秦伟医生的科普号

概述 视神经脊髓炎（Optical neuromyelitis，NMO）是一种免疫介导的以视神经和脊髓受累为主的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，由Devic（1894）首次描述，故亦称为Devic病。近年来，越来越多研究显示NMO临床也可能出现较局限的或较广泛的中枢神经系统受累，因此，2015年国际NMO诊断小组对NMO的命名和诊断标准进行了修订，确定应用视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optic spectrum disorder，NMOSD）这一术语代替过去的 NMO。病因和流行病学 病因及发病机制尚不清楚。 目前认为与特异性水通道蛋白4（aquaporin-4，AQP4）抗体（AQP4-IgG）相关。该抗体的靶抗原为AQP4，位于星形胶质细胞足突，抗原抗体结合后，在补体参与下激活补体依赖和抗体依赖的细胞毒途径，进而造成星形胶质细胞坏死、炎症介质释放和炎症反应浸润，最终导致少突胶质细胞损伤和髓鞘脱失。在中枢神经系统，AQP4的高分布区主要位于室管膜周围，包括延髓最后区、丘脑、下丘脑、第三和第四脑室周围、胼胝体、视神经等，以上均为脱髓鞘病灶的好发部位。目前尚缺乏准确的流行病学数据。小样本流行病学资料显示，NMOSD的患病率全球各地区接近，为1/100 000～5/100 000，非白种人群（亚洲、拉丁美洲、非洲、西班牙裔和美国原住民）更为易感。临床表现 好发年龄5～50岁，中位发病年龄39岁。女性患病率明显高于男性，女：男比例为（9～11）：1。多急性/亚急性起病，临床表现包括 6 组核心症候群：① 视神经炎；② 急性脊髓炎；③ 极后区综合征；④ 急性脑干综合征；⑤ 症状性睡眠发作或急性间脑临床综合征伴NMOSD 典型的间脑 MRI病灶；⑥ 症状性大脑综合征伴NMOSD典型的脑部病变。NMOSD为高复发、高致残性疾病， 90％以上的患者为复发性病程，多数患者遗留较为严重的神经功能残疾。辅助检查1. 实验室检查 血清AQP4-IgG是一种特异性生物学标记物，具有诊断价值。推荐以细胞为基础的方法进行检测，血清标本优于脑脊液。我国患者血清AQP4-IgG诊断NMOSD的敏感性和特异性分别为84.4％和97.3％。由于部分患者免疫抑制治疗后血清AQP4-IgG可由阳性转为阴性，建议在疾病发作期和免疫抑制治疗开始前进行检测，以避免假阴性结果出现。对于血清 AQP4-IgG 阴性但临床高度提示NMOSD的患者应进行再次检测。脑脊液指标无特殊提示，细胞数正常或轻度增高，脑脊液蛋白正常或轻中度增高，寡克隆区带可阳性，但阳性率明显低于多发性硬化。2. MRI 脊髓MRI的特征性表现为脊髓长节段病灶，连续长度一般≥3个椎体节段，轴位像上病灶多位于脊髓中央，累及大部分灰质和部分白质。病灶主要位于颈髓和胸髓，急性期病灶处脊髓肿胀，严重者可见空洞样改变，增强扫描后病灶可强化。颈髓病灶可向上延伸至延髓下部，恢复期病变处脊髓可萎缩。视神经MRI提示受累视神经肿胀增粗，T2 加权像呈“轨道样”高信号。增强扫描可见受累视神经有小条状强化表现。与脊髓病变的长节段性相似，视神经病变也多为长节段。超过半数患者最初脑MRI检查正常，随病程进展，复查MRI可发现脑内脱髓鞘病灶，多位于皮质下区、下丘脑、丘脑、三脑室、四脑室周围、大脑脚等部位，这些病灶不符合MS的影像诊断标准。3. 视觉诱发电位 P100 潜伏期显著延长，有的波幅降低或引不出波形。4. OCT 检查 多出现较为明显的视网膜神经纤维层变薄。诊断诊断需以客观病史、核心临床症候和影像特征为依据，在充分结合实验室检查（血清 AQP4-IgG）并排除其他疾病后方可确诊。推荐使用2015年国际NMO小组制定的NMOSD诊断标准（表 81-1）， 但以往2006年Wingerchuk等制定的NMO 诊断标准同样适用（表 81-2）。鉴别诊断 需要鉴别的疾病有：① 其他中枢神经系统脱髓鞘病，多发性硬化（表81-3）、急性播散性脑脊髓炎、假瘤型脱髓鞘病等；② 血管性疾病，缺血性视神经病、 脊髓血管畸形、亚急性坏死性脊髓病等；③ 感染性疾病，结核、艾滋病、梅毒、 布氏杆菌感染、热带痉挛性截瘫等；④ 代谢中毒性疾病，中毒性视神经病、亚急性联合变性、肝性脊髓病、Wernicke脑病、缺血缺氧性脑病等；⑤ 遗传性疾病，Leber视神经病、遗传性痉挛性截瘫、肾上腺脑白质营养不良等；⑥ 肿瘤及副肿瘤相关疾病，脊髓胶质瘤、室管膜瘤、脊髓副肿瘤综合征等；⑦ 其他，颅底畸形、脊髓压迫症等。风湿免疫性疾病如干燥综合征、系统性红斑狼疮、白塞病、结节病、系统性血管炎等可与NMOSD伴发，亦需仔细鉴别。治疗1. 特异性治疗 包括急性期治疗和缓解期治疗。（1）急性期治疗：以减轻急性期症状、缩短病程、改善残疾程度和防治并发症为主要目标。主要治疗方法有糖皮质激素、血浆置换以及静脉滴注免疫球蛋白，对合并其他自身免疫疾病的患者，可选择激素联合其他免疫抑制剂如环磷酰胺治疗。1）糖皮质类固醇激素：首选大剂量甲泼尼龙冲击并序贯口服激素治疗。推荐方法1g/d开始，静脉滴注3～4小时，共3～5天，后改为口服泼尼松60～80mg（通常根据体重按照1mg/kg计算），每日1次，酌情逐渐减量，激素减量过程要慢，每周减5mg，小剂量激素7.5～15mg/d长时间维持。2）静脉滴注免疫球蛋白（IVIG）：无血浆置换条件的患者，可使用静脉滴注免疫球蛋白（IVIG）治疗，用量为0.4g/（kg·d），静脉滴注，一般连续用5天为一个疗程。3）血浆置换：对大剂量甲泼尼龙冲击疗法反应较差的患者，应用血浆置换疗法可能有一定效果。一般建议置换3～5次，每次用血浆2～3L，多数置换1～2次后奏效。既往对激素治疗不敏感、有激素治疗禁忌或伴有严重脊髓侵袭的患者，血浆置换可作为首选治疗。4）激素联合其他免疫抑制剂：在激素冲击治疗收效不佳时，尤其是合并其他自身免疫疾病的患者，可选择激素联合其他免疫抑制剂治疗。（2） 缓解期治疗：以减少复发、延缓残疾进展为主要目标。一线治疗包括硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤和利妥昔单抗等。 二线治疗包括环磷酰胺、米托蒽醌和他克莫司等。此外，定期静脉滴注免疫球蛋白也可能有预防复发的作用。具体用法见表81-4。2. 综合治疗 对伴有肢体、语言、吞咽等功能障碍的患者，应早期在专业医生的指导下进行相应的功能康复锻炼。在对疾病的认识上，应对患者及家属宣教 “与疾病共存” 理念，重视患者及家庭成员的心理健康。此外，医务工作者还应在遗传、婚姻、妊娠和饮食等生活的各个方面提供合理建议，包括尽可能避免接种活疫苗、避免长时间过热的热水澡、避免强烈阳光下高温暴晒、不吸烟、适量运动和适当补充维生素D等。3. 并发症治疗 以缓解痛性痉挛、呃逆、慢性疼痛、膀胱直肠功能障碍、性功能障碍等为主要目标，根据情况选择适当药物，并配合行为干预。参考文献[1] Wingerchuk DM, Banwell B, Bennett JL, et al. International consensus diagnostic criteria for neuromyelitis optica spectrum disorders. Neurology, 2015, 85 (2): 177-189.[2] 中国免疫学会神经免疫分会,中华医学会神经病学分会神经免疫学组,中国医师协会神经内科分会神经免疫专业委员会. 中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南. 中国神经免疫学和神经病学杂志，2016.5,49:499-501.[3] Xu Y, Wang Q, Ren HT, et al. Comparison of efficacy and tolerability of azathioprine, mycophenolate mofetil, and cyclophosphamide among patients with neuromyelitis optica spectrum disorder: A prospective cohort study. J Neurol Sci, 2016, 370: 224-228.[4] 徐雁,任海涛,李文涵等. 不同基质的间接免疫荧光法同时检测血清和脑脊液水通道蛋白4抗体在视神经脊髓炎诊断中的应用.中华神经科杂志,2014,47(10): 676-679.[5] 徐雁,王维治. 视神经脊髓炎谱系疾病 2015 新诊断标准解读. 中华神经科杂志,2016, 49:499-501.

多发性硬化概述 多发性硬化（multiple sclerosis，MS）是一种免疫介导的中枢神经系统慢性炎性脱髓鞘性疾病，常累及脑室周围、近皮质、视神经、脊髓、脑干和小脑， 病变具有空间多发和时间多发的特点。病因和流行病学 病因不明。目前认为MS可能是一种由多种因素共同作用的疾病，在遗传与环境因素影响下，通过自身免疫反应发病，感染、外伤、妊娠、手术和中毒等可为其诱因。 发病率和患病率与地理分布和种族相关。高发地区包括欧洲、加拿大南部、北美、新西兰和东南澳大利亚，发病率为60/100 000～300/100 000。赤道穿过的国家发病率小于1/100 000，亚洲和非洲国家发病率较低，约为5/100 000。我国属于低发病区，发病率可能与日本相似。临床表现 平均发病年龄为30岁，10岁以下和50岁以上患者少见。女性患病率高于男性，女：男比例为（1.4～2.3）：1。多急性/亚急性起病，具有空间多发和时间多发特点。空间多发指病变部位多发，大脑、脑干、小脑、脊髓可同时或相继受累。时间多发指缓解-复发的病程，由于累及部位广泛，反复发作后可最终致残， 甚至致死。临床表现多样，常见症状包括视力下降、复视、肢体感觉障碍、肢体运动障碍、共济失调、膀胱或直肠功能障碍等。根据病程临床分为4型：复发缓解型（relapsing-remitting MS，RRMS）、继发进展型（secondary progressive MS，SPMS）、原发进展型（primary progressive MS，PPMS）和进展复发型（progressive-relapsing MS，PRMS）。辅助检查1. 实验室检查 主要为脑脊液（CSF）检查，可为MS的诊断和鉴别诊断提供重要依据。MS患者腰穿压力多正常。CSF白细胞计数正常或轻度升高，一般＜15×106/L，若＞50×106/L，应慎重除外其他疾病。蛋白水平正常或增高（见于约40％患者）。CSF-IgG寡克隆区带（OB）阳性。CSF-IgG OB是IgG鞘内合成的定性指标，也是MS诊断时最重要的实验室指标，推荐采用琼脂糖等电聚焦和免疫印迹技术，应用该技术，OB阳性率可达91.7％。须同时检测 CSF 和血清，只有CSF中存在OB而血清缺如才支持MS诊断。值得注意的是，某些感染性疾病（如Lyme病、神经梅毒、亚急性硬化性全脑炎和人类缺陷病毒感染等）和多种结缔组织病有少数患者CSF OB亦可阳性。2. MRI 头部典型病灶主要位于脑室周围、胼胝体和半卵圆中心，较少位于深部白质和基底节。病灶多呈卵圆型，垂直于胼胝体排列，在矢状位图像中， 被称为“Dawson手指征”。尽管MRI在检出病灶方面具有良好敏感性，但由于缺血性病灶有时和MS病灶非常相似，因此，MRI在诊断50岁以上的MS时可靠性有一定下降，需要综合评估。脊髓病灶主要位于颈髓，典型病灶具有如下特点：极少或没有脊髓肿胀、T2 加权序列中可见明确高信号且在两个位面中可见（如轴位和矢状位）、病灶大小至少为3mm但长度＜2个椎体、横断面上仅累及部分脊髓，多呈局灶性、偏心性。经典MS病灶在急性期可见Gd增强，但通常于30～40天后消失，个别强化病灶可持续8周，长久持续强化病灶应注意与其他疾病（如肿瘤等）相鉴别。诊断多发性硬化的诊断需以客观病史和临床体征为依据，在充分结合实验室（特别是MRI和脑脊液）检查并排除其他疾病后方可确诊。推荐使用2017年McDonald 诊断标准（表76-1、表76-2），但以往2005和2010年诊断标准同样适用。如果患者满足2017年McDonald标准，并且临床表现没有更好的解释，则诊断为多发性硬化；如有因临床孤立综合征怀疑为多发性硬化，但并不完全满足2017年McDonald标准，则诊断为可能的多发性硬化；如果评估中出现了另一个可以更好解释临床表现的诊断，则诊断不是多发性硬化。*MRI空间多发证据：2个或以上典型部位（侧脑室周围、皮层或近皮层、幕下和脊髓）有一个或以上T2病灶。#MRI时间多发证据：任何时间MRI上同时存在强化和不强化病灶或与基线MRI相比，出现新发T2或强化病灶。鉴别 多发性硬化需与其他临床及影像上同样具有时间多发和空间多发特点的疾病进行鉴别，主要有 ① 其他中枢神经系统炎性脱髓鞘病：视神经脊髓炎、急性播散性脑脊髓炎、假瘤型脱髓鞘病等；② 血管病：多发性腔隙性脑梗死、CADASIL、烟雾病、血管畸形等；③ 感染：莱姆病、梅毒、脑囊虫、热带痉挛性截瘫、艾滋病、Whipple病、进行性多灶性白质脑病等；④ 系统性免疫病：系统性红斑狼疮、白塞综合征、干燥综合征、系统性血管炎、原发性中枢神经系统血管炎等；⑤ 遗传代谢性疾病：脑白质营养不良、线粒体脑肌病、维生素 B12 缺乏、叶酸缺乏等；⑥ 肿瘤：淋巴瘤、胶质瘤等；⑦ 功能性疾病：焦虑等。治疗1. 特异性治疗 包括急性期治疗和缓解期治疗，即疾病修正治疗（disease modified therapy，DMT）。（1）急性期治疗：以减轻症状、缩短病程、改善残疾程度和防治并发症为主要目标。不是所有复发均需处理，有客观神经缺损证据的功能残疾症状方需治疗，如视力下降、运动障碍和小脑/脑干症状等。轻微感觉症状一般休息或对症处理后可缓解。（2）大剂量甲泼尼龙冲击治疗：为急性期首选治疗方案。治疗原则为大剂量、短疗程。推荐方法如下 ① 成人1g/d开始，静脉滴注3～4小时，共3～5天，如临床神经功能缺损明显恢复可直接停用，若恢复不明显，可改为口服泼尼松60～80mg（通常根据体重按照1mg/kg计算），每天1次，每2天减 10mg，直至减停。若在减量的过程中病情明确再次加重或出现新的体征和（或） 出现新的MRI病变，可再次甲泼尼龙冲击治疗或改用二线治疗。② 儿童 20～30mg/（kg·d）开始，静脉滴注 3～4小时，每天1次，共5天，症状完全缓解者，可直接停用，否则可继续给予口服泼尼松，1mg/（kg·d），每2天减 5mg，直至停用。口服激素减量过程中，若出现新发症状，可再次甲泼尼龙冲击治疗或给予1个疗程静脉大剂量免疫球蛋白治疗（IVIG）。常见不良反应包括电解质紊乱，血糖、血压、血脂异常，上消化道出血，骨质疏松、股骨头坏死等。（3）血浆置换：二线治疗。血浆置换具有清除自身抗体及调节免疫的作用，于急性重症或对激素治疗无效者，血浆置换或免疫吸附治疗的有效率＞50％。在起病14～20天内开始治疗可取得最佳疗效，一般在14天内给予5～7 次血浆置换。（4）静注人免疫球蛋白：用于妊娠或哺乳期妇女以及不能应用糖皮质激素的成人患者或对激素治疗无效的儿童患者。 推荐用法为静脉滴注 0.4g/（kg·d） ，连续用5天为1个疗程，5天后，如果没有疗效，则不建议患者再用，如果有疗效但疗效不是特别满意，可继续每周用1天， 连用 3～4 周。2. 疾病修正治疗 以控制疾病进展为主要目标，推荐使用 DMT 药物长期进行治疗。目前国际上DMT药物有13种，详见表 76-3。3. 综合治疗 对伴有肢体、语言、吞咽等功能障碍的患者，应早期在专业医生的指导下进行相应的功能康复锻炼。在对疾病的认识上，应对患者及家属宣教“与疾病共存”理念，重视患者及家庭成员的心理健康。此外，医务工作者还应在遗传、婚姻、妊娠和饮食等生活的各个方面提供合理建议，包括尽可能避免接种活疫苗、避免长时间过热的热水澡、避免强烈阳光下高温暴晒、不吸烟、适量运动和适当补充维生素 D 等。另外，还需注意妊娠和哺乳期用药。对于MS患者，因妊娠期有雌激素保护作用，故不反对患者妊娠，但应向患者明确告知除醋酸格列默外，任何DMT药物不建议在妊娠期应用。对于计划妊娠但复发风险较高患者，可使用醋酸格列默或干扰素至确认妊娠前；对于计划妊娠但复发风险非常高患者，可考虑整个妊娠期间应用醋酸格列默或干扰素。对于病情持续高度活跃的患者，建议延迟妊娠；坚持妊娠或计划外妊娠患者，在充分讨论潜在风险后，可考虑整个孕期使用那他珠单抗；若能在末次输液至分娩4个月定期严格随访的患者，阿伦单抗亦可作为计划妊娠而病情高度活跃患者的替代治疗。哺乳期患者由于没有了雌激素的保护， 有可能进入疾病较为活跃阶段，不建议人工哺乳，且产后应尽早开始DMT治疗， 以预防复发。5. 并发症治疗 以缓解疲劳、痛性痉挛、慢性疼痛、膀胱直肠功能障碍、性功能障碍和认知障碍等为主要目标，根据情况选择适当药物，并配合行为干预。诊疗流程（图 76-1、 图 76-2）参考文献[1] Thompson AJ, Banwell BL, Barkhof F, et al. Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria. Lancet Neurol, 2018 Feb, 17(2): 162-173.[2] Montalban X, Gold R, Thompson AJ, et al. ECTRIMS/EAN Guideline on the pharmacological treatment of people with multiple sclerosis. Mult Scler, 2018 , 24(2): 96-120.[3] Weinstock-Guttman B. An update on new and emerging therapies for relapsing-remitting multiple sclerosis. Am J Manag Care, 2013, 19 (17 Suppl): s343-354.[4] 徐雁, 黄德晖, 张星虎, 等. 干扰素β-1b 治疗385例多发性硬化患者回顾性研究. 中华神经科杂志, 2015, 48(9): 781-785.[5] 徐雁, 张遥, 刘彩燕, 等. 等电聚焦电泳联合免疫印迹法检测寡克隆区带诊断神经系统炎性脱髓鞘疾病. 中华神经科杂志, 2011, 44:456-459.

MG危象肌无力危象是MG的严重恶化，通气或球部功能障碍导致呼吸衰竭濒临死亡，需要插管或无创通气。一项对815例患者的回顾性研究发现，诊断时为重度MG、胸腺瘤和MUSK抗体是危象的危险因素。一项对250例需要机械通气的MG患者的研究中，高龄、50岁后发病、首次发病为严重MG和共病增加了需机械通气超过15天的风险。在诊断全身型MG后的头2年内，约10%的患者发生肌无力危象，死亡率为5%-10%。呼吸功能可迅速下降，在严重MG加重时，需要住院持续观察。生命体征和血气分析并不能可靠地预测呼吸支持的需要。即刻的最佳管理气道及呼吸和循环支持是必要的。在危象期间应停用溴吡斯的明，以防止粘液分泌增加和气道堵塞，并在脱离机械通气前重新开始。根据两项良好对照试验，两种一线疗法，即血浆置换和静脉注射免疫球蛋白，具有相似的疗效。一项系统回顾和荟萃分析表明，血浆置换的反应率略高，临床改善速度更快。一个经验丰富的团队可减少副作用和并发症。当预期出现长期和严重的危象时，两种治疗方法的顺序组合效果更好，首先给予血浆交换，以免清除输注的免疫球蛋。静脉注射免疫球蛋白总剂量通常为2g/kg体重，连续应用3-5天。具有特异性免疫吸附的选择性血浆交换是可能的，但没有广泛应用，也没有更好的效果。非常高剂量的糖皮质激素可作为重症监护的添加治疗（泼尼松3-4mg/kg或胃肠外甲基泼尼松龙500mg每天）。如果对一线治疗反应延迟（＞1周）或不足，建议这种治疗。建议（i）存在肌无力危象的早期征象应立即进入重症监护病房。（ii）血浆置换和静脉注射免疫球蛋白是针对危象患者建议的一线治疗方法。应根据可及性和患者个体情况评估作出选择。在发生肌无力危象后，通常应通过增加药物剂量和/或添加其他药物来加强免疫治疗。

新治疗和实验性治疗几种治疗MG的新药正在临床研发中。根据作用方式，可分为选择性耗竭细胞群、调节免疫信号或免疫细胞激活。抗CD19依奈利珠单抗，最近被批准用于视神经脊髓炎，目前正在进行全身型MUSK-MG和AChR-MG的3期临床试验（NCT04524273）。CD19在B细胞谱系中的表达与CD20部分重叠，但由于CD19的表达在浆细胞分化中停留的时间更长，因此对抗体产生的治疗效果可能更大。TAK-079是一种抗CD38的单抗，可耗尽浆细胞。一项全身型MG的2期试验（NCT04159059805）表明，从基线到32周时没有效果，尽管治疗组自身抗体水平往往下降更多。在一个病例报告中，抗CD38达雷妥尤单抗（daratumumab）对严重MG有显著临床改善。克拉屈滨是一种口服嘌呤类似物，可选择性地消耗淋巴细胞。在一项包括13例难治性MG患者的病例系列中，11例有临床改善。一项使用嵌合抗原受体（CAR）T细胞识别B细胞成熟抗原（BCMA）的全身型MG 2期临床试验正在进行中（NCT04146051）。已经发表了一些病例报告和病例系列显示自体造血干细胞移植治疗难治性MG后临床改善。在视神经脊髓炎中，调节白细胞介素-6（IL-6）信号通路会影响自身抗体产生并抑制疾病活动，一项萨特利珠单抗治疗全身型MG的3期试验正在进行中（NCT04963270）。托珠单抗调节IL-6信号通路，已被批准用于类风湿性关节炎。用于两例难治性MG患者临床改善的论文已发表，一项2期试验正在进行中（NCT05067348）。泰它西普是一种全人源TACI-Fc融合蛋白，靶向B淋巴细胞刺激因子（BLyS）和增殖诱导配体（ARRIL），该药处于研发后期，用于系统性红斑狼疮，正在进行全身型MG的3期试验（NCT05737160）。建议（i）上述治疗方法都没有强力证据显示对MG有临床益处。这些治疗只有在高度选择的、难治性和标准治疗效果不满意或不耐受的病情非常严重的情况下可能考虑。（ii）托珠单抗具有良好的耐受性，可考虑用于伴有严重或中等严重程度的难治性MG。（iii）克拉屈滨和依奈利珠单抗可考虑用于严重、难治性MG。（iv）干细胞移植仅建议用于最严重的难治性MG，并且仅在并发症发生率低的中心进行。

胸腺切除术所有新诊断的MG患者都应进行计算机断层扫描（CT）或磁共振成像(MRI）扫描，以识别胸腺瘤和胸腺增生，尽管对胸腺增生的敏感性非常低。在伴有胸腺瘤的MG患者中，胸腺切除术是提高生存率的关键治疗方法，同时也改善了大部分患者的MG症状，报道的完全稳定的缓解率高达30%[58]。这种治疗应在包括胸外、神经和肿瘤学的专业中心进行，以进行进一步治疗和随访。胸腺切除术改善了年龄18-50岁，AChR抗体全身型MG患者的症状管理，减少了对免疫抑制药物治疗的需求。这已在一项随机对照试验中得到证实，研究包括65岁以下的发病小于5年的MG患者。主要结局指标为时间加权平均定量MG评分和时间加权隔日泼尼松剂量。次要结局指标是硫唑嘌呤使用、静脉免疫球蛋白使用和因MG加重住院治疗。胸腺切除术患者的主要和次要结局都更好，40岁以下和以上患者均如此。对50岁以上个体的亚组分析结果不确定。在术后60个月后，胸腺切除术持续获益。胸腺病理学（如生发中心数量）与胸腺切除术后更好的结局相关。在一项对晚发性MG的系统回顾和荟萃分析中，胸腺切除术在完全稳定缓解或药物缓解方面并不优于保守治疗。一些回顾性研究表明胸腺切除术对65岁之前的患者有效。胸腺切除术也适用于儿童。在大部分中心，胸腺切除术通过视频或机器人辅助胸外科手术。完全切除所有的胸腺组织对于获得胸腺切除术的充分效果是很重要的。微创手术和经胸胸腺切除术似乎有类似的结局。首选微创手术，其围手术期并发症少，住院时间短，疤痕小。建议（i）在诊断MG时应行胸部CT或MRI扫描，以排查胸腺瘤。（ii）由于有局部侵犯的风险，胸腺瘤应通过手术切除。（iii）在非胸腺瘤，AChR抗体全身型MG，年龄50岁以下的患者应在诊断后4个月内行胸腺切除术。患者的临床状况应保持稳定。（iv）在非胸腺瘤，AChR抗体全身型MG，年龄50-65岁患者，如果未达到微小临床表现，或治疗有明确副作用，应考虑早期胸腺切除术。应考虑生物学年龄、共病、患者偏好和其他个体因素。（v）建议进行微创手术。应特别注意清除所有胸腺组织。

免疫抑制药物治疗标准治疗所有最佳症状性治疗后仍达到其治疗目标的患者均应给予免疫治疗，这些患者占80%以上。免疫抑制剂可分为糖皮质激素和非甾体免疫抑制剂。用于MG的药物包括硫唑嘌呤、环孢素、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤、他克莫司和环磷酰胺。对于中度至重度的全身型MG患者，建议早期高剂量口服泼尼松或泼尼松龙（0.75-1.00mg/kg）。对于轻度至中度的全身型MG患者，可给予较低剂量（0.25mg/kg），然后根据临床反应逐步增加剂量。轻度、中度和重度MG根据MGFAII-IV级定义，也根据来自于患者报告的日常生活活动减少、生活质量和其他MG量表。患者的治疗需求应该是个体化的。建议在几周内从每天5-10mg起始逐步增加激素的剂量，以避免初期恶化。如果需要快速起效，可起始就给予高剂量（每天30-50mg），可结合静脉注射免疫球蛋白或血浆交换，以避免激素所致病情恶化。在75%的患者，激素在2-4周内起效。一旦获得可接受的MG状态，激素剂量应逐渐减量，在几个月后减至最低有效剂量。在大部分患者中，低剂量激素耐受性良好，并能很好地控制症状和功能缺损。很多中心更喜欢隔日服用激素以减少副作用。目前还缺乏良好的科学证据来证明这种习惯做法有更好的结局。由于长期不良反应的高风险，并为了进一步改善肌肉无力，激素应与另一种免疫抑制药物联合使用。在一些患者中，之后激素可以慢慢停用。北欧国家激素的慢性使用率往往较低，在丹麦的横断面研究中仅约为20%，在10年前的挪威研究中约为30%。患有骨质疏松、肥胖、糖尿病和精神障碍的MG患者出现激素副作用的风险特别高。对于这类患者，激素只能短期服用，使用最小可能的剂量，直到另一种免疫抑制剂提供良好的反应。在儿童，短期用药和低剂量尤为重要。所有服用激素的患者都应监测血压、体重、骨密度、血糖、睡眠和情绪问题。对于需要快速起效的中度或重度新发MG患者，应始终考虑短期免疫调节剂如静脉注射免疫球蛋白和血浆置换与激素一起使用。硫唑嘌呤、霉酚酸酯和甲氨蝶呤通过减少T细胞和B细胞的增殖来发挥作用，而钙调神经磷酸酶抑制剂环孢素和他克莫司主要阻断T细胞的活化。这些药物的需要1-6个月发挥效应，有时需1年以上达到全部效果。它们可使激素剂量逐渐减少，改善临床反应，并减少激素副作用的风险。如果激素禁忌或患者拒绝使用激素，应单独使用非激素免疫抑制剂。在一些患者，可逐渐减少激素用量直到完全停用，并仍然维持微小症状或缓解。治疗起始应采用低剂量或中等剂量。如果能耐受，应逐步增加剂量，直到达到治疗目标。真实世界临床经验表明，约75%的患者有积极效果。硫唑嘌呤和环孢素在良好的对照研究中已被证实有效。霉酚酸酯、甲氨蝶呤和他克莫司的结果是矛盾的，一些研究表明获益。在北欧国家，硫唑嘌呤（2-3mg/kg）通常是成人和儿童的一线治疗方法。霉酚酸酯（1-2g/日）、甲氨蝶呤（20mg/周）和他克莫司（3mg/日）是二线替代药物。所有药物的效果都是剂量依赖性的，必要时应增加剂量以达到最佳的临床反应。硫代嘌呤甲基转移酶的活性影响硫唑嘌呤的作用和副作用的风险，可以进行常规检测。对于活性缺失或较低（＜20mU/L）的患者，应避免使用硫唑嘌呤。静脉或皮下注射免疫球蛋白很少用作维持治疗。最近的一项研究发现，静脉注射免疫球蛋白没有节约激素的作用。免疫球蛋白是安全的，具有暂时和快速作用，而长期作用数据不足。免疫球蛋白的剂量数和给药间隔应个体化。在大部分MG患者，需要维持免疫抑制多年，有时是终身的。目前还缺乏良好的对照研究来确定治疗何时以及如何逐步减少剂量。对于长期稳定缓解或仅有微小症状的患者，应始终考虑减少激素和其他免疫抑制剂的剂量，通常是在1-2年后。建议（i）尽管给予最佳胆碱酯酶抑制剂治疗，但仍有MG相关的生活质量下降或功能障碍的患者，应提供免疫治疗。（ii）中-重度全身型MG患者应给予高剂量口服糖皮质激素。对于轻度全身型MG患者，可给予较小剂量糖皮质激素，通常随后逐渐加量。（iii）全身型MG患者应给予非激素免疫抑制剂，以获得更好的临床反应，并能减少激素用量。（iv）硫唑嘌呤被建议为首选的非激素免疫抑制剂。（v）建议使用霉酚酸酯、甲氨蝶呤和他克莫司作为二线免疫抑制剂。（vi）对于稳定缓解或症状微小的患者，应在1-2年后考虑糖皮质激素和非激素免疫抑制剂逐步减量。

利妥昔单抗利妥昔单抗是一种人鼠嵌合抗CD20单克隆抗体，被批准用于B细胞淋巴瘤、类风湿性关节炎和血管炎。它从外周血中清除不成熟、幼稚和记忆B细胞，对浆细胞无作用。一项包括24项主要为回顾性研究的荟萃分析，涉及417例不同类型的MG患者，其中最大的研究包括56例患者，发现与对照组相比，利妥昔单抗有明显益处。大部分患者使用的剂量为每周375mg/m2，连用4周，一些患者使用了较低的剂量，没有剂量依赖性的效果差异。轻度至中度MG的治疗获益往往高于重度MG。最近的一项回顾性观察研究包括77例AChR抗体阳性的全身型MG患者，其中24例为新发，34例有难治性症状。两组患者均表现出获益，但新发MG的获益最大。两项使用利妥昔单抗的随机、安慰剂对照研究已经发表。BeatMG研究纳入50名AChR抗体全身型MG患者，在继续使用免疫治疗基础上（仅使用糖皮质激素或与其他免疫抑制疗法联合使用），给予4周利妥昔单抗，375mg/m2/周，或安慰剂，评估52周时激素减量效果和安全性作为共同主要结局。60%的治疗组和56%的安慰剂组患者达到主要结局疗效标准，结果未达到预定义的无效终点。RINOMAX研究中，47例瑞典新发全身型MG患者（96%为AChR抗体MG）随机接受500mg利妥昔单抗或安慰剂作为标准治疗的补充。主要终点为16周时的疾病微小表现，定义为定量重症肌无力（QMG）评分≤4分，泼尼松龙剂量≤10mg，无挽救性治疗。71%的治疗组和29%的安慰剂组达到了主要终点（p=0.007）。在第48周的随访中，同样的终点指标也有利于利妥昔单抗。在一项荟萃分析中，利妥昔单抗与20%的患者的不良事件相关，大部分为轻度至中度，但包括1例进行性多灶性白质脑病（PML）。长期暴露于利妥昔单抗会增加严重感染的风险，但不会增加癌症的风险。目前还没有利妥昔单抗治疗MG患儿的随机研究，但如果为中度和重度症状，特别是新发，应考虑该药物。对非MG适应症利妥昔单抗的使用显示，一些患者会出现低丙种球蛋白血症，可能需要很长时间才能逆转。我们建议在每次利妥昔单抗剂量前测量免疫球蛋白G（IgG），在IgG减低患者中延长间隔时间或停止治疗。只有有限的证据表明，测量CD19+CD27+记忆B细胞在决定利妥昔单抗的给药间隔方面是有用的。然而，CD19+CD27+记忆B细胞回升可能预示着MG恶化的风险。建议（i）利妥昔单抗应被考虑为新发MG患者激素和硫唑嘌呤的替代一线免疫抑制药物。（ii）利妥昔单抗应被考虑用于难治性症状，尽管其有效性的证据弱于新发疾病。（iii）单次剂量超过500mg或重复冲击剂量均没有明显的益处。（iv）根据临床反应，应在6个月或更长时间后考虑给予第二次剂量。（v）每次重新给药前应测量血清IgG水平。（vi）B细胞亚群的测定可作为个体化给药间隔的工具

补体抑制剂和FcRn拮抗剂过去5年内出现了几种补体蛋白抑制剂作为一种新的治疗方法用于难治性或难治疗的MG患者。这些药物包括依库珠单抗、雷夫利珠单抗（ravulizumab）和zilucoplan，还有几种正在试验中。补体抑制剂作用于免疫级联下游靶点，保留了免疫球蛋白和B和T细胞。补体在AChR抗体MG突触后膜的破坏中起着重要作用。治疗效果出现在前2周内，最大效果出现在前2个月内。即使作为二线或三线治疗，超过一半的慢性病程的患者似乎也有反应，并有有临床意义的改善。安全性已被证明是可接受的。其局限性包括在开始治疗前需要接种脑膜炎球菌疫苗，建议接种肺炎球菌疫苗，以及定期静脉或皮下注射。大部分患者不建议使用预防性抗生素治疗。非常高的药物费用限制了该药在大部分国家的可及性。正式的批准、实践指南和退款政策在不同国家之间，有时在一国内部，有所不同。其他补体蛋白靶点的抑制剂以及其他给药模式正在研发中。FcRn受体负责蛋白跨细胞膜的再循环。蛋白在内吞过程中与FcRn受体结合，因此避免溶酶体分解造成的破坏。针对FcRn受体结合IgG位点的单克隆抗体阻断再循环，并导致60%-70%循环IgG的降低。针对IgG的消除是选择性的，对细胞免疫反应没有直接影响，但对致病性MG自身抗体没有特异性。治疗效果出现在前2周内，重复轮次的治疗可达相同程度的效果。最显著的副作用是头痛，通常在持续治疗后头痛会消退。治疗可以根据疾病情况量身定制；新的治疗周期可以在有症状恶化迹象或按照固定的时间表实施。FcRn拮抗剂和补体抑制剂在治疗应答者的数量和治疗应答程度方面似乎是相似的。没有进行过前瞻性和头对头对照研究。补体抑制剂和FcRn拮抗剂也可以是急性和严重加重时的治疗方案。FcRn拮抗剂抑制妊娠期间IgG通过胎盘的转移，这可能与MG妇女出现新生儿MG、自然流产和关节挛缩的风险有关。FcRn拮抗剂艾加莫德在一些国家获批并可获得，其他几种FcRn拮抗剂正在上市途中，包括洛利昔珠单抗（rozanolixizumab），或正在研发中，如巴托利单抗（batoclimab）和丽铂卡利单抗（nipocalimab）。与补体抑制剂一样，FcRn拮抗剂的可及性受到高昂的药物成本限制。建议（i）补体抑制剂和FcRn拮抗剂的使用取决于当地的可及性、正式获批和退款政策。（ii）由于药物成本高，补体抑制剂和FcRn拮抗剂仅建议用于难治疗的、对标准免疫抑制治疗无反应的严重MG患者。（iii）补体抑制剂和FcRn拮抗剂起效迅速，已证明有效性及可接受的安全性，对免疫系统有选择性的影响。如果费用允许且可接受，应建议它们作为二线替代治疗。（iv）补体抑制剂和FcRn拮抗剂被建议作为严重MG病情恶化和危象的二线或三线治疗。

症状性药物治疗胆碱酯酶抑制剂建议胆碱酯酶抑制剂作为MG的一线治疗方法，因为它们会增加突触间隙中乙酰胆碱的数量，从而改善神经肌肉传递。溴吡斯的明是首选药物。安贝氯铵（酶抑宁）通常效果较差，被认为是二线胆碱酯酶抑制剂。溴吡斯的明的剂量根据个体滴定，成人通常的剂量为每4-6小时30-60mg。对于儿童患者，剂量滴定从1mg/kg/天开始，通常剂量为7mg/kg/天。每日450-600mg或以上的剂量可能会导致肌肉无力和胆碱能危象的增加。副作用主要是由于毒蕈碱不良事件，包括胃痉挛、恶心、呕吐和腹泻、肌肉痉挛、出汗增加、支气管分泌物、低血压和心动过缓。一项荷兰-比利时的队列研究中，91%的患者报告了溴吡斯的明的副作用，四分之一的患者主要由于副作用而停止了治疗。副作用通常在治疗开始时最明显，低剂量的阿托品可以暂时用来抵消这些副作用。溴吡斯的明不应用于胃肠道或泌尿系梗阻的患者，对于支气管哮喘、缓慢性心律失常或近期冠状动脉闭塞的患者应慎用。溴吡斯的明影响对非去极化肌肉松弛剂如维库溴铵的敏感性。β-2肾上腺素能激动剂β肾上腺素能激动剂是大部分先天性肌无力综合征的一线治疗方法，但也可能在获得性MG中起作用。低剂量的β-2肾上腺素能激动剂，主要是特布他林，可改善MG的临床症状。一项随机、安慰剂对照的初步研究显示特布他林改善了MG定量评分以及重复神经电刺激的疲劳反应。对于患有严重心血管疾病、未控制的甲亢和低钾血症的患者，应谨慎给予β-2肾上腺素能激动剂。建议（i）最佳剂量的溴吡斯的明应作为大部分MG患者的一线症状性治疗。（ii）最佳剂量可根据活动需求而变化进而由患者进行相应调整。（iii）特布他林和沙丁胺醇可作为辅助症状性治疗。

视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）主要表现为视神经炎、长节段横贯性脊髓炎、顽固性呃逆等症候。血水通道蛋白4抗体阳性可明确诊断。其治疗主要为急性期治疗及预防复发治疗。总结如下；1.急性期：（1）静脉甲强龙1.0g3-5天冲击，序贯减量，口服维持；（2）静脉免疫球蛋白0.4g/kg5天；（3）血浆置换/免疫吸附。2.预防复发：（1）口服硫唑嘌呤；（2）口服吗替麦考酚酯；（3）静脉利妥昔单抗，半年一次，须激素、苯海拉明、对乙酰氨基酚预处理。注：效果RTX>MMF>AZA3.循证新药：（1）萨特利珠单抗，IL-6受体拮抗剂；（2）伊奈利珠单抗，CD19单抗，B细胞耗竭剂；（3）依库珠单抗，补体抑制剂。