谭智超医生的科普号

一．关于血管肉瘤血管肉瘤（angiosarcoma，AS）是一类起源于内皮细胞的罕见肿瘤。根据美国数据，血管肉瘤的年发病率为2-3例/百万人，好发于老年人，发病的平均年龄是73岁，男性与女性的发病几率均等。理论上，血管肉瘤可发生于身体任何部位。然而在男性中，其更好发与头面部；而在女性中，放疗或淋巴水肿相关的血管肉瘤更为常见。已知血管肉瘤的确定诱因是放疗和慢性淋巴水肿。如女性乳腺癌术后的辅助放疗及上肢的淋巴水肿，是导致血管肉瘤的明确危险因素。但这并不能解释头部及其他部位的血管肉瘤的成因。其他相关的危险因素包括：有毒物质暴露（如氯乙烯、二氧化钍、类固醇、苯肼、砷和镭）、紫外线照射、动静脉瘘、免疫抑制状态及着色性干皮病，但这些因素的作用程度目前尚不清楚。血管肉瘤整体是一类异质性较大、进展快、恶性度高的肿瘤。本文仅讨论头部血管肉瘤。由于血管肉瘤在初发病时与良性血管瘤、淤青或淋巴管瘤非常接近（如图1、2），常常表现为红肿、瘀斑、皮肤结节，患者常常就诊于皮肤科，考虑到这一肿瘤极低的发病率，即便是有经验的皮肤科医师，也可能难以在第一时间作出正确的诊断。即使是美国的数据，也显示血管肉瘤患者从发病到确诊所花费的时间达到了5.1个月（中位数）。在显微镜下，血管肉瘤常表现为非典型的上皮细胞形成的血管窦样结构或弥漫性的上皮样梭形细胞。在基因检测方面，血管肉瘤最常见的基因突变包括PTLR、PLCG1、KRAS、NRAS、TP53和CDKN2A，一般没有染色体异常。然而这些基因突变基本并不会对临床治疗有意义。图1. 头部血管肉瘤表现（本图来自于Multidisciplinary Management of Angiosarcoma- A review, Emily C. Sturm, etc, 2020）图2. 头部血管肉瘤表现（本图来自于Cutaneous Angiosarcoma: The Possibility of New Treatment Options Especially for Patients with Large Primary Tumor, Yasuhiro Fujisawa, 2018）二．治疗手段1. 手术 目前普遍的共识是，血管肉瘤如能手术应选择手术治疗。但需要注意，满足手术条件的血管肉瘤患者并不多。可以把血管肉瘤想象成一棵树，肉眼可见的病灶是其树干，而病灶周边常常具有大量的微小病灶浸润到周围，此为其“树根”。由于血管肉瘤具有广泛侵袭性、浸润性和早期发生卫星转移的特点，在手术时不能仅仅切除可见病灶，而应在可见病灶周围切除尽可能多的“正常”组织（一般3-5cm）来尽量保证没有残余肿瘤。尤其值得注意的是，术中快速冰冻病理并不能保证切缘干净。根据Pawlik等人的研究，对于血管肉瘤，术中冰冻病理即使报出阴性结果，其准确率也只有1/3。这是由于血管肉瘤本身的特性决定的。事实上，在头部的血管肉瘤患者中，由于肿瘤进展快、诊断耗费时间长，就诊的时候肿瘤范围常常非常广泛，且周围常有重要毗邻器官如眼、耳等，因而实现广泛切除一般是不现实的。另外还有对头面部血管肉瘤患者手术不利的一点是，术后由于广泛的皮肤缺损，进行修复重建是非常必要的。而对于头部如此广泛的皮肤缺损，需要有经验的整形科医师进行精细化设计，且术后发生皮瓣坏死的概率较高。目前有的外国研究者（Buschmann等）认为，手术切除想要达到完整根治肿瘤是“不可能且不必要的”，术后的软组织修复亦不应以恢复外形作为第一治疗目标，而应是“尽快使得患者伤口安全恢复以便能够接受后续治疗”。而这里提到的后续治疗，所指的就是放疗。2. 放疗放疗在血管肉瘤的局部控制中具有重要地位。目前普遍的共识是，即便患者进行手术治疗，术后亦应接受放疗。单纯手术后5年内复发的概率将达到70%以上，若联合放疗，可将局部复发率降低至20%以下。放疗应有有经验的放疗科医师设计靶区操作，一般并不需要进行全头皮的照射；如在就诊时即有淋巴结转移，可考虑靶区内包括转移淋巴结。建议的放疗剂量应达到60-70Gy，分割剂量为2Gy/次。设计良好的放疗可以达到与手术同样的局部控制效果，B. Ashleigh Guadagnolo等人报道，放疗后可使85%的患者肉眼肿瘤完全消失。然而单纯放疗亦并不能作为血管肉瘤的唯一治疗手段，单纯放疗而不追加其他治疗的患者，其5年的局部复发率与单纯手术相同，同样达到了70%以上。3. 化疗化疗在血管肉瘤的全身控制中起到重要作用。多篇文献显示，即便是单纯化疗，对于血管肉瘤的有效率可达到60%（Fata、Keith M. SKubitz、Stacchiotti）。目前在NCCN指南中，对于血管肉瘤推荐的方案为紫杉醇或多柔比星。在我们中心，发现脂质体多柔比星亦能对血管肉瘤取得良好的效果，并且患者能够耐受其副反应。以下介绍我中心常用的针对血管肉瘤的治疗方案。3.1脂质体多柔比星脂质体多柔比星是将多柔比星包裹在脂质体内形成的改良药物。其特点在于：药物外面包裹的聚乙二醇可减少内皮网状系统对其的吞噬，延长药物在血液系统中的存续时间。脂质体多柔比星最初应用于Kaposi肉瘤患者，因其在该种肉瘤中蓄积浓度可明显高于周围正常组织。后Keith M Skubitz回顾性研究发现，其对与血管肉瘤亦有良好效果。我中心将其作为血管肉瘤患者化疗的一线药物，因其不良反应较小。待下文举例说明中可看出，对于70岁以上老年患者，使用脂质体多柔比星后，不良反应一般为乏力、疲倦、恶心（持续1周左右），白细胞减低（多为2度），均为预期中的不良反应且较易控制。3.2白蛋白紫杉醇白蛋白紫杉醇是将紫杉醇以白蛋白包裹后形成的新型药物，其相比于传统的紫杉醇优势在于：减轻了紫杉醇的过敏反应；提高了化疗药物在肿瘤组织的富集浓度；可从外周静脉输注，方便给药。然而其仍有紫杉醇所带来的一系列不良反应，如骨髓抑制相对严重、恶心呕吐、外周神经毒性（手足麻木）等症状。3.3吉西他滨+多西他赛吉西他滨+多西他赛（GD）方案是另一种传统的血管肉瘤化疗方案。该方案使用时间较长，根据既往文献报道，对血管肉瘤亦有良好效果，然而骨髓抑制较为严重，且每周期需要给药2次，较上述两种方案有所不便。根据我中心使用经验，该方案使用后骨髓抑制常可达到4度，使用该方案的患者，需密切监测血常规、肝肾功，若有白细胞、血红蛋白或血小板任一降低，需及时处理，必要时需住院支持治疗。4.免疫治疗免疫治疗是近年来新出现的治疗手段，目前最常见的免疫治疗药物是PD-1抑制剂。虽然包括血管肉瘤在内的软组织肉瘤缺乏常见的PD-1疗效预测手段（如CPS、TMB、PD-1丰度或PD-L1丰度等），但PD-1仍然能在血管肉瘤中起到良好的治疗效果。既往曾有文献使用白介素-2作为化疗的免疫辅助药物，并在血管肉瘤中起到了较好的效果。PD-1上市后，免疫辅助的热点转为PD-1。虽然单独针对血管肉瘤的PD-1研究尚缺乏，但是根据既往软组织肉瘤研究的经验，使用免疫检查点抑制剂单独治疗的血管肉瘤患者，70%（5/7）都起到了效果（Florou. V等），这可能是因为血管肉瘤常常具有多发的基因突变，使得PD-1增强后的免疫细胞易于识别并杀伤肿瘤细胞。目前PD-1在我中心并不会单独使用，而是作为化疗的辅助药物共同使用。5.靶向治疗理论上来说，血管肉瘤由于其广泛的新生血管生成特点，应对TKI或贝伐单抗等抗血管生成药物有效。贝伐单抗作为抗VEGF靶点的药物，单独使用时确对血管肉瘤有一定效果，然而随机对照研究显示，化疗联合贝伐单抗，相比于单纯化疗并没有治疗效果上的优势，因而目前贝伐单抗并非我中心的标准治疗方案。至于其他的TKI药物，如帕唑帕尼、阿帕替尼、安罗替尼等，可对包括VEGF等多个血管生成靶点造成抑制，然而根据晚期肉瘤患者的研究显示，TKI类药物对于血管肉瘤的有效率在10-20%之间，并非令人满意。由于缺乏有效的证据，目前我科不会首选此类靶向药单独使用或联合化疗用于治疗血管肉瘤。三．我中心治疗经验简介近年来我中心接治了相当一部分的头部血管肉瘤患者。由于患者就诊于我中心之前常辗转于多个医院难以获得明确诊断，于我中心就诊时其病灶常常较为巨大，难以手术。因而我科采取了多种治疗方式联合的治疗手段，目前在绝大多数患者中取得了较为良好的效果。需要注意的是，血管肉瘤通常不能以单一方案治疗结束。常见的治疗流程是：一线化疗方案→部分肿瘤被杀灭，部分肿瘤残留→二线化疗方案→进一步杀灭肿瘤→如有残留，三线化疗方案。中间需以放疗增强局部控制效果。放疗后仍需巩固化疗或免疫治疗。病例一：40+男性，左侧额部广泛浸润的肿瘤，侵犯广泛，难以手术，且伴有左侧耳后淋巴结转移。我科以多柔比星脂质体+达卡巴嗪+PD-1治疗6周期→肿瘤大部杀灭→更换方案为白蛋白紫杉醇→效果一般→更换方案为吉西他滨+多西他赛+PD-1治疗，间以放疗治疗后，目前肿瘤已消失，巩固治疗中。病例二：70+女性，额部血管肉瘤，可见多发卫星灶，肿瘤距离眼睑、鼻梁、耳廓均较近，难以手术切除。我科给予脂质体多柔比星+达卡巴嗪+PD-1方案化疗，患者耐受良好，副反应包括乏力、恶心、白细胞减低（2-3度），目前放疗中。四．小结血管肉瘤是一类恶性度高、侵袭性广的肿瘤，头皮是其好发部位之一。由于其诊断困难，再加上头部附近毗邻多个重要器官，理论上可选择的手术治疗在头部血管肉瘤患者中常难以实现，此时采用包括化疗、放疗在内的多种方式联合治疗就显得十分有必要。我中心采用化疗+免疫治疗，并联合放疗的方式，在这一类患者中取得了较为满意的效果。虽然其后续复发转移情况目前仍需观察，但考虑到肿瘤对药物良好的反应率，我们对于患者的预后抱有较高的信心。此外，来我院就诊的优势在于，我院是北京市医保指定的脂质体多柔比星可报销的两家医院之一，对于外地患者，可办理异地医保转诊后，同样可享受报销政策，可较为大幅的减轻患者家庭负担。如有进一步需帮助的患者，可就诊于北京大学肿瘤医院骨与软组织肿瘤科。北京大学肿瘤医院，骨与软组织肿瘤科谭智超 医师

脂质体多柔比星和达卡巴嗪是历年美国NCCN（National Comprehensive Cancer Network）软组织肉瘤指南中推荐用于进展期/转移性软组织肉瘤（非特异性）的一线药物。在中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO）2019年发布的CSCO软组织肉瘤指南中也具有同样重要地位。这一方案（脂质体多柔比星+达卡巴嗪，简称AD方案）是我科日常化疗中的重要方案，写作这一短文的目的就是希望让更多的患者能够了解治疗过程中可能出现的副反应及应对方法。北京大学肿瘤医院骨与软组织肿瘤科谭智超北京大学肿瘤医院骨与软组织肿瘤科谭智超 方案简介：脂质体多柔比星+达卡巴嗪，化疗1天。每21天重复1次。患者只需住院1日，当日输液后可出院，3周后再次返院进行下一周期化疗。脂质体多柔比星脂质体多柔比星是传统药物 多柔比星 的改进型，其意义在于将多柔比星包裹进脂质小体中，使得药物能够相对在肿瘤组织中富集，减少对全身其他正常器官的毒性作用。然而根据我们临床观察，在使用脂质体多柔比星时需要注意以下几点： 1. 化疗中滴注反应患者在输入脂质体多柔比星时可能产生不适感（尤其是第1次用药时），表现为面部潮红发热、憋气、头部或胸部疼痛、喉头收缩感或低血压；一般情况下减慢输液速度、对症使用抗过敏药物后十数分钟或一小时症状可自行缓解。若第1次用药时无此类不良反应，后续很少发生类似症状。 2. 白细胞降低白细胞降低是化疗后相对常见的副反应（不同文献报道发生率40%-76% 不等，参考 2017. L Ansari发表于Cancer Gene Therapy的荟萃分析）。但是严重副反应（III-IV级）的发生率相对较低（10%以下）。根据我们的临床经验，白细胞降低常常发生在上一周期结束后的1-2周。白细胞降低可能导致患者的免疫功能下降，易受感染，严重白细胞降低的患者会影响下一周期的治疗。 3. 贫血贫血是发生率接近于白细胞降低的副反应（8%-88%）,但是同上，严重贫血患者不多。化疗期间需要注意营养补充。 4. 血小板降低血小板降低在使用脂质体多柔比星的过程中相对不常见。 5. 肝功能异常肝功能异常在使用脂质体多柔比星的过程中相对不常见。需要监测的指标包括AST（谷草转氨酶）、ALT（谷丙转氨酶）及胆红素（BIL）。如果胆红素高于34mol/L，需警惕用药，必要时考虑减量。 6. 口腔炎及手足综合征口腔炎及手足综合征是文献中报道的，脂质体多柔比星最常见的不良反应，但是其严重程度常常轻微。口腔炎即我们常说的口腔溃疡。患者在化疗过程中可能出现口腔溃疡，但是在临床观察中大部分都在可以耐受的范围内（患者能正常进食）。手足综合征即如图所示，患者足部或手掌出现红斑，偶尔有瘙痒或疼痛，但大部分患者不影响正常生活（图片来自于https://www.sciencephoto.com/media/732632/view/palmar-plantar-erythrodysesthesia） 7. 恶心呕吐使用脂质体多柔比星后部分患者有恶心呕吐的症状，但多数轻微，可以进食。据临床观察，多数患者症状在1周后可缓解。若症状持续不缓解，可考虑加用止吐药物。 8. 心功能异常传统上使用多柔比星的患者，需警惕多柔比星对心肌的损害作用。但多篇研究表明，脂质体多肉比兴的心肌损害作用较传统多柔比星明显降低。目前我们极少观测到临床上因使用脂质体多柔比星而发生心功能损害的患者。但是仍提醒患者注意，平素需注意有无胸口不适；每周期化疗前，我们建议行心电图检查评估有无心功能异常。达卡巴嗪达卡巴嗪相对副反应较小，但仍可能有如下副反应。 1. 胃肠道症状：主要表现为恶心呕吐和腹泻。同多柔比星，多数患者症状轻微，并不影响进食，一般3-7天后即缓解。 2.流感样症状：极少数人出现，可表现为全身不适、肌肉酸痛。有的患者可能在给药后1周出现，但休息后多可在1-3日左右自行缓解。在我们临床观察中，该方案很少引起脱发。化疗注意事项： 1. 保持营养，充分进食化疗期间患者的骨髓抑制作用导致造血功能降低，同时恶心呕吐导致患者食欲下降，因而患者常常有食欲不振的现象。但是我们需要提醒患者及家属的是，充足的营养是进行治疗和身体恢复的基础。我们建议患者在化疗期间给予充分的营养，如肉、蛋、奶、鱼等。没有忌口食物（除柚子外，有部分研究认为柚子可能加重化疗药的肝损伤作用）。因此请各位患者及家属在化疗期间充分进食，保持体重。如果患者出现严重恶心呕吐（影响进食）或食欲不振，请就诊时向医生说明，我们会对症给予止吐药物或促进食欲的药物。 2. 定期监测血液指标我们非常关心化疗期间患者的血红蛋白（贫血指标）、白细胞、中性粒细胞和肝功能（主要是胆红素）的变化情况。尤其是患者的白细胞和中性粒细胞降低，是该化疗方案的主要副反应，常常发生在化疗后1-2周。因而我们建议患者，化疗期间每周复查血常规、肝肾功，若有异常，及时对症处理（升白治疗等）。若患者上次化疗后出现白细胞严重降低（白细胞低于3109/L或中性粒细胞低于1.5109/L），我们建议患者在下一周期化疗后采用预防性升白治疗。升白治疗可选择短效升白针或长效升白针。短效升白针是传统制剂，起效较快，作用时间短，一般需化疗后连续注射3天，每天注射1-2支，随后仍需监测血液指标。长效升白针是近年来出现的改进型，价格较高，但每周期只需在化疗结束24hr后注射1针，可维持1周期的升白效果。多数患者在使用长效升白针后可维持白细胞数量稳定。 3. 定期监测心电图相比于传统多柔比星，脂质体多柔比星已经明显降低了心肌损害，但我们仍建议患者每周期化疗前监测心电图。一般来说，脂质体多柔比星在使用超过400mg/m2（一般需要8-10个周期）后，其心肌损害的可能性可能会有所提高。 4. 口腔炎和手足综合征的处理如果症状轻微不影响正常生活和进食，那这些症状就不会影响正常治疗。治疗过程中，可多进食新鲜蔬菜水果补充维生素C，可口服维生素B2片，都有助于改善口腔溃疡和手足综合征。为预防口腔溃疡的发生，需注意保持口腔清洁，勤漱口。平时注意避免冷热水刺激手足，注意穿合脚、舒适的鞋，都可减少手足综合征的发生几率。如治疗过程中有疑问或不适，请及时门诊咨询我科医师。治疗流程图

每年的ASCO（美国临床肿瘤学会）年会是世界上最有影响力的肿瘤学会之一。在上周五（2023-5-26），我们得到了2023年ASCO的摘要预览。虽然正式会议尚未开始，但我们希望通过提前阅读摘要，对本年度ASCO上的肿瘤学进展能够管中窥豹。这篇文章，主要聚焦于平滑肌肉瘤（leiomyosarcoma，LMS）方面的研究进展，如有不足之处，望请多多指教。  本文可能有以下缩写词汇：多柔比星（doxorubicin，Dox）达卡巴嗪（dacarbazine，DTIC）O药（Nivolumab）客观反映率（overallresponserate,ORR）疾病控制率（diseasecontrolrate，DCR）完全缓解（completeresponse，CR），部分缓解（partialresponse，PR）疾病稳定（stabledisease，SD）疾病进展（progressivedisease，PD）中位无进展生存期（medianprogression-freesurvival，mPFS）子宫平滑肌肉瘤（uterineleiomyosarcoma，uLMS）非子宫平滑肌肉瘤（non-uterineleiomyosarcoma，non-uLMS）起效时间（timetoresponse,TTR）治疗持续时间（durationofresponse，DOR）1.     ImmunoSarc2:ASpanishSarcomaGroup(GEIS)phaseIbtrialofdoxorubicinanddacarbazineplusnivolumabinfirstlinetreatmentofadvancedleiomyosarcoma.文章摘要：这篇研究旨在探索一线化疗方案（多柔比星+达卡巴嗪）联合PD-1后对LMS患者的一线治疗效果，具体治疗方案为：Dox75mg/m2d1,DTIC400mg/m2d1-2,O药360mgd2q3w。至多6周期，后续1年O药维持。实验结果：共纳入20名患者。16名可评估。ORR56.2%，SD37.5%。mPFS8.67m.点评：这篇研究进入了Oral环节，可见主办方对此研究比较看重。然而在我看来，此研究并不能说明联合PD-1对LMS患者有获益。在2020-2022年，我科亦开展了化疗+PD-1对平滑肌患者作为一线治疗的探索，我科数据显示，联合治疗后，ORR30%，DCR80%,mPFS8.8m，与单独使用化疗的患者相比，其PFS并未有统计学意义上的提升。相较于本篇研究，其mPFS并无太大差距。且根据2020年发表在《Cancer》上的关于LMS的重要回顾性研究显示，Dox+DTIC单药组治疗亦能取得ORR30.9%，PFS9.2m的效果。因而，我们认为，一线化疗对于LMS患者是核心治疗，是否联合PD-1，目前来看获益仍有待商榷。2.     AphaseIIstudyofcabozantinibandtemozolomideinpatientswithunresectableormetastaticleiomyosarcomaandothersofttissuesarcomas.文章摘要：这篇研究使用了卡博替尼+替莫唑胺来治疗平滑肌肉瘤和其他类型的肉瘤。II期临床试验，要求入组患者既往接受治疗线数限制在0-5线之内。使用的具体剂量为：卡博替尼40mgqd，替莫唑胺150-200mg/m2po1-5q28d。该研究将患者分为2个组，组1：LMS（包括子宫或非子宫）；组2：其他STS。在LMS组中，共有42名患者，研究结果显示，在12周时的PFS为45.9%，mPFS6.4m，ORR13.5%。点评：  研究者认为该结果对LMS患者是可接受的，然而我们持观望态度。12周（即接近3个月）的PFS45.9%，并不是一个很高的数字，ORR也并不特别亮眼。当然，可能需要考虑入组患者既往接受过多线其他治疗，对该治疗的反应性下降，但是本研究并未披露入组患者既往接受的治疗线数。因而，我们认为，对该研究在临床上的可推广性仍待观察。3.     Efficacyofcombinationlurbinectedin(LURBI)+doxorubicin(DOX)fromthephase1Bsofttissuesarcoma(STS)lead-intoarandomizedphase2trialinleiomyosarcoma(LMS).文章摘要：这篇文章探索了lurbinectedin（LRUBI）联合Dox对LMS的治疗效果。是一个Ib-II期研究，Ib期可纳入所有STS，既往不能接受过蒽环类或曲贝替定或LURBI治疗。Lurbi3.2mg/m2d1，Dox有两个剂量组：25mg/m2d1,25mg/m2d1，8）。II期研究选择了剂量组1，纳入50名LMS（uLMS及non-uLMS1:1）。Ib期已纳入10名患者（5LMS）。5名患者仍在治疗中（中位随访时间344d）。mPFS357d，6PR，3SD，1PD。mTTR：81d。点评：lurbinectedin是曲贝替定的改进品。在既往的多项研究中，曲贝替定都对平滑肌肉瘤展现出了比较好的治疗效果。在2022年的ASCO上，一项曲贝替定+伊匹木单抗+O药的联合治疗，在晚期肉瘤中取得了26.6%的ORR，尤其是有11.2%的患者实现了CR。这个结果比较让人振奋，尤其是这个研究纳入的患者一半都是传统上我们认为对免疫治疗不甚敏感的脂肪肉瘤和平滑肌肉瘤。此外，目前已有研究在探索多柔比星+曲贝替定针对平滑肌肉瘤的治疗模式。然而可惜的是，曲贝替定目前在大陆仍无法获得，且其副反应（血小板减低）较为严重。Lurbinectedin在2022年就登上了ASCO的讲台，今年再次更新研究结果，希望以后能取得比曲贝替定更好的结果。4.     SafetyandclinicalactivityofTTI-621incombinationwithdoxorubicininpatientswithunresectableormetastatichigh-gradeleiomyosarcoma:Resultsfromthelow-doseexpansion文章摘要：Ib-II期研究。TTI-6210.2mg/kgd1,8+Dox75mg/m2d1q21d，至多6周期后TTI-621单药维持d1,15q21d。纳入患者要求既往治疗线数≤1，全部为平滑肌肉瘤。试验结果：严重副反应（≥3级）发生率30%，主要表现为骨髓毒性。20名患者可疗效评估。25%PR，55%SD。点评：TTI-621在去年（2022年）的ASCO上即已亮相。它是CD47-SIRPα通路的抑制剂，旨在增强巨噬细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。今年公布了初步的实验结果，展现出了一定的潜力，其副反应发生率不低（30%），考虑到主要还是多柔比星的副反应。虽然其ORR率并不算高，但是其作用机制具有成为PD-1等位或下位替代的可能，可能会给我们的治疗增加新的选择。5.     Apilotstudyoflenvatinibpluspembrolizumabinpatientswithadvancedsarcoma.文章摘要：  一项前瞻性的临床研究，要求患者入组前至少接受过1次标准治疗，至多接受多3线治疗。该研究分为5个亚组，分别纳入：平滑肌肉瘤，多形性未分化肉瘤，血管肉瘤/血管周上皮瘤、滑膜肉瘤/恶性外周神经鞘瘤，骨肉瘤/软骨肉瘤。治疗方案为：仑伐替尼20mgqd，K药200mgq21d。每个亚组纳入10名患者。  平滑肌肉瘤，滑膜肉瘤/恶性外周神经鞘瘤，骨肉瘤/软骨肉瘤组已完成入组，平滑肌肉瘤组最佳疗效SD。在滑膜肉瘤/恶性外周神经鞘瘤，骨肉瘤/软骨肉瘤组的PR率分别为30%和60%。点评：在其他瘤种中大放异彩的可乐组合（仑伐+K药），对平滑肌肉瘤反应平平。这和我们一直以来认为的观点也相符：化疗仍是目前平滑肌肉瘤最有效的治疗方案，靶向、免疫治疗目前还无法撼动化疗的地位。6.     InterimresultsofaphaseIItrialoffirstlineretifanlimab(R)plusgemcitabineanddocetaxel(GD)inpatients(pts)withadvancedsofttissuesarcoma(STS)文章摘要：  R药是一种PD-1。本研究目的在于探索吉西他滨+多西他赛+PD-1用于一线治疗软组织肉瘤的效果。具体治疗方案：G900mg/m2d1,8D75mg/m2d8q21d，R375mgd1（第2周期起开始联合PD-1）。6周期后R单药维持。共分为5个亚组：平滑肌肉瘤，多形性未分化肉瘤/黏液纤维肉瘤，血管肉瘤，去分化脂肪肉瘤和其他肉瘤，每个亚组10名患者。  除血管肉瘤，其他组均已入组完毕，整体ORR22%，而对LMS组仅有20%。mPFS32.7w，mDOR24w。严重副反应（3-4级）：42%。点评：这篇研究和第1篇研究有同工之处，同样是试图一线化疗联合PD-1治疗软组织肉瘤，然而同样我们看到，在平滑肌肉瘤中，其效果并不出彩。ORR仅有20%，而mPFS也仅有8-9月，并不超出既往传统化疗。故而我们认为，这篇研究再次证明，一线化疗才是对平滑肌肉瘤治疗的核心方案，盲目联合PD-1并不能改善大多数LMS患者的治疗结果。7.     其他新药：Selinexor联合吉西他滨、白蛋白西罗莫司联合帕唑帕尼等研究，均显示出了一定的治疗效果，但效果有限，且副反应较大，不能取代目前常规的治疗手段。 小结  免疫治疗近年来非常热门，PD-1在肉瘤中的治疗地位逐渐上升。然而我们需要注意到，肉瘤是一个非常广泛的总称，其内部的多样性使得我们必须针对每个亚型进行个体分析。平滑肌肉瘤，从目前来看，整体上是一个对PD-1治疗不敏感的肿瘤。  临床医生和患者常常会纠结，究竟有没有什么指标，能够预测PD-1对患者个体是否起效。在其他癌种中，如胃癌、肠癌等，我们会检测患者的PD-1/PD-L1、TMB的水平，MSI的状态等，来判断这个患者对PD-1治疗的敏感性。然而在肉瘤中，这些指标的指向意义变得非常差。在既往的多篇文献中我们能够发现，如果对平滑肌肉瘤的标本进行检测，我们可能发现在60%甚至更多的患者中有PD-1/PD-L1的IHC表达，其表达水平甚至可能仅次于多形性未分化肉瘤（对PD-1整体较敏感）。然而在临床中，平滑肌肉瘤对PD-1的治疗效果又远不如实验室检测所显示的那样。我们认为，近年来关于肉瘤免疫状态比较权威的文献是2020年发表在《Nature》上的“Bcellsareassociatedwithsurvivalandimmunotherapyresponseinsarcoma”。这篇文章对多个肉瘤标本进行免疫状态检测和评分后，认为整体而言平滑肌肉瘤属于“免疫沙漠”型肿瘤，这与临床现象比较吻合。因而我们认为，在没有彻底阐明平滑肌肉瘤免疫沙漠成因之前，不论是使用靶向或是化疗联合免疫治疗，试图激活免疫治疗的效果，可能都无法取得令人满意的效果。  另外，我们注意到近年来很多中心倾向于早期使用化疗+靶向治疗，或化疗+靶向+免疫治疗。如在今年的ASCO上，即有研究发表了表柔比星/脂质体多柔比星+异环磷酰胺+安罗替尼作为一线治疗对软组织肉瘤的治疗结果，其结果显示ORR31.03%，DCR82.76%，mPFS6.9m。其ORR数据非常亮眼，这也符合一贯以来我们的印象，即联合靶向治疗可以取得快速缩瘤的效果。然而快速缩瘤是否能够给患者的总生存期延长？这是存在争议的。刚才提到的这篇研究，其mPFS就仅有6.9个月，相比于其ORR就逊色了一些。我们中心一贯认为，早期联合靶向可能能够取得较好的缩瘤效果，然而代价是副反应更大，而且对于患者的总生存期不一定有所裨益。在2022年的ASCO上，一篇Oral公布了对肉瘤进行术前放化疗联合/不联合靶向治疗的长期随访结果，在该研究初期，术前放化疗联合靶向（帕唑帕尼）使得病理缓解率从22%提高到了58%，其结果非常显著。然而在2022年，公布了这两组患者的生存随访结果，我们发现，联合靶向治疗与否，这两组患者的生存期并没有明显差别。也就是说，靶向治疗带来的缩瘤效果并没有转化为生存期的获益。因而，我们中心对IV期软组织肉瘤的患者治疗，是否需要早期激进的联合多种治疗以求快速缩瘤，始终持有保守态度。因而，我们中心一贯的治疗思想在于：除非能够通过快速缩瘤使得肿瘤从不可切除的状态转换为可切除的状态（并最终通过手术或放疗使得所有病灶能够全部消失），否则应谨慎选择早期联合过多药物。对于平滑肌肉瘤，一线的化疗（多柔比星+达卡巴嗪）目前仍是不可替代的治疗方案。我们中心下一步的研究重点是，通过化疗将肿瘤控制的患者，通过何种治疗方案能够安全、方便地长期控制肿瘤，以延长患者的生存期的前提下，尽量提高患者的生存质量。