李医生科普

就诊症状：胸廓狭小、畸形；短肋；脊柱侧弯；生长迟缓；髋臼畸形；多（并）指（趾）畸形；小儿2周岁内反复的呼吸道感染；视力异常；肾功能受损等。疾病概述： 窒息性胸腔畸形狭窄综合征（又名：ATD,热纳综合征（Jeunesyndrome）,热纳氏窒息性胸腔发育不良综合征,JATD），首次是在1955年被热纳（Jeune）(1)报道。具体临床表现：骨骼系统异常热纳氏窒息性胸腔发育不良综合征主要的特征是狭窄的胸廓。患者常常因为肋骨的短小导致的钟型胸廓从而限制肺组织的发育，导致患儿在2岁前出现严重的呼吸困难。目前，还没有大规模的和长期的临床随访对此类患者进行研究，但是患者在成年后合并继发的髋关节发育不良，脊柱侧弯，颈椎病，腰椎管狭窄，骨性关节炎的概率很高。患儿常伴髋关节发育不良（在患者1岁内具有小髂骨，三叶草型的骨盆，骨盆根部具有刺状突起物），所以有必要时对可疑新生儿和婴儿进行髋关节X线的检查。由于上述复杂且高发的临床表现，患儿应该尽早至骨科专科医生处就诊。肾脏受损对由IFT140基因突变导致的JATD患者应该定期检测患者的肾脏血液指标和肾脏超声。但是由DYNC2H1基因突变导致JATD患者肾脏疾病的风险常很低(2, 3)。由于WDR19，TTC21B，IFT80突变而导致肾脏疾病患者的报道较少，因此很难预测其患有肾脏疾病的风险。对具有肾脏疾病的患者应首先予以保守支持治疗，对于治疗仍然不缓解的患者可以进行透析和肾脏移植。大约30%的热纳氏窒息性胸腔发育不良综合征患者会出现肾脏损伤的报道而且这些患者中常合并IFT140基因突变且肾脏的损伤的发生在合并具有视网膜损害的患者中更为常见。视力下降有学者对患者开展的眼底镜检查和患者的病史，发现不超过5%的患者合并视网膜病变。这个比例或许低于真正的发病率，因为有些患者在成年后才出现视网膜的病变。最近有学者通过更大样本眼睛发现，大约有50%的JATD患者均合并视网膜的异常。其他症状在许多JATD患者的婴儿期可以出现严重的胃食管反流和吞咽困难。目前其发生的确切病理生理机制仍然不清楚，可能是由于患者胸廓狭小导致患者的腹内压升高所致。大部分患者的症状经过保守治疗一般可以缓解，但是保守治疗无效的可以插入鼻胃管或者进行经皮内镜胃切除术。另外一些骨骼系统以外的临床表现包括胰腺损伤，轻度肝脏疾病。目前，有1例患者因为肝脏的并发症而进行了肝脏移植，有研究发现有1/130患者因为肝脏功能衰竭而死亡。 致病基因：JATD:大约有50%的患者是由DYNC2H1基因突变引起（此基因的突变在高加索人比非高加索人发生率更高）。IFT80是人们所发现的JATD第一个致病基因，但IFT80基因突变的频率在JATD患者中很低。WDR19和TTC21B基因突变分别只在个别患者中发现。IFT40基因突变频率在所有的JATD患者占比很低，但它是导致JATD患者合并肾脏和视网膜发育不良性疾病中主要致病基因。 诊断：一半结合患者的临床表现和基因检测的结果，可以诊断。欢迎有诊断困难的患者来找我咨询。 治疗与预后：呼吸系统的问题是导致大部分热纳氏窒息性胸腔发育不良综合征患者死亡的主要原因（有些学者报道其死亡率达到60%）。在对130个家庭观察的过程中，有学者发现大约20%的患者能存活下来，大约有20%的患者出现妊娠中止现象。大部分的患儿在出生时期和1岁内死亡。1岁内死亡的患儿常因为呼吸道感染导致的呼吸困难。可能由于肋骨在1到2岁时生长速度能跟上肺部发育的速度，所以此后患者几乎不受呼吸系统的影响。目前，有针对病情不严重的JATD患者开发了一些有效的治疗方法。对此类患者的治疗通常需要骨科，胸外科等医生组成的多学科诊治团队对其共同治疗。分娩时期在患儿呼吸情况不理想时可提供氧气急性治疗包括插管和机械通气或通过面罩或鼻通气管进行持续气道正压通气(CPAP)。如果患者的机械通气或者呼吸道正压通气在规定的时间内不能脱机时，可以进行气管切开。对于有些只有晚上才需要呼吸机支持的患者，则可以在受过培训的护士的指导下进行家庭治疗。在任何时候，应该积极预防患者的呼吸道感染。因为许多患者度过了死亡率很高的头1岁时其胸腔能逐渐张起来，后期则很少需要进行有创的呼吸替代治疗等。但是需要注意的是，由于一些患者肺部发育不良导致的肺组织的气体交换即使通过保守治疗不能改善，这种情况常可以危及患者的生命。对于这些患者可以到专科医院进行胸廓扩张手术。由于此类手术的风险非常高，只能在其他治疗方法均没有效果的患者中进行。目前，我们团队逐渐对相关患者进行手术治疗。尽管很多JATD患者的在出生时，婴儿期和儿童早期的身高较矮，但是除了发展为终末期肾衰的部分患者外，许多患者最终在成年时候身高常正常。不建议给患者使用生长激素的治疗，因为根据之前软骨发育不全，软骨发育不良和甲-软骨发育不良综合征的疗效来说，生长激素只是短期内对患者有效。总的来说，纤毛类软骨发育不全疾病需要多学科长期的临床治疗。患者应该在具有纤毛类软骨发育不全的诊治经验的医院进行治疗。此类患者的诊疗常需要骨科，矫形外科，普外科，营养科，遗传病学家，儿科，呼吸科，心理科医生等的共同协作。 最后，欢迎窒息性胸腔狭窄畸形综合征患者或者具有上述症状的但诊断不明确的患者通过好大夫找我咨询。 参考文献：1.​JeuneM,BeraudC,andCarronR.[Asphyxiatingthoracicdystrophywithfamilialcharacteristics]. Archivesfrancaisesdepediatrie.1955;12(8):886-91.2.​BaujatG,HuberC,ElHokayemJ,CaumesR,DoNgocThanhC,DavidA,etal.Asphyxiatingthoracicdysplasia:clinicalandmolecularreviewof39families. Journalofmedicalgenetics. 2013;50(2):91-8.3.​SchmidtsM,ArtsHH,BongersEM,YapZ,OudMM,AntonyD,etal.ExomesequencingidentifiesDYNC2H1mutationsasacommoncauseofasphyxiatingthoracicdystrophy(Jeunesyndrome)withoutmajorpolydactyly,renalorretinalinvolvement. JMedGenet. 2013;50(5):309-23.

就诊症状：肌张力减退、眼球震颤、眼球运动障碍、发育迟缓、发作性呼吸异常概述：1969年，MarieJoubert等报道了四兄弟姐妹均具有与小脑蚓部部分或完全发育不良相关的发作性呼吸增强、异常眼动、共济失调和智力障碍的症状。第五例则是与上述没有血缘关系的单发病例，此例患者除了具有发作性呼吸增强和小脑蚓部发育不良的临床表现外还具有多指畸形等其他异常。1977年，Boltshauser和Isler报道了来自两个家庭中的三个患儿且把此类疾病称为为朱伯特综合征（Joubertsyndrome，JBTS），也有学者把此种疾病叫朱伯特-布尔豪瑟综合征（Joubert–Bolthausersyndrome）,但近年来JBTS这一简写被越来越多地采用。诊断：临床上，当患者出现肌张力减退、眼球震颤、眼球运动障碍、发育迟缓、发作性呼吸异常的临床表现时应该高度怀疑朱伯特综合征。上述临床表现常在患者的刚出生的几个月通常明显，随着年龄增长能自发缓解。上述临床表现结合可能隐匿，但找到“磨牙征”是诊断JSRDs的关键特征。为了能清楚的看到患者是否有磨牙征，除了需要标准的轴向，冠状位和失状位外，另外需要利用高分辨的MRI（3mm厚度）从中脑到脑桥后窝行轴向扫描。JBTS患者中频率最高的致病基因包括AHI1(~10%)，CC2D2A(~10%)，TMEM67(~10%)，RPGRIP1L(~2-4%)和TMEM216(~3%)，而其它致病基因占比则较低。据估计大约有50%患者的致病基因是目前已知的基因，这就表明还有许多致病基因仍然没有被发现。治疗与预后：新生儿期间应该考虑给予患儿，尤其是新生患儿，呼吸暂停监测。可以给患儿辅助吸氧治疗，对于呼吸功能严重障碍的患者应予以气管插管和/或呼吸机机械通气。当患者夜间出现阻塞性睡眠呼吸暂停时应该进行常规的睡眠检查和可能的夜间无创通气。眼科评估可能是就诊时初步检查的一部分，如果就诊当时没有进行眼科检查，应该在患者确诊后进行而且应该在确诊时和确诊后的每年进行一次的常规检查。诊断时应进行基础肾脏检查查，包括尿素和电解质。还应该常规对患者进行肾脏超声检查，以判断患者是否存在结构性肾脏异常，如囊性发育不良肾脏。即使患者在确诊时没有肾脏结构异常，也应该定期监测患者的肾功能。JSRDs患者常见的肾脏异常是肾消耗病。肝脏虽然肝纤维化不像视网膜或肾脏疾病那么常见，但它可能危及生命，因此对有肝脏合并症（比如，肝脾肿大、肝酶增高）临床表现的患者都需要肝病专家的随访。即使患者无明显症状，患者也应该每年到肝脏专科医生处评估是否有门脉高压、静脉曲张出血、脾脏功能亢进、进展性胆管炎和在较少发生的胆结石、胆管炎、胆管癌和肝癌。其他系统JBTS患者的脑积水很罕见，但当患者出现头颅快速增大、囟门鼓胀或者提示颅内压升高的症状应立即进一步检查并转诊给神经外科医生。先天性心脏病也很罕见，但是一旦出现病情严重。如果患者出现任何的心脏可疑症状时应该进行心电图和心脏超声检查，当检查发现有异常时应该推荐至心脏专科医生处就诊。年长的儿童应该定期对患儿的生长和发育情况进行评估。脊柱侧弯在肌张力过低的患儿中较为常见，应该进行定期监测，尤其是当患儿处于更快速生长期时（例如青春期）更应该关注患者的脊柱侧弯情况。儿童的语言功能和语言表达能力应该接受语言治疗师的评估。如果认为吞咽不安全应予以鼻胃管和/或者胃造瘘和营养支持。在JBTS患者中观察到癫痫发作，如果怀疑应由儿科神经学家进行诊断和治疗。胎儿期朱伯特综合征患儿的父母再次妊娠时大约有25%的机会生出患病的小孩，因此建议此类患儿父母接受产前检查。在已知基因突变的患者家庭中，应与其夫妇讨论是否选择植入前的基因诊断，如果患者家属选择胎盘植入前的基因诊断，可以至专科医院就诊。在患者没有家族史情况下，常规超声扫描可能会发现后窝异常。目前朱伯特综合征的研究不断取得突破，有一些新的药物正在走向临床，欢迎朱伯特综合征患者或者具有上述症状的但诊断不明确的患者通过好大夫找我咨询。

就诊症状：气道和中耳分泌物的蓄积，各种类型的器官位置异常，新生足月婴儿呼吸窘迫，早发性鼻炎，反复及持久的咽鼓管阻塞和相关的听觉缺陷，在出生后的最初几周持续性咳痰，复发性鼻窦炎，生殖功能不全或者不孕不育，色素性视网膜炎和多囊肾病，脑室扩大或脑积水，概述：原发性纤毛运动障碍（Primaryciliarydyskinesia，PCD）又叫卡他格内病(Kartegener)。此病最早是1933年由Karetegener作为鼻窦炎、支气管炎和内脏反位三种特征的综合征而报道，但他没能将其与纤毛功能障碍联系起来。直到1976年，当BjornAfzeliu在显微镜下观察到不育男性患者精子尾部的超微结构异常才意识到纤毛异常是引起此类症状的内在原因。而后卡他格内综合征被称为不运动纤毛综合征。直到最近，才采用PCD这一恰当的称呼，以包括所有患者，无论其是否完全伴有上述三种临床特征。而且，现在的PCD命名强调了临床疾病内在的基础纤毛生物学，这使人们在21世纪对各种各样的纤毛病的研究兴趣暴增。诊断：PCD的诊断方法涉及纤毛运动性、轴丝超微结构和基因分型等分析。大部分的病例都可以通过这些测试方法的综合性结果被证实，尽管现行的“金标准”是通过TEM鉴定出超微结构的缺陷。当诊断明确无误时，不需要再进行其他检测。但人们越来越清晰地认识到，综合使用功能的和分子的技术最有机会捕获目前难以诊断的非典型PCD病例。因此，本节会包括其中一些新技术。   目前已知的最常见的PCD致病基因是DNAI1和DNAH5，二者都编码外动力臂中的蛋白质。其他参与动力臂装配的基因有DNAI2、DNAH11和DNAL1。RSPH9和RSPH4A的缺陷会导致辐射轴混乱。RFX3、DNAAF3、KTU、DNAAF1和CCDC103基因突变影响纤毛装配蛋白，CCDC39和CCDC40的突变则会导致负责中央微管对的卷曲螺旋结构域蛋白的缺陷、内动力臂缺陷和动力蛋白调节复合物(Dyneinregulatorycomplex，DRC)出问题，后者可能归因于nexin连接的装配。TXND3属于硫氧化还原蛋白家族，是能影响代谢功能的新基因，也可能是导致PCD临床表现的第一个致病基因。治疗与预后：下呼吸道的治疗理疗：气道分泌物的潴留可以利用气道清除技术进行治疗，包括以理疗为主辅以常规训练。抗生素治疗：1.明确致病菌和针对性地使用抗生素。2.延长抗生素疗程。至少需要使用抗生素治疗2周以减少纤毛清除黏液的负担。当患者为同一致病菌或其他病原体导致的反复感染时，应该持续治疗。3.降低患者呼吸道感染使用抗生素的标准。尽管很多时候的感染是由于病毒所致，但是抗生素的使用可以减少气道的机会菌感染发生率。4.选择特异性抗生素且积极的处理假单胞菌感染，采用静脉注射和雾化抗生素根除囊性纤维化方案。同时需要定期化验患者的痰液。监测呼吸功能对于肺功能监测，肺活量测定法仍是首选，尽管最近有研究显示肺活量并非是一个呼吸系统健康恶化的灵敏标志物。最近有研究发现，高分辨CT扫描能在PCD和囊性纤维化患者肺活量稳定时就能显示呼吸状态的恶化。上呼吸道一般来说，PCD患者的上呼吸道合并症的治疗应该以保守治疗为主同时应该对病情密切观察，有必要辅以其他非手术治疗方法。慢性浆液性耳炎和听力损害在PCD患者中很常见有时候甚至很严重，这些应该予以重视，有必要时请相关专家会诊，采取适当的措施以优化患者语言发展和受教育程度。多数患儿会对诸如请老师参与、将患儿放在班级前排等简单措施做出响应，但有些可能需要暂时使用助听器。多数病人的听力会随着年龄而改善，十几岁以后可以不用助听器。因此，从患儿一旦确诊为此病开始应该给予定期的听力检测和评估。有些患者的鼻塞和慢性气管炎能严重到影响其生活质量，且在一项队列研究中，有证据显示超过50%的患者会出现阻塞性呼吸暂停。鼻腔喷剂和滴剂在许多患者自述不情愿或难以使用的情况下，效果并不稳定。多个轶事报告(anecdotalreports)显示生理盐水冲洗对清洁上呼吸道或许是最有效的，尽管患者的接受度和依从性低。就像用于治疗PCD的多数疗法一样，没有证据支持使用外用类固醇制剂的有效性。应尽量避免手术治疗。鼓膜穿刺造瘘管常会导致患者持续性耳脓溢，脓会很多、恶臭，对改善患者听力几乎没用。发生这种情况时几乎难免假单胞菌的感染，需要使用环丙沙星滴耳液。功能性的鼻窥镜手术常用于成年患者，在精选病例中能取得良好效果。其他合并症的治疗与其他复杂的疾病类似，PCD患者的治疗需要多学科共同参与。预后和转归就潜在的正常寿命而言，大部分患者的预后良好。但该病的严重程度差异很大，部分患者将会发展到严重的肺部疾病及呼吸衰竭。支气管扩张是患者诊断晚、依从性差和反复感染的主要后果，在没有其他重要器官异常的情况下，其严重程度是决定PCD患者预后的主要因素。患者确诊的年龄差别很大，但是一旦开始适当的治疗其肺部疾病可趋于稳定，因此，应该极力鼓励患者积极接受治疗，以限制肺部的继续损伤。最后，关注听力障碍问题对改善患者受教育程度及其职业前景至关重要。听力问题处理得糟糕时，很多患者可能会错失教育成长里程碑，并在进入聘用市场时成为弱势群体。因忽视对PCD患者进行这方面的医护而引发的社会经济和医保负担是一个令人信服的论据，用以争辩为什么应该让这些病情复杂的患者得到专门的多学科医护。目前原发性纤毛运动障碍的研究不断取得突破，有一些新的药物正在走向临床，欢迎原发性纤毛运动障碍患者或者具有上述症状的但诊断不明确的患者通过好大夫找我咨询。

就诊症状：听力下降和视网膜色素变性概述：乌谢尔综合征（Ushersyndrome）是一组以耳聋和视网膜色素变性（Retinitispigmentosa，RP）双重感官功能障碍为特点的常染色体隐性遗传性疾病。患者的智力正常。乌谢尔综合征是50多种已知的既有听力又有视力损害的疾病中（有时称为“聋盲”）最为常见的类型，占聋盲成年患者的50％以上。由于听力损失和视网膜色素变性可以单独发生，因此乌谢尔综合征通常又分为听觉障碍型乌谢尔综合征和视网膜色素变性型乌谢尔综合征。诊断：耳聋和RP（或儿童早期视网膜营养不良）是乌谢尔综合征临床诊断两个必备的症状。大多数患者可以被归为三种类型中的一种，然而如本章前面所述，也确实存在突变基因明确的非典型病例。然而，迄今为止，大多数非典型患者都没有已知乌谢尔综合征基因的突变。他们因此可能只是“乌谢尔样”隐性疾病、线粒体突变（因为耳聋和视网膜色素变性是线粒体DNA突变的常见临床表现），或者共存于一个家族中的多基因突变造成的不同表型。根据患者听觉前庭特性的不同，可分为Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型三个临床亚组。Ⅰ型乌谢尔综合征Ⅰ型乌谢尔综合征是最严重的一种类型，患者表现为先天性（出生时就存在）且极重度（profound）的耳聋，因此可遵照新生儿听力筛查程序对婴儿做出诊断。Ⅱ型乌谢尔综合征Ⅱ型乌谢尔综合征的临床表现与Ⅰ型明显不同。虽然耳聋也是先天性的，但可从轻度到极重度，且高频受到的影响更严重。Ⅲ型乌谢尔综合征Ⅲ型乌谢尔综合征在所有亚型中的临床表现变异性最大，但其特征是呈进行性耳聋。迄今为止，已发现有10个人类乌谢尔综合征的致病基因，另外一个基因PDZD7则具有疾病修饰因子的潜在功能。Ⅰ型乌谢尔综合征最常见的突变基因是MY07A，占多数研究过的群体中病例的约50％；CDH23和PCDH15基因位列其次，各占10%左右。USH1C基因占的比例较少，尽管在一些人群中，如法国阿卡迪亚人或魁北克人，是主要的Ⅰ型乌谢尔综合征基因。SANS和CIB2的突变只在极少数Ⅰ型乌谢尔综合征家庭中出现过。治疗与预后：目前，乌谢尔综合症的治疗是围绕听力和视力下降的“康复策略”为原则，再结合其它应对视听双重感官障碍辅助和支持性的咨询和实用的建议。听力对于极重度耳聋中会发展成RP个人，如Ⅰ型乌谢尔综合征患者，最有效的处理策略是人工耳蜗植入，而对于Ⅱ型和Ⅲ型乌谢尔综合征患者则可以通过佩戴助听器来改善。对Ⅰ型乌谢尔综合征患者来说，助听器无法足够地放大声音，因此在过去，绝大多数没有植入人工耳蜗的患者都只能靠手语交流。随着视力进一步下降，患者可能需要学会触觉交流。一些Ⅲ型乌谢尔综合征的老年患者当听力下降到助听器也没用时，耳蜗植入可能有用。现在针对Ⅰ型乌谢尔综合征患者的治疗标准是对幼儿同时进行双侧耳蜗的植入，耳蜗的植入最好是在患者2岁之前进行。由于不同的康复模式和耳蜗植入时的年龄对患者的预后具有很大的影响，对Ⅰ型乌谢尔综合征患儿的早期诊断至关重要，而照料耳聋婴儿的医生中的怀疑指数更是关键。然而，这些检查目前并不会常规进行，但幸运的是，目前许多极重度耳聋的儿童，经常是由新生儿听力筛查诊断的，无论其耳聋的病因如何都可进行耳蜗植入。应该忠告患者，其合并的耳聋、视野狭隘、暗适应缺陷以及在有些情况下平衡能力差，会可能会增加他们发生意外事故的风险。视力虽然乌谢尔综合征引起的RP目前无法治疗，但仍建议患者定期至眼科就诊复查，以监测白内障或囊状黄斑水肿等也许可以治疗的并发症。白内障（晶状体混浊）可能对患者的视力影响很大，但可以通过手术治疗。中央区视网膜功能障碍发生在疾病后期，可以导致患者视敏度下降。黄斑的囊性间隙，又称为囊状黄斑水肿，可通过光学相干断层扫描的无创视网膜成像显示。有些情况下这可以通过局部或口服碳酸酐酶抑制剂治疗，该疗法可能会对视觉功能和视网膜结构有益。目前乌谢尔综合征的研究不断取得突破，有一些新的药物正在走向临床，欢迎乌谢尔综合征患者或者具有上述症状的但诊断不明确的患者通过好大夫找我咨询。

就诊症状：儿童典型的肾消耗病（Nephronophthisis,NPHP）大约6岁左右发病，临床表现为多尿、继发性遗尿症、多饮和嗜睡（继发于贫血）症状有一种更罕见的NPHP婴儿变体，儿童在3岁时便出现终末期肾功能衰竭（Endstagerenalfailure,ESRF），肾脏超声检查显示肾囊性增大。如果患者在儿童期没有被正确诊断，NPHP的诊断可能推迟到患者成年期。概述：肾消耗病也可称为青少年肾消耗病或家族性青少年型肾消耗病。肾消耗病字面的意思是“肾单位的解体”。NPHP组织病理学的特点是慢性肾小管间质性肾炎，最终导致肾单位脱落、皮质髓质交界处和髓质内形成多个大小不一的囊肿。该疾病是一种常染色体隐性遗传病。患者一般会在30岁之前发展为终末期肾功能衰竭（Endstagerenalfailure,ESRF）。所涉及的基因编码的蛋白质产物，统称为“肾囊肿蛋白（Nephrocystins）”。肾囊肿蛋白定位于初级纤毛轴丝和基体；因此NPHP可归为纤毛病。诊断：由于NPHP临床表现广泛，传统上将其分为婴儿型、少儿型和青少年型。  婴儿型NPHP可能被定义为早期出现（小于5岁）ESRF。胎儿的产前表现可能很明显，合并胎儿少尿和羊水过少。婴儿型NPHP特有的相关肾外特征包括严重的早发性高血压、内脏倒位和室间隔缺损。 少儿型NPHP的平均ESRF发病年龄为12岁。在儿童早期（4-6岁），患者多尿和多饮的症状（以及钠丢失）很明显，并且合并尿渗透压降低（清晨尿<400mosm/kg）且患者的渗透压降低对去氨加压素治疗没有反应。这也可能是生长迟缓的证据(继发于盐消耗、脱水和肾功能不佳)。但通常没有（或者具有微量）血尿和蛋白尿。青少年型NPHP，顾名思义，ESRF的平均发病时间稍晚，通常15岁。分子遗传学的进步使得这些临床区别不那么重要了。分子遗传学的进步使NPHP的诊断与其临床表现的相关性降低。婴儿型NPHP的临床表现可与能与包括常染色体隐性多囊肾病（Autosomalrecessivepolycystickidneydisease，ARPD）和口-面-指综合征在内的其它严重的儿童囊性肾疾病类似。NPHP是一种常染色体隐性遗传疾病，目前发现许多基因突变与这种疾病发生有关。迄今为止，已经找到了此类疾病的16个致病基因，大约可以解释30％的患者发病原因。NPHP患者中也有若干寡基因突变致病的情况，即除存在某一NPHP基因的纯合或复合杂合突变外，还鉴定到第三个等位基因的突变（通常是另一个NPHP基因的杂合突变）。这些额外的等位基因突变可能改变患者的临床表现。在一个朱伯特综合征患者的队列研究中发现一些患者携带NPHP1和AHI1、NPHP6和AHI1，以及NPHP1和NPHP6的合并基因突变。AHI1的突变可能是NPHP患者大脑和视网膜临床表现的特定修饰基因。治疗与预后：一旦诊断为NPHP，需要对患者定期进行临床随访，以达到对患者慢性肾脏疾病(CKD)/ESRF最佳的治疗。有肾外表现的患者应转诊给相应科室的医生，以期获得最佳的治疗。目前，尚无治愈NPHP和相关纤毛病的方法。目前主要优化患者的肾脏替代疗法的方案，并在有可能的情况下给与患者进行肾脏移植。但是，随着人们对NPHP的病理生理学的认识不断加深，NPHP的治疗也将会越来越具有前景。近年来，各种药物包括加压素受体拮抗剂、mTOR抑制剂（雷帕霉素）、雷公藤甲素和罗斯考维汀（细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂）可以有效的减少NPHP和ADPKD动物模型中的肾囊肿。很多这些药物目前或最近被用于成年患者的临床试验。目前肾消耗病的研究不断取得突破，有一些新的药物正在走向临床，欢迎肾消耗病患者或者具有上述症状的但诊断不明确的患者通过好大夫找我咨询。

就诊症状：严重且早发的视力损害、感觉性眼球震颤、瞳孔黑朦和视网膜电图电信号（ERG）缺乏概述：莱伯氏先天性黑朦（Leber’scongenitalamaurosis,LCA）于1869年由TheodorKarlGustavLeber首先识别和报道。LCA最初被当做一种先天性的色素性视网膜炎（retinitispigmentosa，RP）。历史上，LCA这一名称也曾与发现于朱伯特综合征、过氧化物酶体病、Batten病（神经元蜡样脂褐质沉积症）及其它疾病中的先天性视网膜性失明的症状有关。目前，多数从事视力研究的学者认为LCA是不合并其他全身系统性疾病的最严重的视网膜营养不良性疾病。诊断：LCA患者的临床表现差异性变化很大。主要体现在视网膜病变、屈光不正、畏光、眼球震颤和眼手徵兆(Oculo-digitalsign)的差异。同时，圆锥形角膜、白内障、眼睛的外形、视觉灵敏度的改变和患者的视网膜外观差异等的临床表现也较大。LCA相关视网膜病变的所有表型的范围还有待确定并需与各种基因型相关联。就目前所知，临床表现从正常视网膜到轻度的视网膜血管减少、视盘假性乳头水肿、黄斑病变、黄斑缺损、骨针状色素沉着、圆形色素沉着、白色色素沉积、黄色一致的外围斑点、白色视网膜斑点、大理石花纹样视网膜改变、长期的小动脉旁视网膜色素变性、外套反应等均有可能。引起纤毛相关RP最常见的原因是乌谢尔综合基因USH2A的突变（尤其是p.Cys759Phe位点的突变）。在CD和CRD患者中，只发现4%的患者是因为C8orf37、RPGR、RPGRIP1这三个纤毛基因突变所致。由于纤毛相关基因的突变在LCA和RP患者中占的比例非常高，所以上述比例有点偏低。这有可能由于很大部分CD和CRD患者(分别为90%和60%)的致病基因尚未发现，因此纤毛基因的贡献还未算足。治疗与预后：对大多数LCA患者和非综合征性视网膜疾病的患者来说，目前治疗主要以对症支持治疗为主，但重要的是确保患者已经接受了对他们来说最适当的治疗。对那些仍然有残余视力的患者来说，可以利用一些视力辅助的方法，比如：放大的字体、电子设备、基于计算机的视力辅助装置和光学辅助设备而获利。定向、移动训练和其他适应性训练技能对LCA和非综合征性视网膜纤毛病患者具有帮助。由于LCA患者不合并认知障碍，因此，此类患者可以和其它非综合征失明患者一起接受同等的教育。目前正在进行一些疾病特异性治疗的探索。主要包括基因替代治疗和遗传操纵如反义寡核苷酸疗法的基因治疗或药物疗法。基因治疗：在最近的临床试验中，由RPE65基因突变导致的LCA患者已通过基因疗法进行治疗。基因治疗的研究主要是集中在通过视网膜下注射病毒包裹的靶基因进行基因替换，此种基因治疗的方法在动物模型上被证实能安全有效的提升非综合征视网膜营养不良模型动物的视力。三项临床实验的早期结果表明基因治疗能恢复患者的部分功能性视力且没有显著的副作用，从而证实了腺相关病毒基因治疗在治疗LCA患者短期内具有良好的安全性和有效性。另外，一个小样本的I期临床实验显示基因治疗具有一些持续的改善作用。也有研究发现，尽管基因治疗能至少改善患者3年的视力，但是患者感光细胞的退变一直在继续。对于非综合征性视网膜纤毛病基因治疗，有学者通过运用基因替代治疗Rpgrip1突变小鼠模型(tm1Tili)评估了基因治疗的有效性。在小鼠视网膜下注射含人源性此基因替代片段的腺病毒相关病毒血清型8载体，可使人感光细胞的连接纤毛内稳定表达功能性RPGRIP1蛋白，与对照组相比其能更好地保留视锥或者视杆细胞的功能并延长感光细胞的存活时间。对于像能编码2479个氨基酸且是LCA患者中最常见的致病基因CEP290大的致病基因，由于腺相关病毒载体容量的限制而不能用腺相关病毒作为载体（最大承载量小于5kb）。在这种患者中，人们发现了另一种微型基因增强疗法，即只使用感光细胞内的功能很重要的那段基因片段，便可以满足腺相关病毒载体的基因大小限制。一种针对CEP290微型基因扩增方法最近在斑马鱼身上获得成功。表达只含有N端1059个氨基酸的CEP290就能拯救注射针对CEP290的吗啉代核苷酸导致的斑马鱼视力损伤。需要进一步的研究来确定微型基因替代疗法在高等脊椎动物模型中的有效性。药物治疗：药物治疗可能是减缓或者阻止纤毛相关视网膜疾病光感受器退化过程的早期替代治疗方法。通过微囊化细胞装置向视网膜注射纤毛相关的神经营养因子能有效减缓RP动物模型的感光细胞退变，这种方法目前用于RP患者治疗的临床试验阶段。最近研究表明，皮下注射牛磺酸脱氧胆酸能有效保护Bbs1基因突变体敲入小鼠的感光细胞。几年以前，大多数综合征性或者非综合征性纤毛病合并的遗传性失明被认为无法治疗。在非常短的时间内，就有一些有前景的治疗方法处于视觉损害恢复情况的评估中，为世界范围内数以百万的患者带来希望。目前莱伯氏先天性黑朦和其它非综合征性视网膜纤毛病的研究不断取得突破，有一些新的药物正在走向临床，欢迎莱伯氏先天性黑朦和其它非综合征性视网膜纤毛病患者或者具有上述症状的但诊断不明确的患者通过好大夫找我咨询。

就诊症状：口腔畸形，颅面畸形，骨骼畸形，中枢神经系统畸形，肾脏异常概述：Mohr于1941年报道了一个具有明显的口腔和手指发育异常表现的患者家族，其中7名家庭成员中的4名男性患者均出现上述相应症状。Papillon-Leage和Psaume在1954年报道了一组有类似症状的女性患者，并首次确认这种罕见的遗传性疾病为一种新的疾病。1967年，Rimoin和Edgerton认为Mohr、Papillon-Leage和Psaume鉴定到的是两种在遗传学上各不相同的疾病，可根据临床特征和遗传方式加以区分，并提出将X连锁显性遗传的疾病称为口-面-指综合征I型（oral–facial–digitaltypeIsyndrome，OFDI），将常染色体隐性遗传性状的疾病（Mohr综合征）称为口-面-指综合征II型(oral–facial–digitaltypeIIsyndrome，OFDII)诊断：近97%的患者存在口腔畸形，包括舌头异常(分叶舌、舌错构瘤、舌裂)、口腔系带异常增生、腭裂和/或高腭穹、牙槽嵴裂和牙齿异常(上颌尖牙错位、咬合不足、下侧切牙发育不全和多生牙)。超过87%患者合并颅面部的异常，包括面部畸形（眼睑裂下斜、鼻翼发育不良、眶距过宽、内眦距过宽、下颌后缩、扁平脸、面部不对称、前额隆起)和唇裂/假性唇裂；耳面部出现粟粒疹，往往在出生后三年内消失，和毛发异常（干燥或者质脆）和/或脱发，尤其是颅骨隆起处明显。OFDI型的诊断通常是在出生时根据在大多数患病婴儿中观察到的特征性口腔、面部和手指异常来确定的；对于其他患者，尤其是在儿童早期通过已经手术矫正畸形的轻型患者中，只有在儿童后期或成年期出现多囊肾病才会考虑OFDI型的诊断。也可以对患者采用分子遗传学检测进行诊断。OFDI型综合征的致病基因定位于X染色体短臂第22区域（Xp22）。对Xp22所有转录本的系统性突变分析鉴定到CXORF5（别名71-7A）为致病基因，该转录本随后被命名为OFD1。迄今为止，已发现该基因的130种不同突变（9个基因组缺失突变和121个点突变，其中主要为移码突变），超过70%的患者为散发病例，其中移码突变占51.5%。点突变包括错义突变(11.5%)、无义突变(11.5%)、剪接位点突变(16.9%)和两个不改变读框的缺失突变。治疗与预后：当患者出现唇裂/腭裂，舌肿瘤，异常增生的系带和指（趾）畸形(并指，多指)可以进行整形手术修复，同时可以拔除副牙，进行矫正错牙畸形的治疗。应该对患者特殊的学习障碍进行评估，对于学习障碍的患者可以采取语言治疗和设立特殊教育。当患者出现某些特异的神经系统疾病（如癫痫）应该给予药物治疗。所有的患者需要常规接受肾脏疾病的治疗，必要时可予以患者肾脏替代治疗。目前口-面-指综合征I型综合征的研究不断取得突破，有一些新的药物正在走向临床，欢迎口-面-指综合征I型综合征患者或者具有上述症状的但诊断不明确的患者通过好大夫找我咨询。

就诊症状：婴儿1个月或在7-8周时开始出现眼球震颤和明显的畏光症；亚急性起病或者复发性心肌病；中度肥胖，胰岛素抵抗，高胰岛素血症，低高密度胆固醇和高血浆甘油三酯血症；肾功能衰竭；非酒精性肝硬化；反酸，呕吐；甲状腺功能不全；身材发育矮小；颈椎后突畸形；慢性阻塞性肺疾病。概述：CarlHenryAlström于1907年出生于瑞典的斯特罗斯市，他52岁时候发现一个13岁的女孩及其两个表弟均具有进行性视网膜退变，肥胖，神经性耳聋和胰岛素抵抗等临床表现(1)。他发现这些患者的早发耳聋和智力低下的症状和遗传方式与劳-穆-巴-比综合征（Laurence–Moon–Bardet–Biedlsyndrome）患者显著不同，意识到他发现的是一种新的疾病。阿尔斯特雷姆对此综合征进行细致且详细的描述，后人为了纪念他，便用他的名字对此疾病命名。诊断：卡尔.亨利. 阿尔斯特雷姆最开始对此类综合征的进行描述和鉴别主要依靠对其临床症状仔细的观察和家族史分析。随着研究深入，目前开发出了针对患者的详细临床检查及基因学检测等较为全面的诊断措施。典型阿尔斯特雷姆综合征患者临床表现基本都存在ALMS1双等位基因的突变。目前发现ALMS1基因存在80个不同位点的突变，超过80%的突变位于染色体的外显子8，10，16区间治疗与预后：阿尔斯特雷姆综合症患者合并的复发性的心肌病及后期逐渐出现的糖尿病，血脂异常，肝脏或者肾脏损伤等症状发生频率决定了患者从青少年期到成年过程中需要就医的频率。心理治疗当患者一旦确诊，所有的家庭成员应该面对患者可能在不同时期出现的心理问题及适当相对应的措施的进行讨论。视力损害目前，尚未找到能治疗严重的视杆或者视锥细胞发育不良导致视力进行性损失的方法，因此让患儿学习盲文和计算机技能便非常重要。耳聋目前仍然没有方法去逆转或者防止阿尔斯特雷姆综合征患者听力下降的进展。心肌病在婴儿期患者合并心肌病时，快速找到引起患者心衰的原因，及时给患者吸氧，利尿和必要时给予呼吸机机械通气治疗对患者至关重要。一般来说，除非患者还合并心脏其他的先天性缺陷，否则患者的心肌病能经过上述措施后能逐渐恢复。代谢性疾病从儿童期开始的严重的胰岛素抵抗是阿尔斯特雷姆综合征患者显著的特点，目前认为这与纤毛异常导致细胞内微管功能障碍有关。动脉硬化由于患者细胞内微管运输减慢可以导致中间代谢受损，而且常同时合并糖尿病，肝肾纤维化，因此患者服用他汀类药物时要十分谨慎。脂肪肝，肝纤维化和肝硬化目前没有关于此综合征的肝脏并发症很好的治疗方法。当患者合并门静脉曲张出血时，则需要利用b受体阻滞剂或者胃镜止血和经颈静脉分流术减轻患者的门脉高压（TIPS）。运动系统脊柱后突导致下位肋骨与髂嵴相摩擦，扁平足由此引起的生物力学异常而导致肌肉痉挛和脊柱炎等可以导致患者慢性疼痛。上述原因导致的疼痛可以使用鞋垫，体育锻炼和止痛药等方法进行治疗。有关于脊柱侧弯矫形手术和严重脊柱炎手术成功报道的案例。目前阿尔斯特雷姆综合征的研究不断取得突破，有一些新的药物正在走向临床，欢迎阿尔斯特雷姆综合征患者或者具有上述症状的但诊断不明确的患者通过好大夫找我咨询。

就诊症状：多指（趾）畸性；夜盲，接着出现畏光，同向性偏盲（中央视野缺陷）和彩色视力的缺失；肥胖；男性青春期发育延迟或生殖功能异常和女性生殖器发育异常；生长发育迟缓和认知障碍；囊性肾小管疾病，双输尿管畸形，马蹄肾和肾积水；语言功能障碍；行动笨拙和运动不协调。概述：1866年有学者报道了一个家族中的四兄妹具有视网膜发育不良，肥胖，痉挛性截瘫和认知缺陷症状。不久以后，人们把这种疾病命名为Laurence–Moon–Bardet–Biedl 综合征。之后，此综合征分又为两类： Laurence–Moon综合征（由于LaurenceMoon发现的患者家族出现痉挛性瘫痪，所以此类患常合并痉挛性瘫痪）和巴德毕氏综合征（Bardet–Biedlsyndrome，BBSsyndrome）诊断：一般来说，除非在产前或者出生后检查提示胎儿具有多指（趾）畸形或者结构性肾脏畸形而怀疑巴德毕氏综合征，否则一般不会在患者出现视锥或者视杆细胞发育不良导致的视力损伤前获得诊断。有些巴德毕氏综合征患者会出现双目增宽症，面部中间发育不全，缩颌畸形等特征性表现。目前发现了16个BBS基因，大约占临床上诊断的巴德毕氏综合征的80%。随着研究的深入，人们也逐步的阐明了此类疾病潜在的病理和病因学基础和疾病发生的初级纤毛功能不良的生物学基础。尽管不同区域致病基因有所差异，但疾病主要的致病基因是BBS1和BB10，分别占突变基因的23.2%和20%。一些基因的突变的发生似乎具有种族差异性，但是目前还没有发现某种基因突变只发生在某个特定种族的情况。尽管巴德毕氏综合征被认为是常染色体隐性遗传病，但有人发现有一些患者存在“三等位”遗传模式的情况治疗与预后：多学科共同参与是实现对此疾病的进行有效治疗的基础。巴德毕氏综合征的患者一旦出现并发症，其处理方法与普通人出现合并类似症处理方式一致。患者应该每6个月测一次血压，如果一旦发现血压升高，则检测频率应该增加。当患者常合并高血压和高血脂，应该予以降血压和降血脂的药物治疗。由于患者常合并肾脏异常，因此有必要对其至少进行一次常规的肾脏超声检查。患者尿崩很常见而且常常会被忽视，因此仔细的询问患者是否合并尿崩的相关症状很重要。因为患者常合并的是加压素无反应肾性尿崩，使用加压素对合并糖尿病的尿崩患者进行治疗的效果并不佳。当患者合并肾脏并发症时应该找肾脏专科医生就诊。有效的体重管理对防止巴德毕氏综合征相关并发症的发生至关重要（如患者特别易感的代谢综合征）。运动和饮食均可以对患者的肥胖可以进行控制。定期对患者进行生长发育和教育情况的评估对确保患者能很好的接受教育来说至关重要。但是，尽管早期的评估能帮助患者接受最好的教育，并不意味着他们今后能像正常人一样生活。许多患者合并有焦虑，抑郁或者行为异常等问题，心理治疗常能让患者获益。内分泌评估应该着重患者的糖尿病的症状体征和必要时可以进行糖耐量实验。同时也应该评估患者的甲状腺功能，血脂水平，第二性征的发育情况等。如果发现异常，可以进一步对患者垂体功能进行检测，有必要可进行激素替代治疗。根据患者的个人情况和需求，可以建议患者去口腔科就诊，评估患者牙齿拥挤，牙发育缺失等牙齿的发育异常情况，或者去心内科就诊，评估患者是否合并心肌结构异常等。目前巴德毕氏综合征的研究不断取得突破，有一些新的药物正在走向临床，欢迎巴德毕氏综合征患者或者具有上述症状的但诊断不明确的患者通过好大夫找我咨询。