指南:中国乳腺癌的内分泌治疗 中国乳腺癌发病率逐年上升,每年近 20 万女性被诊断出乳腺癌。规范乳腺癌的治疗标准和模式,对于改善乳腺癌患者预后非常关键,本文根据中国乳腺癌内分泌治疗专家共识为大家介绍了绝经前、后激素受体阳性(HR+)乳腺癌的内分泌治疗方法。绝经前HR+ 早期乳腺癌中国乳腺癌发病曲线呈双峰,50 岁、70 岁是发病高峰,中位发病年龄为 45~55 岁,这提示我国绝经前的乳腺癌患者占总体乳腺癌患者的 50% 以上。1. 标准治疗方案:他莫昔芬(tamoxifen,TAM)5~10 年2. TAM 联合卵巢功能抑制(ovarian function suppression,OFS) (1)< 35 岁,TAM +OFS 优于单用 TAM(2)≥ 4 个淋巴结转移(3)1~3 个淋巴结转移、组织学 3 级等其他多个危险因素(4)多基因检测显示不良预后OFS治疗建议时间为 5 年,部分低危患者也可以考虑治疗 2~3 年。绝经后 HR+ 早期乳腺癌 术后 2~3 年和 7 年是HR+乳腺癌复发的两大高峰,延长内分泌治疗更有助于降低患者的复发风险、增加早期患者的治愈机会。1. 标准治疗方案:5 年 TAM2. TAM 联合芳香化酶抑制剂(AI)AI(阿那曲唑、来曲唑或依西美坦) 可作为绝经后 HR+ 乳腺癌患者标准的辅助治疗,但长期 AI 可导致骨质疏松、关节疼痛、潮热等不良反应,影响患者耐受性,需要权衡获益和不良反应。无法耐受 AI 者,可选辅助 TAM 或序贯 TAM 和 AI。3. 绝经前、后 HR+ 乳腺癌患者延长内分泌治疗 (1)5 年 TAM 后未绝经,继续TAM 治疗 5 年(尤其是高危患者)。(2)5 年TAM 中绝经,改 AI 治疗共 10 年。(3)绝经后,5 年 TAM;对于肿瘤分级 3 级、高 Ki-67 值或淋巴结有转移者,可考虑继续 TAM 或 AI 治疗。延长内分泌治疗需具体情况具体对待,既要考虑肿瘤复发的高危因素,也要考虑患者的意愿及治疗的依从性。晚期转移性乳腺癌(MBC)晚期乳腺癌不可治愈,治疗目标是延长生存,提高生活质量。1. 内分泌治疗适应证(1)年龄 > 35 岁、辅助治疗后 DFS >2 年、骨和软组织转移、无症状的内脏转移的 ER+ 患者。(2)肿瘤发展较慢的 ER- 患者,化疗结束后可试用。一线内分泌治疗获益的患者需继续治疗。失败后可以更改其他内分泌治疗药物,如明确内分泌耐药可联合逆转耐药的药物或转为化疗。2. 绝经后晚期乳腺癌辅助治疗后转移 (1)发生在辅助 TAM 治疗后:一线内分泌治疗可以选择 AI 或者氟维司群 500 mg 治疗方案。 (2)发生在辅助 AI 治疗后:可尝试首选氟维司群 500 mg 治疗方案(需要循证医学证据支持)。对于非甾体类 AI 治疗失败的晚期乳腺癌患者,可以考虑甾体类 AI 联合依维莫司,但需权衡受益和药物的不良反应。年轻乳腺癌患者卵巢功能保护的价值中国女性晚婚晚育比例较高,许多年轻患者在未生育前罹患乳腺癌。这部分患者对于保留生育功能有需要,应该在治疗乳腺癌的同时,保护这部分患者的卵巢功能。(目前还未普及推广)1. HR- 早期患者有妊娠意愿,可在辅助化疗同时给予促性腺激素释放激素增效剂(GnRHa),降低 2 年卵巢衰竭发生率、提高后续妊娠可能。 2. HR+ 年轻患者,辅助内分泌治疗期间如有强烈的生育愿望,需综合考虑疾病风险程度、无病间期、患者年龄等因素,部分中低危患者可在2~3 年内分泌治疗后暂停,尝试怀孕,妊娠后继续接受完整的内分泌治疗。
2015-01-07 来源: 科学网 美国一项从遗传学角度描述1万个肿瘤的庞大计划日前正式落下帷幕。作为在2006年开始的一个斥资1亿美元的试点项目,癌症基因组图谱(TCGA)如今是国际癌症基因组联盟中最大的组成部分,该联盟由来自16个国家的科学家组成,已经发现了近1000万个与癌症相关的基因突变。现在的问题是下一步该怎么做。一些研究人员希望能够继续专注于测序;其他人则希望扩充他们的工作,从而探索已经被查明的基因突变如何对癌症的形成与发展产生影响。纽约州冷泉港实验室主任Bruce Stillman表示:“TCGA的完成宣告着一次胜利。”他说:“对于一种特定癌症而言,总是会有新的与之有关的突变被发现。问题是:成本效益比率是多少?”Stillman是这个项目的早期倡导者,尽管一些研究人员担心该项目会导致资助个人研究的资金流失。这项最初计划为3年的项目最终扩展至一个为期5年多的项目。2009年,TCGA额外收到了来自国立卫生研究院(NIH)的1亿美元,以及来自试图在全球经济衰退中刺激美国经济发展的激励基金的1.75亿美元。这一项目最初并不顺利。当时的测序技术只能针对被迅速冷冻的新鲜组织。然而大多数临床活组织检查被固定在石蜡中并且被病理学家所染色。马里兰州贝塞斯达市国家癌症研究所(NCI)癌症基因组办公室主任Louis Staudt指出,找到并支付新鲜组织样本的费用成为项目最大的开支。还有一个问题便是数据的复杂性。尽管一些突变可能对癌症的发展作出贡献,但伴随着肿瘤之间较少的共性,大多数突变形成了令人眼花缭乱的遗传异常大杂烩。针对特定突变的药物测试往往很快就会出现另一个问题:癌症通常会迅速产生抗药性,这一般是利用激活不同的基因从而绕开被治疗阻断的细胞进程实现的。马里兰州巴尔的摩市约翰斯·霍普金斯大学癌症遗传学家Bert Vogelstein指出,尽管存在这些困难,但几乎癌症研究的方方面面都受益于TCGA。研究人员利用相关数据已经提出了对肿瘤进行分类的新方法,并发现了以前未被认识的药物靶点和致癌物质。但一些研究人员认为测序结果仍然能够提供更多的信息。去年1月,一项对21种癌症的基因突变数据进行的统计学分析显示,研究人员从测序结果中仍然有可能发现在临床上有用的突变。去年12月2日,Staudt宣布,一旦TCGA完成,NCI将集中精力对3种癌症——卵巢癌,结直肠癌和肺癌——展开测序工作。该机构随后将评估这项额外工作的成果,从而决定是否要将更多的癌症加入到测序大军中。但是这一次,相关研究将能够把病人的健康状况,治疗历史和对治疗的反应等详细的临床信息整合在一起。这是因为研究人员如今已经能够使用由石蜡包埋的样本,他们可以从过去的临床试验中挖掘数据,同时研究基因突变如何影响病人的预后以及对治疗的反应。Staudt表示,NCI将发起一项倡议,呼吁在临床试验中利用由TCGA建立的方法及分析途径采集测序样本。加拿大多伦多癌症研究所所长Tom Hudson表示,国际癌症基因组联盟剩下的工作可能会采取类似的策略,并将在今年2月发布第二轮项目的计划。
美国临床肿瘤学会(ASCO)近期更新了乳腺癌相关指南,该指南指出:前哨淋巴结(SLN)活检阴性的乳腺癌患者可以不用行腋窝淋巴结清扫(ALND)术。该指南同样适用于大多数只有1-2 个SLN转移且计划行保乳手术或全乳放疗的乳腺癌患者。该指南与以往有很大的不同,既往的指南建议所有有SLN浸润的乳腺癌患者都应行ALND术。JCO杂志上的一个研究结果同样也表明,有SLN转移且选择行乳房切除术的患者应进行ALND术。制定该指南的专家组主席、Fred Hutchinson 癌症研究中心的Gary Lyman医生说:“该指南的制定是依据最近的一项临床试验结果,该试验结果表明仅进行SLN活检与同时行ALND术患者的预后一样且并发症很少。”是否行ALND术对治疗方案和改善患者预后没有太大的影响,反而,不行ALND术患者却能更好的耐受。如果患者打算行乳房切除术且不准备放疗,ALND术仍然需要做的。不行ALND术可以大大降低淋巴结水肿,而淋巴结水肿可导致患者手臂严重无力,麻木和肩部疼痛。这是ASCO 自2005年发布指南后的第一次更新。在这一点上,该指南仅包括一个单一的随机临床试验,该试验结果表明,没有淋巴结侵犯且未接受ALND术的患者未出现腋窝转移。行SLN活检和接受ALND术患者的短期生存率相似。该指南的更新同时也包括了一些高质量的临床研究,例如美国外科肿瘤学会的Z0011研究,该研究的结果同样也支持仅有1-2个SLN转移的患者不应行ALND术。Lyman说:“同许多其他试验一样,如果行ALND术不能改善患者预后和临床决策,那么这时候我们就应该更多的考虑其潜在的危害。”研究人员已经很好的定义了哪些患者不应行ALND术,该指南的制定为患者和肿瘤医生提供了最新的循证医学证据。以下几种情况的乳腺癌患者可行SLN活检:多中心肿瘤;行乳房切除术的导管原位癌;之前行乳房切除术或腋窝淋巴结清扫术;术前行全身化疗或辅助化疗。该指南同时也规定了哪些情况下不宜行SLN活检:大的或局部晚期浸润性乳腺癌;炎性乳癌;准备行保乳术的导管原位癌;孕期乳腺癌。什么情况下SLN活检可以代替ALND术还需要更多的研究。临床工作中,具体患者还应具体对待,这也是个体化医疗的精髓所在。
最新的研究显示,乳腺癌高危女性患心脏病的风险也很高。大多数患有遗传性乳腺癌和卵巢癌的女性,其乳腺癌易感染BRCA1或BRCA2易发生突变,该基因通常会抑制乳腺和卵巢肿瘤的生长。Subodh Verma医生是St。 Michael医院的一名心脏外科医师说,他的研究小组很惊奇的发现这两个基因还可以调节心脏功能。随着心脏病的发作,BRCA1基因突变的小鼠的死亡率高达原来的三到五倍。这大部分是由于强大的心力衰竭,可能是因为她们心脏病发作是受到的伤害是没有发生基因突变的小鼠的两倍。当小鼠的BRCA1或BRAC2基因突变时可观察到其会因双倍的冲击而导致心脏衰竭,这种情况可以用阿霉素治疗,阿霉素是治疗乳腺癌最常用的化疗药物。另外,对小鼠的研究,在人类组织中观察也得到验证。研究人员深信突变的BRCA1/2基因可以抑制肌细胞内的DNA修复,而其对心脏病发作后的恢复是必不可少的。Verma医生说:“我们的研究表明,那些有患乳腺癌风险的人可能也有患以前未知的心脏病的风险。更重要的是,我们现在知道乳腺癌和心脏病(加拿大女性的两大死因)有一个共同的生物学基础和共同的领域。Verma医生强调这些研究可能对病人来说是一个重要的暗示。知道BRCA1/2基因对DNA修复来说是必不可少的,这可能会引导未来对心脏病(人类的一大死因)的治疗。携带这种突变基因的女性现在知道了她们除了有得癌症的高风险之外还有患上心脏病的风险。Christine Brezden-Masley医生是St.Michael医院的一名肿瘤医师,也是这篇文章的合著者,他说虽然内科医生知道阿霉素与心脏衰竭有关,但是新的研究表明有BRCA1/2突变基因的女性对它的毒性特别敏感。Brezden-Masley医生说:“这意味着当一个病人有突变基因,我现在不得不考虑我将要给他们开多大的剂量,或者是否我们应该考虑换一个治疗方案。”
ASCO乳腺癌术后随访和管理指南于1997年制定发表,1999年和2006年更新两次,2012年更新于11月5日在线发表于《临床肿瘤学杂志》(J Clin Oncol),目前认为,乳腺癌患者治疗后的基本随访项目为定期询问病史、进行体格检查及乳腺X片检查,服用他莫昔芬的患者尚需进行盆腔检查,而骨显像、血液学检查包括肿瘤标志物检查、CT等检查不推荐作为常规随访检查项目。目前国内参与进行的国际多中心临床研究项目已经按照推荐的随访方法进行随访。随访性检查的频率应与复发的风险平行。术后3年内乳腺癌患者复发和转移的风险较高,随访的时间间隔较短,一般每3~6个月一次,3~5年内每6~12个月一次,术后5年以上的患者肿瘤复发和转移的风险明显降低,随访的时间间隔可适当延长至每年一次。 乳腺癌随访的目的是给患者带来生存期延长、生活质量提高的益处。通过随访能早期发现复发与转移、第二原发肿瘤及治疗相关并发症以指导康复。随访的另一目的在于通过随访可以积累自然病程、治疗有效率和治疗毒副反应的资料。虽然随访对于患者及医生都有益处,但是频繁且检查项目过多的随访也有不利的方面。 治疗后患者回归到正常的社会生活中,而每次随访都会提醒患者身患癌症随时都有可能复发的事实;在检查结果出来之前患者会忧虑和紧张,不良的情绪有时可能与复发和转移有关,还使患者的生活质量下降;X片、CT、骨显像检查增加患者的受线量,可增加肿瘤发生的危险。另外,过度的随访检查增加患者和社会的经济负担。 大多数医生和患者倾向于认为,积极地发现和治疗复发和转移能延长患者的生存期和减少治疗并发症的发生,然而目前的研究不支持上述结论。两项多中心的随机对照研究也证明,加强型随访检查的患者没有生存优势。加强型随访包括胸部X片、腹部B超、血清肿瘤标志物、骨显像等花费相对高的检查项目;最少的随访包括体格检查、乳腺X片检查等花费较少的项目。结果显示,加强随访组较早发现骨转移和肺转移,无病生存期较短,但总生存率未见提高。研究者认为,加强对转移和复发的随访在临床上不会带来生存益处。 合理随访发现治疗后有生存获益的病变加强型随访为患者带来的益处并不优于最少的随访,原因可能在于一些病变,即使被早期发现,也不能带来相同的益处。 通过随访早期发现能够带来生存益处的病变包括局部复发、第二原发乳腺癌、子宫内膜癌等。而这些病变仅通过最少的随访即能发现。如保乳术后同侧乳腺肿瘤复发(IBTR)通过体格检查和乳腺X片可以早期发现,单纯的体格检查也能发现乳腺部分切除术后的复发;乳腺癌患者治疗后第二原发肿瘤的发病危险增加,筛查第二原发乳腺癌仅需要进行体格检查和每年乳腺X片检查,不需要进行过多的辅助检查;他莫昔芬治疗增加子宫内膜癌风险,尤其是对于50岁以上的患者,但子宫内膜癌早期有异常阴道流血症状,使早期诊断、早期治疗成为可能,每年或异常出血时进行盆腔检查即可早期发现病变,不必进行常规子宫内膜活检。 临床研究发现,2/3的复发或转移的患者在诊断前有相应的临床表现。如肝转移的患者可有肝区不适或疼痛、肝肿大;骨转移的患者可有转移部位的疼痛等。对于乳腺癌患者较常见的淋巴结转移,通过体格检查即可发现并得到治疗。有研究表明,血清肿瘤标志物检查对于检测乳腺癌复发敏感性低,不列为常规检查。因此,进行加强型随访的意义不大。
芝加哥(EGMN)——在美国临床肿瘤学会(ASCO)2012年会上报告的EMILIAIII期随机试验表明,抗体-药物共轭新药T-DM1用于进展期HER2阳性乳腺癌比标准治疗更有效,毒性也更小。在这项试验中,研究者总共招募了991例局部进展或转移性HER2阳性乳腺癌患者,并且所有患者之前都曾接受紫杉烷和曲妥珠单抗治疗。这些患者被平均分组,接受静脉输注T-DM1(又名曲妥珠单抗emtansine),每3周1次,或者口服标准剂量的卡培他滨和拉帕替尼,后者是目前唯一在美国获得批准的用于曲妥珠单抗耐药性HER2阳性转移性乳腺癌的联合用药方案。不准备在疾病进展时进行治疗交叉。主要研究者、美国杜克大学杜克癌症研究所的Kimberly L. Blackwell博士报告称,该试验的主要疗效终点之一中位无进展生存期在T-DM1组中为9.6个月,而在卡培他滨+拉帕替尼组中仅为6.4个月[危险比(HR):0.65;P<0.0001]。基于这一结果,研究者就总生存期开展了中期分析,这是该试验的另一个主要疗效终点。虽然T-DM1也有效延长了患者的中位总生存期(没有达到vs. 23.3个月;HR:0.62;P<0.0005),但组间差异还是略低于事先定义的终止试验的统计学阈值。就药物的安全性而言,T-DM1组3级或3级以上血小板减少(12.9% vs. 0.2%)以及天冬氨酸转氨酶(4.3% vs. 0.8%)和丙氨酸转氨酶(2.9% vs. 1.4%)升高的发生率更高;另一方面,卡培他滨+拉帕替尼组腹泻(20.7% vs. 1.6%)、手足综合征(16.4% vs. 0%)和呕吐(4.5% vs. 0.8%)的发生率更高。T-DM1组3级或3级以上不良事件的总发生率大约比联合治疗组低1/3 (41% vs. 57%)。Blackwell博士补充道,卡培他滨+拉帕替尼组因药物毒性而停止治疗的患者比例也显著高于T-DM1组。她希望这些数据能够支持该药获准用于HER2阳性乳腺癌患者。Blackwell博士还在新闻发布会上表示:“T-DM1是一种全新的HER2阳性乳腺癌治疗方式。我认为这是诸多抗体-药物共轭物中首个能将强效抗癌药物与抗体的靶向给药体系相结合的产品。我相信它将会给HER2阳性转移性乳腺癌患者提供一种非常重要的治疗选择。”美国纪念斯隆 - 凯特琳癌症中心的Andrew D. Seidman博士在接受采访时评论道:“这是今年最令人振奋的乳腺癌研究进展之一。”他高度称赞该药的作用机制:“可以说这是改变陈旧思维的一种方式。我们手中已经握有一颗灵巧炸弹:我们已经能让曲妥珠单抗靶向作用于癌细胞而发挥一定的毒性作用。这是精准医学,优于现行的标准治疗,即两种口服药物联合使用。”Seidman博士补充道,T-DM1“可以预防乳腺癌进展,至少在早期分析中能够延长HER2阳性转移性乳腺癌患者的生存期。在纪念斯隆 - 凯特琳癌症中心开展的临床试验中,我们自己也有使用该药的实践经验,它确实有效,也很温和,因此广受欢迎”。生产商目前正在准备向美国食品药品管理局(FDA)提交T-DM1的上市申请,所申请的适应证很可能与该试验纳入的患者人群类似,即作为晚期HER2阳性乳腺癌患者的一线、二线和三线治疗。Blackwell博士声明无相关经济利益冲突。该试验由T-DM1的生产商基因泰克公司资助。Seidman博士声明担任了Enzon和惠氏公司的顾问,接受了Celgene、基因泰克和Genomic Health公司提供的酬金。
美国肿瘤外科医师学会研究组(ACOSOG)Z0011临床试验研究结果提示:对于临川腋窝淋巴结阴性,前哨淋巴结转移阳性的乳腺癌患者,作与不作腋窝淋巴结清扫,其总生存、无病生存和局部复发率无显著差异。该研
来自纽约路透通讯社最新消息 对于早期乳腺癌,仅对前哨淋巴结阳性的患者行腋窝清扫手术,总体的10年无病生存率达到90%以上,同常规行全腋窝淋巴结清扫手术的预后结果相同。这份发布于4月份外科年鉴的报道表明,基于前哨淋巴结活检上的腋窝手术方式总的生存率甚至略高于常规的全腋窝淋巴结清扫(93.5% vs. 89.7%)。来自意大利米兰的欧洲肿瘤研究机构Umberto Veronesi 医生和他的同事们为了了解前哨淋巴结活检手术后的总体生存率,从1998至1999,将516例肿块直径小于2cm的行保乳手术的乳腺癌患者进行随机分组,其中试验组(n=259)行前哨淋巴结活检,仅对阳性患者行全腋窝淋巴结清扫术,对照组(n=257)常规行全腋窝淋巴结清扫。2006年,研究者曾报道,试验组有1例没有行腋窝淋巴结清扫的前哨淋巴结阴性患者发生腋窝复发。现在,10年的随访结果表明,对照组发生不良事件26例,试验组发生不良事件23例,两组总体的10年生存率为88.8%vs89.9%(88.8% with routine axillary dissection and 89.9% with SNLB-based dissection)。研究者预测,在试验组中,前哨淋巴结假阴性患者有8例,但结果只有2例复发。研究者最后得出结论,对早期乳腺癌患者,基于前哨淋巴结活检基础之上的腋窝手术的无病生存率同全腋窝清扫术无差别。这进一步确认了前哨淋巴结活检技术不仅在腋窝分期上同常规手术效果相同,而且在安全性上也同全腋窝清扫手术相同。Ann Surg 2010.
美国国立综合癌症网(NCCN) 2010年3月12日在佛罗里达州召开了第15届年会,对乳腺癌治疗规范作出了更改。其中令人瞩目的是关于乳腺癌前哨淋巴结活检的新的规范。临床试验结果证实,对临床检查未发现腋窝淋巴结转移的患者,行前哨淋巴结活检,不仅仅是一种标准的治疗方法,而且成为一种必须的规范。从1998年到2005年,对临床I/II期乳腺癌,前哨淋巴结活检手术已经上升到65%。会上还特别提出,前哨淋巴结活检必须由技术熟练的医疗团队进行,这个团队应该包括外科医生、放射科医生、核医学专家和病理学家。技术熟练的外科医生行前哨淋巴结活检手术的成功率可达95%以上,假阴性率低于10%,腋窝复发低于1%。术后上肢水肿并发症由传统手术的20%下降到7%,并且患者上肢功能良好,术后恢复快。Carlson医生在会上指出,由于治疗规范的更新,可能会迫使部分缺乏熟练技术的医生开展前哨淋巴结活检手术,有必要在外科医生培训计划中增加前哨淋巴结活检技术培训。与腋窝淋巴结相关的另外一个更新是对于明显的纯粹的导管原位癌,也就是没有浸润或转移证据的患者,不再施行腋窝淋巴结清扫手术。Carlson医生同时指出,确实有少数导管原位癌患者术后发现有浸润性。因此行乳房切除术的患者可同时行前哨淋巴结活检,保乳手术患者术中行病变的解剖定位,考虑将来行前哨淋巴结活检。Carlson医生指出,PET/CT不应该用于早期乳腺癌患者,也就是临床I, II或可手术的III期乳腺癌患者,主要的原因是PET/CT的假阳性率太高,但对局部进展期乳腺癌,PET/CT还是可以用的。 另外的一个亮点是基因检测。在2009年的乳腺癌诊断临床路径中,对乳腺癌遗传性风险高的患者,可以选择基因检测,而今年的乳腺癌临床诊断路径中将基因检测作为一个常规。
最近30年人类对乳腺癌化疗与预后关系认识的基本观点 ※ 乳腺癌复发转移高危因素包括病灶大、淋巴结阳性、激素不敏感、HER-2阳性和/三阴乳腺癌; ※ 4个以上淋巴结转移的病人较4个以下淋巴结转移的病人容易复发转移,其中81.5%为远处转移; ※ 术后辅助化疗(CMF)在无病生存/总生存上均可获益; ※ 化疗强度需达到标准剂量的85%以上(疗效与剂量相关); ※ 联合化疗在<50岁的病人获益明显,>50岁的病人的预后好于<50岁的病人; ※ 淋巴结阳性、雌激素受体阴性病人较淋巴结阴性、 雌激素受体阳性病人预后差; ※ 以蒽环类药物为主的治疗方案较无蒽环类药物的方案可改善无病生存/总生存; ※ 在蒽环类药物的基础上加紫杉类药物进一步改善病人的无病生存/总生存; ※ 2周的AC→T剂量密度方案可以耐受,疗效好于3周的AC→T方案; ※ HER-2阳性病人加用赫赛汀可进一步改善无病生存/总生存。