张恩圆医生的科普号

冠心病患者除了抗栓，改善循环，改善心肌代谢，以及尽可能延缓甚至逆转心脏结构重塑，围术期及后续的调脂治疗也尤为重要。 他汀类药物除了能降低TC、LDL-C、TG水平和升高HDL-C水平外，还能稳定斑块，减轻斑块炎症，改善内皮功能，减少血小板性血栓沉积，降低基质金属蛋白酶活性，减少斑块血栓因子产生，防止组织因子释放。因此应该及早应用，长期维持。 由于亚洲及我国研究结果均显示PCI术前使用负荷剂量他汀类药物不优于常规剂量，2016年中国PCI指南不建议PCI术前使用负荷剂量他汀类药物 ；但是对于所有无禁忌证的STEMI 患者入院后应尽早开始他汀类药物治疗，且无需考虑胆固醇水平。 他汀类药物治疗的益处不仅见于胆固醇水平升高患者，也见于胆固醇水平正常的冠心病患者。所有心肌梗死后患者都应使用他汀类药物，将LDL-C 水平控制在 1.8 mmol/L（70 mg/dl）以下，对于基础 LDL-C 在 1.8 ～ 3.5 mmol/L 的患者应将其降低 50% 以上，在已达到他汀最大耐受剂量的情况下，如果 LDL-C 仍未达标，如高危患者 LDL-C ＞1.8 mmol/L（70 mg/dl），应加用其他调脂药物。 2016 年公布GAUSS-3 研究结果证实新型PCSK-9 抑制剂降低 LDL-C 的作用远胜于传统的他汀替代药依折麦布，同时 PCSK-9 抑制剂所引起的肌肉症状发生率更低，至于远期效果仍需进一步研究。2017 年 ACC 年会上 FOURIER 初步阳性研究结果的公布，更进一步证实 PCSK-9 的强效降脂效果，可降低 LDL-C 约 60%，中位随访 2.2 年后，主要和次要终点事件均显著降低，临床心血管获益； 对于动脉粥样硬化性心血管疾病患者可从 LDL-C持续降低至低于目标值中获益。2016 年 ESC 指南推荐，对于顽固型高胆固醇血症者可给予联合治疗，其中他汀类药物仍为一线药物，可联合依折麦布，二者联合治疗后仍有较高水平的 LDL-C者，可考虑应用 PCSK-9 抑制剂 ；若 ACS 患者存在他汀类药物应用禁忌，可单独用 PCSK-9 抑制剂或 PCSK-9 抑制剂联合依折麦布（2016 ESC，Ⅱ a/C）；ACS 发生 4 ～ 6 周后应重新检测血脂，评估是否达到 LDL-C 靶目标； 在使用调脂药物的同时，2016 年 ESC 血脂指南更重视对健康生活方式的改善、饮食营养的平衡以及疾病的预防。 临床常用他汀类药物有瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀及氟伐他汀。临床常用他汀类药物有瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀及氟伐他汀。其他调脂类药物包括 ：贝特类药物、缓释烟酸（不再推荐烟酸升高 HDL-C 水平）、胆固醇吸收抑制剂依折麦布、PCSK-9 抑制剂（已被批准用于家族性高胆固醇血症治疗，且 2016 年 ESC 血脂指南推荐级别为Ⅱ b/C）等。

我国冠心病的发病率和死亡率急剧上升，近年来冠心病的新发病人数大约在75万左右，且发病有年轻化趋势，冠心病不再是一种专属老年人的慢性病。冠心病之所以高发，与现代人的生活习惯和饮食结构改变有很大的关系。高血压、高血脂、高血糖、高尿酸，冠心病家族史，长期有不良的生活方式如吸烟、熬夜，超重或肥胖等是冠心病的高危因素。如果具备了两个或以上高危因素的人群，在活动后经常感觉胸闷、胸痛、缓不过气，休息之后有所好转，需要警惕是冠心病。“血糖、血脂、尿酸就像是这条河流里面的‘杂质’。正常的血管内壁是光滑的，随着‘杂质’数量增多沉积在血管壁上，会逐渐形成动脉粥样硬化斑块。”动脉粥样硬化斑块就像是“定时炸弹”，随时可能破裂，堵塞血管，当斑块破裂，血管内周围血液的血小板就会“聚集”过来堵着缺口，形成血栓，血液无法流动，引发急性心肌梗死甚至是猝死。 冠心病患者用药“ABCD”原则：A是指阿司匹林，B是β-受体阻断剂和降压药物，C是降胆固醇药物，D是降糖药物。 阿司匹林要长期服用：只要没有禁忌症，终身服用阿司匹林可预防血栓和早期冠心病形成。服用阿司匹林的有效剂量是75～150毫克，在饭前空腹使用。对阿司匹林过敏或不能应用者，氯吡格雷可作为替代治疗。 β-受体阻断剂不能随便停用：β-受体阻断剂可减少心跳次数，降低心肌耗氧量，预防心肌缺血、缓解心绞痛发作。不过，服用β-受体阻断剂时切忌随意停药，否则容易引起心绞痛，严重者可能会诱发心肌梗死。降压治疗减少心梗和猝死：由于高血压也是引起心梗的高危因素，所以，降压药物的治疗可以减少心梗或猝死的发生。 他汀可抗动脉粥样硬化治疗：血脂中的胆固醇升高是导致冠心病的重要危险因素，他汀类药物可以降低胆固醇，抗动脉粥样硬化，减少心梗和猝死的发生。在控制饮食基础上，积极的长期应用他汀药物，可减少心病的患病率，显著减少致死或非致死性心肌梗死的发生、显著减少冠心病的致死率和致残率。如无禁忌证，长期使用他汀类药物，使LDL-C降至

常用的倍他受体阻滞剂有美托洛尔和比索洛尔。另外还有口服的卡维地洛、阿罗洛尔以及静脉应用的艾司洛尔。 下面介绍一下目前常用的前两种并做简单比较。 肾上腺素受体分布于大部分交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上，其受体分为 3 种类型， 即β1受体、β2受体和β3受体。β1受体主要分布于心肌， 可激动引起心率和心肌收缩力增加；β2受体存在于支气管和血管平滑肌， 可激动引起支气管扩张、血管舒张、内脏平滑肌松弛等；β3受体主要存在于脂肪细胞上，可激动引起脂肪分解。这些效应均可被 β受体阻滞剂所阻断和拮抗。 β受体阻滞剂可分为3类：①非选择性的β受体阻滞剂，同时阻断β1和β2受体，如普萘洛尔等；②选择性的β受体阻滞剂，对β2受体影响小或几乎无影响，如美托洛尔、 比索洛尔等；③阻断α1和β受体，如卡维地洛。 比索洛尔通用名称是富马酸比索洛尔片比索洛尔，主要成分为富马酸比索洛尔，适应症高血压、冠心病（心绞痛），在使用前，需要遵医嘱接受ACE抑制剂、利尿剂和选择性使用强心甙类药物治疗。比索洛尔对支气管和血管平滑肌的β1－受体有高亲和力，对支气管和血管平滑肌和调节代谢的β2－受体仅有很低的亲和力。比索洛尔是一种高选择性的β1－肾上腺受体拮抗剂，无内在拟交感活性和膜稳定活性。比索洛尔通常在2周后达到最大抗高血压效应。比索洛尔的血浆蛋白结合率约为30%，分布容积为3.5升/公斤，总清除率约为15升/小时。 琥珀酸美托洛尔缓释片，适应症为高血压。心绞痛。伴有左心室收缩功能异常的症状稳定的慢性心力衰竭。在症状稳定的心力衰竭中，与血管紧张素转化酶抑制剂、利尿剂、也许还有洋地黄类药物联合治疗。患者患有稳定性慢性心力衰竭，至少在最近6周未发生过急性心力衰竭，且至少在近2周未改变基本的治疗 。在某些病例，可以继续治疗或减少用量，而在另一些病例，可能需要停止治疗。对于那些能耐受更高剂量的患者，每2周可将剂量加倍，最大可至190 mg，一日一次。肾功能对清除率无明显影响，因此肾功能损害患者无需调整剂量。 比索洛尔和美托洛尔都属于心血管疾病的常用药物，可通过抑制心脏 β 肾上腺素能受体，从而减慢心率，减弱心肌收缩力，降低血压，减少心肌耗氧量和心绞痛发作，改善心脏功能，我们从下面这几点来看二者的异同。 1、受体选择性：根据受体选择性不同可将 β 受体阻滞剂分为非选择性 β 受体阻滞剂、选择性 β1 受体阻滞剂和有周围血管扩张作用的 β 受体阻滞剂。 比索洛尔和美托洛尔属于 β1 受体阻滞剂，对 β2 受体影响较小，如果 β2 受体被阻滞，就会引起支气管痉挛，引起哮喘的发生。另有研究报道 β2 受体阻滞剂还会影响糖脂代谢，会延缓使用胰岛素后血糖水平的恢复。 2、溶解性：比索洛尔为水脂双溶性 β 受体阻滞剂，既有水溶性 β 受体阻滞剂首关效应低、半衰期长的优势，又有脂溶性 β 受体阻滞剂口服吸收率高的优势。既发挥了阻断部分 β1 受体的作用，也减少了中枢神经系统不良反应。 美托洛尔属于脂溶性 β 受体阻滞剂，组织穿透力强，半衰期较短，较易进入中枢神经系统，可能会发生头痛，头晕等中枢不良反应（缓释剂型副作用相对较小，可优先选择）。 3、内在拟交感活性：某些 β 受体阻滞剂在阻断 β 受体的同时会有轻微的激动 β 受体的作用，会部分抵消自身的药理作用，又叫做内在拟交感活性。比索洛尔与美托洛尔都无内在拟交感活性。 4、主要清除器官：美托洛尔经肝脏清除，比索洛尔经肝肾双通道清除。

硝酸酯类，β受体阻滞剂以及钙离子拮抗剂是我们临床中常用的能够改善心肌缺血，缓解心绞痛的药物，但是某些患者，即使已经应用上述药物中的几种或者全部，仍然不能达到症状的完全缓解，那么除了尽可能加大药量，进一步介入治疗以外，以下几种药物也可以供临床医生及患者选择，以期达到进一步改善症状的目的。 ①三甲氧苄嗪（曲美他嗪） 能部分抑制耗氧多的游离脂肪酸氧化，促进葡萄糖氧化，利用有限的氧产生更多ATP，增加心脏收缩力 ；减少缺血再灌注时细胞内离子的改变 ：减少酸中毒及钙超载，从而达到优化线粒体能量代谢、保护心肌细胞的效果，缓解心肌缺血和心绞痛，增强患者的运动耐量。可与β受体阻滞剂等抗心肌缺血药物联用。常用剂量为 20 mg/次，每日3次，近期推出的曲美他嗪缓释剂只需每日服用两次，每次35mg，进一步提高了患者的依从性。其临床适应症为：冠脉功能不全、心绞痛、陈旧性心肌梗塞等。对伴有严重心功能不全者可与洋地黄并用。 ②伊伐布雷定 能抑制心脏去极化期 If钾离子通道，显著延长心脏动作电位的时间间隔，降低窦房结的节律性，降低静息心率和运动心率，减少心肌耗氧量。推荐用于不能耐受β受体阻滞剂的患者，或使用β受体阻滞剂后心率仍＞60次/分的患者，通常推荐起始剂量：5mg/次，2次/日。用药三至四周后，根据治疗效果，增加至7.5mg/次，2次/日。如果在治疗期间，休息时心率减少持续低于50次/分，或病人体验涉及心跳缓慢的症状，如头昏、疲劳或者血压过低，剂量必须向下调整，包括可能剂量2.5mg/次，2次/日。必须每日两次口服，例如早餐和晚餐时服用。如果心率低于50次/分，或心博徐缓症状持续，则应停止用药。 ③尼可地尔 是一种ATP敏感性钾通道开放剂，同时具有类硝酸酯作用，对于症状顽固的患者推荐使用尼可地尔。与硝酸酯类药物不同的是，尼可地尔还可治疗冠状动脉微循环障碍。常用剂量为5 mg/次，每日3次。 ④雷诺嗪 能使心肌由利用脂肪酸代谢产能变为利用葡萄糖代谢产能，使心脏能够利用氧做更多的功，并降低心绞痛发作的可能性。常用剂量为30～60 mg/次，每日3次。

酸酯类药物是改善慢性稳定性心绞痛的一线用药。硝酸酯类药物可选择性地扩张心外膜下大的传输动脉，也可预防或逆转冠状动脉的收缩或痉挛，舒张侧支循环动脉，使侧支循环血流增加，改善缺血区域的血流供应，扩张因粥样硬化而狭窄的冠状动脉。但硝酸酯类药物对微动脉不产生舒张效应。对于，其治疗的主要目标是预防和减少缺血事件的发生，提高患者生活质量。依托于2010年《硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识》及2014《硝酸酯类药物静脉应用建议》等相关指南，本指南对硝酸酯类药物应用进行如下推荐 ：短效硝酸酯类药物与β受体阻滞剂联合进行抗缺血治疗，二者可相互取长补短，相得益彰。硝酸酯类药物降低后负荷后，反射性地增加交感神经紧张度，引起心动过速，β受体阻滞剂可予以抵消；β受体阻滞剂显著减慢心率后，可能增加左心室容量、舒张末期压力和室壁张力，从而增加心肌氧耗，应用短效硝酸酯类药物可克服这一不利因素。因此，二者联用较单独用药可发挥更大的抗缺血效果。对于无心绞痛的患者应避免常规应用硝酸酯类药物。 舌下含服或喷雾用硝酸甘油仅作为心绞痛发作时缓解症状的用药，也可在运动前数分钟使用，以规避心绞痛发作风险。可间隔5分钟重复用药，最多3次，如疼痛仍未能缓解可静脉给药。长效硝酸酯类药物用于降低心绞痛发作的频率和程度，可能增加患者的运动耐量，但不适宜用于心绞痛急性发作的治疗。长期、持续使用硝酸酯类药物时应注意预留足够的无药间期，以减少耐药性的发生。硝酸酯类药物的不良反应包括头痛、面色潮红、心率反射性加快和低血压，以应用短效硝酸甘油时最为明显。 第 1 次含服硝酸甘油时，应注意发生体位性低血压的可能。如应用磷酸二酯酶-5抑制剂者（如西地那非），24 小时内不能应用硝酸甘油等硝酸酯类药物，避免引起低血压，危及患者生命安全。对因严重主动脉瓣狭窄或梗阻性肥厚型心肌病引起的心绞痛，不宜使用硝酸酯类药物，因为硝酸酯类药物可降低心脏前负荷，减少左室容量，进一步增加左室流出道梗阻程度，而严重主动脉瓣狭窄患者应用硝酸酯类药物也因前负荷的降低，而进一步减少心搏出量，存在造成患者晕厥甚至猝死的风险。 常用硝酸酯类药物情况见图

1）硝酸酯制剂：用于治疗心绞痛已久，疗效显著而明确。其基本药理作用是使平滑肌松弛，动脉和静脉扩张，静脉扩张较动脉扩张明显，心脏前、后负荷减轻，心肌氧耗量降低。冠状静脉扩张后，冠脉流量增加，心肌氧的供求得以平衡。硝酸酯对血管张力较高者如心绞痛发作时，扩张作用较强。对心外膜冠脉的扩张强于腔内小动脉的扩张，从而避免了缺血区的「窃血」现象发生。硝酸酯是最早最多用于治疗心绞痛的药物，目前已发展为多种剂型与种类可供选择。 2）钙拮抗剂：钙拮抗剂除用于抗高血压外，在抗心绞痛和抗心律失常中也是主要的药物，其抗心绞痛作用机制主要为：由于扩血管作用能较好地改善心肌供血，减低心肌耗氧量，增加冠脉灌注，调整心肌氧的供需失衡；抗冠脉痉挛作用，对变异型心绞痛能取得更为突出的效果，对合并有高血压或发作时伴有缓慢性心律失常者，应首选硝苯地平；改善由微血管病变所致心绞痛，对大小冠脉及微血管均有扩张作用。 3） β受体阻滞剂：β受体阻滞剂治疗心绞痛的机制主要通过两个途径，一是阻滞心脏β受体，拮抗儿茶酚胺，使心肌收缩力减弱，缓左心室内压力升高速率，减低心肌耗氧量；其次是通过减慢心率，延长心脏舒张时间，利心脏血液灌注并可达到血流的重新分布，改善心肌的缺血。

高血压合并冠心病心力衰竭患者的目标血压应低于130/80 mmHg。国内外心力衰竭诊治指南强调，利尿药、血管紧张素转换酶抑制药和β受体阻滞药是治疗高血压合并心力衰竭的基石。 利尿药类降压药(如双氢克尿塞、安体舒通等)适用于慢性收缩期心力衰竭患者，对舒张期心力衰竭者慎用。间断应用小药量利尿药类降压药在控制血压的同时，又能缓解心力衰竭的水肿。醛固酮拮抗药螺内酯能延长高血压合并慢性心力衰竭水肿和低钾血患者的生存期，并能降低其病死率。 血管紧张素转换酶抑制药和血管紧张素Ⅱ受体阻滞药能降低心脏前后负荷，改善心输出量和心肌收缩力，降低慢性心力衰竭患者发病率及病死率、心血管事件(如冠心病患者心绞痛)发生率和有效预防心力衰竭，可作为治疗慢性收缩期心力衰竭的首选药，但需要长期应用。不能耐受血管紧张素转换酶抑制药的患者可换用血管紧张素Ⅱ受体阻滞药。 理论上，β受体阻滞药对舒张期心力衰竭患者有效，它具有抗交感活性等作用，可降低心力衰竭患者病死率及再住院率。但由于β阻滞药对心肌收缩力具有较强抑制作用，初期应用宜慎重。有明显适应证时也要从小药量开始，治疗中要严密观察病情变化。 长期应用血管紧张素转换酶抑制药及小剂量β受体阻滞药治疗高血压合并心力衰竭患者，可达到延长生存时间和降低病死率的目的。β受体阻滞药对于患者一旦适应，应不断加大剂量(如倍他乐克25 mg，2次/d)，直至患者耐受，且坚持长期服用，不可中途中断治疗，中断治疗患者心力衰竭会反弹，加重病情。 钙通道阻滞药硝苯地平控释片(拜心同)通过扩张小动脉减轻心脏后负荷，钙通道阻滞药(主要指控释片)对原发性高血压轻度慢性心力衰竭患者可能有益，循证医学已证明钙通道阻滞药常使重度心力衰竭患者病情加重。目前认为，钙通道阻滞药对重度慢性心力衰竭无益，应慎用。 直接血管扩张药(如哌唑嗪、长压定、肼苯哒嗪等)能有效延长高血压合并心力衰竭患者生存时间。哌唑嗪能减轻心脏前、后负荷，对高血压合并慢性心力衰竭，特别是某些难治性心力衰竭患者有良好效果，但长期应用易导致体液潴留，需加用利尿药。肼苯哒嗪与硝酸酯类联用虽可降低慢性心力衰竭患者病死率，长期应用不良反应大，不易耐受。 如果高血压患者发生心力衰竭后出现心房颤动与既往已有或无心房颤动者相比，住院时间明显延长和院内病死率明显升高，预后较差。

高血压是冠心病的一个重要危险因素，所以很多患者在确诊冠心病 心绞痛的同时常常合并高血压，此类患者降压要缓慢，以防心肌缺血恶化，症状加重。理想降压药能增加冠脉血流，减轻左室负荷和降低心肌耗氧量。 推荐用能够改善冠心病心肌缺血的β受体阻滞药(如卡维地洛、长效美托洛尔或阿替洛尔)、长效钙通道阻滞药(如拜心同、氨氯地平等)、血管紧张素转换酶抑制药(如培哚普利、依那普利、雷米普利)、血管紧张素Ⅱ受体阻滞药(氯沙坦、缬沙坦等)和硝酸酯类。一般用药7～10 d血药浓度达稳态，稳态后常规应用可保持24 h有效扩张冠状血管，有利于控制夜间和清晨心肌缺血。必要时亦可选用α受体阻滞药(如哌唑嗪、特拉唑嗪等)。 β受体阻滞药通过负性肌力作用降低心肌耗氧量，减轻劳力型心绞痛发作，是高血压合并冠心病心绞痛患者首选药，特别适用于伴有高动力状态的心绞痛患者。钙通道阻滞药扩张外周动脉、减低心脏前后负荷、降低心肌耗氧量、扩张冠脉血管、增加冠脉血流，符合理想降压药条件。血管紧张素转换酶抑制药在降压同时能保持心脏血流量，不增加心率，尚能改善冠心病患者长期预后，是冠心病心绞痛患者的理想降压药。 长压定、利血平、肼苯哒嗪等传统降压药能兴奋交感神经系统和血管紧张素系统，释放儿茶酚胺，诱发或加重心绞痛。高血压合并冠心病心绞痛患者禁用。 既往或新近发生心肌梗死的高血压患者首选β受体阻滞剂和血管紧张素转化酶抑制剂。β受体阻滞剂如美托洛尔 比索洛尔等对心肌有保护作用。急性心肌梗死早期应用β受体阻滞药可缩小梗死范围、预防再梗死和猝死，可使急性心肌梗死患者再梗死率和心血管死亡率降低约25%。血管紧张素转换酶抑制药降压治疗的优先适应证为心肌梗死后期应用，能保护缺血心肌、缩小梗死面积、减少急性心肌梗死并发症和降低病死率。不过下壁右室心肌梗死患者如合并低血压或缓慢性心律失常者在急性期未完成血运重建情况下慎用β受体阻滞剂。合并双侧肾动脉狭窄或者高钾血症 严重肾功能不全的患者禁用血管紧张素转换酶抑制剂。 此外高血压合并急性心肌梗死、心力衰竭时，应用硝酸甘油或硝普钠能改善心肌缺血和缓解症状。目前不主张血管紧张素转化酶抑制药和血管紧张素Ⅱ受体阻滞药联合应用保护心肌。 表1 稳定性心绞痛患者的血压管理建议 表2 急性冠脉综合征患者的血压管理建议