清晨血压治疗方案的选择应遵循以下原则：使用半衰期≥24h、真正长效每日1次服药能够控制24h血压的药物，避免因治疗方案选择不当导致的医源性清晨血压控制不佳；使用安全可长期坚持使用并能控制每一个24h血压的药物，提高患者的治疗依从性；对于单纯清晨高血压者，也可调整服药时间；使用心脑获益临床试验证据充分并可真正降低长期心脑血管事件的药物以减少心脑血管事件，改善高血压患者的生存质量。√清晨血压管理模式《建议》提出了三种清晨血压管理模式：患者个体管理模式、患者群体管理模式和系统管理模式。个体管理模式主要适用于医院诊疗环境中，通常以医护人员与患者面对面直接沟通为基础。群体管理模式需要三级医院与社区医院和（或）卫生服务中心之间合作以管理更多患者，有助于提高患者随访频率、及时调整治疗方案和提高治疗依从性。 系统管理模式是指在单个社区人群管理基础上，借助高科技通信设备（例如智能手机终端等）更加系统化地管理城市、省份乃至全国高血压患者的清晨血压。从现在做起——千里之行，始于足下平稳控制24h血压和降低心脑血管事件是血压管理的核心目标。其中清晨血压管理在24h血压管理中占据着重要的地位，是其管理的有效杠杆点。推动清晨血压管理将会全面提升我国高血压管理水平，大幅度提高降压治疗的达标率，特别是24h血压的长期达标率。充分发挥降压治疗预防心脑血管并发症的作用，降低各种心脑血管并发症的发生率，有效保护我国居民的心血管健康，提高我国居民整体生存质量。管理好清晨血压，从现在开始，从每位医生、每个患者做起，让我们共同努力，共同迎接中国心脑血管事件拐点的早日到来！