北京朝阳医院神经内科科普号

概述 视神经脊髓炎（Optical neuromyelitis，NMO）是一种免疫介导的以视神经和脊髓受累为主的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，由Devic（1894）首次描述，故亦称为Devic病。近年来，越来越多研究显示NMO临床也可能出现较局限的或较广泛的中枢神经系统受累，因此，2015年国际NMO诊断小组对NMO的命名和诊断标准进行了修订，确定应用视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optic spectrum disorder，NMOSD）这一术语代替过去的 NMO。病因和流行病学 病因及发病机制尚不清楚。 目前认为与特异性水通道蛋白4（aquaporin-4，AQP4）抗体（AQP4-IgG）相关。该抗体的靶抗原为AQP4，位于星形胶质细胞足突，抗原抗体结合后，在补体参与下激活补体依赖和抗体依赖的细胞毒途径，进而造成星形胶质细胞坏死、炎症介质释放和炎症反应浸润，最终导致少突胶质细胞损伤和髓鞘脱失。在中枢神经系统，AQP4的高分布区主要位于室管膜周围，包括延髓最后区、丘脑、下丘脑、第三和第四脑室周围、胼胝体、视神经等，以上均为脱髓鞘病灶的好发部位。目前尚缺乏准确的流行病学数据。小样本流行病学资料显示，NMOSD的患病率全球各地区接近，为1/100 000～5/100 000，非白种人群（亚洲、拉丁美洲、非洲、西班牙裔和美国原住民）更为易感。临床表现 好发年龄5～50岁，中位发病年龄39岁。女性患病率明显高于男性，女：男比例为（9～11）：1。多急性/亚急性起病，临床表现包括 6 组核心症候群：① 视神经炎；② 急性脊髓炎；③ 极后区综合征；④ 急性脑干综合征；⑤ 症状性睡眠发作或急性间脑临床综合征伴NMOSD 典型的间脑 MRI病灶；⑥ 症状性大脑综合征伴NMOSD典型的脑部病变。NMOSD为高复发、高致残性疾病， 90％以上的患者为复发性病程，多数患者遗留较为严重的神经功能残疾。辅助检查1. 实验室检查 血清AQP4-IgG是一种特异性生物学标记物，具有诊断价值。推荐以细胞为基础的方法进行检测，血清标本优于脑脊液。我国患者血清AQP4-IgG诊断NMOSD的敏感性和特异性分别为84.4％和97.3％。由于部分患者免疫抑制治疗后血清AQP4-IgG可由阳性转为阴性，建议在疾病发作期和免疫抑制治疗开始前进行检测，以避免假阴性结果出现。对于血清 AQP4-IgG 阴性但临床高度提示NMOSD的患者应进行再次检测。脑脊液指标无特殊提示，细胞数正常或轻度增高，脑脊液蛋白正常或轻中度增高，寡克隆区带可阳性，但阳性率明显低于多发性硬化。2. MRI 脊髓MRI的特征性表现为脊髓长节段病灶，连续长度一般≥3个椎体节段，轴位像上病灶多位于脊髓中央，累及大部分灰质和部分白质。病灶主要位于颈髓和胸髓，急性期病灶处脊髓肿胀，严重者可见空洞样改变，增强扫描后病灶可强化。颈髓病灶可向上延伸至延髓下部，恢复期病变处脊髓可萎缩。视神经MRI提示受累视神经肿胀增粗，T2 加权像呈“轨道样”高信号。增强扫描可见受累视神经有小条状强化表现。与脊髓病变的长节段性相似，视神经病变也多为长节段。超过半数患者最初脑MRI检查正常，随病程进展，复查MRI可发现脑内脱髓鞘病灶，多位于皮质下区、下丘脑、丘脑、三脑室、四脑室周围、大脑脚等部位，这些病灶不符合MS的影像诊断标准。3. 视觉诱发电位 P100 潜伏期显著延长，有的波幅降低或引不出波形。4. OCT 检查 多出现较为明显的视网膜神经纤维层变薄。诊断诊断需以客观病史、核心临床症候和影像特征为依据，在充分结合实验室检查（血清 AQP4-IgG）并排除其他疾病后方可确诊。推荐使用2015年国际NMO小组制定的NMOSD诊断标准（表 81-1）， 但以往2006年Wingerchuk等制定的NMO 诊断标准同样适用（表 81-2）。鉴别诊断 需要鉴别的疾病有：① 其他中枢神经系统脱髓鞘病，多发性硬化（表81-3）、急性播散性脑脊髓炎、假瘤型脱髓鞘病等；② 血管性疾病，缺血性视神经病、 脊髓血管畸形、亚急性坏死性脊髓病等；③ 感染性疾病，结核、艾滋病、梅毒、 布氏杆菌感染、热带痉挛性截瘫等；④ 代谢中毒性疾病，中毒性视神经病、亚急性联合变性、肝性脊髓病、Wernicke脑病、缺血缺氧性脑病等；⑤ 遗传性疾病，Leber视神经病、遗传性痉挛性截瘫、肾上腺脑白质营养不良等；⑥ 肿瘤及副肿瘤相关疾病，脊髓胶质瘤、室管膜瘤、脊髓副肿瘤综合征等；⑦ 其他，颅底畸形、脊髓压迫症等。风湿免疫性疾病如干燥综合征、系统性红斑狼疮、白塞病、结节病、系统性血管炎等可与NMOSD伴发，亦需仔细鉴别。治疗1. 特异性治疗 包括急性期治疗和缓解期治疗。（1）急性期治疗：以减轻急性期症状、缩短病程、改善残疾程度和防治并发症为主要目标。主要治疗方法有糖皮质激素、血浆置换以及静脉滴注免疫球蛋白，对合并其他自身免疫疾病的患者，可选择激素联合其他免疫抑制剂如环磷酰胺治疗。1）糖皮质类固醇激素：首选大剂量甲泼尼龙冲击并序贯口服激素治疗。推荐方法1g/d开始，静脉滴注3～4小时，共3～5天，后改为口服泼尼松60～80mg（通常根据体重按照1mg/kg计算），每日1次，酌情逐渐减量，激素减量过程要慢，每周减5mg，小剂量激素7.5～15mg/d长时间维持。2）静脉滴注免疫球蛋白（IVIG）：无血浆置换条件的患者，可使用静脉滴注免疫球蛋白（IVIG）治疗，用量为0.4g/（kg·d），静脉滴注，一般连续用5天为一个疗程。3）血浆置换：对大剂量甲泼尼龙冲击疗法反应较差的患者，应用血浆置换疗法可能有一定效果。一般建议置换3～5次，每次用血浆2～3L，多数置换1～2次后奏效。既往对激素治疗不敏感、有激素治疗禁忌或伴有严重脊髓侵袭的患者，血浆置换可作为首选治疗。4）激素联合其他免疫抑制剂：在激素冲击治疗收效不佳时，尤其是合并其他自身免疫疾病的患者，可选择激素联合其他免疫抑制剂治疗。（2） 缓解期治疗：以减少复发、延缓残疾进展为主要目标。一线治疗包括硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤和利妥昔单抗等。 二线治疗包括环磷酰胺、米托蒽醌和他克莫司等。此外，定期静脉滴注免疫球蛋白也可能有预防复发的作用。具体用法见表81-4。2. 综合治疗 对伴有肢体、语言、吞咽等功能障碍的患者，应早期在专业医生的指导下进行相应的功能康复锻炼。在对疾病的认识上，应对患者及家属宣教 “与疾病共存” 理念，重视患者及家庭成员的心理健康。此外，医务工作者还应在遗传、婚姻、妊娠和饮食等生活的各个方面提供合理建议，包括尽可能避免接种活疫苗、避免长时间过热的热水澡、避免强烈阳光下高温暴晒、不吸烟、适量运动和适当补充维生素D等。3. 并发症治疗 以缓解痛性痉挛、呃逆、慢性疼痛、膀胱直肠功能障碍、性功能障碍等为主要目标，根据情况选择适当药物，并配合行为干预。参考文献[1] Wingerchuk DM, Banwell B, Bennett JL, et al. International consensus diagnostic criteria for neuromyelitis optica spectrum disorders. Neurology, 2015, 85 (2): 177-189.[2] 中国免疫学会神经免疫分会,中华医学会神经病学分会神经免疫学组,中国医师协会神经内科分会神经免疫专业委员会. 中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南. 中国神经免疫学和神经病学杂志，2016.5,49:499-501.[3] Xu Y, Wang Q, Ren HT, et al. Comparison of efficacy and tolerability of azathioprine, mycophenolate mofetil, and cyclophosphamide among patients with neuromyelitis optica spectrum disorder: A prospective cohort study. J Neurol Sci, 2016, 370: 224-228.[4] 徐雁,任海涛,李文涵等. 不同基质的间接免疫荧光法同时检测血清和脑脊液水通道蛋白4抗体在视神经脊髓炎诊断中的应用.中华神经科杂志,2014,47(10): 676-679.[5] 徐雁,王维治. 视神经脊髓炎谱系疾病 2015 新诊断标准解读. 中华神经科杂志,2016, 49:499-501.

多发性硬化概述 多发性硬化（multiple sclerosis，MS）是一种免疫介导的中枢神经系统慢性炎性脱髓鞘性疾病，常累及脑室周围、近皮质、视神经、脊髓、脑干和小脑， 病变具有空间多发和时间多发的特点。病因和流行病学 病因不明。目前认为MS可能是一种由多种因素共同作用的疾病，在遗传与环境因素影响下，通过自身免疫反应发病，感染、外伤、妊娠、手术和中毒等可为其诱因。 发病率和患病率与地理分布和种族相关。高发地区包括欧洲、加拿大南部、北美、新西兰和东南澳大利亚，发病率为60/100 000～300/100 000。赤道穿过的国家发病率小于1/100 000，亚洲和非洲国家发病率较低，约为5/100 000。我国属于低发病区，发病率可能与日本相似。临床表现 平均发病年龄为30岁，10岁以下和50岁以上患者少见。女性患病率高于男性，女：男比例为（1.4～2.3）：1。多急性/亚急性起病，具有空间多发和时间多发特点。空间多发指病变部位多发，大脑、脑干、小脑、脊髓可同时或相继受累。时间多发指缓解-复发的病程，由于累及部位广泛，反复发作后可最终致残， 甚至致死。临床表现多样，常见症状包括视力下降、复视、肢体感觉障碍、肢体运动障碍、共济失调、膀胱或直肠功能障碍等。根据病程临床分为4型：复发缓解型（relapsing-remitting MS，RRMS）、继发进展型（secondary progressive MS，SPMS）、原发进展型（primary progressive MS，PPMS）和进展复发型（progressive-relapsing MS，PRMS）。辅助检查1. 实验室检查 主要为脑脊液（CSF）检查，可为MS的诊断和鉴别诊断提供重要依据。MS患者腰穿压力多正常。CSF白细胞计数正常或轻度升高，一般＜15×106/L，若＞50×106/L，应慎重除外其他疾病。蛋白水平正常或增高（见于约40％患者）。CSF-IgG寡克隆区带（OB）阳性。CSF-IgG OB是IgG鞘内合成的定性指标，也是MS诊断时最重要的实验室指标，推荐采用琼脂糖等电聚焦和免疫印迹技术，应用该技术，OB阳性率可达91.7％。须同时检测 CSF 和血清，只有CSF中存在OB而血清缺如才支持MS诊断。值得注意的是，某些感染性疾病（如Lyme病、神经梅毒、亚急性硬化性全脑炎和人类缺陷病毒感染等）和多种结缔组织病有少数患者CSF OB亦可阳性。2. MRI 头部典型病灶主要位于脑室周围、胼胝体和半卵圆中心，较少位于深部白质和基底节。病灶多呈卵圆型，垂直于胼胝体排列，在矢状位图像中， 被称为“Dawson手指征”。尽管MRI在检出病灶方面具有良好敏感性，但由于缺血性病灶有时和MS病灶非常相似，因此，MRI在诊断50岁以上的MS时可靠性有一定下降，需要综合评估。脊髓病灶主要位于颈髓，典型病灶具有如下特点：极少或没有脊髓肿胀、T2 加权序列中可见明确高信号且在两个位面中可见（如轴位和矢状位）、病灶大小至少为3mm但长度＜2个椎体、横断面上仅累及部分脊髓，多呈局灶性、偏心性。经典MS病灶在急性期可见Gd增强，但通常于30～40天后消失，个别强化病灶可持续8周，长久持续强化病灶应注意与其他疾病（如肿瘤等）相鉴别。诊断多发性硬化的诊断需以客观病史和临床体征为依据，在充分结合实验室（特别是MRI和脑脊液）检查并排除其他疾病后方可确诊。推荐使用2017年McDonald 诊断标准（表76-1、表76-2），但以往2005和2010年诊断标准同样适用。如果患者满足2017年McDonald标准，并且临床表现没有更好的解释，则诊断为多发性硬化；如有因临床孤立综合征怀疑为多发性硬化，但并不完全满足2017年McDonald标准，则诊断为可能的多发性硬化；如果评估中出现了另一个可以更好解释临床表现的诊断，则诊断不是多发性硬化。*MRI空间多发证据：2个或以上典型部位（侧脑室周围、皮层或近皮层、幕下和脊髓）有一个或以上T2病灶。#MRI时间多发证据：任何时间MRI上同时存在强化和不强化病灶或与基线MRI相比，出现新发T2或强化病灶。鉴别 多发性硬化需与其他临床及影像上同样具有时间多发和空间多发特点的疾病进行鉴别，主要有 ① 其他中枢神经系统炎性脱髓鞘病：视神经脊髓炎、急性播散性脑脊髓炎、假瘤型脱髓鞘病等；② 血管病：多发性腔隙性脑梗死、CADASIL、烟雾病、血管畸形等；③ 感染：莱姆病、梅毒、脑囊虫、热带痉挛性截瘫、艾滋病、Whipple病、进行性多灶性白质脑病等；④ 系统性免疫病：系统性红斑狼疮、白塞综合征、干燥综合征、系统性血管炎、原发性中枢神经系统血管炎等；⑤ 遗传代谢性疾病：脑白质营养不良、线粒体脑肌病、维生素 B12 缺乏、叶酸缺乏等；⑥ 肿瘤：淋巴瘤、胶质瘤等；⑦ 功能性疾病：焦虑等。治疗1. 特异性治疗 包括急性期治疗和缓解期治疗，即疾病修正治疗（disease modified therapy，DMT）。（1）急性期治疗：以减轻症状、缩短病程、改善残疾程度和防治并发症为主要目标。不是所有复发均需处理，有客观神经缺损证据的功能残疾症状方需治疗，如视力下降、运动障碍和小脑/脑干症状等。轻微感觉症状一般休息或对症处理后可缓解。（2）大剂量甲泼尼龙冲击治疗：为急性期首选治疗方案。治疗原则为大剂量、短疗程。推荐方法如下 ① 成人1g/d开始，静脉滴注3～4小时，共3～5天，如临床神经功能缺损明显恢复可直接停用，若恢复不明显，可改为口服泼尼松60～80mg（通常根据体重按照1mg/kg计算），每天1次，每2天减 10mg，直至减停。若在减量的过程中病情明确再次加重或出现新的体征和（或） 出现新的MRI病变，可再次甲泼尼龙冲击治疗或改用二线治疗。② 儿童 20～30mg/（kg·d）开始，静脉滴注 3～4小时，每天1次，共5天，症状完全缓解者，可直接停用，否则可继续给予口服泼尼松，1mg/（kg·d），每2天减 5mg，直至停用。口服激素减量过程中，若出现新发症状，可再次甲泼尼龙冲击治疗或给予1个疗程静脉大剂量免疫球蛋白治疗（IVIG）。常见不良反应包括电解质紊乱，血糖、血压、血脂异常，上消化道出血，骨质疏松、股骨头坏死等。（3）血浆置换：二线治疗。血浆置换具有清除自身抗体及调节免疫的作用，于急性重症或对激素治疗无效者，血浆置换或免疫吸附治疗的有效率＞50％。在起病14～20天内开始治疗可取得最佳疗效，一般在14天内给予5～7 次血浆置换。（4）静注人免疫球蛋白：用于妊娠或哺乳期妇女以及不能应用糖皮质激素的成人患者或对激素治疗无效的儿童患者。 推荐用法为静脉滴注 0.4g/（kg·d） ，连续用5天为1个疗程，5天后，如果没有疗效，则不建议患者再用，如果有疗效但疗效不是特别满意，可继续每周用1天， 连用 3～4 周。2. 疾病修正治疗 以控制疾病进展为主要目标，推荐使用 DMT 药物长期进行治疗。目前国际上DMT药物有13种，详见表 76-3。3. 综合治疗 对伴有肢体、语言、吞咽等功能障碍的患者，应早期在专业医生的指导下进行相应的功能康复锻炼。在对疾病的认识上，应对患者及家属宣教“与疾病共存”理念，重视患者及家庭成员的心理健康。此外，医务工作者还应在遗传、婚姻、妊娠和饮食等生活的各个方面提供合理建议，包括尽可能避免接种活疫苗、避免长时间过热的热水澡、避免强烈阳光下高温暴晒、不吸烟、适量运动和适当补充维生素 D 等。另外，还需注意妊娠和哺乳期用药。对于MS患者，因妊娠期有雌激素保护作用，故不反对患者妊娠，但应向患者明确告知除醋酸格列默外，任何DMT药物不建议在妊娠期应用。对于计划妊娠但复发风险较高患者，可使用醋酸格列默或干扰素至确认妊娠前；对于计划妊娠但复发风险非常高患者，可考虑整个妊娠期间应用醋酸格列默或干扰素。对于病情持续高度活跃的患者，建议延迟妊娠；坚持妊娠或计划外妊娠患者，在充分讨论潜在风险后，可考虑整个孕期使用那他珠单抗；若能在末次输液至分娩4个月定期严格随访的患者，阿伦单抗亦可作为计划妊娠而病情高度活跃患者的替代治疗。哺乳期患者由于没有了雌激素的保护， 有可能进入疾病较为活跃阶段，不建议人工哺乳，且产后应尽早开始DMT治疗， 以预防复发。5. 并发症治疗 以缓解疲劳、痛性痉挛、慢性疼痛、膀胱直肠功能障碍、性功能障碍和认知障碍等为主要目标，根据情况选择适当药物，并配合行为干预。诊疗流程（图 76-1、 图 76-2）参考文献[1] Thompson AJ, Banwell BL, Barkhof F, et al. Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria. Lancet Neurol, 2018 Feb, 17(2): 162-173.[2] Montalban X, Gold R, Thompson AJ, et al. ECTRIMS/EAN Guideline on the pharmacological treatment of people with multiple sclerosis. Mult Scler, 2018 , 24(2): 96-120.[3] Weinstock-Guttman B. An update on new and emerging therapies for relapsing-remitting multiple sclerosis. Am J Manag Care, 2013, 19 (17 Suppl): s343-354.[4] 徐雁, 黄德晖, 张星虎, 等. 干扰素β-1b 治疗385例多发性硬化患者回顾性研究. 中华神经科杂志, 2015, 48(9): 781-785.[5] 徐雁, 张遥, 刘彩燕, 等. 等电聚焦电泳联合免疫印迹法检测寡克隆区带诊断神经系统炎性脱髓鞘疾病. 中华神经科杂志, 2011, 44:456-459.

近日，一条新闻刷爆了朋友圈：CFAD官网发布消息，有条件批准治疗阿尔茨海默病（AD）原创新药甘露特钠（GV-971）上市。几乎与此同时，美国Biogen和日本Eisai公司联合宣布，世界首款可治疗AD症状的药物“aducanumab”已通过临床测验，正待FDA批准，有望量产。AD是世界公认的难治性疾病之一，在沉寂了17年后，中美两国有两款治疗AD的药物面世或即将面世。这不谛于在池塘中投入石块，激起了层层涟漪。近年来，脑-肠轴理论是基础医学研究的热点，有学者甚至将肠道称为“第二大脑”。研究表明，许多神经系统变性疾病如AD、PD，均与肠道菌群紊乱有关。GV-971，是一种从海藻中提取的海洋寡糖类分子。研发者基于脑-肠轴理论，通过GV-971调整肠道菌群来改善患者的认知功能。临床试验表明，治疗组与对照组的认知功能从实验开始后第4周显示出差异，之后两组的发展趋势类似，最后 12 周治疗组评分明显改善。这组数据说明，GV-971 可能可以改善轻度至中度 AD 患者认知功能障碍(1)。而aducanumab则经历了一场惊人“逆转”。仅仅半年之前，Biogen和Eisai公司刚刚宣布终止aducanumab的Ⅲ期临床试验。独立数据监督委员会完成对试验中期数据的无效性分析，结果表明，aducanumab达到预期效果的可能性很小。但Biogen公司并没有放弃，他们进一步进行了亚组分析，结果表明，剂量为10 mg/kg的aducanumab能够显著改善患者认知能力。这一发现让Biogen和Eisai决定重新启动对aducanumab的申请程序(2,3)。AD的患病率随着年龄增长而增加，一般而言，60岁之后，年龄每增加10岁，痴呆的发病率就会翻倍。目前全世界的总体AD负担较大，估计全球有4700万人罹患痴呆，预计到2050年，这一数字将超过1.3亿。在中国，随着人口老龄化的增加，AD患者数量迅速增加(4)。虽然AD的早期临床表现为记忆力，特别是“近记忆力”的下降，但AD真正影响的是患者整体的“认知功能”，包括“记忆力”、“学习能力”、“语言能力”、“计算力”、“定向力”、“视空间能力”、“逻辑分析能力”等。因此，中晚期AD患者生活严重不能自理，需要家人的陪伴和照护。AD影响的不仅仅是患者个人，更给家庭、社会带来沉重负担。AD的病理学改变非常具有特征性。早期患者可见“海马”萎缩，中晚期患者可见大脑皮层的广泛萎缩。镜下可见神经元大量丢失，在变性的神经元之间，可见β淀粉样蛋白（Aβ）沉积；而在神经元内，可见Tau蛋白磷酸化（P-Tau）导致的神经原 纤维缠结。尽管AD的病理学改变早就被大家所熟知，但其发病机制仍不清楚。Aβ和P-Tau到底是导致神经元变性的原因，还是其只是某种病因下的一种结果，一直是学术界广泛争论的话题。此前，将清除Aβ作为靶点的基础试验结果存在差异，而临床试验一直未得到阳性结果，使得上述争论越来越白热化。而aducanumab的有效性似乎为“Aβ致病理论”带来了新的曙光。这是因为，aducanumab是一种与Aβ结合的人类单克隆抗体。它能够有选择性地与患者大脑中的Aβ结合，然后通过激活免疫系统，将其清理出大脑。Aducanumab的效果间接证实了“Aβ沉积”是导致AD发病的原因(5)。而中国的科学家更是“脑洞”大开，他们将治疗靶点直接定位在了与大脑相隔“十万八千里”的肠道。肠道菌群的变化引起了苯丙氨酸和异亮氨酸在外周血内的积累，其刺激促炎性辅助T细胞（Th1）的分化和增殖，并向脑部侵润，同时活化了脑内经典活化型（M1型）小胶质细胞，导致了神经炎症的发生，最终产生认知功能障碍。而GV-971通过重塑肠道菌群平衡，降低相关代谢产物苯丙氨酸和异亮氨酸的积累，减轻脑内神经炎症，进而改善认知障碍，达到治疗的效果。这听起来有点“天方夜谭”，但科学的发展不正是建立在一个又一个“天方夜谭”的基础之上吗？此前指南推荐的AD经典的治疗药物“胆碱酯酶抑制剂”—“多奈哌齐”、“卡巴拉汀”和“加兰他敏”以及“兴奋性氨基酸拮抗剂”---“美金刚”仍是现阶段治疗AD的主要治疗药物。其中，“胆碱酯酶抑制剂”用于早中期患者，而“美金刚”则用于晚期患者。尽管AD的发病机制不完全清楚，但研究表明，一些基础疾病或不良生活习惯是AD的“危险因素”。有这些危险因素的人群，其AD发病率较一般人群高。这也为AD的预防提供了一些办法和依据。总体来说，脑血管病的危险因素大多也是AD的危险因素，控制这些因素如积极控制血压、血糖和血脂，在预防卒中的同时也可以降低AD的发病率。有明确证据证实睡眠缺乏是导致包括AD在内的多种神经系统变性性疾病的独立危险因素，因此，充足的睡眠，积极治疗失眠可以有效预防AD。此外，合理饮食（更多摄入蔬菜水果和鱼类）、锻炼身体（有氧锻炼）、多读书看报、多参与社会活动和交流，均有助于防止AD的发生(6)。随着基础研究的不断深入和AD发病机制的不断清晰，相信在不远的将来，AD的治疗将迎来“井喷”式的发展。下一个新药绝不需要再等待18年！您的负担，正是我们所关心的！参考文献：Wang X, Sun G, Feng T, et al. Sodium oligomannate therapeutically remodels gut microbiota and suppresses gut bacterial amino acids-shaped neuroinflammation to inhibit Alzheimer's disease progression. Cell Res. 2019 ;29(10):787-803. doi: 10.1038/s41422-019-0216-x.Marciani DJ. Promising Results from Alzheimer's Disease Passive Immunotherapy Support the Development of a Preventive Vaccine. Research (Wash D C). 2019:5341375. doi: 10.34133/2019/5341375.Panza F, Lozupone M, Dibello V, et al. Are antibodies directed against amyloid-β (Aβ) oligomers the last call for the Aβ hypothesis of Alzheimer's disease? Immunotherapy. 2019;11(1):3-6. doi: 10.2217/imt-2018-0119.Prince M, Bryce R, Albanese E, et al. The global prevalence of dementia: a systematic review and metaanalysis. Alzheimers Dement 2013; 9:63.Castellano JM, Kim J, Stewart FR, et al. Human apoE isoforms differentially regulate brain amyloid-β peptide clearance. Sci Transl Med 2011; 3:89ra57.Féart C, Samieri C, Rondeau V, et al. Adherence to a Mediterranean diet, cognitive decline, and risk of dementia. JAMA 2009; 302:638.

大体上，失眠更容易发生在文化层次较高、社会地位较高的脑力劳动的群体中，68%的失眠患者在发病开始伴有情绪诱因，32%否认有情绪诱因的失眠患者中1/2以上的人也同有情绪障碍的失眠患者一样，伴有入睡难、睡眠浅、睡眠不安、不易醒，醒后不能再入睡的特征，频繁或延长的觉醒期。白天疲劳乏力，影响正常生活。一、失眠的症状有哪些？失眠具备的症状：1、入睡困难，或睡后不觉解乏。表面上，睡眠时间够了，但人感觉未得到真正的休息。上述症状至少每周3次，病期持续至少一个月。2、严重程度时达到人感觉白天明显疲乏，或别人能观察到其有失眠障碍引起的症状。3、不表现在“睡眠－觉醒时程障碍”(时差问题造成的失眠属于睡眠—觉醒时程障碍)或睡眠紊乱的病程之中。二、失眠是什么原因引起的？1、失眠原因有许多，如：环境改变，睡眠地点、声音嘈杂、光线不适、通风不良、床板太硬，枕头太高或太低、飞行时差等；饮食方面：烟、酒、饮茶、咖啡、甜食；药物使用：如单胺氧化酶抑制剂（反苯环丙胺，苯已肼、闷可乐等），一些减肥药，某些抗抑郁药，甲状腺素药，一些利尿药和拟肾上腺素药等；性别和年龄的关系：女性较男性多，65岁以上的老年人多。2、失眠可以是心理原因导致，也可以是躯体疾病导致的。缺少睡眠会使人不能集中精力，出现学习困难，对事物的细节注意力下降，车祸的危险性上升……。对睡眠状况造成影响的疾病依次为：疼痛32%，高血压24%，前列腺及其它疾病（造成夜尿增多）18%，冠心病16.7%，打鼾16.7%，脑动脉硬化13%，皮肤病9.9%，溃疡病7.4%，糖尿病4.9%，甲状腺功能亢进2.5%，还有肥胖原因等。①心理因素导致的失眠。造成大约50%失眠的原因可能是精神因素。慢性失眠症患者中大约l/3至2/3存在程度不同的精神障碍，抑郁症是最常见的。内源性抑郁患者中大约95%存在失眠；其它精神问题，如焦虑状态、强迫观念、创伤后应激性疾病、神经性厌食症和痴呆等也可能是慢性失眠症的基础。②由躯体性疾病导致的失眠。循环系统：高血压、冠心病、心功能不全，心绞痛经常发生在睡眠中，心力衰竭时体位性呼吸困难使得患者不能平卧、难以入睡。内分泌系统：甲状腺机能亢进的病人常于睡眠中惊醒，恐惧、焦虑、脉搏过快、出汗，甲低的病人如果服用了太多甲状腺素也会有同样症状，糖尿病人会由于饮食摄入量的改变，尿量增多，以及伴发的周围神经损害导致睡眠问题。呼吸系统：哮喘病、肺部感染、阻塞性肺气肿，都可以因换气困难而憋醒。中枢神经系统：脑血管病、脑肿瘤、巴金森氏病、痴呆等。消化系统：溃疡病造成的疼痛、肠道寄生虫病造成的不适。皮肤科病：过敏性疾病、皮肤瘙痒。疼痛方面：类风湿性关节炎、肌肉疼痛，肿瘤晚期。泌尿系统：泌尿系感染、前列腺肥大导致的尿频、尿毒症导致的有害物体在体内蓄积。3、人的睡眠中，自然觉醒和夜间清醒时间，从20岁时占睡眠时间的5%，增加到85岁时的20%以上。这可能和随着年龄增长，与睡眠有关的褪黑素分泌异常有关。

又到了一年秋冬之际，和往年一样，医院门急诊多了不少以喘憋、胸闷、气短等不适就诊的患者。喘憋、胸闷、气短是一种主观体验，即呼吸费力或气不够用的感受，医学症状学上统一称之为呼吸困难。医书中，呼吸困难是指患者感到空气不足、呼吸费力；客观表现呼吸运动用力，重者鼻翼扇动、张口耸肩，甚至出现发绀，呼吸辅助肌活动，或伴有呼吸频率、深度（如呼吸快而浅、慢而深）与节律的异常。对于患者来说，呼吸困难应该到什么科室就诊呢？绝大多数患者都会首诊呼吸科。那么，呼吸困难都是由于呼吸系统疾病引起的么？ 在这里，介绍我院神经内科近日收治的一个病例。男性，58岁，因呼吸困难8月余来我院就诊，既往高血压病史，吸烟30年，每天40支，于外院诊断为“慢性阻塞性肺疾病”，多次住院治疗后症状无好转，仍呼吸困难明显，来我院时已不能脱离无创呼吸机，先就诊于我院呼吸科。呼吸科专家查看了患者外院的肺功能以及血气结果，肺功能虽存在轻度阻塞性通气障碍，但不足以解释患者如此严重的呼吸困难症状以及II型呼吸衰竭表现。仔细询问病史后发现患者还存在四肢无力症状，查体可见肌肉萎缩明显！于是，这位有经验的呼吸科专家在向患者家属解释病情后，将之转诊到了神经内科，神经内科医生查看后的结果是立即入院诊治。入院后为患者完善了肌电图、神经传导速度以及脑脊液化验等检查，最后考虑为免疫介导性多发性周围神经病可能性大，经糖皮质激素以及营养神经治疗后症状好转。 免疫介导性多发性周围神经病是由于免疫反应导致的一组周围神经病变，包括慢性炎症性脱髓鞘性多发性周围神经病(CIDP)、格林巴利综合征(GBS)、POEMS综合征、多灶性运动神经病(MMN)、单克隆丙球蛋白病（MGUS）伴周围神经病、副肿瘤性周围神经病和血管炎性周围神经病等。接近一半的病人发病前有呼吸道、消化道等的前驱感染史，主要临床表现为肌无力、肌萎缩、感觉异常等周围神经受损症状，也可累及脑神经出现饮水呛咳、口角歪斜、视物成双等，少部分患者可出现呼吸肌无力，表现为呼吸困难，甚至呼吸衰竭。还可合并其他系统性疾病，如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性骨髓瘤等。辅助检查方面，肌电图及神经传导速度检查可有不同程度异常，约75%患者腰穿脑脊液检查可存在蛋白-细胞分离现象，合并结缔组织疾病者还可有免疫指标异常。本患者完善检查后电生理检查提示神经传导速度减慢，考虑存在周围神经病变，排除其他代谢、中毒、肿瘤等因素，虽然脑脊液没有蛋白-细胞分离现象，结合激素治疗后好转，仍考虑为免疫介导性周围神经病变可能性大，有无合并其他免疫疾病还需进一步检查。 呼吸困难是一个常见的临床症状，可见于呼吸、心血管、神经精神等系统疾病。神经系统中，脑部疾病（如颅脑外伤、脑血管病、脑膜炎等）、颈髓疾病（如脊髓炎、脊髓梗死、脊髓肿瘤等）、周围神经病变（以格林巴利综合征最为常见）、肌肉疾病（肌炎、皮肌炎、代谢性肌肉病等）、神经肌肉接头疾病（重症肌无力、Lambert-Eaton综合征等）、以及运动神经元病等多组疾病均可出现呼吸困难表现，起病有慢有急，病程长短不一，但多伴有肌肉无力、萎缩、肌肉疼痛、手足麻木、饮水呛咳、口角歪斜、视物成双、皮疹等其他表现。因此，当患者出现不明原因呼吸困难时，应警惕神经系统疾病，可询问神经系统相关症状，进行神经系统查体，并完善肌电图、神经电图等电生理检查，必要时行腰椎穿刺留取脑脊液化验，以及神经肌肉活检等以明确诊断指导治疗。本文系王韵医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

CT与（MRI）检查。在临床上二者各有优劣，并不是说谁比谁好；比如核磁在神经系统，软组织方面的检查要比CT清晰，但CT在骨质结构检查方面比核磁更好；在二者不相上下的检查范围内CT比MRI价格低，相当于1/2。再次，核磁扫描切面的选择方式可以是任意的，就比如你切一个萝卜，你想怎么切都行；但是CT只能做横断面成像，就是这个萝卜你只能从一头一片一片切到另一头去；现在的多排螺旋CT因为切面层距可以很小，所以扫描后可以在计算机软件下进行三维重建，在诊断骨骼疾病（如肋骨骨折）方面比拍片直观的多。 优点：1．MRI对人体没有损伤； 2．MRI能获得脑和脊髓的立体图像，不像CT那样一层一层地扫描而有可能漏掉病变部位； 3．能诊断心脏病变，CT因扫描速度慢而难以胜任； 4．对膀胱、直肠、子宫、阴道、骨、关节、肌肉等部位的检查优于CT。 缺点:1．和CT一样，MRI也是影像诊断，很多病变单凭MRI仍难以确诊，不像内窥镜可同时获得影像和病理两方面的诊断； 2．对肺部的检查不优于X线或CT检查，对肝脏、胰腺、肾上腺、前列腺的检查不比CT优越，但费用要高昂得多； 3．对胃肠道的病变不如内窥镜检查； 4．体内留有金属物品者不宜接受MRI。 5. 危重病人不能做 6.妊娠3个月内的 7.带有心脏起搏器的 转载自http://blog.sina.com.cn/cgtblog

进来，卒中筛查进社区以及脑血管病预防意识的增强，很多患者主动要求检查颈部血管超声了解血管情况。这个想法非常好，因为颈部大血管是直接给脑袋供血的，也是脑血管的上游，一旦出现问题，会导致严重并发症，需要早发现，早诊断，早治疗。如何治疗，下次说，我得先去吃饭了

很多脑血管病患者，发病后刚开始肢体无力或者麻木恢复的很快，但是越往后越慢。有的患者不能自理，有的嫌弃自己给家人添负担，情绪非常差，动不动就发脾气。或者情绪特别低落，不想锻炼，不想吃饭。这样的患者要警惕卒中后抑郁的发生，您需要找您的主治医生或者到专门的神经科或者心理咨询科门诊就诊。

临床坐诊，经常有叔叔阿姨，大爷大妈，比划着，左手指尖麻木，右手2指3指尖也有点麻，晚上有时候能麻醒，是不是中风了？负责任的告诉大家，脑血管病是有一定的神经定位的，如果出现麻木，一般是偏侧半身的，比如右边脸麻木，右边偏身麻木。偶尔有一侧脸麻木，对侧偏身麻木的。总之不能单凭某个手指头有点麻木，就怀疑是中风了。。。。

得了脑梗怎么办？一般来说为了防止复发，需要长期吃药，但问题是吃什么呢？一般来说有三种，简称ASA，也就是说阿司匹林，降脂药和降压药和/或降糖药，这三大类是防治心脑血管病的三大基石。当然有些中药比如银杏叶片，地龙胶囊等等也可能有一定的效果，可以适量服用。