北京肿瘤医院科普号

靶向治疗是肺癌综合治疗中一个非常重要的手段，能够帮助患者延长生存期、提高生活质量，但很多患者对靶向治疗以及与之相关的基因检测认识不够，甚至存在一些误解。因此，关于肺癌的靶向治疗和基因检测，以下几点你必须要了解！基因检测简单来说就是测定体内遗传物质的特点。从检测的标本来说，可以是肿瘤组织，也可以是血液，甚至是胸腔积液、腹腔积液、心包腔积液和脑脊液等等；从检测的物质来看，可以是DNA，可以是RNA，也可以是蛋白质。总体来说，为了测定肺癌本身的特点，最好是选择手术切取的肿瘤组织进行测定，其次是穿刺活检的肿瘤组织，再次是胸腔积液、腹水、心包积液等等，最后是血液标本。因为有了充足的标本，才能够去做相应的基因检测，而血液标本阳性率不高，它需要根据肿瘤负荷的大小，如果肿瘤负荷大，比如多处转移，那么血液里面肿瘤的DNA较多，则阳性率会高一点。那么有了肿瘤组织，用什么方法做基因检测？对于肺癌患者，由于需要同时检测EGFR、ALK、ROS1、cMET和HER2等常见突变基因类型，二代测序也就是多基因检测是更好的选择。且如果基于DNA的基因测序没有找到驱动基因的靶向突变时，可以考虑基于RNA的融合基因检测。另外全面的基因检测还会给我们带来其他一些重要的信息，例如TP53突变及其他伴随突变，可能是EGFR-TKIs原发耐药的机制之一；一些肺腺癌如果伴随RB-1突变，可能向小细胞肺癌转化；还有遗传信息的传递、免疫的正向调节和负向调节的判断、化疗药物的毒性预测等等。所以综上所述，靶向治疗的精准制导，一定是建立在完善的基因检测基础之上，当然基因检测费用较高，很多人无法报销，目前我们医院有免费的基因检测项目正在进行，如果您是一个初治患者或者是靶向药耐药，那么您可以来参加我们的免费基因检测的临床试验，可以送你一个73个基因的检测的项目，联系电话88196497，我们可以给您安排一次免费的基因检测。经常有一些非小细胞肺癌患者有这样的经历，就是在化疗过程中通过基因检测找到靶点，比如我的门诊有一位患者就是这样的情况，他找到了EGFR外显子19缺失突变，这是一种敏感突变，那么这种情况该怎么办？是继续化疗还是吃靶向药？分两种情况：第一，化疗也是治疗肺癌的重要手段之一，如果出现这种情况，就在第二个治疗周期之前先看一看是否有效，如果有效，就可以先完成化疗方案，再考虑使用靶向治疗；第二，如果化疗疗效不佳，且副作用严重，这时可以停用化疗，及时转为使用靶向药。所以有鉴于此，建议患者在没有特别严重症状的前提下，不要急于化疗，还是先等一下基因检测结果，如果有靶点，就先进行靶向治疗，尤其是EGFR19外显子突变这种敏感突变，先靶向后化疗更为适宜。近年来，随着靶向药被证实能够极大的改善肿瘤患者的生存，不少患者将之看做“救命稻草”、“杀手锏”，同时又认为最好的应该放到最后，担心靶向药会耐药，于是能不用就先不用，等到最后没办法了再说。其实，这种想法是错误的。临床的治疗原则是要把最好的、最有效的武器放在最前面，而不是等到后面产生耐药后再用，因为，一开始就把肿瘤细胞最大限度地抑制和杀死，可以大幅度地减少耐药细胞的产生。如果一开始先用普通的药，就等于是给细胞时间培养耐药性，整体的治疗效果反而会受影响。比如EGFR19外显子突变，目前来看三代的靶向药物奥希替尼相较于第一代靶向药物疗效更优，同时脑转移获益明显；第三代ALK抑制剂洛拉替尼用于治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌，不仅显著延长了患者的无进展生存期，而且对颅内转移灶有着出色的疗效，相比第一代ALK抑制剂可以说同样生存优势显著。总之，靶向药物的不断更新迭代，让患者的生存期越来越长，我们期待未来靶向治疗能够取得更多突破，为患者带来更多希望。

对于肾癌，穿刺活检是确诊的必需检查吗？  如果存在肾脏肿瘤，那是不是一定需要像其他癌种一样做穿刺活检来明确肿瘤的良恶性呢？答案是否定的。这是因为对于大多数典型肾癌病例，肾脏活检往往对患者获益较小，却存在一定的风险和后续问题。肾脏肿瘤通过增强CT/MRI的影像学检查判断良恶性的准确率很高，典型的恶性肿瘤和良性肿瘤在CT/MRI上通常可以区分。它并不像乳房、甲状腺等部位的肿瘤，影像学往往难以判断良性肿瘤和恶性肿瘤，需要做一个相对风险较小的活检就能明确是良性还是恶性，然后医生才能基于这个结果制定诊疗方案。根据既往的经验来看，肾肿瘤穿刺并不一定比CT/MRI的影像学诊断更准确。目前增强CT/MRI对于常见的肾癌诊断的准确率已经可以达到95%以上。而穿刺属于一种有创伤的检查手段，有一定的操作风险，如出血和脏器损伤。肾脏是一个血供很丰富的器官，用再细的针“扎”它一下都有可能引起大出血。此外，如果真的是恶性肿瘤，把肿瘤“扎破”以后存在一定的风险出现局部扩散和穿刺针道的种植转移，那就得不偿失了。  因此，对于大多数的患者而言，如果CT（计算机断层扫描）扫描提示肿瘤可能是恶性的，那么患者就应该按照恶性的标准来接受手术治疗。由于穿刺活检的准确性并不比CT或MRI（核磁共振成像）高，这也导致了目前医学上仍无法避免的客观不足，即在所有接受手术治疗的肾脏肿瘤患者中，至少有10%的患者最终的病理结果显示为良性肿瘤。 哪些情况下需要进行肾穿刺？  在某些特定的情况下，穿刺活检还是有一定的意义，比如患者有其他癌症病史，如肺癌或淋巴瘤，这时，活检可以提示肾肿瘤是否是另一个癌症病灶在肾脏上的转移灶，如果是转移肿瘤，则治疗策略完全不同。例如淋巴瘤完全可以通过化疗等全身治疗获得治愈，而不需要手术切除患肾脏。  当然，如果肾脏肿瘤已经非常晚期，出现远处转移，而且失去了切除原发肿瘤的机会（比如患者合并严重心肺疾病，一般情况很差，无法耐受手术等），就可以运用穿刺活检来取得病理诊断，再根据这一病理诊断进行具有针对性的全身系统性治疗。

随着近些年研究数据的积累，甲状腺癌的治疗模式已经发生了翻天覆地的改变。时至今日，仍然对所有的甲状腺癌都“一切了之”已经不能符合患者利益最大化的原则。对于低危微小乳头状癌，主动观察（ActiveSurveillance，AS）作为一部分患者的首选治疗方案，已被多国指南所推荐。“观察会带来哪些风险?”“这种风险有多高?”是患者最常提出的问题，最近的一些研究结果可能给出部分答案。1. 观察过程中，肿瘤有多大的概率发生进展?最早提出主动观察的日本Kuma医院在30年前（1993年）就开始了对低危微小癌进行观察的研究，并在2003年和2010年发表了其成果，可以说引领了甲状腺癌治疗领域的一场革命。在他们2014年的论文中，1235例经过穿刺病理证实的微小癌患者平均随访了5年（18-277个月），其中7.1%的患者发生了疾病进展。这里面包括58例（4.6%）肿瘤增大（≥3mm），19例（1.5%）淋巴结转移和43例（3.5%）达到临床有意义的疾病（肿瘤大小达到12mm或出现可见的淋巴结转移）。在观察满10年的病例中，发生这三种进展的比例分别是8.0%,3.8%和6.8%。所有病例中没有患者发生远处转移或死于甲状腺癌。通过多因素分析发现，年轻的患者发生进展的比例要略高一些，在40岁以下的169例患者中，14例肿瘤增大，9例发生了淋巴结转移。另一项来自美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心的研究纳入了291例患者，除了微小乳头状癌以外，还包括直径不超过1.5cm的低危肿瘤。中位随访时间为25个月，11例（3.8%）患者肿瘤直径增大达到或超过3mm，其中2年内2.5%进展，5年内12.1%进展。而最近发表的是来自韩国的多中心前瞻性研究(MAeSTro)的中期结果，这项研究始于2016年，纳入了706例低危微小癌患者，肿瘤进展的定义更加严格，包括：⑴任何一个经线长度增加≥3mm；⑵任何两个经线长度同时增加≥2mm；⑶侵犯甲状腺周围器官；⑷出现细胞学证实的淋巴结转移或影像学可疑的远处转移。平均随访时间41.4个月，其中57例（8.1%）出现肿瘤体积增大，9例（1.3%）出现新发淋巴结转移，3例（0.4%）侵犯周围器官，总的进展比例为9.6%。观察满2年时患者进展的比例是5.3%，满5年进展的比例是14.2%。相比之下，年龄小于30岁，男性和肿瘤≥6mm的患者发生肿瘤进展的比例要稍高一些。我们国内也有类似的观察研究，出于多方面原因，纳入的大多是超声影像可疑恶性的微小癌患者。已经确诊的尚且可以观察，还没确诊的就更不用担心。这些研究也从另一个角度说明，很多患者甚至医生担心的“穿刺会刺激肿瘤加快生长”的说法是不攻自破的。相反，这些研究中有少量患者观察到了肿瘤的缩小甚至消失，具体原因还不清楚。总体来说，不同种族和人群之中，观察三五年发生进展的概率大致都在十分之一左右。当然，这只是客观存在的数字，如果你觉得这个概率难以接受，手术也是合理的选择。但要知道，手术也并非一劳永逸，仍然会有1%左右的复发概率，定期复查是必不可少的。学术界之所以认为观察是安全的，主要是看进展之后会产生什么样的结果。2. 观察过程中发生进展，会不会错过手术时机，会不会影响生存期?这是患者决断时最大的顾虑。可以说，从目前国内外所有的研究队列得到的结果来看，没有一例患者在观察的过程当中发生远处转移，也没有一例患者的肿瘤发展到无法切除干净的程度，即使是侵犯周围器官，像前面韩国的研究，也多是侵犯甲状腺表面的肌肉，没有因为侵犯喉返神经导致声带麻痹，当然，也没有一例患者死于甲状腺癌。要记住，观察并不是置之不理或放弃治疗，甲状腺乳头状癌的生长非常缓慢，在规定的时间内进行复查和重新评估，完全可以让肿瘤的生长在可控范围之内，在它刚刚苏醒时把它扼杀，当然，如果它愿意继续休眠，我们还可以和它和平共处。3. 如果等肿瘤发生进展了再做手术，会不会因为手术范围扩大而增加术后并发症？理论上会，比如原来可以做半切的患者需要全切，原来不用清扫淋巴结的患者需要做淋巴结清扫。这也是我们作为医生要提前告知的风险。然而真实世界的经验证明，这种差别并不明显。同样是近期发表的一项来自日本Kuma医院的研究，总结了2005-2019年期间的4635例低危微小癌患者，其中1739例在确诊后立即手术，2896例则选择了观察，在观察的患者中，242例（0.8%）在1年或更长时间以后转为了手术治疗。转为手术的原因包括肿瘤进展72例（包括肿瘤增大或出现淋巴结转移），合并其他甲状腺或甲状旁腺疾病61例，因为患者或医生的主观意愿手术109例。比较诊断后立即手术和观察中转为手术的这两组患者，术后的不良事件，包括需要补充甲状腺素，术后伤口血肿，暂时性或永久性低钙血症和声带麻痹等，发生率并没有明显不同。如果比较诊断后立即手术和选择观察的这两组患者（无论是否转为手术），立即手术的患者不良事件发生率则明显升高。不管是立即手术还是延迟手术，术后的复发率和生存期没有差别，所有患者都没有发生远处转移或死于甲状腺癌。这说明，延期手术和立即手术效果一样，没有增加额外的风险。如果运气不太差，也很有可能躲过这一刀。当然，并非所有的微小乳头状癌都可以观察，以上这些研究的适应症需要严格把握，既要看肿瘤的位置，又要看全身情况，是一个复杂的问题，需要由专业的医生来判断，本文不再展开讨论。参考文献：1. ItoY,MiyauchiA,KiharaM,etal.Patientageissignificantlyrelatedtotheprogressionofpapillarymicrocarcinomaofthethyroidunderobservation.Thyroid.2014;24(1):27-34.doi:10.1089/thy.2013.0367.2. TuttleRM,FaginJA,MinkowitzG,etal.NaturalHistoryandTumorVolumeKineticsofPapillaryThyroidCancersDuringActiveSurveillance.JAMAOtolaryngolHeadNeckSurg.2017;143(10):1015-1020.doi:10.1001/jamaoto.2017.1442.3. LeeEK,MoonJH,HwangboY,etal.ProgressionofLow-riskPapillaryThyroidMicrocarcinomaDuringActiveSurveillance:InterimanalysisofaMulticenterProspectiveCohortStudyofActiveSurveillanceonPapillaryThyroidMicrocarcinoma(MAeSTro)inKorea.Thyroid.2022Oct7.doi:10.1089/thy.2021.0614.4. SasakiT,MiyauchiA,FujishimaM,etal.Comparisonofpostoperativeunfavorableeventsinpatientswithlow-riskpapillarythyroidcarcinoma:Immediatesurgeryvs.conversionsurgeryfollowingactivesurveillance.Thyroid.2022Oct7.doi:10.1089/thy.2022.0444.

这个是很多患者及家属非常关心的问题。什么是晚期胃癌，就是无手术根治机会或者转移性胃癌患者。晚期胃癌治愈的概率很低，治疗的原则还是以全身药物治疗为主的综合治疗。那么既然治愈不了，为什么还要治疗？晚期胃癌的治疗从最初的最佳支持治疗到全身药物治疗为主的综合治疗。是有相应的研究从化疗对比最佳支持治疗，化疗相比最佳支持治疗有更长的生存期，更好的生活质量。虽然化疗会带来化疗引起的不良反应，但是因为控制了肿瘤，整体上还是对于改善患者的生活质量有好处。目前晚期胃癌的药物包括化疗药物，靶向药物和免疫治疗药物。整体上HER2阴性的患者在化疗联合免疫治疗中，中位生存期已经超过一年，在checkmate-649和Orient-016研究中，中位生存期分别为13.8个月和15.4个月。意思是一半的人超过了13.8个月和15.4个月；一半的人活的更短。那么到底个体的晚期胃癌患者能活多久，这个是因人而异的，医生很难判断具体的个体。这取决于患者对于抗肿瘤治疗的药物是否敏感，肿瘤的负荷和部位等等。总体上来说，如果对于药物更敏感，可能活的时间更长，比如高度微卫星不稳定的患者如果免疫治疗有效应该有很大的概率可以活到五年（来自keynote-158的长期随访）。也有少部分效果很好，转化为可手术的患者，能达到真正治愈的目标（可能性很小，整体比例少）。如果效果不好，也有可能非常短，比如有一些患者初始就不能接受治疗，身体状态差，肠梗阻，黄疸等。整体上，心存科学的依据，保持良好的心态，往最好的方向努力。

一个淋巴瘤患者，六十多岁，是我们医学院校的老专家。虽然罹患淋巴瘤已经快十年了，但是她依然心态平和，精神饱满，正在层流仓里面进行自体造血干细胞移植。进入到洁净的层流仓之后，她首先接受了为期六天的大剂量化疗，也就是所谓的“预处理化疗”，在这期间，她的食欲很好，早上能吃一大腕馄饨，也几乎没有恶心呕吐这些消化道症状。休息一天之后，她回输了之前采集的自体造血干细胞，这一天也就是所谓的“0天”。由于回输的干细胞是自己的，不是别人的，所以她没有出现任何的“排异”反应。自体造血干细胞回输前是冻存在零下八十度的超低温冰箱里面，为了保存这些干细胞不受超低温的破坏，所以在冻存袋里面加入了干细胞冻存液二甲基亚枫（DSMO）。当她接受自体造血干细胞回输的时候，这些干细胞冻存液也随着干细胞输入到体内，引起了血压升高以及头晕症状，给了降压药物治疗后就得到了明显的缓解。但是大剂量化疗结束后的第5天左右，她的白细胞降到了接近于零的程度，也就是到了所谓的“极期”。这个时候她开始腹泻，每天五六次稀水便，而且开始发烧，体温最高38度，反映炎症的指标降钙素原和C反应蛋白也升高了。这个时候，我们根据经验加用了抗生素治疗，很快发烧就得到了控制，炎症指标也在下降，但是这个时候白细胞还没有恢复，也就是回输的造血干细胞还没有在骨髓里面生根发芽，所以抗生素还是要继续使用。大剂量化疗结束后的第11天，她的白细胞（WBC）已经恢复到了每微升一千左右（化验单数值为大于110＾9/L），中性粒细胞（NEU）恢复到了五百以上（化验单数值为大于0.510＾9/L），这个时候造血干细胞就已经顺利完成了“植入”。正如我们预期的那样，随着造血干细胞的植入，她的白细胞水平也是芝麻开花节节高。但是问题又来了，白细胞已经恢复到了每微升两千以上，体温依然有波动，最高甚至能达到37.9度，抗生素已经用了接近一周，那么敢不敢停用抗生素？要停用抗生素，需要足够的依据：一是我们给她复查了降钙素原、C反应蛋白等炎症指标，发现基本都正常，而且通过血培养、G试验等检查排除了细菌、真菌、病毒感染的可能性；二是我们预期她的白细胞在接下来的时间之内还会有明显恢复，而短时间内白细胞的急剧升高也会导致发烧。基于以上依据，我们给她停用了抗生素。正如预期的那样，停用抗生素之后，她的白细胞几乎每天还能升高两三倍，直接从每微升两千升高到了每微升六千，她仍然还有发烧，最高能到38.3度，但是炎症指标依然正常，而且在不需要退烧药物的情况下，她的体温可以自行恢复正常，也就是这种发烧属于一过性发热，所以我们没有重新加用抗生素，而是密切监测她的体温变化情况以及化验指标的变化情况。再到后来，她的白细胞恢复正常，而且不再急剧倍增，也就是她的骨髓功能完全“重建”，这个时候她就再也不发烧了。她出仓之后，立马开着自己心爱的房车去游山玩水啦。看着她远去的身影，我们美美地说：世界那么大，让她代我们去看看！