武宁医生的科普号

肺癌作为发病率最高的恶性肿瘤，已成为人类因癌症死亡的主要原因。肺癌按照组织病理学类型的差异，分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）两大类，以非小细胞肺癌更为常见。尽管小细胞肺癌在肺癌中所占的比例仅约15%，但是，由于小细胞肺癌的细胞体积小、分化程度差、生长增殖速度快，非常容易侵犯血管和淋巴管而发生其它部位的转移，是一种极具侵略性的肺癌，大约2/3的小细胞肺癌患者，确诊的时候已是广泛期，无法进行根治性的手术切除。 近些年来，在肺癌治疗领域，新的治疗药物和方法层出不穷，尤其是针对不同驱动基因突变的多种靶向药物的问世，使得很多非小细胞肺癌患者无论是生活质量，还是生存时间，都有了显著改善，但是，对小细胞肺癌的治疗却一直没有重大突破。近30年来，对于占小细胞肺癌75%的广泛期患者，首选治疗方案始终是化疗。尽管多数小细胞肺癌对化疗药物的初始反应较好，但疗效维持时间短，在治疗后6个月内复发的概率很高，且一旦出现复发，小细胞肺癌常常会快速恶化，后续治疗的效果较差。因此，小细胞肺癌的预后很差，患者的平均寿命仅有10个月左右，5年生存率只有6%。 免疫检查点抑制剂的研发成功为多种癌症患者带来了曙光，其两位发明者也因此获得了诺贝尔医学奖。免疫检查点抑制剂中的代表性药物——PD-1/PD-L1抗体已经被广泛应用到不同类型的非小细胞肺癌的治疗中，并显示出了非常好的治疗效果，使很多非小细胞肺癌患者，尤其是驱动基因阴性、不适合使用靶向药物的患者从中受益。然而，在前期的一些临床研究中，多种免疫药物对于小细胞肺癌的治疗效果却仍然不太理想，直到CASPIAN研究结果的出现。其最新临床数据证实PD-L1免疫疗法Durvalumab （中文译名“度伐利尤单抗”）联合一线化疗可提供持续的疗效获益，相比单独化疗组降低25%的死亡风险，广泛期小细胞肺癌的中位生存期已可以用“年”来计算，达到了12.9个月。 CASPIAN研究的主要目的是探索度伐利尤单抗在广泛期小细胞肺癌治疗中的作用。度伐利尤单抗是一种人源性的PD-L1抗体。CASPIAN研究在全球包括美国、欧洲、南美、亚洲和中东在内的23个国家的200多个医疗中心进行，一共入组了805例刚刚确诊的广泛期小细胞肺癌患者。入组的患者按照随机的方式被分入三个治疗组，接受不同的治疗，治疗方案分别是：度伐利尤单抗联合标准化疗（依托泊苷+顺铂或卡铂）、度伐利尤单抗+tremelimumab（一种抗CTL4抗体）+化疗组，以及单独化疗。研究的目的就是比较广泛期小细胞肺癌患者对这三种不同治疗方案的反应如何，哪种方案能够使病人最后获得更长的寿命。 2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的 CASPIAN研究最新临床数据显示，经过两年多的中位随访时间，接受度伐利尤单抗联合化疗这一方案的小细胞肺癌患者，中位生存期达到了12.9个月，而单独化疗组患者的生存期为10.5个月。将这一数据进行统计学处理后，结论认为，加用度伐利尤单抗后，相比单独化疗组，可以将广泛期小细胞肺癌患者的死亡风险降低25%。数据分析还显示，度伐利尤单抗+化疗组与化疗组患者的2年生存率分别为22.2%和14.4%。度伐利尤单抗联合化疗组的患者中，有11％的患者在接受治疗24个月时仍然生存且没有出现疾病进展，而单纯化疗组患者的这一占比仅2.9％。在研究进行了24个月时，度伐利尤单抗联合化疗组中有12％的患者仍在接受度伐利尤单抗治疗，这意味着，这些患者将会有更长的生存期。另根据2019年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）公布的实验数据，接受度伐利尤单抗联合化疗的东亚人群中位总生存期更是达到了接近15个月。 抗癌药物的副作用是很多癌症患者的心中之痛，即使效果很好，如果不良反应难以承受，很多药物也难以真正的造福患者。所幸，CASPIAN研究过程中，患者出现的药物不良作用相关数据分析显示，度伐利尤单抗联合化疗组发生明显不良事件的患者比例是62.3％，而化疗组患者比例为62.8％，这提示，在化疗基础上加用度伐利尤单抗后，并没有增加不良反应的发生几率，证实了这种治疗方案的安全性和患者可承受性。 尽管上面这些数据很枯燥，对于肺癌患者和家属来说似乎仍不够令人满意，但是，这是广泛期小细胞肺癌治疗领域近30年来的重要突破，终于有了新的药物被证实可以延长这些病人的寿命了！ CASPIAN临床试验的全球主要研究者——西班牙马德里Universitario Doce de Octubre医院肿瘤科主任Luis Paz-Ares教授讲到：“广泛期小细胞肺癌患者的治疗非常具有挑战，很少有患者可以活过五年。CASPIAN试验的最新数据显示，22％的患者生存时间超过了24个月，这是非常引人注目的，也证实了度伐利尤单抗联合化疗是一种有效的治疗手段，可以为广泛期小细胞肺癌患者带来持续的获益。” 在美国和新加坡，度伐利尤单抗联合化疗已经被批准用于广泛期小细胞肺癌的初始治疗。2020年中国最具权威性的肿瘤学术机构——中国临床肿瘤学会（CSCO）也更新了关于小细胞肺癌的诊疗指南，推荐可以将度伐利尤单抗联合化疗作为广泛期小细胞肺癌的一线治疗方案。对于小细胞肺癌的治疗，尽管根据目前的结果，生存期还有待进一步的改善，值得期待的是，随着后续研究的持续开展，新的药物，新的治疗方案将不断出现，为患者创造生机。

对于确诊为中晚期非小细胞肺癌的病人，如果基因检测发现存在EGFR基因敏感突变，可以说是不幸中的万幸了，因为这意味着病人适合使用针对EGFR突变的靶向药物治疗，有效率高，效果好，而且副作用小，还不需要打针、住院，用药简单方便。 但是，当前针对EGFR敏感突变的靶向药种类很多，到底选择哪一种最合适，成了很多肺癌病人疑虑的问题。选择药物时，最重要的三项指标，无外乎药物的安全性、疗效和价格。 当前的EGFR靶向药物共有三代药物。 其中，在临床实际中应用时间最长、应用的病人数量最多、也最为大家所熟知的，是第一代EGFR靶向药物。第一代靶向药包括吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼，对非小细胞肺癌患者有着很好的疗效。这类药物中比较有代表性的靶向药物是进口原研吉非替尼。 原研吉非替尼是我国，也是全球第一个进入临床应用的肺癌靶向药物，自2005年中国上市至今应用经验已有15年，是国内医生临床使用经验最为丰富的药物，是为广大肺癌病人所熟知。临床研究的数据以及多年临床实际应用的结果都证实了原研吉非替尼可以显著改善EGFR敏感突变的晚期肺癌病人的生活质量，并延长生存期，而且不良反应的发生率低，即使发生，绝大多数都是轻度副作用，经过对症治疗后可以恢复，因此病人使用的耐受性比较好。原研吉非替尼的另一大优势在于价格。尽管是进口原研药物，但是自2017年2月起，经过国家医保谈判，原研吉非替尼就已经被纳入了国家医保药物乙类目录。2019年带量采购政策的实施和扩面，原研吉非替尼降价幅度达到76%，再经医保报销病人自己每月只需要支付几百块，已经是绝大部分患者都负担得起的进口原研靶向药了。因此，从性价比综合来看，对于EGFR敏感突变的肺癌病人，原研吉非替尼的可及性高且临床使用经验丰富。国内近些年已经有了原研吉非替尼的仿制药物，然而需要注意的是原研药与通过了一致性评价的国产仿制药虽然具有生物等效性，但在生产工艺、辅料等方面依然存在差异，临床使用中，仿制药的疗效和安全性还需要更多的数据去评估。 在国内已经上市的第二代EGFR靶向药物中有阿法替尼和达克替尼。第二代药物对于存在EGFR T790m耐药突变的肺癌是无效的，它们的适应症和第一代靶向药物差别不大，主要也是针对EGFR敏感位点突变的。在疗效维持时间上，第二代药物与第一代药物类似。但是，由于作用机制的原因，第二代药物共同的缺点是不良反应的发生率高，比第一和第三代药物的不良反应明显要严重，最常见的是皮肤黏膜损伤以及腹泻，并且因严重的皮疹、口腔或者消化道溃疡以及腹泻而被迫减药甚至停药的发生几率相对较高。在价格及临床使用经验上，相对于一代靶向药并不具有优势。 第三代靶向药物主要有奥希替尼。2017年奥希替尼即在国内上市，使一二代靶向药治疗耐药后出现T790M突变的晚期非小细胞肺癌耐药患者靶向治疗方案得到进一步延续，为耐药患者提供了解决方案，有效提升了患者的治疗效果和生存质量。且奥希替尼二线治疗已经被纳入国家医保，大大减轻了患者经济负担，医保报销后患者到手自付一个月只要花四千元左右。值得关注的是，2019年8月，奥希替尼已获批用于EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌一线治疗，获批是基于国际大型双盲临床FLAURA研究结果，数据显示，一线接受奥希替尼组的患者，中位无进展生存期高达18.9个月，中位总生存期达到38.6个月，是唯一一个单药一线治疗让EGFR突变晚期非小细胞肺癌中位总生存期超过3年的药物，同时减少了52%的脑转移进展或死亡风险，为患者带来了更长的无疾病进展生存期、总生存期和更高的生活质量。奥希替尼一线疗法目前已经在美国、欧盟和日本等超过70个国家和地区获批，并被美国《国家综合癌症网络（NCCN）非小细胞肺癌指南》、《欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南》、《Pan-Asia肺癌指南》和《日本肺癌指南》均列为EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌一线治疗的优选推荐药物。 肺癌EGFR靶向药物种类多，给病人提供了更多选择。但每种药物，由于分子结构、作用位点和机制不同，其效果、安全性也都有差异。对于肺癌的治疗，我们强调的始终是“个体化治疗”，针对每位病人的具体病情，选择最合适、也能够为病人所承受的药物，才是最好的选择。

引起深部静脉血栓形成有三个主要因素：静脉血液瘀滞、血管损伤和血液黏稠度增加。通常，导致深静脉血栓发生的危险因素往往不止一个。肥胖和长期卧床的人因为血液粘稠度高，且活动少导致血液在血管内的流动速度缓慢，而容易出现血栓；近期接受过外科手术，尤其是下肢骨科手术的病人，由于术中不可避免的会损伤血管，且手术后需要卧床及局部固定制动，发生血栓的风险也明显升高。由于重力的作用，下肢静脉血的流动相对缓慢，容易因血液瘀滞而发生血栓，尤其是久坐或长时间站立的人，下肢活动减少，会导致腿部血液流动更加缓慢，因此，深静脉血栓最常见的发生部位是下肢静脉。 下肢静脉血栓的实际发病率很高，但是因为人体的静脉系统存在很多侧枝循环通路，就好比“条条大路通罗马”，小的、局限性的血栓并不影响静脉血回流入心脏，所以80%存在下肢深静脉血栓的人并没有明显的症状。但如果血栓比较大，堵塞了静脉血管的“主干道”，使得下肢及足部的静脉血无法正常回流，就会出现一些症状。最典型的下肢静脉血栓栓塞症状是下肢红斑（或发紫）、疼痛及肿胀，有的时候会发现两条腿明显的粗细不等，患病侧因为肿胀，腿围明显增加。下肢静脉超声检查可以用来证实静脉血栓的存在。 引起血栓的危险因素越多，实际发生的可能性就越大。在众多血栓形成的高危因素中，要特别警惕的是恶性肿瘤。癌症病人多数存在血液的高凝状态，血小板增多在癌症病人中很常见，尤其是中晚期癌症，病人多数体质虚弱，平时卧床休息居多而不能勤活动，易出现血液的瘀滞和凝结成团，形成血栓。部分病人甚至是由于发现深静脉血栓，进而才诊断出癌症的。对此，我自己有深刻的体会。我一个朋友的父亲，虽然七十多岁，但身体很好，平时虽然不是健步如飞，但也基本没生过什么大病。有一段时间却总是感到左腿痛，左腿似乎肿的比右腿粗了一圈，小腿肚上紫红色的浅表静脉清晰可见。超声很快证实是左下肢深静脉血栓。由于没有明确的发生血栓的危险因素存在，我让他去做一次全身体检，抽血发现癌胚抗原（CEA）升高了近1倍!肺部CT并没有异常，于是建议胃肠镜检查，最后胃镜证实，存在中晚期胃癌！ 北京协和医院曾做过调查研究，发现引起深静脉血栓的前五位危险因素是：长期卧床、外科手术和创伤、肥胖（高脂血症）、高血压、恶性肿瘤和血红蛋白增多（并列第五）。癌症患者是发生血栓的高危人群，静脉血栓栓塞症甚至有可能是癌症的首发信号。因此，对不明原因发生深静脉血栓的病人，应警惕存在潜在的恶性肿瘤的可能性，及时进行相关的筛查。

肺大泡，在肺部影像学检查报告中很常见，也有很多人因此而就诊。肺大泡究竟是什么？是“坏”毛病吗？有什么危害？如何治疗？平时需要注意什么吗？ 要明确肺大泡是什么，首先需要了解肺脏的结构。人类的呼吸系统，是由呼吸道和肺脏组成的。上呼吸道包括鼻、鼻窦、咽和喉，是气体进入身体的门户。喉以下与气管相连，气管向下一分为二，分成左侧和右侧的主支气管，主支气管再向下逐层分支，越来越细，变成各级支气管，为下呼吸道。呼吸道其实就是我们呼吸时气体输送的管道。气体经过呼吸道最终进入肺脏，肺脏的主要结构就是肺泡。肺泡，是半球状的囊泡，外周是有上皮细胞组成的肺泡壁，中间是气体。全肺有大约3亿个肺泡，每个肺泡的直径只有0.1-0.25mm大小，按照特定的顺序排列在一起；肺泡与肺泡之间称为“肺泡隔”，隔里有毛细血管网以及各种平滑肌纤维、弹性纤维等等。肺泡与肺泡隔共同组成了肺脏。打个比方，肺泡就像一个个小小的充满空气的房间，肺泡隔就像连接各个小房间的墙壁，墙壁中除了钢筋水泥，还有水电管道在其中穿行，无数的小房间共同组成了肺脏这个大“房子”。由于肺泡很小，正常情况下，在胸部X线或胸部CT上，无法单独显影。但是，如果因为各种原因，导致肺泡隔组织破坏，“墙”破了，肺泡之间的气体相通，许多肺泡相互融合，变成一个更大的气囊，小房间变成了大房间，在做CT检查的时候被显影，就成了影像学可见的“肺大泡”。所以，肺大泡本身并不是一种疾病的名称，而只是由于各种原因而出现的肺部的一种异常的表现，所以根本无从谈“良恶性”。 多种因素都可能会导致肺大泡的形成。肺大泡多数出现于中老年人，特别是长期吸烟者或者有粉尘、有毒有害气体的接触者。随着年龄增长，肺泡隔里的弹性纤维、胶原纤维等成分会减少或老化，肺泡壁的弹性随之下降，就像人老了脸上会长皱纹一样，肺泡壁的弹性下降了，容易出现破裂和漏洞，而产生肺大泡。如果有长期的烟草或粉尘、有害气体的暴露史，这些物质都会损坏肺泡壁，引起肺大泡的形成。如果以前曾经有过肺结核、肺炎、支气管扩张等肺部疾病史，这些疾病留下的陈旧性疤痕长期牵拉周边的肺泡组织，也可能产生局部的肺大泡。还有少数人的肺大泡是先天性的，多数位于两肺尖部，可以是一个或多个，偶尔可以很大而压迫周围正常的肺。这种先天性的肺大泡最常见于瘦长体型的年轻人，男性更多见，一般要做CT才能发现。 肺大泡可以是一个，也可以是多个。相邻的肺大泡还可能会连接在一起，逐渐融合变成更大的肺大泡。总体来说，肺大泡的形成会使得可供正常气体交换的肺泡膜面积减少，损害肺脏的气体交换功能，对身体是有害的。对呼吸功能的影响达到怎样严重的程度，与肺大泡的数量及大小有关。数量越多、直径越大，则对呼吸的影响越大，人越容易出现胸闷、气短等症状。但是，在健康体检中偶然发现的肺大泡，如果数量少而且小，本人又没有明显的症状，只需要定期复查，在日常生活中注意避免吸烟或者二手烟的摄入等即可。但如果有症状，或者除了肺大泡外还合并有肺气肿等其它异常，可能需要进行肺功能测定等进一步检查。 肺大泡破裂会变成气胸，病人可能会感到突发的胸痛、胸闷、气短，伴或不伴刺激性咳嗽，需要立即到医院就诊。但除非有明确的慢性呼吸病的基础，健康体检发现的肺大泡发生破裂的概率是很低的，因此，多数肺大泡不需要针对性的治疗，实际上也没有什么专治肺大泡的药物。但如果肺大泡非常大，或者位置靠近肺的周边，尤其是肺尖，仍有破裂的可能性。肺尖部有多发先天性肺大泡的年轻小伙子，在打篮球等剧烈运动后肺大泡破裂的病例在急诊经常会遇到，需要提高警惕。如果反复发生气胸，或者经医生评估认为肺大泡破裂的风险非常大，需要针对性进行预防治疗，常用方法包括微创性肺减容术及外科切除手术。

外科手术会改变肺脏的正常生理活动，无论病人有无肺部疾病都是如此。胸腔手术，尤其是肺脏手术，由于部分肺脏切除，必然引起用于呼吸的肺组织减少，肺脏功能下降。上腹部手术对呼吸功能的影响要大于下腹部手术。腹腔手术后，病人会由于伤口疼痛、腹部加压包扎等多重原因，改变呼吸运动的方式以及呼吸的深度，从而使得肺脏容积减少，每次呼吸时摄入的氧气减少。一些上腹部手术还会由于对横膈的刺激，引起反应性的胸腔积液，进一步减少肺脏容积。 如果一名患者需要进行外科手术，尤其是胸腹腔较大的手术，术前一定要进行肺功能评估。术前肺功能评估的目的，就是为了尽可能地保护病人的安全，保障外科手术的顺利实施，而且减少或避免术中及术后并发症的出现。 常见的手术后肺部并发症是肺不张和肺部感染。 肺不张：外科手术后病人由于处于卧床状态，活动减少，且由于对于伤口疼痛的惧怕而不敢咳嗽，呼吸道的分泌物容易潴留在深部气道中。当分泌物潴留明显堵塞了支气管，就会造成局部肺不张。术后肺不张的范围可能是微小的，也可能出现肺段、肺叶，乃至全肺都出现肺不张。如果病人本身高龄、瘦弱，且合并有慢性气道疾病，出现手术后肺不张的几率会明显增加。肺不张的面积较大时，病人就会因气体交换不足而出现缺氧。 肺部感染：肺部分泌物潴留本身就是导致肺部感染发生的主要诱因之一。痰液不能有效排出，就成了各种病原菌、微生物的天然培养基。此外，手术后如果没有做好充分的液体及营养补充，病人无法进行有效咳嗽，加之长期卧床和镇痛剂、镇静剂的使用，都是肺部继发感染的诱发因素。 此外，由于疾病本身、麻醉实施及手术等因素，还有病人术中或者术后可能出现急性呼吸衰竭、ARDS等严重并发症，都与病人术前本身的基础肺脏条件和肺功能状态有关系。长期吸烟者、肥胖者以及年龄，对于手术相关肺部并发症的发生与否，也都有较大的影响。 外科手术前进行各种评估，目的都是保障病人的安全。即使经过评估可以进行手术，术前尽早戒烟、进行适当的呼吸功能锻炼，术后在身体允许的条件下鼓励适当咳嗽、促进痰液排出、有效控制疼痛、适当活动等等，都有助于减少手术相关并发症的发生几率。