祁伟祥医生的科普号

放射治疗作为肿瘤综合治疗的三大组成部分之一，是一门专业性极强，实践操作广泛，涉及多瘤种综合诊治，紧密结合前沿研究并不断发展更新的临床学科。现代调强放疗时代，精准实施放疗高度依赖于医生的临床专业技能。对于刚刚迈入这一领域和正在临床实践的放疗年轻医师们来说，如何迅速承担起放疗医师的临床角色，准确把握住专业领域的前沿脉搏，并高效运用于临床实践至关重要，有一本易学，易懂，易用的参考书至关重要。上海交通大学医学院附属瑞金医院放射治疗科祁伟祥教授副主编的“肿瘤精准放疗丛书”及瑞金医院毕业后教育丛书第一册《常见肿瘤调强放疗案例示范》正式与大家见面了。放射治疗是循证医学指导下的发展式学科，从居里夫人发现镭时的惊鸿一瞥，从二维时代的雾里看花，到现代光子/质子调强时代的雕刻式放疗，放疗的技术迅猛发展，放疗临床实践也不断受到前沿研究结果的挑战和重构，直至建立并推广形成崭新的决策。历史长河里这一路走来的伟大研究你是否熟知？临床实践的转变因何而起？《常见肿瘤调强放疗案例示范》告诉你答案。 对改变临床实践的重要前沿研究进行全面梳理，辅以重要研究结果及结论，努力讲好每一种决策背后的故事，帮助年轻医生在亚专业方向进行深耕细挖，培养前瞻性宏观眼光，立足历史方能放眼未来，力求让每一位年轻医师“知道怎么做，更知道为什么这么做”。常见肿瘤调强放疗案例示范 https://weidian.com/item.html?itemID=7244772304

食管癌是全球常见恶性消化道肿瘤之一。据国际癌症研究机构报告显示：2018年全球食管癌新发病例数为572，034人，死亡例数为508，585人，位居全球恶性肿瘤发病率第7位，死亡率第6位[1]。食管癌的发病率存在显著的地域差异，超过80%的食管癌发生在发展中国家。我国是食管癌高发区，据全球癌症统计报告数据显示，我国食管癌发病率和死亡率均居世界首位[2]。在我国，食管癌的发病呈明显的地区差异，一定地域内的绝对高发与周边地区的相对低发形成鲜明对照，构成我国食管癌最典型的流行病学特征。同时，我国食管癌的最常见病理类型约90%为鳞癌。过去几十年，食管癌的治疗以单纯手术治疗为主，其较高的局部复发和远处转移率，促使研究者探索多学科综合治疗。东西方国家在食管癌的治疗模式上有区别，但目前大家已达成的共识是：单纯手术治疗不应继续作为食管癌的标准治疗模式，应根据循证医学证据，合理运用手术、放疗、化疗等有效手段。然而，对于接受放射治疗的食管癌患者，多学科诊疗策略对其预后的影响，目前缺乏相关的临床数据。因此，瑞金医院胸部肿瘤组研究团队回顾总结了2015-2017年接受放射治疗的212例食管癌患者，其中157例接受过多学科讨论，55例未接受多学科讨论。接受MDT讨论的食管癌患者，总生存显著好于未接受MDT讨论的食管癌患者多因素回归分析结果显示：多学科讨论是食管癌患者预后的独立预后因素。

人表皮生长因子受体(HER)-2高表达见于25%～30%的乳腺癌患者,其与乳腺癌的不良预后相关。随着抗HER-2药物（曲妥珠单抗）的应用，明显提高HER-2阳性乳腺癌患者的总生存时间。因此，抗HER-2治疗已被美国国家综合癌症网络(NCCN)指南推荐为早,晚期乳腺癌的标准治疗方案.美国食品药品管理局(FDA)批准临床使用的抗HER-2药物包括曲妥珠单抗,帕妥珠单抗,拉帕替尼,曲妥珠单抗-DM1等。近年来多项大型III期随机对照研究显示：双药联合抗HER-2治疗（帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗，拉帕提尼联合曲妥珠单抗等）较单用曲妥珠单抗疗效更佳。然而，与单药赫赛汀抗HER-2治疗相比，联合抗HER-2治疗是否会进一步增加乳腺癌患者发生心脏毒性事件的风险，目前仍不清楚。最新来至瑞金医院放射治疗科研究团队的一项最新研究成果为我们提供了答案。该研究共纳入15项前瞻性随机对照临床研究共7184例乳腺癌患者。结果显示：双药抗HER-2治疗较单药抗HER-2治疗相比，其发生心脏LVEF降低的风险显著增高20%，差异有统计学意义，（OR值：1.20，95% CI, 1.02-1.41, P = .031)。同时， 双药抗HER-2治疗显著增加患者发生充血性心力衰竭的风险（ OR of 1.45，95% CI, 1.00-2.11, P = .049).目前在乳腺癌多学科综合治疗背景下，各种心脏毒性药物的使用进一步增加了患者发生心脏毒性事件的风险。因此，对于HER-2阳性乳腺癌患者如何选择抗HER-2治疗方案，以及如何早期监测抗HER-2治疗所致心脏毒性并给与及时的药物干预治疗，是目前乳腺癌临床研究的热点之一。

乳腺癌患者采用腋窝淋巴结清扫后可能会产生的不良反应，主要包括术后上肢淋巴水肿和腋神经损伤。而乳腺癌保乳术后患者常规要进行全乳腺的外照射治疗以及瘤床加量放疗。而区域淋巴引流区的外照射治疗则会加重患者上肢淋巴损伤，同时放疗也可产生腋神经的损伤，从而严重应用乳腺癌患者术后的生活质量。因此，目前对于腋窝淋巴结1-3枚（N1）的早期中危保乳术后患者是否常规给与区域淋巴引流区外照射治疗仍存在较大争议。我们的研究结果显示，并非所有的早期中危保乳术后辅助化疗后人群可以从区域淋巴引流区放疗联合全乳放疗中获益，而需采用个体化的临床基因模型来筛选从区域淋巴引流区放疗获益人群。

食管癌是全球常见恶性消化道肿瘤之一。据国际癌症研究机构报告显示：2018年全球食管癌新发病例数为572，034人，死亡例数为508，585人，位居全球恶性肿瘤发病率第7位，死亡率第6位。我国是食管癌高发区，据全球癌症统计报告数据显示，我国食管癌发病率和死亡率均居世界首位。大约有1/3食管癌患者在确诊时属于局部晚期，手术切除具有一定的难度，而非手术治疗的疗效极差，需要行综合治疗，术前新辅助治疗是目前的研究热点。目前新辅助治疗的模式，主要有术前放疗、术前化疗和术前放化疗。术前同步放化疗是目前为止循证证据最多、应用最成熟的新辅助治疗模式。术前行同步放化疗，可以达到局部和远地兼顾、放化疗互相增敏的作用，理论上为最优的综合模式。其中具有里程碑式意义的是来自荷兰的CROSS研究，共入组366例患者，术前同步放化疗对比单独手术的R0切除率为92%对69%（P＜0.001），pCR率为29%，中位生存期为48.6个月对24.0个月，3年生存率为58%对44%，5年生存率为47%对33%（P＝0.003）。基于上述循证医学证据，目前ESMO指南和NCCN指南均推荐对局部晚期可切除鳞癌患者采用术前同步放化疗，而对腺癌患者可考虑行术前化疗。在2019年美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会（ASCO GI）上公布了免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗二线治疗晚期或转移性食管或食管胃交界癌的KEYNOTE-181III期随机对照临床研究，结果显示帕博利珠单抗二线治疗可显著改善PD-L1 CPS≥10%的晚期食管癌患者的OS，且安全性更好。对于在新辅助放化疗基础上增加免疫检查点抑制剂治疗能否进一步提高食管癌患者pCR率（病理完全缓解，即术后病理组织查见不到存活肿瘤细胞）目前仍不清楚，基于此，瑞金医院胸外科团队和放射治疗科团队联合发起了一项新辅助放化疗联合免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗新辅助治疗可切除食管癌的IB期前瞻性临床研究，目前已经完成入组患者的80%，即将关闭研究患者入组。从入组患者初步的研究结果显示，接受新辅助放化疗联合免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗治疗的患者，其术后pCR率达到甚至超过50%，较单纯新辅助放化疗提高近20%，显示出令人惊喜的结果，期待该研究的最终结果公布。以下为其中一例入组患者治疗前后的PET/CT：可以看到治疗前后食管病灶较前明显缩小，代谢减低；术后病理结果提示患者病理完全缓解（pCR），原发灶和淋巴结均未见肿瘤细胞；TRG评分0分；该患者肿瘤细胞完全消失，已经达到肿瘤根治，因此不需要进一步的辅助化疗或其他后续治疗，定期随访即可。

癌症晚期常发生骨转移，有时会导致严重的骨骼病变，包括骨疼痛、高钙血症、病理性骨折、骨髓压迫等骨相关事件（skeletal related event，SRE），严重影响患者的生活质量。及时有效的治疗对于预防病理性骨折，缓解疼痛，改善活动能力，提高生活质量和延长生存期都有重要意义。双膦酸盐是一种特异性作用于骨的化合物，能抑制因破骨活性增加而导致的骨吸收，是目前治疗高钙血症的标准治疗药物，并已经成为治疗恶性肿瘤骨转移的主要药物。但是应用唑来膦酸治疗后，有一小部分患者后会出现严重的毒性反应：颌骨骨坏死；目前对于唑来膦酸所致颌骨骨坏死仍缺乏有效的治疗措施，重在预防。因此探讨唑来膦酸所致颌骨骨坏死的高危因素具有重要的临床研究。来至上海交通大学医学院附属瑞金医院放射治疗科祁伟祥等研究团队分析了2214晚期骨转移癌接受唑来膦酸治疗的患者，结果提示唑来膦酸相关的颌骨骨坏死与唑来膦酸应用时间，贫血，及年龄密切相关。

当地时间9月15日~18日，第61届美国放射肿瘤学会（ASTRO）年会在美国芝加哥顺利召开。作为世界放射肿瘤学界的重要学术会议，今年有超过11,000名来自世界各地的专家学者汇聚一堂，探讨学术前沿，分享诊疗经验。本报特邀不同领域的参会专家，解读本次会议的研究热点，今天我们邀请的是上海交通大学医学院附属瑞金医院祁伟祥医生，介绍食管癌的相关研究。质子放射治疗是目前国际公认的尖端放疗技术之一。与常规光子放疗相比，质子放疗具有放射物理学和生物学两方面优势，①质子射线的物理特征是具有布拉格峰（Bragg峰），即质子射线进入人体后剂量释放不多，当射线到达肿瘤深度时能量集中释放，形成一个高剂量峰即“布拉格峰”，实现对肿瘤病灶的“定向爆破”。这种物理剂量分布特点能够给与肿瘤比较高的放射治疗，而对肿瘤周围正常的组织和器官的剂量明显少于光子放疗；②在放射生物学方面，作为低线性能量传递（LET）射线，质子放疗杀灭肿瘤的效果是光子的1.2倍，具有更高的杀伤肿瘤细胞效能。质子和碳离子放射剂量的分布自1954年质子治疗首次应用于临床以来，随着计算机技术和放射物理学的进步，质子放疗技术在国际上迅猛发展。根据国际粒子线治疗协同组织（PTCOG）统计，截至2019年9月，全世界的质子治疗中心已经超过70家。作为全球放射肿瘤界最重要的年度会议，本届ASTRO年会上，质子治疗常见恶性肿瘤（包括肺癌，食管癌，胶质瘤等）的前瞻性临床研究是年会关注的热点话题。本文主要针对食管癌质子放射治疗的两项前瞻性临床研究进行阐述。研究一食管鳞癌质子同步放化疗最佳放疗剂量的探索研究背景发表于1992年的RTOG85-01试验，奠定了同步放化疗作为不能手术的食管癌的标准治疗方案的地位。随后，美国放射协作组的一项RTOG94-05研究对比了同步放化疗高剂量放疗组(64.8 Gy/36 Fx)与标准剂量放疗组（50.4 Gy/28 Fx）治疗局部晚期食管癌疗效的Ⅲ期随机对照研究，研究显示增加局部放疗的剂量，并不能提高远期生存率，反而增加毒性反应。因此，在西方国家，食管癌根治性同步放化疗时标准放疗剂量为50.4 Gy／28 Fx。剂量体积直方图参数的比较质子放疗较常规放疗可显著降低周围正常组织的毒性反应，因此，来自日本国立癌症研究中心的学者开展了这项前瞻性Ⅰ期剂量递增研究，探索食管癌质子同步放化疗的最佳剂量。研究方法研究纳入经病理确诊的ⅠB/Ⅱ/Ⅲ（non-T4）期食管鳞癌患者。放疗均采用常规剂量分割方式并使用质子调强放射治疗（IMPT）技术。所有患者均接受放疗期间每4周1次的顺铂75 mg/m2联合5-FU 1000 mg/m2×4天的同步化疗。共有2个剂量等级，第一梯度剂量为：60 GyE/30 Fx;第二梯度剂量为：66 GyE/33 Fx; 按照“6＋6”原则，最终共有12例患者进入剂量递增试验。主要研究终点为质子治疗引起剂量限值毒性反应，次要研究终点为晚期毒性反应和临床完全缓解率。研究结果12例患者纳入本研究。所有入组患者按照预定的治疗方案完成治疗，没有1例3级以上毒性反应或治疗中断，常见急性毒性反应主要是食管炎和放射性皮炎，无2级以上的晚期毒性反应；临床缓解率达到75%。2级急性和晚期毒性反应结论总剂量66 GyE/33 Fx的质子同步放化疗是治疗食管鳞癌患者的一个可行方案，但仍需要多中心前瞻性大样本的临床研究证实。笔者点评食管癌作为最常见的消化道恶性肿瘤之一，发病范围分布广泛，世界各地均有报道。但食管癌的发病率呈明显的地区差异，以东亚地区最为多见，欧美等发达国家相对较少。同时，食管癌病理类型在地域上也存在差异，欧美国家以腺癌为主流类型，约占70%~80%，且多为食管下段肿瘤。而鳞癌在东亚地区更为多见，占比约为90%，其最常发生在食管中上段。目前有关于食管癌质子治疗的临床研究数据主要来源于欧美国家，但食管癌的流行病学在欧美和东亚地区存在很大差异，因此这些临床数据能否适用于亚洲食管鳞癌患者人群仍存在争议。在今年的ASTRO会议上，这项来自日本国立癌症中心的前瞻性Ⅰ期剂量递增研究首次在亚洲食管鳞癌患者人群中探索了最佳质子同步放化疗剂量，结果表明质子同步放化疗剂量（66 GyE/33 Fx）治疗食管鳞癌安全有效，无3级以上毒性反应发生，但其疗效观察仍需长期的随访结果。研究二食管癌质子放疗对比光子放疗随机对照临床ⅡB期研究（NCT01512589）研究背景与常规光子放疗相比，质子放疗在放射物理学和生物学方面具有优势，但这种理论上的优势能否转化为临床优势，目前缺乏前瞻性随机对照临床研究的证实。在今年的ASTRO年会上，美国MD安德森癌症中心的研究者汇报了这项比较食管癌质子放疗对比光子放疗的随机对照临床ⅡB期研究，研究主要探讨了两组患者在总的毒性反应（TTB）和无疾病进展生存（PFS）方面的差异。研究方法经病理确诊的Ⅰ-Ⅲ期食管鳞癌患者随机分为质子放疗组和光子放疗组，并根据患者是否接受诱导化疗（yes/no），病理组织学类型（腺癌/鳞癌），能否手术切除（yes/no）及年龄（＜65/≥65）进行分层。放疗均采用常规剂量分割方式，质子放疗组应用质子调强放射治疗技术（PBT组）给予50.4 CGE/28 Fx剂量；光子放疗组使用光子调强放射治疗技术（IMPT组）给予50.4 Gy/28 Fx剂量。主要研究终点为TTB和PFS；次要研究终点为总生存（OS）和生活质量评分（QoL）。研究结果2012年4月~2019年11月，共计145例患者进入随机分组，中位随访时间为44.1个月。质子放疗组（73例）较光子放疗组（72例）显著降低TTB[IMRT 39.9（95% DI：26.2-54.9）比PBT 17.4 (95%DI:10.5-25.0)]。在严重毒性反应方面，IMRT组有3例5级毒性反应，而PBT组无5级毒性反应发生。另外，质子放疗组和光子放疗组的PFS无统计学差异（中位PFS 28.5m比18.1m, P=0.58）。次要研究终点OS和QoL，质子放疗组和光子放疗组均无统计学差异。结论与常规光子相比，质子放疗可以显著降低食管癌患者的TTB，同时两组患者在PFS，OS及QoL方面均无明显统计学差异。笔者点评与常规光子放疗相比，尽管质子放疗在理论上具有放射物理学和生物学两方面的优势，但这些理论优势能否转化为临床获益，目前仍缺乏高质量的前瞻性随机对照临床研究证据支持。这项比较光子放疗和质子放疗在食管癌中疗效和毒性反应的头对头随机对照临床研究证实了质子放疗较常规光子放疗可显著降低TTB，同时两组患者的OS和PFS无显著的统计学差异。基于此项临床研究结果，目前该研究组正在开展一项前瞻性临床Ⅲ期研究（NRG-GI006），比较质子放疗和光子放疗的疗效和毒副反应差异，这将为食管癌质子治疗提供更加可靠的循证医学证据。作者 | 祁伟祥 高云生 陈佳艺（上海交通大学医学院附属瑞金医院）

随着淋巴细胞减少对多种癌症预后负面影响的证据不断积累，放疗所致淋巴细胞减少（radiationtherapy-inducedlymphopenia,RTL）日益受到肿瘤学界关注[6-10]。在免疫治疗时代之前，多项研究已探讨食管鳞癌（ESCC）患者放疗期间淋巴细胞相关危及器官（lymphocyte-relatedorgansatrisk,LOARs）的剂量-体积参数与淋巴细胞减少的关系。方鹏等[11]研究发现，接受三联疗法（手术+新辅助放化疗）的食管癌患者中，新辅助放化疗（nCRT）期间较高的绝对淋巴细胞计数（absolutelymphocytecount,ALC）水平与更高的病理完全缓解（pCR）率相关。TsengI.等[12]近期研究表明，在ESCC根治性同步放化疗中，减少脾脏和骨髓照射剂量联合降低免疫细胞估算辐射剂量（estimatedradiationdosestoimmunecells,EDIC）可协同降低4级淋巴细胞减少发生率。在免疫治疗时代，程晓等[13]通过回顾性研究发现，根治性放化疗联合免疫检查点抑制剂（ICIs）可减缓放疗期间ALC下降趋势，并可能延长生存期；同时证实低ALC水平仍是ESCC患者无进展生存的独立预后因素。然而，目前尚缺乏研究比较帕博利珠单抗联合nCRT与单纯nCRT治疗期间ALC动态变化的差异，以及ALC最低值与新辅助治疗背景下pCR率及生存结局的关联。此外，关于新辅助放化疗期间剂量学参数对4级（G4）淋巴细胞减少的影响仍缺乏高质量证据。本研究基于前瞻性队列，旨在阐明ESCC患者接受含/不含帕博利珠单抗的nCRT治疗期间ALC变化特征，建立胸部放疗中LOARs的剂量限值以降低RTL风险，从而在免疫治疗时代最大化放疗的免疫调节作用。本研究从前瞻性队列中纳入216例接受新辅助放化疗（nCRT）的食管鳞癌患者（含帕博利珠单抗组144例，单纯nCRT组72例）。监测治疗期间每周及治疗后1个月的绝对淋巴细胞计数（ALC），勾画淋巴细胞相关危及器官（LOARs），并通过线性与逻辑回归分析4级淋巴细胞减少（G4，定义为ALC<0.2×10⁹/L）及其最低值（ALCnadir）与临床/剂量体积参数的关系，利用受试者工作特征（ROC）曲线确定最佳剂量限值。35例患者（16.2%）在nCRT期间发生G4淋巴细胞减少。与单纯nCRT相比，联合帕博利珠单抗可显著改善治疗后1个月的ALC恢复（p=0.0003），但治疗期间其他时间点ALC及最低值无组间差异。198例患者最终接受手术，总体病理完全缓解（pCR）率为49.5%（98例），其中联合组为50.4%（68/135例），单纯组为47.6%（30/63例）（p=0.94）。pCR组ALC最低值显著高于非pCR组（p=0.0003）。多变量分析显示，胸椎体（TVB）平均剂量及V5、V10、V20，心肺平均剂量，肋骨平均剂量，全身平均剂量，脾脏平均剂量及V5、V10、V20与G4淋巴细胞减少显著相关。剂量学验证表明，光子或质子调强放疗可在不影响临床目标的前提下实现LOARs保护。帕博利珠单抗联合nCRT可促进治疗后淋巴细胞恢复。ALC最低值与新辅助治疗后的pCR率及无复发生存期（RFS）显著相关。免疫治疗时代，采用先进放疗技术保护LOARs或可降低淋巴细胞减少风险并提升治疗应答。

近年来，影像组学（通过高通量数据提取算法将医学影像转化为高维度、可挖掘的定量影像特征）在提升生存结局预测精度方面展现出潜力。然而，现有影像组学模型因标准不统一、方法异质性及缺乏质量控制或外部验证等局限，尚未广泛应用于临床实践。因此，影像组学指导癌症治疗策略的临床应用仍需深入探索。WangJ.等[8]研究证实，基于治疗前CT影像组学特征联合临床指标构建的机器学习模型可精准预测食管鳞癌患者新辅助放化疗（nCRT）后的治疗反应，测试集AUC达0.891（95%CI:0.823–0.950）。FroodR.等[9]发现，基于治疗前FDGPET-CT构建的模型可预测食管鳞癌患者生存结局，训练集与外部验证集的c指数均为0.7。然而，多模态影像组学特征是否优于单一维度模型仍不明确，且何种机器学习算法能最优筛选影像组学特征亦有待探索。本研究共纳入126例ESCC患者的临床资料进行分析。从18F-FDGPET及增强计划CT影像中提取影像组学特征，采用支持向量机（SVM）、随机森林（RF）、极限梯度提升（XGB）和逻辑回归（LR）四种机器学习算法，通过k折交叉验证预测nCRT联合抗PD-1抑制剂治疗后的病理完全缓解（pCR），并通过受试者工作特征（ROC）曲线评估模型性能。共提取842个影像组学特征。在四种算法中，SVM模型在测试集表现最佳：PET模型（AUC:0.775）、CT模型（AUC:0.710）及临床模型（AUC:0.722）。多模态联合模型中，18F-FDGPET、CT影像组学特征联合临床指标的SVM模型预测效能最优，测试集AUC达0.852，显著高于单一模态模型（各类算法中AUC范围为0.716-0.775）。基于18F-FDGPET及增强计划CT影像组学特征的机器学习模型可有效预测ESCC患者nCRT联合抗PD-1抑制剂治疗后的pCR。相较于单一模态，多模态影像组学特征与临床指标的融合模型具有更优的预测效能。